Nemolizumab

摘要 呼吸系统2型炎症性疾病，包括哮喘、变应性鼻炎（AR）和慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP），其特征是上皮功能障碍、免疫失调和慢性气道炎症。主要由Th2细胞及其他免疫和结构细胞产生的白细胞介素-31（IL-31），已成为这些疾病中的关键介质。通过激活JAK/STAT和MAPK信号通路，IL-31驱动趋化因子释放、嗜酸性粒细胞募集、黏液高分泌和神经免疫反应。临床研究表明，IL-31水平升高且与疾病严重程度相关，这使其成为诊断、预后和治疗反应监测的有前景的生物标志物。重要的是，IL-31独特地将2型炎症与感觉神经功能障碍联系起来，解决了传统IL-4/IL-5靶向疗法未能完全满足的临床需求。 引言 2型炎症主要由T型2细胞（Th2）、2型固有淋巴样细胞（ILC2s）及其分泌的细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13）介导。其关键病理生理特征包括上皮功能障碍、黏液腺过度分泌、免疫细胞浸润、气道重塑和神经免疫相互作用。IL-31是白细胞介素6（IL-6）细胞因子家族的成员，主要由活化的T细胞（尤其是Th2细胞）产生。IL-31通过由IL-31特异性受体α（IL-31RA）和制瘤素M受体β（OSMRβ）组成的异源二聚体受体复合物发出信号。该受体复合物在上皮细胞、角质形成细胞、背根神经节和多种免疫细胞中高表达。在肺上皮中，IL-31激活JAK-STAT和MAPK通路（包括ERK、JNK和p38 MAPK）。尽管IL-31在特应性皮炎中研究广泛，但其在呼吸系统2型炎症性疾病中的作用是一个新兴领域，初步证据表明其可能通过促进黏液过度产生、气道重塑和持续炎症反应参与气道病理过程。 IL-31在呼吸系统2型炎症性疾病中的机制作用 IL-31在哮喘发病机制中的作用 IL-31/IL-31RA信号轴在哮喘中扮演复杂且多面的角色，既具有促炎功能，也表现出抗炎作用。其受体IL-31RA还具有不依赖于配体IL-31的功能。 IL-31的促炎作用：炎症的早期驱动者和放大器 IL-31作为一种促炎介质，其表达水平与关键Th2细胞因子（如IL-5、IL-13、胸腺基质淋巴细胞生成素TSLP）及总血清IgE正相关。IL-4可诱导T细胞产生IL-31，提示Th2网络内存在正反馈循环。在哮喘小鼠模型中，过敏原攻击后肺内IL-31及其受体IL-31RA表达上调。IL-31直接刺激肺泡和支气管上皮细胞产生多种趋化因子，如CCL5、CCL11（Eotaxin-1）和CCL22，这些因子对于募集嗜酸性粒细胞、T细胞和巨噬细胞至气道至关重要，从而启动和放大局部炎症。此外，在环境化学暴露加剧的哮喘中，发现了涉及IL-31/TRPV1（瞬时受体电位香草素1）通路的新机制。 IL-31的抗炎作用：炎症晚期的“刹车” IL-31/IL-31RA轴也作为负向调节因子，限制2型炎症的强度。IL-31转基因（IL-31tg）小鼠研究表明，尽管其IL-31水平持续较高，但过敏原诱导的肺部炎症（包括白细胞和嗜酸性粒细胞浸润以及黏液产生）显著减轻。相反，IL-31RA基因敲除（IL-31RA?/?）小鼠在应对过敏原或寄生虫感染时，会持续产生加剧的2型炎症。一种提出的机制是，高浓度的IL-31与制瘤素M（OSM）竞争其共享的受体亚基OSMRβ，这种竞争可能抑制由IL-6和VEGF等因子驱动的OSM介导的促炎效应，从而发挥整体抗炎作用。 IL-31RA对气道高反应性的调节 近期研究发现IL-31RA在直接促进气道高反应性（AHR）方面具有一种新颖的、不依赖于配体的功能，这与其在气道炎症中的作用是分开的。在过敏性哮喘模型中，IL-31RA（而非其配体IL-31）在肺中表达显著上调，这由气道平滑肌细胞（ASMCs）中的关键Th1（IFN-γ）和Th2（IL-4, IL-13）细胞因子驱动。IL-31RA的基因缺失特异性地减弱了AHR，而不影响气道炎症或黏液产生，从而在功能上将这些模型中的AHR机制与炎症反应解耦联。潜在机制是IL-31RA作为毒蕈碱乙酰胆碱受体3（CHRM3）的正向调节因子发挥作用。IL-31RA与CHRM3发生物理相互作用，增强其蛋白水平，从而增强激动剂诱导的钙信号传导和肌球蛋白轻链磷酸化，直接促进平滑肌收缩和AHR。 IL-31在变应性鼻炎（AR）中的作用 近年来越来越多的证据表明IL-31在变应性鼻炎（AR）的发病机制中起关键作用。IL-31是重要的临床生物标志物，并参与驱动关键症状。 IL-31作为AR活动性和严重程度的强效生物标志物 许多临床研究证实，成年和儿童AR患者的全身和局部IL-31水平均较高。与健康对照相比，AR患者血清、鼻腔灌洗液和鼻黏膜组织中的IL-31水平显著升高。值得注意的是，IL-31水平与疾病严重程度密切相关。在儿童患者中，IL-31浓度与总IgE水平和嗜酸性粒细胞计数呈正相关，尤其是在合并哮喘的儿童中。过敏原攻击后，IL-31主要在晚期反应阶段释放，其浓度与鼻部症状的严重程度及关键Th2细胞因子IL-13的水平相关。花粉诱导的PBMCs产生IL-31的量与AR患者较差的生活质量（QOL）选择性相关，而IL-5或IL-13未观察到这种相关性，这提示IL-31在疾病影响中具有独特作用。 驱动鼻痒和黏液分泌 IL-31在变应性鼻炎（AR）中的作用尤其体现在其直接引起两个主要症状：鼻痒和黏液分泌。对于鼻痒，近期研究确定了IL-31/CysLT2R轴是一个关键通路。在AR患者的鼻上皮细胞中，IL-31和半胱氨酰白三烯受体2（CysLT2R）的表达均显著增加。最重要的是，IL-31和CysLT2R的水平与鼻痒的严重程度特异性相关，而与鼻塞或流涕等其他症状无关。同时，IL-31是过量黏液产生的重要驱动因素。在AR患者的鼻黏膜中，IL-31及其受体（IL-31RA）的表达增加，主要位于黏膜下腺。功能研究表明，IL-31直接导致人气道上皮细胞系表达MUC5AC基因（一种主要的呼吸道黏蛋白）。此外，IL-31与其他Th2细胞因子（如IL-4和IL-13）协同作用，增加MUC5AC基因表达，证实了其作为AR黏液高分泌的直接原因。 IL-31在慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）中的作用 IL-31也参与慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的发病机制。在鼻息肉组织中，IL-31表达显著升高，并与临床疾病严重程度相关。从机制上讲，IL-31似乎驱动局部Th2炎症环境。其水平与关键Th2细胞因子呈正相关，并且可能通过直接刺激上皮细胞来放大Th2反应和嗜酸性粒细胞炎症。 客观总结：双重作用与未来展望 虽然IL-31主要因其促炎功能而被认识，但客观视角也必须承认其潜在的调节作用。例如，在慢性哮喘小鼠模型中的研究表明，IL-31可以减少CD4+ T细胞增殖和2型细胞因子产生，导致嗜酸性粒细胞增多和上皮增厚减弱。这种矛盾效应提示IL-31可能在慢性炎症中作为负反馈调节因子发挥作用。 总之，IL-31是2型呼吸系统疾病的关键介质。它通过激活Th2细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞来驱动炎症级联反应，这些细胞继而释放2型细胞因子和趋化因子，放大过敏性炎症。它导致哮喘的独特特征，如气道高反应性和炎症，以及变应性鼻炎的表现如瘙痒。然而，其复杂且有时相互矛盾的功能强调了需要进行更深入研究的必要性。这些特性使得IL-31不仅成为一个有吸引力的治疗靶点，也是一个其全部生物学意义尚待阐明的分子。 IL-31的临床意义 IL-31作为疾病诊断的生物标志物 在哮喘和AR等气道过敏性疾病中，患者的血清、鼻分泌物和支气管肺泡灌洗液（BALF）中IL-31水平显著升高，其浓度与疾病严重程度正相关。因此，IL-31检测可作为筛查和辅助诊断气道过敏性疾病的有价值工具。此外，将IL-31检测与其他已建立的生物标志物（如IL-5、IL-13）结合，可提高诊断的敏感性和准确性。 IL-31作为监测疾病活动性的生物标志物 鉴于IL-31水平与呼吸系统2型炎症性疾病的活动性密切相关，IL-31有潜力成为监测疾病进展的生物标志物。赖（Lai）等人的研究表明，哮喘患者的血清IL-31水平与过敏原特异性免疫球蛋白E（IgE）呈正相关，与第一秒用力呼气容积（FEV1）呈负相关。由于哮喘急性加重与高死亡率相关且主要由IgE驱动机制介导，早期检测IL-31水平可能有助于识别疾病恶化，从而能够及时干预和调整治疗。因此，对于慢性和复发性疾病，常规监测IL-31浓度可支持动态疾病评估并为个性化治疗策略提供信息。 IL-31作为治疗反应评估的生物标志物 随着生物制剂和靶向治疗应用的日益增多，疗效评估已成为临床管理的关键方面。鉴于IL-31表达水平与气道疾病的严重程度和临床表现密切相关，IL-31浓度的波动可能为治疗反应提供可靠的指标。例如，研究表明IL-31水平与哮喘控制程度呈负相关，提示血清IL-31测量可作为评估疾病管理的动态工具。这对于那些尽管表现为轻微或模糊临床症状但疾病控制不佳的患者尤其有价值，从而支持精准医疗方法。此外，我们的研究表明，鼻用皮质类固醇治疗显著降低了AR患者鼻上皮中IL-31和CysLT2R的表达，同时伴有瘙痒的明显缓解。这些发现提示IL-31表达水平与皮质类固醇治疗的治疗反应密切相关，并可能作为预测疗效的潜在生物标志物。 IL-31作为治疗靶点的潜力与挑战 随着对IL-31在免疫介导疾病中作用的深入了解，靶向IL-31及其受体已成为一种新的治疗策略。IL-31不仅调节炎症反应，还与过敏反应中的瘙痒、呼吸困难及气道重塑等病理过程密切相关。因此，IL-31被认为是呼吸系统2型炎症性疾病中一个有前景的治疗靶点。目前，IL-31靶向治疗大致可分为两类：（1）使用单克隆抗体（如BMS-981164）直接抑制IL-31；（2）抑制IL-31受体（IL-31RA或OSMR），从而间接抑制IL-31的生物活性，如Nemolizumab（CIM331）。Nemolizumab通过结合IL-31RA，阻断IL-31与其受体的结合，从而减轻其促炎效应。它已被批准用于治疗特应性皮炎，并显示出显著的治疗效果。然而，针对呼吸系统2型炎症性疾病的IL-31靶向治疗的临床试验尚未进行，这可能由于对IL-31在这些疾病中具体作用的认识尚不完全。IL-31与免疫细胞、上皮细胞及其他细胞因子存在复杂的相互作用，需要进一步研究以明确其在慢性呼吸道炎症中的作用。这种复杂性为开发IL-31靶向单药治疗带来了挑战。未来的研究应明确IL-31对2型气道炎症的确切贡献，并评估其安全性和治疗潜力。 感觉神经高反应性已被认为是哮喘和CRSwNP患者持续性咳嗽的关键机制，而吸入性皮质类固醇或抗IL-5/IL-4Rα疗法无法完全缓解。最近一项过敏性哮喘小鼠模型的研究提供了一种潜在的新方法。在该研究中，药理学阻断IL-31/TRPV1通路有效减轻了气道高反应性、炎症和重塑。这些发现为研究IL-31拮抗剂作为过敏性哮喘的新疗法提供了强有力的理论依据。尽管IL-4和IL-5等细胞因子在气道中的作用更为明确，但IL-31提供了一个可能与神经上皮单元功能障碍相关的额外通路，靶向该轴可能会在临床症状上产生更显著的改善。 然而，要将IL-31这些有前景的神经免疫功能转化为有效疗法，必须解决几个机制和转化问题。关键的机制问题包括：（1）解析下游通路——阐明JAK/STAT和MAPK信号通路如何在上皮细胞与感觉神经元中介导不同的功能，以实现细胞类型特异性的干预；（2）明确IL-31的双重作用——识别将其功能从急性期的促炎介质转变为慢性期潜在负向调节因子的分子开关；（3）探索神经免疫相互作用——阐明IL-31/CysLT2R轴在鼻痒中的作用，并评估其作为变应性鼻炎局部治疗靶点的潜力。 从转化和临床角度来看，未来的研究应侧重于：（1）临床试验疗效——评估IL-31受体拮抗剂（如Nemolizumab）在重症哮喘或变应性鼻炎患者中的安全性和有效性，特别是那些伴有咳嗽高敏综合征的患者；（2）生物标志物开发——确定血清或组织中的IL-31或其受体水平是否可以预测哪些患者最有可能从IL-31靶向干预中受益。总的来说，这些努力将阐明IL-31对2型气道炎症的确切贡献及其治疗潜力。 结论 总之，白细胞介素-31（IL-31）正在成为呼吸系统2型炎症性疾病复杂网络中一个关键且多方面的介质，其作用远超出其在特应性皮炎中已确立的角色。其在协调免疫激活、驱动气道重塑和调节神经免疫通路（特别是其与瘙痒的联系）方面的独特功能，凸显了其作为传统治疗难以缓解的症状的有前景的生物标志物和引人注目的治疗靶点的重要性。然而，关键问题仍然存在。一个核心挑战是阐明控制IL-31矛盾双重功能的分子开关，即其从急性期的促炎作用转变为慢性期调节作用的机制。解决这些机制问题并将靶向治疗推进到临床试验，对于将我们对IL-31的理解转化为临床效益至关重要。