Alogliptin Benzoate/Pioglitazone Hydrochloride

▍摘要流行性感冒，简称流感，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，通过空气飞沫传播，是传播速度最快的传染病之一。流感在全球每年可导致300万~ 500万的重症和29万~ 65万呼吸道疾病相关死亡。每年流感流行季节，儿童流感罹患率约为20% ~ 30%，在某些高流行季节，甚至高达50%。接种流感疫苗仍然是预防流感的最有效方式，然而我国流感疫苗接种率不足3%，与欧美相差甚远。近日，国际顶级期刊《Nature》发文，一项对卡塔尔3万多名卫生保健工作者的研究发现，接种流感疫苗可降低新冠感染风险，其对重症防护效力高达90%。新的研究表明，接种流感疫苗还可以有效降低罹患阿尔茨海默病（AD）、抑郁症等神经系统疾病的风险，降低慢性阻塞性肺病、心血管等疾病的影响。▍最新研究表明接种流感疫苗可预防阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD），俗称老年痴呆。据WHO估计，目前全球有超过5500万人患有痴呆症，超过25%来自中国。在中国，每100个60岁以上的老人中就有5个痴呆症患者。阿尔茨海默病每年所致的社会总经济负担高达11406亿元，是癌症经济负担的5倍。近期，一项发表在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer's Disease）的研究指出，与未接种流感疫苗的同龄人相比，接种至少一种流感疫苗的人在四年内患阿尔茨海默病的可能性降低40%[1]。为了探讨接种流感疫苗对罹患阿尔茨海默病风险的影响，来自德克萨斯大学休斯顿健康科学中心（UT Health）的研究人员从数据库中纳入了935887名、平均年龄为73.7岁且接种了流感疫苗的老年人与935887名未接种流感疫苗的65岁以上老年人进行队列分析[1]。结果显示，接种过流感疫苗的老年人中，有5.1%（n =47889）的人发展为了AD；在没接种流感疫苗的老年人中共有8.5%（n =79630）的人发展为了AD，见图1。与未接种过流感疫苗的老年人相比，接种流感疫苗后老年人发生AD的风险降低40%（RR=0.6，95% CI：0.59–0.61）[1][2]。图1. 接种流感疫苗或未接种流感疫苗患AD人数该研究发现，每年坚持接种流感疫苗的人患阿尔茨海默病的比率最低。然而，这一保护机制需要进一步研究[2]。图2. 按流感疫苗接种次数估算的偶发性AD的CIF曲线AD的两个核心病理特征是淀粉样斑块和神经纤维缠结[3][4]。淀粉样蛋白级联假说表明，淀粉样蛋白β（Aβ）的沉积触发了大脑中的神经元功能障碍和死亡。越来越多的证据表明，系统性免疫反应可以对大脑产生持久的影响，并影响AD的风险和/或进展。老年人感染各种病原微生物都会增加其认知能力下降的风险和/或比率，包括流感呼吸道感染、肺炎、疱疹感染、慢性牙周炎、尿道感染、胃肠道感染、败血症，以及最近的COVID-19。因此，预防或减少病原微生物感染可能是延迟或降低神经退行性疾病风险的合理策略[4][1]。该研究进一步分析了接种流感疫苗对降低罹患AD风险的相关机制：❶流感特异性免疫机制，包括减轻继发于流感感染引起的损害和/或流感与AD病理学之间的相似性；❷接种流感疫苗引发的固有免疫系统反应，可对其它病原微生物产生非特异性保护作用,即免疫训练；❸通过适应性免疫系统的淋巴细胞介导的交叉反应，接种流感疫苗产生的特异性免疫对其他病原微生物的非特异性保护作用[1]。无论确切机制如何，越来越多的文献支持先天免疫训练的相关性，即疫苗与降低AD风险有关。▍接种流感疫苗可降低罹患抑郁症风险与流感疫苗显著降低阿尔茨海默病的患病风险类似的机理，流感疫苗还能降低罹患其它神经系统疾病的风险。来自英国的一项研究[5]。纳入了103307名在2000年至2013年期间诊断为抑郁症的80岁以下患者，分析了与以往流感感染相关的抑郁症的相对风险估计，按此类事件的数量、时间和严重程度分级，并根据各种共病、吸烟状况、酒精摄入、体重指数、口服皮质类固醇和苯二氮卓类药物进行了对比分析。与未接种流感疫苗的患者相比，接种流感疫苗患抑郁症风险降低了6.6%（OR 1.29，95%CI 1.19–1.39）。表1. 接种流感疫苗与抑郁症风险之间的关系类型Cases(n=103307)n(%)Controls(n=103307)n(%)Crude OR(95%CI)Adjusted a OR(95%CI)未接种流感疫苗8566（8.3）6746（6.5）1.33(1.28-1.37)1.30(1.25-1.35)接种流感疫苗1742（1.7）1345（1.3）1.39(1.29-1.49)1.29(1.19-1.39)▍接种流感疫苗能有效减少慢性阻塞性肺病、心血管疾病等影响与同龄健康成年人相比，慢性基础疾病患者感染流感病毒后，更易出现严重疾病或死亡，其流感相关住院率和超额死亡率更高。我国成都开展的一项队列研究表明，接种三价流感疫苗（IIV3）可以减少慢性阻塞性肺病（COPD）和慢性支气管炎的急性感染和住院[6][7]。研究发现，与未接种疫苗的对照组相比，IIV3接种3个月、6个月后COPD急性加重的住院天数分别减少3.3天、7.1天[6]。此外，还有研究发现流感疫苗对儿童和成人哮喘患者有较好免疫原性[8]；哮喘患者接种流感疫苗能够有效减少流感感染和哮喘发作[9]。英国的一项研究表明：流感疫苗在心血管疾病患者中免疫原性良好，能够保护心血管病患减少流感感染。冠心病患者接种流感疫苗后，可以减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管不良事件发生率，降低其住院风险和与心脏病相关的死亡率[10]。流感疫苗还可降低心衰患者的死亡风险。丹麦的一项队列研究提示，在随访期间（中位随访时间为3.7年），接种≥1剂次流感疫苗可使心力衰竭（HeartFailure,HF）患者的全因死亡风险降低18%（风险比（HR）=0.82,95％CI:0.81-0.84），心血管死亡风险降低18%(风险比=0.82,95％CI:0.81-0.84）。此外，一些研究显示，接种流感疫苗可减少糖尿病患者、免疫功能受损患者的住院时间，降低住院率及死亡率[11]。18-64岁的糖尿病患者接种流感疫苗对住院的保护效果是58%；老年人糖尿病患者接种流感疫苗，对住院的保护效果为23%，对全死因死亡的保护效果为38-56%[12]。另外，研究提示接种流感疫苗可以减少免疫功能受损的流感住院儿童并发症的发生风险，缩短住院时间[11]。▍鼻喷流感减毒活疫苗可产生更全面的免疫反应灭活流感疫苗主要以体液免疫发挥作用，鼻喷流感减毒活疫苗可诱导更为全面的三重免疫，即：粘膜免疫、细胞免疫、体液免疫。一项对儿童的试验表明，疫苗株亚型与流行株不匹配的流行季，接种1剂鼻喷流感减毒活疫苗的保护效力为86%（交叉免疫，即：可预防所含流感病毒流行株之外的其他亚型流感病毒）。据《中国流感疫苗预防接种技术指南》指出，除对实验室确诊流感有保护效果外，有试验表明，鼻喷流感减毒活疫苗可减少21%的发热性疾病，也可减少30%的中耳炎，对6-8月龄儿童实验室确诊流感合并急性中耳炎的保护效果为85%[13]。流感减毒活疫苗经鼻腔注射后可诱导体液和鼻粘膜均产生抗体，同时也可诱导细胞介导的免疫反应，且当疫苗株亚型与循环株不匹配的流行季，也有很高的保护率。▍小结接种流感疫苗可以有效预防阿尔茨海默病（AD）等神经系统疾病，预防慢性阻塞性肺病、心血管等疾病，减少感染新型冠状病毒风险，降低罹患抑郁症风险。这可能一方面与流感疫苗激发了人体先天免疫训练有关，另一方面与接种流感疫苗降低了流感并发症有关。与灭活流感疫苗相比，鼻喷流感减毒活疫苗可更加全面的激发人体免疫，产生更为持久的抗体保护，对疫苗株之外的流感病毒具有更为广泛的预防效果，可有效降低多种疾病以及并发症的罹患风险。参考文献：[1]Bukhbinder AS, Ling Y, Hasan O, et al. 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