Pioglitazone Hydrochloride

点击蓝字关注我们前言糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手CHESS肝脏健康联盟共同推出“糖肝共管”文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。本期“中国糖尿病肝脏病共管行动计划”文献月评将分享糖尿病及肝病相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：天津市第三中心医院叶青教授，湖北省中医院（湖北中医药大学附属医院）肖明中教授，杭州师范大学附属医院芈肖肖教授。叶青教授肖明中教授芈肖肖教授点评专家叶青教授天津市第三中心医院天津市第三中心医院消化（肝病）科主任医师，博士，硕士研究生导师。美国斯坦福大学肝病研究中心访问学者。担任中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 委员，中国研究型医院学会肝病专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会委员，中国老年医学学会消化分会委员，互联网科普协会消化专委会主任委员，天津市非酒精性脂肪肝学术联盟主任委员，天津市医学会消化学分会委员兼秘书，天津市医疗健康学会内科学专业委员会常委，天津市抗癌协会肿瘤肝脏病专业委员会常委，天津市门脉高压联盟委员兼秘书，亚太肝病诊疗技术联盟常务理事。01泛过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂Lanifibranor能够改善 T2DM及代谢综合征相关脂肪肝患者的胰岛素抵抗和肝脏脂肪堆积状况Pan-PPAR agonist lanifibranor improves insulin resistance and hepatic steatosis in patients with T2D and MASLD.Barb D, Kalavalapalli S, Godinez Leiva E,et al.  J Hepatol. 2025;82(6):979-991. doi: 10.1016/j.jhep.2024.12.045Lanifibranor是一种广谱过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，能够改善葡萄糖、脂质代谢，并能逆转代谢相关脂肪性肝炎（MASH）和肝纤维化。研究测试了其对胰岛素抵抗（IR）在不同靶组织水平上的影响，以及与肝内甘油三酯（IHTG）含量变化的关系。结果表明，Lanifibranor显著改善了肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗。Lanifibranor治疗在减少肝脏脂肪变性和与代谢功能障碍相关的心血管代谢风险因素方面是安全有效的。在单中心的II期研究中，38名患有2型糖尿病（T2DM）和代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的患者随机1：1 组分别接受800 mg Lanifibranor或安慰剂治疗，为期4周。主要终点是IHTG的变化（1H-MRS）。主要预先指定的次要终点是肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性变化，胰岛素敏感性变化通过采用黄金标准等渗高胰岛素低血糖钳夹技术测量葡萄糖转化率而获得。其他次要终点包括心血管代谢参数的变化（如HbA1c、血脂谱、脂联素）。Lanifibranor与安慰剂相比显著降低了IHTG（全分析集FAS：-44% vs. -12%；最小二乘均值差：-31%，95%CI：-51~-12%；在完成治疗的患者中降低：-50%~-16%；P<0.01）。在使用Lanifibranor治疗组中（与安慰剂组相比），有更多患者实现了≥30%的IHTG降低（FAS：65% vs. 22%；完成治疗患者中：79% vs. 29%；P<0.01）以及脂肪变性的消除（FAS：25% vs. 0%；P<0.05）。Lanifibranor显著改善了肝脏和外周的胰岛素抵抗（即肝脏为主的空腹内源性葡萄糖生成、肝脏IR以及胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取或Rd）。次要代谢终点也有所改善（空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR、HbA1c、HDL-C），并且脂联素增加了2.4倍（P<0.001）。Lanifibranor导致了适度的体重增加（+2.7%）。不良事件轻微（胃肠道副作用、血红蛋白降低），且与药物相关不良事件导致的研究中断在两组之间是没有明显差异的。此前尚无研究评估过Lanifibranor对肌肉、肝脏和脂肪组织的胰岛素敏感性的影响，以及其与MASLD合并T2DM伴有胰岛素抵抗患者体内IHTG含量变化之间的关系。研究观察到，在24周的治疗后，IHTG显著降低（~50%，与安慰剂组相比，P<0.001），这与肝脏和外周胰岛素敏感性的显著改善、脂肪组织功能的恢复以及心血管代谢风险因素的改善密切相关。本研究具有重要的临床意义，因为它提供了概念验证，即针对MASLD中的关键潜在代谢缺陷（即胰岛素抵抗、脂毒性及高血糖）进行治疗，能够恢复心血管代谢健康。它为MASLD患者使用Lanifibranor治疗提供了有力的理论依据，无论是单独使用还是与其他减重及治疗策略联合使用。点评MASLD与T2DM互为因果，形成胰岛素抵抗、脂毒性及全身炎症的恶性循环，显著增加了肝硬化、心血管疾病及相关死亡风险。目前针对MASLD合并T2DM的治疗缺乏靶向代谢异常的药物，而传统干预手段存在依从性差、疗效有限等问题。本研究首次系统评估了泛PPAR激动剂Lanifibranor对MASLD合并T2DM患者多组织（包括肝、肌、脂肪）胰岛素敏感性的协同改善作用，为“糖肝共管”提供了创新性干预策略。研究结果显示Lanifibranor有很好的应用前景：1.患者肝脏获益显著：65%患者实现≥30%的脂肪减少，25%达到完全缓解；2.多组织胰岛素抵抗逆转：肝脏葡萄糖生成抑制率提升16%，肌肉葡萄糖摄取增加45%，脂肪组织游离脂肪酸抑制改善2.0倍；3.代谢相关指标全面优化：HbA1c降低0.7%，HDL-C升高6.6 mg/dL，脂联素水平倍增，HOMA-IR下降1.5倍。从安全性角度看，患者并无严重药物相关事件。因此，本研究创新性在于首次证实泛PPAR激动剂可同步改善肝内脂质沉积与外周胰岛素抵抗，验证“代谢网络协同调控”假说。局限性在于样本量相对较小（n=38），缺乏长期随访数据，未探讨与现有药物（如GLP-1RA、吡格列酮）的联用效果。综合以上，这篇研究提示多学科共管势在必行：建立跨学科团队，整合肝功能、血糖、血脂及内脏脂肪评估。期待未来开展全球多中心III期试验，纳入更多亚洲人群，延长观察周期评估对代谢紊乱逆转的潜力。02钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在T2DM患者中的应用与肝相关事件的风险：一项对观察性队列研究的荟萃分析Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Use and Risk of Liver-Related Events in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis of Observational Cohort Studies.Mantovani A, Morandin R, Lando MG,et al. Diabetes Care. 2025;48(6):1042-1052. doi: 10.2337/dc25-0282. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂对主要不良肝脏相关结局（MALOs）风险的影响尚不确定。研究系统地检索了三个大型电子数据库，检索时间从建库至2025年1月，对观察性队列研究进行了荟萃分析，以量化T2DM患者使用 SGLT2 抑制剂与发生MALOs风险之间的关联程度。研究纳入了以活性药物为对照的新用户队列研究，比较了T2DM患者使用SGLT2抑制剂与使用其他降糖药物的情况。主要结局是MALOs的发生率，定义为肝功能失代偿事件、肝细胞癌、肝移植或肝脏相关死亡的复合结局。次要结局包括上述各项作为单独事件。采用随机效应模型进行荟萃分析。结果表明，对于患有T2DM的患者而言，使用SGLT2抑制剂与较低的MALOs风险有关。当然，研究也存在一定的局限性，队列研究的观察性设计以及较高的异质性是主要的限制因素。研究包含8项队列研究，共涉及626,104名T2DM患者（397,806名SGLT2 抑制剂新用户和228,298名其他降糖药物新用户）的汇总数据。在中位随访2.7年期间，使用SGLT2抑制剂与显著降低的MALOs风险（随机效应HR：0.83，95%CI：0.72~0.95；I2= 83.1%）和肝相关死亡风险（0.64，0.50~0.82；I2= 0%）相关。与二肽基肽酶4抑制剂、二甲双胍或吡格列酮相比，SGLT2抑制剂显著降低了MALOs风险，但与胰高血糖素样肽1受体激动剂相比则无显著差异。敏感性分析未改变这些结果，漏斗图未显示显著的发表偏倚。点评MASLD与T2DM的交互作用已成为威胁全球公共健康的核心问题。最新流行病学数据显示，我国T2DM人群中MASLD患病率高达60%-70%，而合并显著肝纤维化的糖尿病患者肝脏相关死亡率较单纯糖尿病患者增加3-5倍。在此背景下，SGLT2抑制剂作为一种具有多器官保护作用的新型降糖药物，其在肝脏结局中的作用备受关注。本文基于8项观察性队列研究的荟萃分析（累计62.6万例患者），首次系统性揭示了SGLT2抑制剂对T2DM患者MALOs的潜在影响，为"糖肝共管"策略提供了新的循证依据。本研究采用随机效应模型进行荟萃分析，结果显示：与DPP-4抑制剂、二甲双胍或吡格列酮相比，SGLT2抑制剂可使MALOs风险降低17%，其中肝相关死亡风险降幅达36%。值得注意的是，尽管总体异质性较高，但在排除GLP-1RA对照的研究后，SGLT2抑制剂的肝脏保护效应更为显著。这一发现提示，SGLT2抑制剂可能通过独特的代谢调控机制实现肝脏保护作用。从机制层面分析，SGLT2抑制剂的多效性特征为其肝脏保护提供了理论基础：1.通过渗透性利尿减轻门静脉高压，改善肝硬化并发症；2.促进酮体代谢，减少肝脏脂质从头合成；3.激活AMPK通路，抑制炎症因子释放；4.改善全身胰岛素抵抗，打破糖脂毒性恶性循环。这与前期基础研究发现的SGLT2抑制剂降低肝内甘油三酯含量、减轻氧化应激的结论相呼应。然而，该研究仍存在一定局限性：如异质性来源复杂，不同研究在基线肝病严重程度（如肝硬化占比0-4.2%）、地域分布（欧美与亚洲人群差异）及对照组药物选择（GLP-1RA对照组的混杂效应）等。尽管如此，对于合并MASLD的T2DM患者，SGLT2抑制剂仍然是有前景的，可作为"糖肝共管"的核心治疗药物，尤其适用于合并肥胖、高血压等代谢紊乱的群体。期待未来开展全球多中心RCT研究，重点关注肝纤维化逆转及长期生存获益及解决“如何筛选出最佳获益人群”，推动我国"糖肝共管"行动计划的精准实施。点评专家肖明中教授湖北省中医院湖北省中医院（湖北中医药大学附属医院）主任医师，博士研究生导师，第六批全国名老中医药专家学术经验继承人，湖北省医学青年拔尖人才。担任中华中医药学会肝胆病分会常委，湖北省中医药学会态靶辨治专委会主任委员，现任湖北省中医院肝病研究所肥胖专科主任，湖北省中医院盛国光、仝小林名中医传承工作室负责人。从事中西医结合防治肥胖症、脂肪肝、中医疫病的临床和科研工作多年。主持与参与国家自然科学基金面上项目3项，参与国家科技部，中医药管理局专项课题、湖北省自然基金等项目20余项。 获部省级科技进步奖4项，发表论文40余篇，其中SCI论文11篇。03GLP-1受体激动剂与T2DM合并MASLD成年患者肝脏及非肝脏并发症的减少：一项靶向试验模拟研究GLP-1 RA and Reduced Liver and Non-Liver Complications in Adults with T2D and MASLD: A Target Trial Emulation Study. Mao X, Zhang X, Lai R,et al. Clin Mol Hepatol. 2025. doi: 10.3350/cmh.2024.1096.关于胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）与T2DM伴有MASLD患者肝脏及非肝脏并发症之间的关联信息尚不充分。一项靶向试验模拟研究评估了GLP-1RA是否能降低肝脏及非肝脏方面的不良后果的风险。结果表明，在针对全国患有T2DM和代谢综合征患者的模拟目标试验中，与二肽基肽酶-4 抑制剂（DPP-4i）药物相比，使用GLP-1RA药物与降低肝脏和非肝脏并发症的风险显著相关。2013年至2022年期间，研究从Merative™ Marketscan®数据库中纳入了开始使用GLP-1RA 或DPP-4i的T2DM并伴有MASLD的患者。主要结局指标包括肝细胞癌（HCC）和肝硬化，以及心血管疾病（CVD）、慢性肾脏病（CKD）和非肝脏癌症。采用逆概率治疗加权法来平衡基线特征，并进行Cox回归模型分析以估计风险比（HR）和95%CI。在意向性治疗设计中，与DPP-4i相比，GLP-1RA的HCC（0.8 vs. 1.7，HR：0.53，95%CI：0.39~0.71），肝硬化（29.3 vs. 32.9，HR：0.91，95%CI：0.86~0.96），CVD（57.2 vs. 73.9，HR：0.90，95%CI：0.86~0.95），慢性肾脏病（4.5 vs. 6.8，HR：0.73，95%CI：0.64~0.84），以及非肝脏癌症（16.9 vs. 22.9，HR：0.82，95%CI：0.77~0.89）发病率（每1000人/年）显著降低。在按方案设计中，这些研究结果仍显示出显著的负相关关系，HR 值在0.60~0.77之间。点评MASLD是常见慢性肝病，与T2DM共存会增加肝病和非肝病并发症风险。该研究评估了GLP-1RA相较于DPP-4i在降低T2DM合并MASLD患者肝病及非肝病并发症风险中的作用。研究使用Merative™ Marketscan®研究数据库的数据，采用模拟目标试验的方法，纳入美国2013至2022年间开始使用GLP-1RA或DPP-4i治疗的T2DM合并MASLD患者103759例，结局指标包括HCC和肝硬化，以及CVD、CKD和非肝脏癌症。通过IPTW平衡基线特征，并使用Cox回归模型评估风险比和95%置信区间，研究结果显示GLP-1RA组相较于DPP-4i组，使用GLP-1RA药物与降低肝脏和非肝脏并发症的风险显著相关。研究采用模拟目标试验结合IPTW技术，减少选择偏倚和混杂因素的影响，提高了结果可信度。基于真实世界数据，样本量大、覆盖范围广，能更好地反映现实医疗实践中的患者情况。全面评估GLP-1RA在成人 T2DM合并 MASLD 患者中的影响，发现其对多种疾病有积极影响，拓宽了临床应用范围。若结果得到验证，GLP-1RA有望成为降低多种并发症风险的优选药物，改善患者长期预后，减轻医疗负担，提高患者生活质量，具有重要的公共卫生意义。然而研究仅限于美国参保人员的患者，一定程度上限制了结果的普遍性，且缺乏不同种族之间数据。此外，意向治疗的分析方法有可能无法捕捉患者实际治疗后变化，导致后来诊断的疾病可能在研究期间未被检测到，从而低估GLP-1RA与这些疾病之间的关联。总体而言，这项研究在相关研究领域具有重要的地位和影响力，为T2DM合并MASLD患者的临床治疗提供了参考，也为T2DM合并MASLD的临床管理提供了新的视角和潜在的治疗策略，对推动该领域的研究和实践具有重要意义。然而，局限性提示，未来研究需在更广泛人群中进一步验证，并考虑收集更详细的临床数据以完善研究结果。04糖尿病肝病评分：一种用于评估T2DM患者晚期肝纤维化及肝脏相关结局的非侵入性算法DiabetesLiver score: A non-invasive algorithm for advanced liver fibrosis and liver-related outcomes in type 2 diabetes mellitus population. Liu C, Shen J, Li J,et al. Med. 2025:100700. doi: 10.1016/j.medj.2025.100700.本研究纳入了来自5家三级医院的T2DM患者，开发并验证一种用于筛查T2DM患者晚期肝纤维化及预测肝相关结局的非侵入性模型。晚期肝纤维化定义为肝脏硬度测量值≥12 kPa。从美国国家健康与营养调查（NHANES）中获取外部验证队列，并在英国生物样本库中评估该模型对HCC和肝相关死亡率的预测性能。结果表明，糖尿病肝脏评分在识别 T2DM人群中的晚期肝纤维化及肝脏相关事件的发展方面表现良好。研究共纳入 28,197 例T2DM患者。在衍生队列（n=1129）中，腰围、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血小板计数和白蛋白被确定为晚期纤维化的独立危险因素，并用于构建“Diabetes Liver 评分”。曲线下面积（AUC）为0.835（95%CI：0.781~0.890），显著高于非侵入性检测的AUC（所有P<0.01）。在内部验证队列（n=1000）和NHANES横断面队列（n=1432）中，其AUC分别保持在0.870和0.823的高水平。采用敏感性和特异性均≥90%的双临界值2.39和3.99，将患者分为低、中、高风险组。在英国生物样本库队列（n=24636）中，高风险组出现肝脏相关结局的风险升高。点评研究发现糖尿病具有独立的促进肝纤维化的作用。研究报告：在T2DM人群中，肝活检证实的晚期纤维化患病率高达38%。肝纤维化是T2DM人群的一个主要并发症，特别是在代谢功能障碍相关脂肪性肝病、肥胖人群中。T2DM 患者晚期肝纤维化（肝脏硬度测量值≥12 kPa）患病率高且预后不良，早期检测肝纤维化具有明显紧迫性，但目前早期检测的有效筛查工具仍然有限，开发一种针对 T2DM 肝纤维化诊断工具很有必要。研究人员使用来自5家三级医院的临床数据，纳入了腰围、肝酶、血小板计数和白蛋白等指标，开发并验证了DiabetesLiver score（Diabetes Liver 评分)，这是一种新的非侵入性模型，用于识别晚期肝纤维化和预测T2DM患者肝脏相关的结果。模型与现有的非侵入性测试相比，显示出了很强的诊断准确性。结果也显示Diabetes Liver 评分在诊断晚期肝纤维化方面展现出优越的性能，AUC值在多个队列中均高于其他常用非侵入性检测方法，且能有效预测HCC发生风险及肝相关死亡风险，为 T2DM 人群的肝纤维化筛查和预后评估提供了有力依据。 本研究过程纳入了大量 T2DM 患者，涵盖多家三级医院以及来自 NHANES 和 UK Biobank 的验证数据，数据来源丰富且具有代表性。研究采用单因素和多因素逻辑回归分析确定独立风险因子并构建模型，同时运用多种统计分析方法对模型进行外部验证评估，确保了研究结果的科学性和可靠性。研究也存在一定局限性。如随访时间较短限制了对长期预后的评估；数据收集存在部分缺失可能影响结果准确性；研究设计的固有局限使得因果关系推断困难且无法观察疾病全过程；国内外人群的模型验证和普适性方面有待进一步确认；肝活检数据样本量较小等，这些局限性提示未来研究可在此基础上进行改进和拓展。点评专家芈肖肖教授杭州师范大学附属医院杭州师范大学附属医院转化医学中心副主任，理学博士，杭州市医坛新秀。现任浙江省医学会罕见病分会第二届委员会委员，浙江省数理医学学会第三届肝病专业委员会委员，杭州市医学会罕见病分会委员，杭州市医学会病理学分会委员。长期从事遗传性肝病基因诊断工作。主持国家自然科学基金面上项目、青年项目，浙江省自然科学基金、浙江省科技厅项目、杭州市科技局等科研项目，以第一或通讯作者发表文章十余篇，授权3项国家发明专利。05噻唑烷二酮类药物与SGLT2抑制剂联合使用对T2DM伴MASLD的协同效果：一项为期24周的开放标签随机对照试验Synergistic benefit of thiazolidinedione and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in type 2 diabetes: a 24-week, open-label, randomized controlled trial.Lee M, Hong S, Cho Y,et al. BMC Med. 2025;23(1):266. doi: 10.1186/s12916-025-04017-x.MASLD与T2DM之间存在密切的相互作用，这表明有必要寻找针对MASLD治疗的新型降糖药物联合疗法。本研究旨在探究吡格列酮（PIO）和恩格列净（EMPA）联合治疗对T2DM患者MASLD的协同作用效果。结果表明，PIO与EMPA的联合治疗对T2DM患者的MASLD显示出协同益处，弥补了单药治疗的不足或不利影响。在一项随机、开放标签的试验中，50名患有T2DM并伴有MASLD的患者被以1：1：1的比例分配至分别接受PIO 15mg/d、EMPA 10 mg/d或联合用药（PIO 15 mg/d以及EMPA 10 mg/d）的治疗组，持续24周。分别使用磁共振成像-氢密度脂肪分数（MRI-PDFF）和磁共振弹性成像（MRE）来评估肝脏脂肪分数和硬度。联合治疗组在肝脏脂肪和硬度的降低方面效果最为显著。肝脏脂肪相对减少≥30%或绝对减少≥5%的患者在联合治疗组中最为常见（100.0% vs. PIO 57.1%，EMPA 87.5%，P=0.010）。此外，联合治疗组中肝脏脂肪相对减少≥30%以及肝脏硬度相对减少≥20%的个体比例高于单药治疗组（50.0% vs. PIO 21.4%，EMPA 6.3%，P=0.029）。联合治疗并未引起单药治疗组中观察到的皮下脂肪沉积变化，但确实显示出内脏脂肪的显著减少，并且在三组中同时显示出脂联素水平的最大增幅（P= 0.036）。点评鉴于 MASLD 的发病机理，将抗糖尿病药物重新用于治疗 MASLD 的尝试是一种合乎逻辑的思路。PIO）作为噻唑烷二酮类（TZDs）药物，用于治疗T2DM，因其在MASH治疗中显示出有益效果，对于合并MASH的T2DM患者，PIO可能是一种治疗选择。然而，高剂量（30 mg/d与45 mg/d）PIO会引发体重增加、水肿及心力衰竭等不良反应。因此，有必要开发低剂量（≤15 mg/d）PIO有效治疗MASH的策略，以降低副作用风险。在抗糖尿病药物中，恩格列净（EMPA）是SGLT2抑制剂，因其对MASLD的有利影响而受到关注。来自韩国延世大学的这项研究，通过为期24周的随机对照试验，比较联合用药与单独用药对T2DM伴MASLD患者肝脏脂肪分数和肝脏硬度差异，以分析PIO和EMPA联合治疗对T2DM患者MASLD的协同作用效果。研究表明PIO（15 mg/d）与 EMPA（10 mg/d）的联合疗法在改善 MASLD 方面比单独使用任何一种疗法都更具优势。联合疗法改善肝脏脂肪和硬度的幅度在三个治疗组中是最大的。在联合治疗组中，AST、ALT、GGT 和肝脂肪指数的降低程度最为显著，而 FIB-4 指数仅在联合治疗组中显著降低。在联合治疗组中，肝脂肪分数减少超过阈值或肝硬度改善且伴肝脂肪减少的患者比例是最高的。这表明PIO（15 mg/d）与EMPA（10 mg/d）联合治疗对糖尿病相关脂肪肝具有协同效果。该研究的局限性有以下方面：首先，由于研究纳入50例T2DM伴MASLD患者，样本量较小，在解读其结果时需谨慎。其次，尽管研究证实了为期 24 周的联合疗法对 MASH 有疗效，但无法评估延长治疗的效果及安全性，也无法评估 MASH 患者肝脏相关长期结果（如肝硬化和肝功能失代偿）的情况。第三，这些结果并未通过肝脏活检得到证实。第四，尽管进行了随机分组，但各治疗组在基线水平（包括基线空腹血糖水平以及胰岛素使用者比例）方面仍存在统计学差异。第五，不同种族人群使用降糖药物的效果存在差异。因此，在该研究中观察到的联合疗法对 MASLD 的效果，其普遍适用性有待进一步验证。06在T2DM患者中，胰高血糖素抑制功能受损以及肝脏脂肪堆积会导致血糖控制更差Impaired glucagon suppression accompanied by liver fat accumulation mediated worse blood glucose control in T2D patients.Li S, Liu J, Yang C,et al. J Clin Endocrinol Metab. 2025: dgaf303. doi: 10.1210/clinem/dgaf303.代谢功能障碍导致的脂肪肝在T2DM患者中较为常见，并会加重高血糖状况，但其对餐后胰高血糖素抑制作用的影响尚不明确。一项横断面研究探究了肝脂肪变性与口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间胰高血糖素抑制功能受损的关联，并评估了胰高血糖素失调在连接肝脏脂肪与血糖控制之间的中介作用。结果表明，T2DM患者肝脏脂肪堆积与餐后胰高血糖素抑制功能缺陷密切相关，尤其是在男性中，这介导了肝脏脂肪对血糖控制的近三分之一的不利影响。针对肝脏脂肪变性和胰高血糖素信号通路的治疗可能为 T2DM的管理提供新的治疗策略。研究采用FibroScan Pro®控制衰减参数（CAP）和肝脏超声对604名T2DM患者进行了肝脏脂肪量的量化。在180分钟的OGTT（0、30、60、120、180分钟）期间评估餐后胰高血糖素抑制情况，并对287名参与者进行连续血糖监测（CGM）。计算早期（0~30分钟）、晚期（30~180分钟）和总体（0~180分钟）阶段的胰高血糖素抑制情况。多因素回归和中介分析测试了CAP、胰高血糖素动态变化与CGM血糖谱之间的关联。与非MASLD对照组（n=190）相比，患有MASLD的T2DM患者（CAP≥238 dB/m, n=414）在所有阶段均体现出显著的胰高血糖素抑制功能受损（P<0.05）。CAP值每增加1个标准差，都会独立预测所有阶段存在剂量依赖性抑制能力减弱（标准化β=0.183~0.303，P<0.001）。男性患者抑制能力的受损程度大于女性患者，且与CAP相关的失调更为明显。中介分析表明，胰高血糖素抑制作用介导了肝脏脂肪对高血糖不良影响的14.9%~33.9%。点评临床上，MASLD合并T2DM的共病情况会显著加剧病情的发展，表现为血糖控制不佳以及增加大血管与微血管并发症的风险。近来研究提示胰高血糖素失调是其中关键的关联因素，但目前仍存在两个关键的知识空白：1）肝脂肪变性对餐后胰高血糖素动态的影响，特别是葡萄糖诱导的抑制作用；2）胰高血糖素失调在连接肝脏脂肪含量与血糖控制之间的中介作用。来自南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）的这项研究，采用了标准化的 180 分钟OGTT（75 克无水葡萄糖）、瞬时弹性成像技术评估肝脏脂肪含量（FibroScan Pro®、Echosense™）以及连续血糖监测系统（Yuwell CT2）这三重方法，分析不同CAP值和 MASLD 严重程度组别的餐后胰高血糖素动力学，并量化α细胞功能障碍。研究表明肝脏脂肪堆积与餐后胰高血糖素抑制功能受损之间存在剂量依赖性，且不受胰岛素抵抗、β细胞功能和体重指数的影响。与女性患者相比，男性患者α细胞功能障碍更为严重。餐后胰高血糖素抑制功能受损在肝脏脂肪沉积对持续血糖指标的不良影响中起到14.9%~33.9%的中介作用。研究结果提示，肝脂肪变性不仅是一种生物标志物，而且还是胰高血糖素失调的驱动因素，这为针对减少肝脏脂肪和恢复α细胞功能的联合治疗提供了依据。该研究存在局限性。首先，研究的横断面性质无法得出肝脂肪变性和胰高血糖素失调之间的因果关系。未来需要开展包含连续代谢评估的纵向研究，以确立时间上的关联关系。其次，尽管控制了关键的代谢相关因素，但诸如 GLP-1 和 GIP 等未被测量的因素仍可能影响α细胞功能。第三，尽管该研究未对血浆氨基酸水平进行测量，但越来越多的证据表明氨基酸失调可能是T2DM伴代谢综合征患者餐后胰高血糖素抑制减弱的一个潜在原因。最后，尽管OGTT能提供标准化的代谢评估，但加入膳食或钳夹法等方法或许能更准确地捕捉到生理上的胰高血糖素反应。主编：李婕、祁小龙往期回顾“糖肝”共管（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2025年5月第二十八期“糖肝”共管（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2025年4月第二十七期“糖肝共管”文献月评——2025年3月第二十六期“糖肝共管”文献月评——2025年2月第二十五期“糖肝共管”文献月评——2025年1月第二十四期“糖肝共管”文献月评——2024年10月第二十三期“糖肝共管”文献月评——2024年10月第二十二期“糖肝共管”文献月评——2024年10月第二十一期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年9月第二十期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年8月第十九期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年7月第十八期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年6月第十七期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年5月第十六期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年4月第十五期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年3月第十四期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年2月第十三期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2024年1月第十二期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年12月第十一期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年11月第十期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年10月第九期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年9月第八期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年8月第七期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年7月第六期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年6月第五期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年5月第四期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年4月第三期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年3月第二期CDL（中国糖尿病肝脏病共管行动计划）文献月评——2023年2月第一期 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际肝病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。