Pioglitazone Hydrochloride

CK注：本多媒体强化版本会包含本文的教学音频播客版和教学视频版。本文完整版PDF版（适合A4打印）以及近期精选内容的PDF版本将在出现在以下系列中，请关注（链接）： CK-Matrix PDF 临床进展 l 2025代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）：治疗现状和进展 PPT l 代谢功能障碍相关脂肪性肝病：概述和潜在治疗药物进展（2025CK） 临床前沿 2025 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎/MASH 治疗前景 编译：陈康 CK注：创新药物研发领域真正达到临床应用的药物从来都是“一将功成万骨枯”；在编译和解读本文的过程中，本文中寄以厚望的“奥贝胆酸”被美国FDA要求退市...... 年销20亿的传奇原研药，因严重风险退市 摘要 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其严重亚型代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）已成为全球流行病，由慢性营养过剩和多种遗传易感因素驱动。其生理后果包括肝细胞死亡、肝脏炎症和肝硬化。首个针对 MASLD 和 MASH 的治疗药物resmetirom（雷司替罗）近日获批临床使用，为该治疗领域注入了活力。然而，MASH 的临床研究仍有诸多待解问题，如安慰剂反应的程度、最佳试验终点、纤维化逆转所需时间及副作用谱等。本综述介绍了与药物研发相关的疾病发病机制，探讨了两种主要治疗策略：以 resmetirom 为代表的甲状腺激素受体 -β（THRβ）激动剂和脂肪酸合酶（FAS）抑制剂，这类药物靶向肝脏，使其能在毒性代谢环境中正常发挥功能；同时，以司美格鲁肽（semaglutide）为代表的肠促胰岛素类似物可改善代谢，使肝脏实现自我调节并逆转MASH 的多种病理改变。此外，本文还探讨了联合治疗在 MASH 患者中的潜在应用价值。 目录 1.引言 2.MASH 的疾病机制与治疗靶点 3.MASH 治疗药物的临床试验考量 4.改善肝脏代谢环境的治疗药物 5.改善肝功能的治疗药物 6.联合治疗 7.MASH 的临床管理 8.结论 1. 引言 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其更严重的亚型代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）已成为全球流行病。MASLD 的患病率正不断上升，其中 40 岁以下人群的增幅最大，部分预测显示，到 2040 年其将影响 50% 的美国人口（专栏 1）。在过去30 年间，MASLD 从一种医学罕见病转变为全球最常见的慢性肝病，带来了沉重的医疗负担。 MASLD 主要由慢性营养过剩驱动，且与肥胖（尤其是腹型肥胖）相关。这两者均会导致胰岛素抵抗 —— 美国胰岛素抵抗的患病率为 30%-40%，且会加重 MASLD 的病理损伤。因此，肥胖的流行病学特征与 MASLD 高度一致，美国肥胖的患病率已达 40%。更值得关注的是，许多存在胰岛素抵抗的年轻成人并非肥胖人群，若以肥胖作为识别高危人群的主要标准，这些人将被排除在 MASLD 风险评估之外。 近期的术语更新中，学者提议用 MASLD 和 MASH 取代历史上使用的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。这一调整不仅强调了疾病与代谢风险因素的关联，还简化了其临床诊断流程。本综述将全程使用新术语，同时需说明的是，多数参考文献仍采用旧术语。 MASLD 的诊断标准为：肝细胞内脂质堆积（肝脂肪变）且合并代谢综合征，同时排除其他病因。中度至过量饮酒也可导致肝脂肪变，且研究发现许多患者的肝脂肪变由营养过剩和酒精共同引起，这类疾病现已被正式命名为代谢性酒精相关性肝病（metALD）。MASLD 和metALD 涵盖了大量脂肪变患者，其中 25%-30% 的患者除脂肪变外还会出现肝细胞损伤，即发展为 MASH。 与所有慢性肝病一样，相当一部分 MASH 患者会进展为肝纤维化。纤维化进一步发展为肝硬化后，患者每年发生肝细胞癌的风险为 2%-3%。MASH 的并发症发生率和死亡率均与肝纤维化相关，需重点强调的是：纤维化并非 MASH 的固有特征，而是其后果，所有类型的慢性肝损伤均会导致这一结果。这一认知至关重要 —— 尽管肝纤维化改善是临床试验中最受重视的指标，但所有晚期治疗药物的设计目标均为抑制MASLD 和 MASH 的关键驱动因素（如营养过剩、胰岛素抵抗、脂肪变或炎症），而非直接发挥抗纤维化作用。MASH 临床试验的核心假设是：抑制疾病的上游驱动因素可实现肝纤维化的稳态逆转，且这一过程能在临床试验周期内完成。 专栏 1：MASLD 的患病率与流行病学特征 患病率代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的患病率极高，在西欧为 25%，在拉丁美洲高达 44%。2005 年至 2020 年，全球患病率上升了 50%，且仍在持续增长。全球范围内，4%-7% 的人口患有代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，该病最严重的亚型）。总死亡率为每 1000 患者年 12.6 例，其中肝脏特异性死亡率为每 1000 患者年 0.92 例。预计美国 F4 期纤维化（肝硬化）患者人数将从 2015 年的 130 万增至 2030 年的 350 万。 流行病学特征肥胖患者发生 MASH 的风险为 30%，发生 2 型糖尿病的风险为 12%。易感人群依次为西班牙裔、亚裔、白人及非裔美国人。18-34 岁的年轻成人中 MASLD 增幅最大。MASH 患者的平均体重指数（BMI）为 31 kg/m²，多数患者并非重度肥胖。内脏肥胖比外周肥胖的风险更高。 目前，学界对 MASLD 和 MASH 的致病驱动因素已有深入认识，两种主要治疗策略逐渐成为研究焦点（专栏 2）。第一种策略是改善肝脏的代谢环境：肠促胰岛素类似物通过作用于大脑减少食欲、逆转营养过剩，且不直接靶向肝脏，进而实现能量负平衡和代谢自动调节，同时改善胰岛素抵抗、肝脂肪变和炎症。以司美格鲁肽为代表的肠促胰岛素类似物已获批用于 2 型糖尿病（T2D）和减重治疗。 第二种策略是使用药物直接靶向肝细胞，使其能在毒性代谢环境中更好地发挥功能，这类药物包括甲状腺激素受体 -β（THRβ）激动剂和脂肪酸合酶（FAS）抑制剂。THRβ 激动剂 resmetirom（Rezdiffra，Madrigal 制药公司）近日被美国 FDA 批准为首个专门用于治疗 MASH 的药物。 其他治疗策略如成纤维细胞生长因子 21 受体（FGF-21R）激动剂和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）激动剂，可对大脑、脂肪组织和肝细胞产生多效性作用，从而改善代谢环境并帮助肝脏适应病理状态。此外，学者已发现多种增加 MASH 风险的遗传多态性，这些发现为疾病易感性研究和治疗策略开发提供了依据。 本综述将探讨首个 MASH 治疗药物获批后的治疗前景，重点关注最具潜力的药物（图 1），同时展望更多药物获批后的临床应用场景，以及这些药物在 MASH 患者临床管理中的整合方式。 图 1 | 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）主要临床试验的应答情况 展示了 15 项针对合并进展性纤维化或肝硬化的 MASH 患者的临床试验的样本量、持续时间和应答率 。x 轴表示 MASH 未恶化状态下纤维化改善超过一个阶段的患者百分比，y 轴表示纤维化未恶化状态下 MASH 缓解的患者百分比。圆圈大小反映治疗组的样本量，研究持续时间通过颜色编码标识，虚线长度表示治疗组与安慰剂组应答率的差值，符号标识患者人群特征。OCA：奥贝胆酸（obeticholic acid）。 2. MASH 的疾病机制与治疗靶点 MASH 的主要驱动过程是慢性营养过剩，其导致的代谢综合征表现为血浆游离脂肪酸（FFAs）和葡萄糖水平升高。肝脏内的肝细胞会将这些过剩的营养物质（FFAs 和葡萄糖）转化为甘油三酯，进而引发慢性脂肪变。尽管肝细胞合成甘油三酯是正常的生理反应，但慢性营养过剩导致的、持续数十年的慢性脂肪变是一种新型病理现象，肝脏似乎尚未适应这种细胞应激。 值得庆幸的是，在 MASH 的肝硬化前期阶段，肝脏的代谢自动调节功能仍保持完整 —— 适度的能量负平衡可促进肝脂质动员、减轻肝脏炎症，在部分病例中甚至可逆转纤维化。 2.1 肝脂肪变 MASLD 的定义为肝脏内5% 及以上的肝细胞出现脂质堆积，其可进展为更严重的 MASH，表现为炎症和细胞死亡。甘油三酯是肝细胞中最易观察到的脂质种类，但它并无肝细胞毒性，反而可能是肝脏对过剩 FFAs 的一种保护性反应。脂肪变的严重程度通常与肝细胞的炎症活性无相关性，真正驱动MASLD 患者发展为 MASH 的是脂肪酸合成中间产物、代谢产物及遗传因素。 肝脂肪变的发生机制多样，包括：脂肪组织甘油三酯脂解动员的FFAs 酯化、肝脏从头 lipogenesis（DNL，从头脂肪生成）及脂蛋白分泌障碍。正常情况下，胰岛素可抑制外周脂肪组织的脂解，但营养过剩会增强脂肪细胞脂解，导致大量脂肪酸进入肝脏，进而使肝细胞内甘油三酯含量升高。 胰岛素抵抗在 MASH 中起关键作用 —— 存在胰岛素抵抗的患者，无论是否超重或肥胖，均可能发生肝脂肪变。5%-7% 的适度减重可改善脂肪组织和肝脏的胰岛素敏感性；此外，参与脂肪组织胰岛素抵抗的细胞内信号通路也可能促进炎症和脂肪性肝炎，因此这些通路成为脂肪变和 MASH 的潜在治疗靶点。 DNL 是指肝细胞利用游离葡萄糖和果糖合成脂肪酸的过程，是肝脂质堆积的主要原因。研究发现，MASLD 患者的基础和夜间 FFA 水平更高，且在禁食状态下无法抑制 DNL。此外，葡萄糖来源的 DNL 受严格调控，而果糖在肝细胞内发生磷酸化后可不受调控地进入 DNL 通路，因此摄入果糖会导致 DNL 显著增强。 基于上述发现，减少膳食果糖摄入成为抑制 DNL 的一种策略。限制果糖摄入可改善肝脂肪变，因此阻止果糖参与脂肪生成已成为 MASLD 和 MASH 的治疗方向之一。这些研究结果也支持将限制碳水化合物（尤其是果糖）摄入作为管理脂肪肝的生活方式干预措施。果糖还可能参与脂肪性肝炎和纤维化的发生 —— 其磷酸化过程可导致三磷酸腺苷（ATP）耗竭，进而引发细胞应激。 在临床试验中，靶向 DNL 的药物（如 FAS 抑制剂，临床试验编号 NCT04906421 和 NCT03938246）已被证实可抑制 MASLD 发病的上游过程，从而降低后续发展为 MASH 和纤维化的风险。 最初，学界认为单纯脂肪变是良性的，进展为肝纤维化的风险较低。但配对活检研究的数据对这一观点提出了挑战：单纯脂肪变（MASLD）患者与 MASH 患者的纤维化进展率无显著差异（分别为 37% 和 43%），且 22% 的 MASLD 患者在随访活检中达到 3 期纤维化。此外，估计每年有四分之一的脂肪变患者会发展为 MASH。 这些发现揭示了 MASLD 自然病程和风险认知中的空白，同时对 “MASLD 为良性疾病” 的观点提出质疑。一种可能的解释是：炎症的存在具有波动性 —— 诊断为 MASLD 但进展为纤维化的患者，可能因饮食或环境因素经历了间歇性、未被识别的炎症发作。因此，MASLD 患者可能先发展为 MASH、进展为肝纤维化，之后又逆转回 MASLD 状态。 肝脂肪变相关通路成为 MASH 治疗的热门靶点，原因有二：一是脂肪变在肝细胞应激中的作用已得到证实；二是脂肪变的关键反应仅由少数几种酶调控。例如，抑制乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）介导的乙酰辅酶 A（乙酰 - CoA）向丙二酰辅酶 A 的转化，或抑制 FAS，均可显著降低肝细胞的脂质含量。 专栏 2：MASH 治疗药物的功能二分法 改善代谢环境的药物实例：GLP-1R 激动剂、GLP-1R/GIP 激动剂、GLP-1R/GIP/ 胰高血糖素激动剂、FGF-21R 激动剂。优势：纠正 MASH 的上游代谢功能障碍病因；减少游离脂肪酸和碳水化合物向肝脏的输送；利用肝脏的自动调节能力；改善其他代谢综合征相关结局。劣势：无直接的肝细胞保护作用；在肝硬化患者中可能疗效不佳。 调节肝脏适应性的药物实例：FXR 激动剂、PPARα 激动剂、甘油三酯合成抑制剂、FGF-21R 激动剂。优势：直接调控肝脏代谢和炎症通路。劣势：受肝脏能量保存通路的限制；通路冗余可能降低疗效；将营养物质从肝脏转移可能产生副作用；无法减轻肝脏的代谢物应激。 2.2 脂肪性肝炎 脂肪性肝炎是 MASH 的核心特征，定义为同时存在肝小叶炎症、肝细胞死亡和脂肪变。肝细胞死亡是多种脂质代谢产物毒性导致的异质性病理过程，多种因素可改变肝细胞对这些毒性中间产物的敏感性。 纤维化是 MASLD 中最重要的预后因素，被认为是由 MASH 中的脂肪性肝炎及反复炎症周期中的相关损伤引起的。因此，“MASH 缓解且纤维化无恶化” 成为许多 MASH 治疗研究的替代终点。 在 MASH 中，循环中促炎细胞因子水平升高导致全身和肝脏局部慢性炎症，先天免疫和适应性免疫反应的激活均会触发这一炎症过程。过去认为外周脂肪组织基本无活性，但近年研究发现其具有活跃的内分泌功能，可分泌瘦素、脂联素等激素。肥胖状态下的脂肪组织功能障碍表现为低度全身性炎症（由 IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）等促炎细胞因子介导），且这种炎症可通过减重逆转。 MASH 中的肝细胞死亡会释放损伤相关分子模式，导致免疫细胞聚集并释放 TNF 等肝细胞毒性因子，进一步加剧炎症和肝细胞损伤。此外，内脏肥胖及其他与超重相关的并发症（如代谢综合征、肠道菌群紊乱）也属于全身性炎症性疾病，可促进 MASH 的发生。 MASH 患者中多种细胞因子水平升高，在动物研究中，敲除任一细胞因子均可显著减轻疾病表型，但这也使得评估哪种细胞因子对疾病更重要变得困难。近年的人和动物研究提示，IL-32 信号通路的激活起核心作用：相关性研究显示，肥胖、T2D 和高血糖患者的 IL-32 信号增强，而减重手术后该信号减弱；IL-32 在肝脏中高表达，且在肥胖和肝脏炎症时表达上调；其表达还与 patatin 样磷脂酶结构域蛋白 3（PNPLA3）的常见 I148M 变异相关（该变异与脂肪变增加有关）。 IL-32 水平升高可通过上调 IL-1β、TNF 和细胞外基质（ECM）蛋白的表达发挥促炎和促纤维化作用，且 TNF 与 IL-32 之间的正反馈环路会进一步增强促炎效应。 与脂肪生成通路的潜在靶点较少相比，炎症通路的潜在靶点（如细胞因子通路）数量众多。通路冗余问题可能阻碍炎症通路的治疗靶向，但多种因素表明炎症通路仍是极具吸引力的治疗靶点：尽管通路数量多，但它们高度相互依赖 —— 在 MASH 动物模型中，敲除TLR4 或 TLR9 等单个分子即可下调整个通路；在人类其他炎症性疾病中，抗 TNF 和抗 IL-6 治疗也证实了这一点。 炎症是 MASH 的关键驱动因素，既会放大下游损伤和纤维化，又可通过巨噬细胞炎症因子作用于肝细胞，近端调控脂肪变的增加。炎症通路提供了多个治疗干预位点，且在疾病进展中起关键作用，但目前其治疗开发仍较滞后。 2.3 纤维化 在 MASH 的三大核心特征（脂肪变、炎症、纤维化）中，进展性纤维化与并发症发生率和死亡率的关联最为密切。因此，逆转肝纤维化被视为 MASH 治疗的最重要疗效指标。 研究显示，MASH 患者的纤维化进展速度更快（每进展一个纤维化阶段需 7.1 年），而单纯脂肪变无脂肪性肝炎的患者进展一个阶段需 14.3 年；此外，33.6% 的 MASH 患者会出现纤维化进展。 肝纤维化的特征是肝细胞间 ECM 过度沉积，是 MASH 最严重的临床后果。过度的 ECM 沉积会降低肝细胞增殖和替代死亡细胞的能力（尽管肝细胞本身具有近乎无限的增殖潜能）；同时，ECM 过度沉积会狭窄肝内血管、限制肝脏血流，导致门静脉高压，进而引发肝性脑病、食管静脉曲张破裂出血、腹水和肾衰竭等严重血流动力学后果。 在肝损伤和炎症状态下，肝星状细胞和肌成纤维细胞受肝细胞和巨噬细胞释放的多种信号刺激，发生增殖并分泌大量 ECM 蛋白。ECM 是动态结构，星状细胞和免疫细胞产生的酶可对其进行持续交联和降解，实现 ECM 重塑。 星状细胞激活、ECM 沉积和重塑过程提供了多个治疗干预靶点。目前已开发出针对多种酶靶点的抑制剂（如赖氨酰氧化酶 2（LOXL-2）抑制剂），但均未在临床试验中取得成功。在当前研发的药物中，FGF-21 激动剂、THRβ 激动剂和FAS 抑制剂在体外实验中可通过降低星状细胞活性发挥抗纤维化作用，这可能是其在临床试验中显示出抗纤维化效应的部分原因。 鉴于纤维化对疾病预后的重要性及其作为并发症发生率和死亡率替代指标的可靠性，目前缺乏直接抑制组织纤维化过程的候选药物这一现象值得关注。候选药物的缺失并非因缺乏靶向纤维化的尝试 —— 凋亡信号调节激酶 1（ASK1）抑制剂和 LOXL-2 抑制剂等均在晚期临床试验中失败。 目前尚不清楚这些失败是源于对纤维化发生机制的基础认知不足，还是由于实验技术和药物开发执行过程中的缺陷。本综述暂不深入探讨这些问题，但最可能的两个障碍是：纤维化激活通路的冗余性（可能在有限时间点的实验中被遗漏），以及动物研究结论向临床试验转化的挑战。 3. MASH 治疗药物的临床试验考量 早期临床试验测试的是已上市且具有理论应用依据的药物。例如，已知维生素 E 具有抗氧化特性，吡格列酮可激活核受体 PPARγ，但这些药物的临床试验均未达到主要终点。自这些里程碑式研究以来，治疗领域逐渐转向针对已明确疾病通路的多种药物。 MASH 治疗的总体目标是降低并发症发生率和死亡率，但由于疾病无症状期长且发病率相对较低，难以评估肝硬化预防、肝硬化症状、肝细胞癌、肝脏相关死亡或全因死亡等临床结局。在缺乏可直接用于药物获批的明确临床结局的情况下，FDA 为 MASH 治疗药物的 III期研究采用了替代终点，定义为 “合理认为可预测临床获益的指标”。 目前 MASH 的替代终点为组织学指标，包括：MASH 缓解且纤维化无恶化、纤维化改善且 MASH 炎症无恶化，或两者兼具。这些组织学替代终点的确定有助于优化临床试验设计，但也存在局限性 —— 若试验显示药物在多个非 FDA 指定的替代指标上具有积极效应，可能会让人认为药物有效，但只要未达到 FDA 规定的特定终点，结果仍会被判定为阴性。 肝硬化逆转与肝脏相关并发症减少相关，因此成为最重要的临床试验终点。为加速药物研发，FDA 为 MASH 和纤维化治疗药物提供了加速审批途径，但该途径要求在获批后开展 IV 期研究以验证临床获益。 由于纤维化与并发症发生率和死亡率密切相关，通过肝活检进行组织学纤维化评估已成为金标准。肝纤维化最常用 Metavir 评分系统分级：F0-F1 期为无至轻度纤维化；F2 期为显著肝纤维化；F3 期为进展性纤维化；F4 期为肝硬化。肝硬化进一步分为 “代偿期”（未出现腹水、肝性脑病、食管静脉曲张破裂出血等主要临床并发症）和 “失代偿期”（已出现上述并发症）。 MASH 的特征通过NAFLD 活动评分（NAS）量化，该评分系统包括脂肪变、小叶炎症和肝细胞气球样变三个指标。MASH 缓解的定义为：肝细胞气球样变 NAS 评分为 0，小叶炎症 NAS 评分为 0-1，脂肪变可任意评分。 尽管肝活检用于界定治疗组和评估干预疗效，但它被认为是评估炎症活性和纤维化的非完美诊断方法，存在操作并发症、取样变异和观察者间变异等问题。因此，依赖肝活检进行研究入组和结局评估可能会减少符合条件的患者数量，还可能导致分类错误和疗效评估偏差。通过由三名独立病理学家读取肝活检样本以确定统一评分，可在一定程度上缓解这些局限性。 学界共识认为，轻度或无肝纤维化（F0-F1 期）的 MASH 患者短期内无显著发病和死亡风险，因此不适合接受治疗。因此，大多数临床试验在F2-F3 期肝纤维化患者中开展。此外，F4 期（肝硬化）患者因其高并发症发生率和死亡率成为优先关注人群，但已出现症状的肝硬化患者通常被排除在外，因为他们被认为病情已进展至无法从现有治疗中获益的阶段。 对于肝硬化患者，即使是适度的应答率也可能足以获得 FDA 批准，且临床对非致命性副作用的耐受性可能更高。这些因素使得 F4 期患者成为 MASH 临床试验的潜在目标人群，但 F4 期纤维化由于病情严重、病程长、ECM 过度交联及瘢痕组织中 ECM 降解所需细胞缺失，可能更难逆转。因此，总体而言，大多数临床试验仍在 F2-F3期纤维化的 MASH 患者中进行。 安慰剂反应是 MASH 临床试验设计中需重点考虑的因素。一项对 39 项随机对照试验的系统评价和荟萃分析显示，部分研究中安慰剂反应率较高 ——25% 的安慰剂组患者 NAS 评分改善至少 2 分。因此，需将治疗药物的表观疗效与显著的安慰剂反应进行对比，同时还需明确：高于安慰剂水平的应答率达到多少才具有临床意义和可接受性。 此外，MASH 患者存在显著的临床异质性，导致针对特定通路的药物对部分亚组患者无效或疗效甚微，这会影响临床试验结局及药物获批后的实际应用。例如，肠促胰岛素类似物主要通过减重发挥疗效，因此对于约 25% 的 BMI 低于 27 kg/m² 的 MASH 患者，其疗效可能较差。 4. 改善肝脏代谢环境的治疗药物 在 MASH 中，肝脏处于高碳水化合物、高脂质负荷（来自胃肠道）和高 FFA 负荷（来自脂肪组织）的代谢环境中。这些负荷增加导致肝脏通过 DNL 将 FFAs 转化为甘油三酯，两种过程均会使肝甘油三酯升高，表现为脂肪变。值得注意的是，短期肝脂肪变似乎不会造成损伤，但长期（数年）慢性脂肪变会引发肝细胞应激，进而导致疾病。 幸运的是，在发展为 MASH 和纤维化的患者中，肝脏仍保持自动调节能力 —— 例如，饮食限制期间肝脏碳水化合物和 FFA 负荷减少，可快速改善脂肪变和炎症，长期干预甚至可改善纤维化。因此，改善全身毒性代谢环境的药物有望改善肝脂肪变和炎症，并最终改善纤维化（表 1、专栏 2）。 对代谢环境和肝脏营养输送具有显著影响的两类药物是肠促胰岛素类药物和 FGF-21R 激动剂。 表 1：具有主要全身效应的 MASH 在研治疗药物 注：a 针对肝硬化患者的临床试验 4.1 肠促胰岛素类药物 胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是两种主要的营养刺激型肠道来源肽类激素，统称为肠促胰岛素，均可增强餐后胰岛素反应。在研的改善 MASH 代谢环境的药物中，肠促胰岛素类似物占主导地位（图 2）。 图 2 | 成纤维细胞生长因子 21 受体（FGF-21R）和胰高血糖素样肽 - 1 受体（GLP-1R）激动剂的主要全身效应 基于成纤维细胞生长因子 21 受体（FGF-21R）和胰高血糖素样肽 - 1 受体（GLP-1R）的激动剂类治疗药物具有显著的全身代谢效应，这些效应协同作用，可使代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的肝脏组织学特征恢复正常。 FGF-21R 激动剂可改善肌肉功能，通过增强生酮作用和脂解作用减少肝脏脂肪变，抑制胰腺胰高血糖素释放，促进肠道胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）释放，并增加脂肪组织的产热作用及褐变。值得注意的是，FGF-21R 激动剂对人类体重无明显影响。 相比之下，GLP-1R 激动剂的大部分效应通过中枢（大脑）发挥作用：增强饱腹感、预防慢性营养过剩，进而实现体重下降。此外，GLP-1R 激动剂可激活副交感神经系统，降低胃动力，促进胰腺胰岛素分泌并抑制胰高血糖素生成，增加脂肪组织储存能力，同时减少炎性脂肪因子的产生。 FGF-21R 激动剂以外周代谢效应为主，而 GLP-1R 激动剂以大脑介导的减重效应为核心，这使得两种治疗策略具有互补性。 肠促胰岛素系统与胰高血糖素等其他代谢功能激素存在交叉作用，这种关联性可能增强肠促胰岛素类药物的疗效，但也使其在 MASH 中的作用机制更难阐明（兼具直接和间接作用）。此外，其中枢效应（减少营养摄入和减重）也使作用机制的研究更加复杂（专栏 3）。 4.1.1 GLP-1 相关药物 空腹状态下 GLP-1 水平较低，餐后血浆水平可升高 2-3 倍，随后被广泛表达的二肽基肽酶 - 4（DPP-4）快速裂解失活。GLP-1 受体（GLP-1R）在多个器官中广泛表达，包括胰腺（刺激胰岛素和生长抑素释放、抑制胰高血糖素释放）、肠神经系统和中枢神经系统、胃肠道上皮细胞、肾脏及多个器官的内皮细胞（图 2）。 尽管肝细胞上无 GLP-1R，但 GLP-1R 激动剂可显著改变肝脏葡萄糖和脂质代谢，这可能是通过升高胰岛素和降低胰高血糖素的联合效应实现的。在 MASH 中，GLP-1R 激动剂的两个主要肝外效应是：通过未知机制减少膳食脂肪向肝脏的转运，以及通过中枢效应抑制食欲。此外，在实验中通过持续输注维持胰岛素和胰高血糖素水平稳定时，GLP-1 仍可降低肝葡萄糖生成，这可能与交感神经系统激活有关。在所有作用中，抑制食欲和减少热量摄入可能是 GLP-1R 激动剂在 MASH 中最主要的效应。 在考虑为 MASH 患者使用 GLP-1R 激动剂治疗前，需明确肠促胰岛素系统是否存在功能障碍。研究显示，MASH 患者的 GLP-1 水平轻度降低，且肝脂肪含量与餐后 GLP-1 水平呈负相关。大量数据表明，无论患者是否合并 T2D，GLP-1R 激动剂均可减少MASH 患者的脂肪变和炎症。 小鼠、大鼠和人类研究均证实 GLP-1R 激动剂可减少脂肪变。小鼠研究还提供了有价值的机制信息：即使通过控制热量摄入使各组体重一致，GLP-1R 激动剂仍可部分减少肝脂肪变，这表明其在小鼠中减少脂肪变的机制部分独立于热量限制，可能与交感神经张力升高及对肝细胞的肾上腺素能信号传导有关。 与对脂肪变的影响类似，多项临床前研究显示 GLP-1R 激动剂可减轻肝脏和全身炎症，近期心血管风险研究数据表明，这种效应部分独立于减重。 在一项 II 期试验（NCT02970942）中，对经活检证实为 MASH 且伴有 F1-F3 期纤维化的患者每周皮下注射 GLP-1R 激动剂司美格鲁肽，显示出显著获益：最高剂量组中 59% 的患者实现 MASH 缓解且纤维化无恶化，而安慰剂组仅为 17%。尽管试验周期长达 72 周，但药物在纤维化改善方面未显示出优于安慰剂的显著效应。类似地，在肝硬化患者中开展的司美格鲁肽 II 期试验显示，尽管体重和多项代谢指标改善，但纤维化未得到改善。 鉴于司美格鲁肽主要通过减少热量摄入和减重发挥作用，可能需要更长的治疗时间才能观察到纤维化逆转。此外，在肝硬化试验中，MASH 患者对司美格鲁肽的减重反应低于无 MASH 的肥胖患者。 4.1.2 GIP 相关药物 GIP 与 GLP-1有诸多相似之处，也由小肠在进食后产生，主要作用包括：减少脂肪因子分泌、增加脂肪组织储存能力、促进胰高血糖素分泌。在肝脏中，GIP 主要促进脂质沉积和葡萄糖生成。 由于许多 MASH 患者处于糖尿病前期或已确诊糖尿病，且易出现血糖升高，因此 GIP 受体（GIPR）激动剂单独使用对 MASH 患者的吸引力较低。但学者正研究通过 GLP-1 激动作用联合调控 GIP 通路 —— 替尔泊肽（tirzepatide）是一种 GIPR 完全激动剂和 GLP-1R 部分激动剂。 在 SURMOUNT-1 和 SURPASS-3 临床试验中，替尔泊肽治疗可显著减少肥胖合并或不合并糖尿病患者的体重和肝脂肪。另一项为期 52 周的 II 期临床研究评估了每周注射 5 mg、10 mg 或 15 mg 替尔泊肽对伴有 F2-F3 期纤维化的 MASH 患者的疗效：高剂量组中 62% 的患者实现 MASH 缓解且纤维化无恶化，而安慰剂组仅为 10%；此外，高剂量组中 51% 的患者纤维化改善至少一个阶段且 MASH 无恶化，安慰剂组为 30%。替尔泊肽最常见的不良反应为轻度至中度胃肠道症状。 单一药物多靶点激动的策略已进一步扩展至 retatrutide——一种对 GLP-1R、GIPR 和胰高血糖素受体均有激动活性的肽类药物。在 T2D 患者和无 T2D 的肥胖患者中开展的临床试验显示，该药在血糖控制和减重方面效果显著，四分之一的受试者体重下降 30%。 替尔泊肽和 retatrutide 等多靶点激动剂的应用，提出了优化各单一受体相对活性的需求。总体而言，肠促胰岛素激动剂（尤其是多受体激动剂）在改善包括 MASH 在内的多种营养过剩相关后果方面具有巨大潜力，多项相关试验正在进行或计划中（表1）。 4.1.3 胰高血糖素相关药物 胰高血糖素的发现时间与胰岛素相近，最著名的作用是促进肝糖原分解和糖异生，导致血糖升高。这些作用与胰岛素相反，因此在代谢综合征等高血糖状态下使用胰高血糖素受体（胰高血糖素 - R）激动剂似乎有悖常理。但胰高血糖素还具有其他理想的分解代谢效应：强效抑制肝脏DNL、增加脂肪酸氧化（图 3），此外还可抑制食欲、延缓胃排空、增加全身能量消耗，这些均有助于减重。 图 3：THRβ、PPARα 和胰高血糖素激动剂对肝细胞的作用 甲状腺激素受体 -β（THRβ）和过氧化物酶体增殖物激活受体 -α（PPARα）作为核受体，被其相应激动剂激活后，可结合基因启动子并激活肝细胞中的一组基因，产生多种细胞和生理效应，包括增强线粒体代谢活性和减少肝细胞脂质储存。 胰高血糖素激动剂通过激活肝细胞上的膜结合胰高血糖素受体，增加线粒体更新，减少氧化应激和脂肪生成。 注：ER 为内质网；OXPHOS 为氧化磷酸化 这些特性使胰高血糖素 - R 激动剂成为 MASH 的潜在治疗药物。目前的研发策略是开发 GLP-1R / 胰高血糖素 - R 双激动剂，利用 GLP-1R 激动活性减轻胰高血糖素 - R 激动引起的高血糖效应。cotadutide、survodutide 和 pemvidutide 等肽类药物已采用该策略并取得一定成功。 在一项短期（约 1 个月）II 期临床试验中，通过非侵入性评估发现，cotadutide 治疗可显著减少肝脂肪，且安全性良好。在一项为期更长的 II 期试验中，接受 survodutide 治疗的患者中 62% 在 48 周后经活检证实MASH 改善且纤维化无恶化，而对照组仅为 14%（NCT06309992）；此外，治疗组 36% 的患者纤维化改善至少一个阶段，对照组为 22%，但治疗组呕吐发生率显著高于安慰剂组（41% vs 4%）。 一项为期 12 周的 II 期试验显示，95.0% 的pemvidutide 治疗患者肝脂肪减少 30.0% 以上（NCT05989711）。该策略已进一步扩展至 GLP-1R/GIPR/ 胰高血糖素 - R 三激动剂，其中 GLP-1R 激动和 GIPR 激动可抵消胰高血糖素 - R 激动引起的高血糖效应。retatrutide 就是一个实例，已显示出强效减重作用，针对 MASH 的试验正在进行中。尽管胰高血糖素激动活性与肠促胰岛素受体激动联合应用的研究仍处于早期阶段，但胰高血糖素的生理特性和初步临床结果表明，该策略具有很高的疗效潜力。 专栏 3：能量负平衡、减重与 MASH 缓解 能量负平衡可减少游离脂肪酸和葡萄糖向肝脏的输送。 能量负平衡导致脂肪组织量减少，进而实现减重。 减重本身并不直接改善 MASH，而是体脂减少的替代指标。 生活方式干预可实现 6%-7% 的适度总体重下降，这与肝脂肪变 30% 的显著减少相关。 4.2 成纤维细胞生长因子激动剂 FGF-21 是全身和单个器官代谢的关键调节因子，调控能量平衡及葡萄糖和脂质稳态（图 2），通过由 β-klotho 和三种同源 FGF-21R 之一组成的细胞膜共受体复合物激活信号通路。内源性 FGF-21 可减少脂肪组织量、肝脂肪变、血脂异常和胰岛素抵抗，还可刺激脂肪组织分泌脂联素。FGF-21 既可直接作用于肝细胞和脂肪细胞，也可通过中枢作用于大脑抑制食欲。此外，FGF-21可通过减少星状细胞激活直接发挥抗纤维化作用，还可通过增加脂肪组织脂联素分泌间接发挥抗纤维化作用。 与小鼠不同，人类接受 FGF-21R 激动剂治疗对血糖或体重影响不大。例如，多种 FGF-21 激动剂在 T2D 的II 期临床试验中未取得令人鼓舞的结果。但一项积极进展是：长效 Fc-FGF-21 融合蛋白 efruxifermin 正在针对按肝脂肪分数分层、伴有 F1-F3 期纤维化的 MASH 患者开展 II 期试验（NCT03976401）。28 mg 至 70 mg 的三种剂量均使肝脂肪分数降低超过 60%，且安全性良好。针对伴有 F2-F3 期纤维化（NCT04767529）和代偿期肝硬化（NCT05039450）的 MASH 患者的进一步 II 期研究正在进行中。 已知 FGF-21 通过抑制成骨细胞生成抑制骨形成，激动剂临床试验显示骨密度轻度降低，其是否具有累积效应及临床意义仍需观察。 FGF-19 与FGF-21 结构相似，可激活重叠的受体集合，功能效应被认为主要针对胆汁酸和胆固醇合成的调控。目前仅有一种FGF-19 模拟药物在 MASH 临床试验中进行了测试 ——一种名为 aldafermin 的工程化 FGF-19 类似物肽。在 200 例伴有 F2 或 F3 期纤维化的 MASH 患者中，aldafermin 治疗使 31% 的患者纤维化改善一个阶段，而对照组为 19%。由于已知 FGF-19 类药物会升高低密度脂蛋白胆固醇水平，因此联合使用了他汀类药物。在一项针对伴有代偿期肝硬化的 MASH 患者的 aldafermin IIb 期 48 周试验中，最高剂量组 23% 的患者实现纤维化改善，对照组为 15%。 总体而言，基于 FGF-19 和 FGF-21 激动作用的治疗药物因其多种有益效应（包括增加产热和肝细胞脂解、改善胰岛素敏感性、直接抗纤维化作用）而具有吸引力。基于 FGF-21 的药物和研究比 FGF-19 更多，疗效似乎也更优。 5. 改善肝功能的治疗药物 MASH 患者的肝细胞存在多种异常，包括线粒体和总活性氧增加、DNL 增强及内质网应激，最终导致细胞凋亡。FFA 或其他未知脂质的累积被认为是这些异常的驱动因素，因此许多靶向肝细胞的治疗药物旨在直接或间接减少肝细胞脂质含量。 多种治疗干预措施已投入研究，包括激活法尼醇 X 受体（FXR）或 PPAR 等核受体以减少脂肪生成和肝细胞应激，或通过抑制 ATP - 柠檬酸裂解酶（ACLY）、ACC、FAS 和二酰甘油酰基转移酶（DGAT）等关键酶抑制 DNL 通路。近年来，还出现了激活肝细胞特异性 THRβ 的治疗策略，可增加 FFA 氧化。目前，THRβ 激动剂resmetirom 已获批用于 MASH 治疗（表 2）。 表 2：具有主要直接肝脏效应的 MASH 在研治疗药物 注：a 针对肝硬化患者的临床试验 5.1 核受体配体 甲状腺激素通过 THRα 和 THRβ 受体对细胞产生多种效应，该通路的过度激活或激活不足均会导致严重的代谢和心脏效应。甲状腺功能减退患者会发生肝脂肪变，但大多数 MASH 患者并非功能性甲状腺功能减退状态。有研究报道 MASH 患者中负责将甲状腺素（T4）转化为活性三碘甲状腺原氨酸（T3）和无活性 T3 的脱碘酶亚型水平存在细微变化，但这些变化的临床意义尚不清楚。 THRβ 在肝细胞中的选择性表达为特异性激活这些细胞中的甲状腺通路提供了机会。这一策略具有吸引力，因为 THR 激活可增加 β- 氧化、三羧酸循环、线粒体自噬和脂质自噬（图 3），有望改善脂肪变肝细胞的病理状态。每日口服的小分子 THRβ 激动剂 resmetirom 已获批用于治疗伴有 F2-F3 期纤维化的 MASH 患者，是目前唯一获批的 MASH 治疗药物（图 3）。 在一项针对伴有肝纤维化的 MASH 患者的 III 期临床试验中，接受 80 mg 和 100 mg resmetirom 治疗的患者中，分别有 25.9% 和 29.9% 实现 MASH 缓解且纤维化无恶化，而安慰剂组仅为 9.7%；此外，约 25% 的resmetirom 治疗患者实现纤维化改善至少一个阶段且 MASLD 无恶化，安慰剂组为 14.2%。resmetirom 治疗组腹泻和恶心发生率高于安慰剂组，但严重副作用发生率与安慰剂组相同。针对进展性纤维化或代偿期 MASH 肝硬化患者的两项额外 resmetirom III 期试验正在进行中（NCT04197479 和 NCT05500222）。 FDA 批准resmetirom 用于 MASH 治疗引发了一系列实际问题：哪些患者应接受治疗、药物获取的挑战、如何识别应答患者等。 VK2809 是另一种强效选择性 THRβ 激动剂，已在原发性高胆固醇血症合并 MASH 患者（NCT02927184）和单纯 MASH 患者（NCT04173065）中开展 II 期试验。该公司报告，VK2809 治疗使原发性高胆固醇血症合并 MASH 患者的肝脂肪变减少约 50%，而对照组仅为 9%。 5.1.2 FXR 激动剂 FXR 是主要在肠上皮细胞和肝细胞中表达的核受体，由胆汁酸激活。配体激活后，FXR 易位至细胞核，调控多种代谢相关基因。FXR 激活最显著的效应是抑制胆固醇合成胆汁酸的限速酶，此外还具有多种其他效应，包括减少脂肪生成、通过激活 PPARα 促进 FFA 氧化、改善胰岛素敏感性。 FXR 的内源性配体是胆汁酸（尤其是鹅脱氧胆酸），目前已开发出多种合成激动剂作为临床候选药物。其中最成熟的是奥贝胆酸，正在针对伴有中度纤维化的 MASH 患者开展大型国际 III 期临床试验（REGENERATE；NCT02548351）。18 个月中期分析显示，接受 10 mg 和 25 mg 奥贝胆酸治疗的患者中，分别有 18% 和 23% 实现纤维化改善，而安慰剂组为 12%；该药还改善了生活质量指标。 奥贝胆酸还在一项针对 MASH 相关代偿期肝硬化患者的大型 III 期试验（REVERSE；NCT03439254）中进行了测试，但治疗 18 个月后未达到纤维化改善超过一个阶段的主要终点。FXR 激动剂具有已知的副作用，包括轻度瘙痒、血脂异常，在胆汁系统疾病相关肝硬化患者中还可能出现罕见的严重肝功能障碍。2023 年，尽管奥贝胆酸已获批用于原发性胆汁性胆管炎，但 FDA 仍拒绝其用于 MASH 的批准，肝细胞功能障碍可能是主要原因。 5.1.3 PPAR 激动剂 PPAR 家族包含三种核受体，在调控能量稳态和代谢功能中起重要作用，内源性配体主要为 FFA、类花生酸和维生素 B3。三种PPAR 具有不同的表达模式，其中 PPARα 在肝脏中占主导地位。PPARα 激活可降低血浆甘油三酯水平，有助于调控能量稳态（图 3）；PPARγ 激活可增强胰岛素敏感性、改善葡萄糖代谢；PPARβ（又称 PPARδ）激活可增强脂肪酸代谢。 多种单一受体激动剂的临床试验均未达到主要终点，且未进入 III期试验。泛 PPAR 激动剂兰尼布瑞纳（lanifibranor）的数据更令人鼓舞：IIb 期临床试验显示，49% 的患者脂肪性肝炎缓解（安慰剂组为 22%），48% 的患者纤维化改善（安慰剂组为 29%），因此 III 期临床试验正在进行中（NCT04849728）。 部分此类药物（如 PPARα/δ 双激动剂艾拉莫德（elafibranor））在 II 期临床试验中显示出积极数据，但在 III 期试验中未得到重复。PPARα/γ 双激动剂沙罗格列扎（saroglitazar）已在印度获批用于 MASH，且正在进行国际多中心研究（NCT05011305）。 总体而言，PPAR 激动剂显示出一定潜力，尤其是对该受体家族具有更广泛活性的药物。但它们的副作用谱较显著，包括体重增加、液体潴留和骨丢失（与 PPARγ 激活相关）。 5.2 抑制从头脂肪生成（DNL） 脂质的慢性过度累积是 MASLD 中肝细胞应激和损伤的主要原因，主要由 DNL 驱动。MASLD 患者的DNL 速率显著升高，因此已开发出多种该通路的小分子抑制剂，部分已进入 II 期临床试验。 靶向 DNL 具有吸引力，原因在于乙酸和柠檬酸转化为乙酰 - CoA（甘油三酯的关键前体）的酶促过程相对线性（图 4）。已被靶向的关键酶包括 ACLY、ACC、FAS 和 DGAT。这些酶的表达在不同组织间存在显著差异，受转录和转录后机制调控，且在MASLD 患者的肝脏中表达升高。 图 4：核心脂肪酸合成通路 脂肪酸合成通路近乎线性，抑制单个酶即可达到最大效应。乙酸和柠檬酸均可转化为乙酰辅酶 A（乙酰 - CoA）—— 脂肪酸合成的关键底物。在连续反应中，乙酰 - CoA 首先转化为丙二酰 - CoA，进而生成脂肪酸分子。图中显示了通路中的四种关键酶（ACSS2、ACLY、ACC 和 FAS）、底物及代谢产物，红色方框中标注了各酶的治疗性抑制剂。 注：ACSS2 为短链酰基辅酶 A 合成酶家族成员 2；ACLY 为 ATP 柠檬酸裂解酶；ACC 为乙酰辅酶 A 羧化酶；FAS 为脂肪酸合酶 5.2.1 ACLY 抑制剂 ACLY 是一种在肝细胞和骨骼肌中高表达的胞质酶，与许多代谢酶一样，其活性受底物（柠檬酸）的变构激活和产物（乙酰 - CoA）的抑制。包括胰岛素和蛋白激酶 A 刺激的通路在内的多种信号通路可通过磷酸化激活 ACLY。抑制 ACLY 有望减少DNL 并增加 β- 氧化。 首个 ACLY 抑制剂是来自热带植物的柠檬酸衍生天然物质，但具有过多脱靶效应。此外，化合物 MEDICA 16 被证实可与柠檬酸竞争性抑制 ACLY，在啮齿动物模型中可减少脂质含量、降低肝葡萄糖生成、改善外周胰岛素敏感性。目前尚未开发出针对 MASLD 或 MASH 的临床阶段ACLY 抑制剂，高肝细胞 ACLY 水平可能是挑战之一。 5.2.2 ACC 抑制剂 ACC 包含两种亚型（ACC1和 ACC2），均可将乙酰 - CoA 转化为丙二酰 - CoA。ACC1 作为 DNL 通路的治疗靶点受到最多关注，其表达广泛，而 ACC2 主要在肝脏、肌肉、脂肪和乳腺组织中表达。两种亚型同源性高，被认为具有高度功能重叠 —— 例如，在肝细胞中，需同时抑制两种酶才能最大程度减少 DNL。 ACC 受柠檬酸变构激活，受磷酸化（主要由 AMPK 介导）变构抑制。抑制 ACC 具有积极的次级效应：丙二酰 - CoA 是调控脂肪酸进入线粒体进行 β- 氧化的棕榈酰转移酶 1 的变构抑制剂，因此 ACC 抑制后丙二酰 - CoA 减少可促进脂肪酸 β- 氧化，这对 MASH 治疗是有利的。 多种 ACC 抑制剂已在临床试验中测试：MK-4075 是一种肝脏选择性 ACC1/2 抑制剂，治疗 1 个月后可有效抑制 DNL，使肝脂肪变减少 36%（NCT01431521），但与所有 ACC 抑制剂一样，它会显著升高血清甘油三酯。PF-05221304 是一种可逆性 ACC1/2 抑制剂，优先分布于肝脏，已在 IIa 期试验中作为单药或与 DGAT 抑制剂 PF-06865571 联合使用进行了测试（NCT03248882 和 NCT03776175），其肝脏分布可使肝脏 DNL 减少超过 82%，单药治疗可使肝脂肪变呈剂量依赖性减少 50%-65%，同时降低糖化血红蛋白（HbA1c），且 DGAT 抑制可轻松缓解预期的血清甘油三酯升高。尽管结果积极，但 ACC 抑制剂 PF-06865571 已停止临床试验。 GS-0976（firsocostat）通过与 PF-05221304 不同的结合位点抑制 ACC，具有选择性肝脏摄取特性。在一项针对 MASH 患者的开放标签、非安慰剂对照研究中，GS-0976 治疗 12 周后使 DNL 减少 22%，显著降低脂肪变和肝硬度，这一结果在更大规模的安慰剂对照研究中得到证实（NCT02856555）。此外，在伴有进展性纤维化或肝硬化的患者中，GS-0976 联合 ASK1 抑制剂（selonsertib）和 FXR 激动剂（cilofexor）治疗的 MASH 改善效果优于 GS-0976 单药治疗（NCT03449446）。在一项 II 期临床试验中，GS-0976 和 / 或cilofexor 联合司美格鲁肽改善肝脂肪变的效果优于司美格鲁肽单药治疗（NCT03987074）。其他多种 ACC 抑制剂已被开发，但未进入临床试验。 5.2.3 DGAT 抑制剂 DGAT1 和 DGAT2是两种结构相似的酶，均可催化脂肪酸与二酰甘油结合形成甘油三酯，具有不同的底物偏好性 ——DGAT1 偏好单不饱和脂肪酸，而 DGAT2 无明显偏好。临床前研究表明，抑制 DGAT1 是一种潜在的治疗策略。两项 I 期临床试验评估了 DGAT1 抑制剂 PF-04620110 的安全性、耐受性和药代动力学特性，发现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应常见，可能限制其进一步临床开发。 尽管 DGAT2 抑制最初未得到积极开发，但临床前研究显示其具有疗效 —— 可减少甘油三酯合成，同时降低 DNL 关键基因的表达。DGAT2 抑制剂 ervogastat（PF-06865571）已在健康成人中进入临床试验。 5.2.4 FAS 抑制剂 FAS 形成同源二聚体，有两种亚型：1 型 FAS 位于胞质中，典型产物为棕榈酸；2 型 FAS 位于线粒体中，可产生多种脂肪酸。在小型 I 期临床试验中，FAS 抑制剂TVB-2640 和 FT-4101 可减少肝脏 DNL 和脂肪变（NCT02948569、NCT04004325），II 期临床试验数据尚未公布。 这些研究表明，抑制 DNL 是减轻肝细胞应激的有效方法，多种新化学实体正在研发中。但靶向 DNL 也存在一些问题，主要是脂质前体可能被转移到其他可能产生危害的通路和组织中。例如，ACC 抑制会导致血清甘油三酯升高，而联合使用 DGAT 抑制剂可缓解这一效应。通路冗余也是一个问题 —— 例如，尽管甘油三酯合成主要通过上述直接通路进行，但在 ACC 抑制的情况下，通过乙酰 - CoA 合成酶和酮酸脱氢酶的替代通路可增加甘油三酯生成。 总体而言，由于通路相对简单且对酶的了解深入，抑制脂质合成通路具有巨大潜力。 5.3 寡核苷酸类药物 在 MASH 干预的早期开发领域，利用寡核苷酸敲低全基因组关联研究中与 MASH 相关基因的肝细胞特异性表达是一个研究方向（专栏 4）。大多数此类寡核苷酸针对携带突变等位基因的个体，具有可潜在敲低多个基因的优势，但目前试验仅针对单个基因进行敲低（表 3）。 首个肝脂肪含量全基因组关联研究发现，PNPLA3 基因的常见变异与脂肪变、炎症、纤维化和肝细胞癌风险增加相关。PNPLA3 位于肝脂质滴上，可水解肝细胞中的甘油三酯；I148M 变异会降低酶活性并减少蛋白酶体降解，导致其在脂质滴上累积。这种活性较低的脂肪酶累积会阻碍其他脂肪酶募集到脂质滴，从而减少水解。 另一项研究发现，17-β 羟基类固醇脱氢酶 13（HSD17B13）基因的变异与肝细胞损伤后血清天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）水平降低相关，这种遗传关联在酒精性和非酒精性脂肪性肝炎等多种疾病中均有发现。HSD17B13 的相关底物尚不清楚，但该遗传变异会导致蛋白质不稳定，酶水平显著降低。 线粒体特异性蛋白线粒体氨肟还原组分 1（MTARC1 或 MARC1）基因的变异被发现可保护机体免受肝脂肪累积和肝硬化的影响。目前正在开展利用这三种变异的生物学特性治疗 MASH 的临床研究。已有 5 家公司计划通过反义寡核苷酸降低携带常见 I148M 突变患者的肝脏 PNPLA3 水平（表 3）。 HSD17B13 水平降低可改善疾病表型，使其成为肝脏特异性敲低的理想靶点。早期临床数据显示，敲低 HSD17B13 后 71 天，mRNA和蛋白质水平降低超过 80%，同时血清 ALT 水平降低（提示肝功能改善），但肝脂肪分数无变化（NCT05560607）。针对 MTARC1 敲低的 I 期研究也在进行中。 肝细胞特异性转录本敲低策略可降低副作用风险，但部分副作用（如高甘油三酯血症）是这些基因肝细胞功能的继发效应，仍可能发生。值得注意的是，肥胖会放大遗传变异的生理影响，因此司美格鲁肽等可减轻肥胖的治疗也可能降低这些变异的影响。 专栏 4：针对遗传鉴定 mRNA 靶点的治疗性敲低 群体遗传学研究已发现多个特征明确的基因（PNPLA3、HSD17B13、MTARC1、MBOAT7、GPAM、PSD3 和 CIDEB）中与 MASH 相关的突变，这些基因大多编码参与肝细胞甘油三酯稳态的蛋白质。其中 6 个基因（PNPLA3、HSD17B13、MTARC1、GPAM、PSD3 和 CIDEB）的表达降低可产生脂肪变和炎症减轻的有利表型。 功能缺失的表型效应在肥胖状态下最为明显，表明营养状态也会影响这些基因的表达。目前正在开展通过反义寡核苷酸介导敲低 PNPLA3、HSD17B13 和MTARC1 转录本的治疗性研究，利用 N - 乙酰半乳糖胺偶联物靶向肝脏。治疗性降低这些基因的表达通常会导致血浆甘油三酯升高。 PNPLA3编码位于细胞质脂质囊泡膜上的脂肪酶。敲低野生型等位基因不影响脂肪变，敲低突变型 I148M 等位基因可减少脂肪变。靶向该基因的反义寡核苷酸正在 I 期和 II 期临床试验中（表 3）。 HSD17B13编码类固醇脱氢酶。常见变异导致蛋白质不稳定，具有保护作用。敲低野生型等位基因预计具有保护作用。靶向该基因的寡核苷酸正在 I 期和 II 期临床试验中（表 3）。 MTARC1编码线粒体外膜上的蛋白质。MTARC1 的可能功能是增加肝细胞分泌极低密度脂蛋白（VLDL）。敲低野生型等位基因可减少脂肪变。靶向该基因的寡核苷酸正在 I 期临床试验中（表 3）。 表 3：MASH 在研寡核苷酸类治疗药物 6. 联合治疗 对于具有多种致病通路的疾病，针对不同通路的联合治疗具有吸引力，是 MASH 研究的活跃领域。联合治疗的主要理论依据是：靶向多个通路可提高疗效（加快应答速度或增大应答幅度）并改善治疗指数（允许使用更低剂量）。若两种药物中一种可减轻另一种的副作用（例如 DGAT2 抑制剂用于减轻 ACC 抑制剂引起的血清甘油三酯升高），则可进一步优化疗效。 治疗优先关注的四个主要功能改变是：抗炎、代谢改善、抗纤维化和减少热量摄入（图 5），部分药物可同时实现多种改变。联合治疗虽具有吸引力，但开发过程极为复杂。例如，理想情况下，联合使用的每种药物均应先证明单药疗效，但目前联合临床试验与单药试验同步进行，且药物尚未单独证明治疗效应。此外，MASH 中待考虑的通路和药物数量极多，难以选择两种最优的协同通路。联合治疗试验还需考虑其他因素，包括更复杂的监管要求、所需患者数量更多、剂量优化困难、副作用增加及成本上升等。 图 5：MASH 的理想功能改变 MASH 治疗的理想结局包括四种功能改变：抗炎、代谢改善、抗纤维化和减少热量摄入。图中列出的多种治疗药物可诱导不止一种功能改变，因此联合使用药物以最大化功能改变数量应是一种有效的治疗策略。 注：FAS 为脂肪酸合酶；FGF-21 为成纤维细胞生长因子 21；FXR 为法尼醇 X 受体；GIPR 为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体；GLP-1R 为胰高血糖素样肽 - 1 受体；GR 为胰高血糖素受体；PPARα为过氧化物酶体增殖物激活受体 -α；THRβ 为甲状腺激素受体 -β 尽管存在这些挑战，已有多项 II 期联合试验完成，但这些试验在研究人群或治疗持续时间方面存在严重限制，且在许多情况下单个药物本身无效。因此，目前尚无法对联合治疗的获益得出明确结论。 从 “改善毒性代谢物环境的药物” 和 “调节肝脏生物学的药物” 二分法角度分析这些试验，提出针对两类药物的联合治疗策略具有合理性。例如，一项小型短期试验比较了司美格鲁肽联合 FXR 激动剂 cilofexor、司美格鲁肽联合 ACC 抑制剂 firsocostat，以及三种药物联合使用的疗效。该试验无无药对照组，所有组的体重均下降 7%-10%（符合预期，因所有患者均接受相同剂量的司美格鲁肽（2.4 mg / 周））。联合治疗组的脂肪变减少更显著，其中司美格鲁肽联合 firsocostat 组的差异具有统计学意义。所有联合治疗组的肝细胞损伤标志物ALT 均出现一致且显著的降低。尽管效应幅度温和，但这些结果无疑为针对代谢环境和肝脏通路的联合治疗疗效提供了初步证据。 联合治疗可能最终被证明优于单药治疗，这引发了一系列问题：联合治疗应始终作为一线方案，还是仅在初始单药治疗阶段后用于维持治疗，或仅用于单药治疗无应答的患者？策略选择在很大程度上取决于联合治疗提供的获益类型，包括应答幅度增大、应答患者比例提高、应答速度加快、应答持续时间延长或副作用谱改善等。 在实际应用中，肠促胰岛素类药物具有特殊地位 —— 大多数 MASH 患者合并 T2D 或肥胖，而肠促胰岛素类药物已获批用于这些疾病的治疗。此外，众多医疗提供者已在处方这些药物，因此大量 MASH 患者可能正在接受肠促胰岛素治疗。而且，这些药物的新获益（如减少主要心血管事件）正逐渐被发现，这将进一步增加其在 T2D、肥胖和 / 或 MASH 重叠人群中的使用依据。 在 IIb 期SYMMETRY 队列 D 研究中，已接受 GLP-1R 激动剂治疗的患者加用 FGF-21 激动剂后，脂肪变进一步减少，这提示在临床实践中，最可能的问题是：对于已接受肠促胰岛素治疗的 MASH 患者，应联合使用哪种药物。 7. MASH 的临床管理 7.1 减重作为MASH 的同步治疗目标 由于 MASLD 由慢性营养过剩导致的肥胖和体重增加驱动，MASH 管理与体重管理之间存在复杂且有时令人困惑的关系。能量负平衡可减轻体重并改善MASH，但减重仅是体脂减少的替代指标，不应成为 MASH 治疗的主要目标或临床改善的替代指标。在药物治疗的同时实现能量负平衡，可最大化 MASH 药物治疗的获益。在无药物治疗的情况下，能量负平衡导致的 7%-10% 体重下降已被证实可改善脂肪变、脂肪性肝炎和纤维化，但仅有少数患者可通过单纯生活方式干预实现这一程度的减重。 7.2 肠促胰岛素类似物的独特地位 无论是否专门获批用于 MASH 治疗，GLP-1R 激动剂和 GLP-1R/GIPR 双激动剂等肠促胰岛素类似物都可能在 MASH 治疗中占据独特地位。这是因为约 70%-80% 的 MASH 患者合并 T2D 或肥胖，而这正是美国批准处方肠促胰岛素类似物的两个适应证。大量医疗提供者已在处方这些药物，因此许多 MASH 患者可能正在接受肠促胰岛素治疗。此外，这些药物的新获益（如减少主要心血管事件）正逐渐被发现，这将进一步增加其在 T2D、肥胖和 / 或 MASH 重叠人群中的使用依据。 肠促胰岛素类似物的广泛处方具有多重影响：由于大多数接受治疗的患者 AST/ALT 水平降低且肝脂肪变改善，新诊断的 MASH 病例可能减少（尽管这些指标并非 MASH 临床试验的终点）。此外，低剂量肠促胰岛素即可使 HbA1c 和 AST/ALT 水平正常化，但减重和组织学改善需要更高剂量，因此低剂量治疗可能导致MASH 漏诊且未得到有效治疗。 肠促胰岛素类似物广泛使用的积极效应是：其与 FGF-21 激动剂等部分 MASH 特异性药物具有叠加效应。若肠促胰岛素激动剂获批用于 MASH 治疗，即使其疗效与其他药物相当，也可能成为一线治疗药物 —— 因其对 T2D、BMI 和心血管结局具有额外获益。 7.3 诊断方法与治疗应答评估 尽管临床试验中通常使用肝活检来决定是否启动治疗和评估应答，但药物进入临床应用后，由于肝活检具有创伤性、安全性问题和成本较高，实际应用并不现实。FDA 未强制要求在开始 resmetirom 治疗前使用特定检查确定患者是否处于 F2-F3 期纤维化，因此需由临床医生决定是否需要肝活检。 肝活检被视为金标准，瞬时弹性成像和磁共振弹性成像是两种最准确的无创检查，但尚不清楚这些检查（单独或联合使用）在 F2-F3 期纤维化诊断中的应用广度。此外，关注无应答患者也很重要 —— 接受 resmetirom 治疗的 MASH 患者中，仅约 1/3 至 1/4 会出现肝纤维化改善，因此应对无应答患者终止治疗。低应答率意味着成功治疗 1 例患者的第一年实际成本是单例患者药物成本的 3-4 倍。对于应答患者，目前的治疗模式是持续治疗。 此外，生活方式干预的显著安慰剂效应是临床试验中的主要混杂因素，但在临床实践中应加以利用，以最大化患者的应答比例。 7.4 低 BMI MASH 与代谢性酒精相关性肝病（metALD） BMI 低于 27 kg/m² 的 MASH 患者占北美 MASH 人群的 15%-20%，在南亚、东亚和东南亚人群中比例更高，有时被称为 “瘦型 MASH”。这类患者被排除在大多数临床试验之外，目前尚不清楚处于后期研发阶段的MASH 药物对其是否有效。 低 BMI MASH 与典型 MASH 具有相同的主要代谢特征，包括胰岛素抵抗、血脂异常和高血压，但这些特征的严重程度通常较低。针对低 BMI MASH 的研究涵盖多种人群，因此难以确定其在高危基因型和疾病进展率方面与典型MASH 的差异是否可靠。 与典型 MASH 患者相比，低 BMI MASH 患者的皮下脂肪组织更少（但内脏脂肪组织通常不减少），肌肉量更低。多种影响体型的遗传因素与低 BMI MASH 的发病风险相关，PNPLA3 多态性等已知 MASH 风险因素也发挥作用。在香港华人人群中，携带 PNPLA3 突变 “GG” 等位基因的低 BMI MASH 患者比例显著高于超重或肥胖 MASH 患者。 由于肠促胰岛素类似物主要通过减少热量摄入来减少体脂和体重，因此可能不太适合治疗低 BMI MASH。此外，肠促胰岛素治疗导致的体重下降中约 20% 为瘦体重（包括肌肉）。resmetirom 等 THRβ 激动剂和胰高血糖素激动剂等直接作用于肝脏的 MASH 药物可能更适合低 BMI MASH 患者。 metALD 被定义为MASH 与大量饮酒的重叠状态。与低 BMI MASH 不同，肠促胰岛素类似物可能适用于 metALD 治疗 —— 已有新数据表明，这些药物除减少食物食欲外，还可降低酒精渴求。目前多项临床试验正在研究肠促胰岛素对酒精摄入的影响，但尚未在 metALD 患者中专门开展相关研究。 8. 结论 MASH 的患病率持续上升，在可预见的未来将成为慢性肝病的首要原因。据估计，到 2030 年，MASH 导致的肝硬化负担将增加两倍。其公共卫生影响和治疗潜力引发了对治疗药物研发的广泛关注，过去两年的进展令人鼓舞。 一类药物主要旨在改善代谢环境，减轻肝脏的代谢应激，使其能够自动调节至正常状态。这类药物中最具代表性的是肠促胰岛素类似物，如 GLP-1R 激动剂司美格鲁肽和 GLP-1R/GIPR 双激动剂替尔泊肽。肠促胰岛素类药物具有多项优势：首先，它们作用于 MASH 最根本的病因 —— 慢性营养过剩，因此具有广泛的有益影响，如改善血脂异常、肥胖和心血管事件。减少心血管事件是一项重要的额外获益，因为 MASH 患者因合并症（可能还包括 MASH 的直接影响）发生心血管事件的风险更高。其次，肠促胰岛素类似物已广泛用于糖尿病和肥胖的治疗，安全性已知，且许多临床医生已熟悉其处方流程。此外，近期开发的口服小分子肠促胰岛素激动剂有望扩大治疗覆盖面，且成本低于肽类药物。 另一类药物主要通过调节肝脏生物学特性，使其适应体内的毒性代谢环境，包括减少脂质沉积的药物以及动员甘油三酯的药物（如 THRβ 激动剂）。FDA 批准resmetirom 为 MASH 治疗领域注入了活力，也使解决临床实践中的难题变得更为紧迫，例如如何在常规临床实践中识别 F2-F3 期纤维化患者、如何让患者获得昂贵的新药、如何识别应答者以及如何预测已接受肠促胰岛素治疗患者的应答情况。此外，肝脏靶向治疗药物多为同类首个药物，其长期使用的副作用谱仍需明确。目前临床研发中明显缺失的两类药物是主要抗炎药物和主要抗纤维化药物。 尽管早期临床试验数据显示阴性结果，但联合治疗最终可能会得到应用。从生理学角度看，将改善代谢环境的药物（如 GLP-1R 激动剂）与改善肝脏生理功能的药物（如 THRβ 激动剂）联用具有合理性。在实际临床中，大多数 MASH 患者合并肥胖和 / 或T2D，可能在确诊 MASH 前已接受 GLP-1R 激动剂治疗，目前尚不清楚哪种 MASH 特异性药物最适合与 GLP-1R 激动剂联用。胰高血糖素 - R 激动剂通过减少 DNL 和增加脂解对肝脏具有强效作用，但其高血糖副作用曾是难题。GLP-1R / 胰高血糖素 - R 双激动剂的开发已减轻了高血糖效应，有望成为减少脂肪变及下游炎症和纤维化的有效策略。 此外，针对特定人群（如低 BMI 患者、合并 T2D 患者、酒精使用障碍患者、高心血管风险患者或老年患者）的靶向治疗有望得到发展。若药物具有显著的优势效应（如 THRβ 激动剂的抗脂肪变作用、FGF-21 激动剂的抗纤维化作用），则可采用个体化治疗策略，为患者选择最匹配的药物。 总体而言，由于针对 GLP-1、GIP、胰高血糖素 - R 和FGF-21R 的多种激动剂已被开发，MASH 治疗前景极为乐观。这使我们有理由期待，在不久的将来会有更多有效的治疗药物获批。 内分泌代谢病疾病 @CK医学Matrix 内分泌代谢病知识架构 @CK医学Matrix 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学Matrix CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？ 慢性疾病和常见病会有大量的临床研究证据，临床决策应尽量利用有价值、高强度的证据。一个好的指南或者共识，会按照一定的标准汇聚证据，会有多个该领域内的专家共同讨论，这样会极大的避免个人经验中的偏见，得到相对客观的、更有利于患者的诊治方案。结合指南或共识的个人诊治经验可能更有效。 对于少见病和罕见病，共识的地位更加突出。这些疾病患者在诊治时会有自发的簇集效应，尤其在目前信息传递和搜索都非常便捷的情况下更是如此。具有特定罕见病诊治经验的专家并不多，并且需要耗费巨大的经历大量搜索文献以指导诊治，因此罕见病相关共识对于临床可遇而不可求的某些场景更为弥足珍贵。