Nemolizumab

2026年6月22日，AbbVie宣布将以每股135.11美元现金收购Apogee，总股权价值约109亿美元，预计交易于2026年第三季度完成。AbbVie在公告中直接点明，这笔交易将补强其免疫组合，并加速其在呼吸领域的临床存在感。Apogee带来的核心资产是zumilokibart/APG777，一款皮下注射、半衰期延长的IL-13单抗，正在开发特应性皮炎、哮喘和嗜酸性食管炎；组合管线APG273则由zumilokibart与抗TSLP抗体APG333组成，面向哮喘方向。     这笔交易首先是AbbVie在免疫基本盘上的“防守+进攻”。Humira专利悬崖后，AbbVie已经依靠Skyrizi和Rinvoq完成了第一轮接棒。2025年，AbbVie免疫组合全年收入304.06亿美元，其中Skyrizi为175.62亿美元，Rinvoq为83.04亿美元，Humira降至45.40亿美元；到2026年一季度，免疫组合收入72.90亿美元，Skyrizi 44.83亿美元、Rinvoq 21.19亿美元，而Humira继续降至6.88亿美元。也就是说，AbbVie的免疫业务仍然很强，但增长越来越集中在IL-23和JAK这两条主轴上。     Apogee的价值在于：长效Type 2炎症生物药。目前Type 2炎症赛道的商业标杆是Dupixent。Regeneron披露，Dupixent 2025年全球净销售额达到178亿美元，同比增长26%。这个体量说明，AD、哮喘、EoE、鼻息肉、COPD等Type 2炎症适应症已经不是“小众免疫补充”，而是可以支撑超级重磅药的跨适应症平台。从临床数据看，zumilokibart在疗效深度和给药频率上重新定义AD生物药。APEX II期Part B中，中剂量zumilokibart在16周时EASI-75达到65.9%，安慰剂为23.4%；IGA 0/1为46.0%对10.9%；EASI-90为47.4%对9.3%；瘙痒I-NRS≥4改善为50.5%对13.9%。公司计划将中剂量推进至III期。     更关键的是维持治疗数据。APEX II期Part A显示，zumilokibart 360mg每3个月或每6个月一次维持给药，在52周仍能维持较高应答：16周达到EASI-75的患者中，75%和85%分别在每3个月、每6个月给药下维持EASI-75；vIGA 0/1维持率分别为86%和78%。Apogee强调，这意味着AD治疗有机会从高频注射走向季度甚至半年给药。     AbbVie买Apogee，看下来有这样的考虑：①强化皮肤科免疫。Rinvoq虽然已经覆盖AD，但JAK抑制剂天然带有口服便利性与安全标签之间的平衡问题；Skyrizi强在银屑病、银屑病关节炎和IBD等IL-23驱动疾病。Apogee则让AbbVie在AD生物药端获得一个更直接挑战Dupixent、lebrikizumab和nemolizumab的候选资产。②切入呼吸免疫。AbbVie在公告中专门提到，交易会加速其在呼吸领域的临床存在感。Apogee的APG273组合将IL-13和TSLP放在一起，面向哮喘/COPD。AbbVie投资者材料也强调，哮喘市场仍存在明显未满足需求：重症未控制患者约700万，先进疗法渗透率约9%，当前领先生物药多为Q2W至Q8W给药，市场需要Q12W以上的长间隔治疗方案。③买组合平台，而不是只买一个单抗。Apogee并不是只有APG777一个资产，而是围绕IL-13、OX40L、TSLP、IL-4Rα等已验证炎症靶点，做长效化和组合化。APG279是APG777+APG990，即IL-13+OX40L组合，正在AD中开展与Dupixent对照的Ib期PoC研究；APG273是APG777+APG333，即IL-13+TSLP组合，面向哮喘/COPD。APG333的I期数据显示半衰期约55天，单次给药后关键炎症生物标志物抑制可持续6个月，支持3个月或6个月给药设想。     Dupixent的护城河很深。它不只是销售额领先，更重要的是标签广、患者基数大、真实世界经验多、医生信任度高。Zumilokibart目前仍未获批，III期还没有完成；现有数据也不能直接和Dupixent做跨试验优效比较。AD市场并不缺新药，Ebglyss、Adbry/Adtralza、Rinvoq、Cibinqo、Nemluvio都已经从不同机制进入竞争，但真正撼动Dupixent的产品并不多。更准确的判断是：AbbVie短要先找到一个可以撬开市场的切口，那还是聚焦长效化。 联系：infodongcha@163.com

目的：探讨生物制剂在特应性皮炎（AD）和慢性自发性荨麻疹（CSU）中的应用。方法：对PubMed发表的不同阶段临床试验数据、随机对照试验（RCT）、观察性研究及真实世界证据进行分类整理，评估指标涵盖AD和CSU相关参数，检索词包括不同生物制剂的学名、AD及CSU。结果：难治性AD和慢性CSU虽属少见，但给患者生活带来负担并产生显著治疗成本。单克隆抗体目前用于治疗多种自身免疫性皮肤病，但既往经验不能直接应用于AD和CSU，因AD病因涉及多种细胞因子网络，而CSU则与紊乱的细胞因子背景相关。结论：度普利尤单抗（Dupilumab）是获FDA和EMA批准的单克隆抗体，对40%–60%的重度AD病例有效。巴瑞替尼（Baricitinib）、乌帕替尼（Upadacitinib）和曲罗珠单抗（Tralokinumab）也已获FDA/EMA批准，可作为替代选择。随着对疾病内型（endotypes）认识的深入，精准医学将得到最佳应用。奥马珠单抗（Omalizumab）已在临床试验和真实病例中用于治疗CSU，但关于该单克隆抗体疗效的争论时有报道。然而，欧洲过敏与临床免疫学会（EAACI）现行指南仍将奥马珠单抗作为难治性病例的附加治疗。1 引言特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种患病率逐渐升高的疾病，对患者生活影响显著并给家庭带来经济负担。目前研究人员正在探究该病的表型（phenotypes）和内型（endotypes），以及不同的治疗反应。多种单克隆抗体靶向参与疾病发病机制的细胞因子，包括TH2、TH1、TH22和TH17亚群。这些单克隆抗体在其他皮肤病治疗中应用有效，但无法直接应用于AD。慢性自发性荨麻疹（Chronic Spontaneous Urticaria, CSU）是人群中常见的疾病，其体征和症状与肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒后组胺的大量释放有关，产生特征性风团和血管性水肿，持续时间超过6周。自身免疫及细胞因子失调（包括IL-24）参与该病病因。奥马珠单抗（Omalizumab）已被批准用于重症病例的治疗，该单克隆抗体获FDA/EMA批准。2 方法该研究为叙述性综述，纳入截至2023年底发表的以单克隆抗体治疗AD和CSU的相关数据。数据来源包括不同阶段临床试验、随机对照试验、观察性研究、荟萃分析及真实世界证据，均发表于PubMed。研究按照评估AD和CSU的不同参数进行分类。关键词包括生物制剂学名、AD和CSU，排除综述报告。研究局限性在于仅检索PubMed平台数据，未纳入其他检索平台。由于各研究评估参数多样，未进行统计学分析。综述策略为记录、分析和评估已发表的现有数据。研究采用AD验证参数以获得可比性结果，包括湿疹面积和严重程度指数（Eczema Area and Severity Index, EASI）、研究者整体评估（Investigator's Global Assessment, IGA）及SCORAD评分。此外，采用瘙痒峰值数字评定量表（peak pruritus score, NRS）和视觉模拟量表（Visual Analog Scale, VAS）评估瘙痒。生活质量评估包括患者导向湿疹测量量表（Patient-Oriented Eczema Measure, POEM）、皮肤病生活质量指数（Dermatology Life Quality Index, DLQI）及儿童皮肤病生活质量指数（Children's Dermatology Life Quality Index, CDLQI）。CSU评估参数包括荨麻疹活动度评分（Urticaria Activity Score, UAS）、DLQI、VAS、慢性荨麻疹生活质量问卷（Chronic Urticaria Quality-of-Life Questionnaire, CU-Q2oL）及皮肤病专用问卷Skindex29，此外还单独评估风团、瘙痒、红斑和血管性水肿。3 结果3.1 度普利尤单抗在特应性皮炎中的应用度普利尤单抗是白细胞介素-4（IL-4Rα/γc介导）/13共同信号通路的抑制剂。II期临床试验检测到其可改善特应性皮肤病变和非病变皮肤活检中的炎症。转录组分析纳入了已知的AD相关基因。这些初步研究推动了临床应用。II期和III期临床试验采用不同临床参数评估疗效，给药方案为400–600 mg负荷剂量后每2周或4周给予300 mg。多数报告的随访期为16周，但LIBERTY AD OLE研究将随访期延长至148周。与安慰剂相比，显著比例的患者EASI75评分改善（59.13% vs. 19.03%），平均变化约为?78.55 vs. ?40.62，即改善62.32% vs. 29.02%。IGA ≤ 0–1方面，38.98%的患者改善，而安慰剂为12.08%，平均值分别为?38.62 vs. ?14.7；SCORAD平均值?52.75 vs. ?23.55。瘙痒改善率为42.03% vs. 15.2%，平均变化?33.87，即改善52.42% vs. 21.35%。生活质量参数方面，NRS ≥ 4（平均变化53.2 vs. 22.3）、DLQI（平均变化?8.27 vs. ?4.56）和POEM（平均变化?5.85）均显示显著改善。补救治疗在安慰剂组更为频繁（50% vs. 16%）。疗效可持续52周甚至3年。与糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂联合使用的研究报告结果更佳。在儿童中，度普利尤单抗以2或4 mg/kg单剂量与安慰剂对照使用。报告显示EASI75改善率分别为51.6%或75.55%，平均变化分别为?70.1或?65.85。两项研究将治疗延长至52周，采用2–4 mg/kg负荷剂量及6 mg/kg/4周（OLE研究、LIBERTY AD PED-OLE研究），报告约85%的患者改善，EASI75评分为?83.5 ± 23.5，IGA ≤ 0–1改善率为84%。生活质量参数评估有效率高达86.4%（CDLQI），瘙痒作为单独特征改善率为50%–70%（依剂量而定）。已发表研究证实度普利尤单抗在成人和儿童中均有效，约60%和85%的患者在各项参数（EASI75、IGA、瘙痒和生活质量）方面均有改善。不良反应方面，发生率为420.4/100患者-年。研究人员系列中总发生率为4.74%。72.8%的患者检测到不良事件，严重不良事件发生率为8.5/100患者-年。最常见的不良反应为结膜炎（14.37%，不同报告中为2%–35%）、皮肤感染（23.9%）、鼻咽炎、头痛和感染，最常见为疱疹感染。还检测到轻度嗜酸性粒细胞增多。3.2 奥马珠单抗在特应性皮炎中的应用奥马珠单抗是一种抗IgE抗体，已用于多种过敏性疾病。关于奥马珠单抗在AD中疗效的文献试验不足（12项单病例研究、15项病例系列、5项前瞻性研究和2项小型随机安慰剂对照试验），结果尚无定论。基于回顾性研究，SCORAD显著降低至20%–50%，而安慰剂为45%–80%，或分别为?71.2 vs. ?31.5。平均而言，试验结论为62.42%为应答者，16.88%为部分应答者，20.7%为无应答者。儿童研究结果令人鼓舞，显示79% vs. 21%的患者获益，SCORAD显著改善，但不能排除偏倚。总体而言，奥马珠单抗在AD中的疗效研究显示治疗反应范围较广。3.3 其他生物制剂在特应性皮炎中的应用Janus激酶（JAK）抑制剂方面，巴瑞替尼（JAK1/2，II期完成）、阿布昔替尼（PF-04965842，JAK1，II期）、乌帕替尼（JAK1，II期）及ICB18424、LEO 124249/JTE-052（II期）正在研究中。初步研究显示，乌帕替尼30 mg/d、巴瑞替尼4 mg/d和阿布昔替尼200 mg/d治疗的患者EASI75评分改善率分别为74%、65%和64%，SCORAD分别为?24.34、?47和?69.7，而安慰剂组EASI75分别为23%、46%和15.4%，SCORAD分别为?10.95、?21和?29。阿布昔替尼的瘙痒评分改善率高达89%。EASI改善程度与其他单克隆抗体相当，显示度普利尤单抗300 mg/4周、阿布昔替尼100 mg、奈莫利珠单抗（Nemolizumab）30 mg和来瑞珠单抗（Lebrikizumab）125 mg/4周的有效率分别为71%、65%、61%和59%。然而，奈莫利珠单抗、阿布昔替尼和度普利尤单抗在瘙痒和生活质量参数方面显示优越性（分别为11.69、5.39和4.68 vs. 安慰剂）。研究期间未报告儿童研究。来瑞珠单抗选择性靶向IL-13，阻止IL-13Rα1/IL-4R的形成。初步报告显示其效果依赖于剂量和给药间隔。125 mg/4周或250 mg/2周或4周方案较单剂量最为有效。不同剂量下EASI75改善率分别为57.75%、63.73%和61.25%，改善程度分别为72.1%、66.75%和70.55%；而IGA < 0–1改善率不理想。瘙痒参数方面，不同剂量NRS改善率分别为41.8%、47.4%和70%，安慰剂为27.3%；VAS分别为?60%、?42%和?50%，安慰剂为5%；其他生活质量参数亦有显著改善。未报告儿童研究。曲罗珠单抗在II期研究中不同剂量未显示有效，而治疗结果范围较广。III期研究显示该单克隆抗体以300 mg每2周或4周的中等疗效。EASI75改善率为56.0%，安慰剂为35.7%；IGA ≤ 0–1为38.9%，安慰剂为26.2%。此外，SCORAD显示轻度改善?37.7 vs. ?26.8。然而，生活质量参数（包括瘙痒和DLQI）有显著改善。未报告儿童研究。初步研究对曲罗珠单抗在AD中的应用不具鼓励性。乌司奴单抗（Ustekinumab）是针对IL-12和IL-23的单克隆抗体。45或90 mg治疗16周显示，病变皮肤分子分析显示50%的患者获得缓解，安慰剂为29%。但初步试验和真实世界数据显示SCORAD测量改善率为31%，安慰剂为19%，缓解率为34.8%，34.8%的患者无效。II期随机对照试验、病例报告和真实世界研究结论为靶向IL-12/23通路可能不是AD患者的优先选择。奈莫利珠单抗是IL-31抑制剂，为首个靶向IL-31的生物制剂，具有显著抗瘙痒效果。奈莫利珠单抗30 mg皮下每4周治疗使约50%的患者IGA ≤ 0–1和EASI75改善。然而，与安慰剂相比，瘙痒和生活质量参数显示显著改善，例如瘙痒（平均变化?67.3% vs. ?35.8%）或POEM > 4达77.8%的患者，症状改善40%–67%。但研究尚属初步，未来临床试验将提供更多关于该单克隆抗体在AD中疗效的数据。菲扎金单抗（Fezakinumab）的II期试验显示，每2周单药治疗10周，患者SCORAD下降13.8 ± 2.7，安慰剂组为8.0 ± 3.1，重症形式下降更为明显（21.6 ± 3.8 vs. 9.6 ± 4.2，12周时；27.4 ± 3.9 vs. 11.5 ± 5.1，20周时）。12周时体表面积清除率为12.4% ± 2.4 vs. 6.2% ± 2.7。结果尚属初步，但强调靶向IL-22不会影响AD的体征和症状。3.4 奥马珠单抗在慢性自发性荨麻疹中的应用难治性CSU采用奥马珠单抗治疗。300 mg/2周或4周剂量更为有效，完全应答者达70.50%，部分报告中高达99.1%。然而，约7%为无应答者，高达32.63%的患者停药后复发。UAS评分11.3 vs. 安慰剂25.36（应答者61.9% vs. 16.6%），瘙痒?8.04 vs. 7.8（应答者65.63% vs. 35.1%），风团?7.9 vs. ?7.3（应答者78% vs. 27.7%），血管性水肿?24.4 vs. ?22.8，DLQI 6.016 vs. 6.52（应答者34.25% vs. 45.43%），显示皮肤评估评分显著改善，但生活质量评分无显著改善。少数儿童青少年研究报告该单克隆抗体治疗该病有效。4 讨论AD是一种以皮肤炎症伴有瘙痒为特征的慢性疾病，严重影响生活质量。成人患病率据报道为1%–20%，青少年为0.2%–24.6%。慢性病在20%至1/3的患者中为中度至重度。病因涉及遗传决定的皮肤屏障破坏伴表皮TH2炎症。受累皮肤易于感染。患者生活质量下降，抑郁和焦虑估计值高。特应性进程与其他过敏相关，主要是过敏性鼻炎和哮喘（60%的患者）。重症病例需强制性采用UV光疗和免疫抑制剂积极治療，包括环孢素（有效率53%–95%）、甲氨蝶呤（42%）和硫唑嘌呤（39%）。使用单克隆抗体靶向炎症的研究显示该病涉及多种细胞因子通路。与结果一致，度普利尤单抗（靶向IL-4/13受体的单克隆抗体）对成人AD体征的有效率高达40%–60%，以及SCORAD、瘙痒和生活质量参数。真实世界研究强调，尽管疾病体征可能持续存在，但生活质量参数（包括瘙痒）的显著改善在日常实践中具有重要意义。与局部糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂联合使用时效果更佳，尤其在年轻人群（≤ 12岁）中。儿童研究结果令人鼓舞，检测到2或4 mg/kg单剂量即可改善，EASI75达75.5%，平均变化?65.85。规律给药6 mg/kg/4周相当有效。约85%的患者报告EASI75评分?83.5，84%的患者IGA ≤ 0–1改善，50%–70%的患者瘙痒显著改善，生活质量参数改善。应答者显示AD体征和瘙痒的快速、稳健和显著改善，持续时间延长（> 52周）。上述发现支持TH2炎症在AD发病机制中具有重要作用的假说。度普利尤单抗的安全性劣势在于14.37%的患者发生结膜炎，23.9%发生皮肤感染，以及鼻咽炎、头痛和嗜酸性粒细胞增多，严重事件报告为8.5/100患者-年。根据文献和结果，奥马珠单抗可能不是AD患者的更佳选择。然而，许多治疗哮喘等疾病的研究检测到合并AD的严重改善。病例报告和真实世界研究显示长期应答者高达62%，儿童结果更为令人鼓舞（80%应答者）。JAK抑制剂在首份报告后开始受到关注。它们局部或口服给药，通过抑制JAK 1,2/STAT炎症通路靶向多种细胞因子，从而在细胞内信号上游阻断AD中涉及的多种细胞因子轴。不同的AD内型显示TH2、TH22、TH1和TH17炎症通路优势，阻断多种细胞因子轴被认为更有效。乌帕替尼30 mg/日显示最高疗效，83.6%的患者达到EASI50，而乌帕替尼15 mg为70.5%。同一研究比较了阿布昔替尼200 mg和度普利尤单抗300 mg/2周的EASI评分，EASI50改善率分别为74.5%和63.4%。此外，罕见不良事件（头痛、肌酸激酶升高和鼻咽炎）和方便的给药方式是JAK抑制剂治疗的主要优势。抗IL-13治疗在TH2炎症中具有核心作用，基因多态性与AD易感性相关。病变皮肤中IL-13 mRNA增加与疾病严重程度相关。来瑞珠单抗选择性阻断可溶性IL-13，从而阻止其与IL-13Rα/IL-4Rα受体结合、异二聚化、信号传导及重要皮肤屏障成分的下调，是有前景的替代方案。该研究中所有检查参数均有显著改善，EASI75约70%，65.8%的患者获得缓解，缓解清除率高达39%，瘙痒评分显著改善（平均变化?50.35 vs. 16.25）。关于曲罗珠单抗，剂量依赖性疗效显示150或300 mg/2周可能是适当剂量。尽管AD体征改善中等，但该单克隆抗体提供生活质量测量的显著改善。然而，研究处于II期，需要更多数据证明该单克隆抗体的疗效。来瑞珠单抗和曲罗珠单抗可能优先靶向TH1中性粒细胞内型。阻断IL-31（瘙痒细胞因子）通过调节与感觉神经刺激延长和最小刺激反应相关的转录程序来抑制慢性病发展，促进"瘙痒-搔抓循环"。除瘙痒外，IL-31还具有抗炎作用。奈莫利珠单抗II期试验中30 mg或60 mg皮下/4周被认为有效。给药显示中度改善皮炎清除率（EASI75和IGA测量），尽管试验间结果存在差异。然而，瘙痒评分显示改善高达65%，生活质量评分亦然。副作用显示矛盾的是AD体征罕见恶化，尽管患者VAS改善。菲扎金单抗阻断IL-22的初步结果令人失望。该药物与作用于IL-20、IL-22和IL-10的TH2亚群相关，IL-10和IL-17是角质形成细胞增殖伴增生和屏障缺陷启动的主要驱动因子。靶向IL-22规避了AD炎症病因相关的许多其他炎症细胞因子，初步显示其对该病无效。CSU终生患病率约0.5%–1%，影响3%的儿童。关于病因，45%的成人表达针对肥大细胞受体α亚基的IgG抗体，导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化。组胺释放导致C5补体趋化活性，伴中性粒细胞和嗜酸性粒细胞招募，见于皮肤活检。据报道50%成人和90%儿童对抗组胺药有反应。此外，66.7%的患者除常规抗组胺药治疗外还需糖皮质激素补救治疗。多种选择可控制这些病例，如羟嗪、H2受体拮抗剂和环孢素，但缓解不可持续。奥马珠单抗快速降低游离IgE水平，减少肥大细胞上FCeRI的表达，获FDA和欧盟批准用于难治性CSU病例。数据显示奥马珠单抗对部分患者有一定获益，尽管复发也频繁。150 mg或300 mg每4周剂量在12–24周疗程中效果相似。不同研究中缓解率可达49%–90%。UAS评分在1周内于2/3患者中迅速改善。迟发应答者在8–10周内获得缓解。应答者24周疗程后5–16周内常见复发，此时第二或第三疗程是可接受的做法，引发关于适当治疗持续时间的问题。6个月后61%的患者复发，但91%对第二个24周疗程有反应。由于无严重不良事件，依从性通常良好。EAACI对总体疗效持怀疑态度，但现行指南仍将该单克隆抗体用于难治性CSU。文献中描述奥马珠单抗对皮肤划痕症（86%完全缓解）、寒冷性荨麻疹、迟发性荨麻疹（60%完全缓解）、胆碱能性荨麻疹（62%完全缓解）和日光性荨麻疹（80%缓解）有效。其他单克隆抗体如利格珠单抗（Ligelizumab）正在研究中，初步试验将其与奥马珠单抗比较，检测到50%的症状应答率，无显著副作用。5 结论使用单克隆抗体治疗AD似乎较为复杂，因为AD激活不同的炎症通路，涉及多种细胞因子。II期和III期临床试验中的单克隆抗体可改善AD的不同参数。靶向IL-4/13通路的度普利尤单抗显示40%–60%的病例完全清除，儿童有显著改善，但部分患者经历严重副作用如结膜炎。JAK/STAT抑制剂因给药方便正在考虑中，因在上游阻断多种炎症通路而极具前景。抗IL-13生物制剂和可能的抗IL-31初步结果亦为有前景的选择。单克隆抗体在AD中的应用结果尚属初步，但相当有前景，可改善中重度疾病患者的症状。奥马珠单抗虽对AD无效，但对难治性CSU有效，尽管频繁复发使治疗评估存疑。