A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Efficacy and Safety of Nemolizumab in Chinese Subjects With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis

This is a bridging study only for Chinese subjects. The goal of this clinical trial is to learn if drug Nemolizumab works to treat moderate to severe AD in over 12 years old male and female. It will also learn about the safety of drug Nemolizumab.
Researchers will compare drug Nemolizumab to a placebo (a look-alike substance that contains no drug) to see if drug Nemolizumab works to treat moderate to severe atopic dermatitis.
Participants will:
Take drug Nemolizumab or a placebo at baseline and every 4 weeks followed, Visit the clinic once every 4 weeks for checkups and tests Keep a diary of their symptoms and the disease situation.

开始日期2026-09-28

申办/合作机构

Galderma Laboratorium GmbH

JPRN-jRCT1031260456

/ Recruiting临床4期

Pruritus Hypersensitivity and Autonomic Function in Patients with Atopic Dermatitis Newly Treated with Nemolizumab: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm Study (PRURISCOPE)

开始日期2026-09-02

申办/合作机构-

NCT07704775

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Nemolizumab for the Treatment of Lichen Sclerosus

Patients ≥ 18 years of age with Lichen sclerosis (LS)

开始日期2026-09-01

申办/合作机构

The University of Texas Southwestern Medical Center

100 项与尼莫利珠单抗相关的临床结果

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100 项与尼莫利珠单抗相关的转化医学

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100 项与尼莫利珠单抗相关的专利（医药）

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项与尼莫利珠单抗相关的文献（医药）

2026-12-31·JOURNAL OF DERMATOLOGICAL TREATMENT

Nemolizumab for chronic pruritus beyond atopic dermatitis and prurigo nodularis: a systematic review and synthesis of emerging evidence

Review

作者: Shanshal, Mohammed ; Uthayakumar, Aarthy

BACKGROUND:

Nemolizumab, an anti-IL-31 receptor A antibody, is licensed for atopic dermatitis and prurigo nodularis; its role in other chronic pruritus (CP) syndromes is uncertain.

OBJECTIVE:

To synthesize efficacy, safety and strength of evidence for nemolizumab in CP beyond these indications. Methods: We conducted a PROSPERO-registered systematic review (CRD420251207054) of databases and trial registries to November 2025 for nemolizumab studies in CP outside AD/PN. Eligible reports were extracted and patients grouped as systemic, neurologic/neurogenic, dermatologic (non-AD) or primary CP/CP of unknown origin.

RESULTS:

Seventeen reports (one randomized trial, two cohorts, 14 case series/reports) describing 114 patients were included. In chronic kidney disease-associated pruritus, a phase II hemodialysis trial showed modest, statistically uncertain benefit versus placebo, contrasting with rapid, near-complete relief in dialysis and cholestatic case reports. Uncontrolled data in neuropathic itch/pain syndromes, non-AD inflammatory and papular dermatoses (notably amyloidosis and perforating disorders) and long-standing primary CP/CPUO described complete itch clearance. Across indications, nemolizumab was well tolerated, but certainty was low for CKD-aP and very low for other groups.

CONCLUSIONS:

Nemolizumab shows plausible antipruritic activity across CP phenotypes, yet the evidence base remains fragile; these signals justify cautious experimental use and prioritize etiology-specific IL-31 receptor blockade trials beyond AD/PN.

2026-12-31·JOURNAL OF DERMATOLOGICAL TREATMENT

24-week real world outcomes of nemolizumab in patients with prurigo nodularis

Article

作者: Iozumi, Ken ; Mima, Yoshihito ; Yamamoto, Masako

BACKGROUNDS:

Prurigo nodularis (PN) is a chronic pruritic inflammatory disease associated with immune and neural dysregulation. Although nemolizumab has demonstrated efficacy in clinical trials, real-world post-marketing data remain limited.

OBJECTIVE:

To evaluate the real-world efficacy, safety, and drug survival of nemolizumab in patients with PN.

MATERIALS AND METHODS:

We retrospectively analyzed 38 patients with PN treated with nemolizumab at a single center. Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) and Prurigo Nodularis Investigator's Global Assessment (PN-IGA) were assessed up to Week 24. Treatment-emergent adverse events (TEAEs) and drug survival were evaluated.

RESULTS:

Mean PP-NRS rapidly improved from 8.1 at baseline to 1.8 at Week 8 and remained stable through Week 24 (p < 0.001). PN-IGA scores gradually improved from 3.1 to 1.4 by Week 24 (p < 0.01). At Week 24, ≥4-point PP-NRS improvement and PP-NRS 0/1 were achieved in 90.9% and 59.1% of patients, respectively, while PN-IGA 0/1 was achieved in 50.0%. Early PP-NRS improvement correlated with long-term outcomes. TEAEs occurred in 39.5%, mainly cutaneous reactions, and drug survival was significantly lower in patients with TEAEs.

CONCLUSION:

Nemolizumab provided rapid and sustained itch relief with gradual lesion improvement in real-world PN. Early pruritus response may predict long-term efficacy, while adverse events affect treatment persistence.

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Construction of genetically modified lactic acid bacteria producing an Anti-Interleukin-31 receptor A Single-chain variable fragment

Article

作者: Murakami, Aito ; Ikeda, Hotaru ; Sato, Takashi ; Namai, Fu ; Yoda, Masahiro ; Shimosato, Takeshi

BACKGROUND:

Nemolizumab, which targets the receptor for interleukin-31 (IL-31R), was approved in Japan in 2022 as a therapeutic antibody agent for atopic dermatitis. IL-31 is a cytokine involved in skin inflammation and pruritus, and recent studies have shown that it is also involved in pulmonary and respiratory diseases. Although antibody therapies such as nemolizumab have proven effective, their drug delivery methods remain suboptimal. Thus, in this study, we attempted to establish a novel local delivery system for IL-31Ra single-chain variable fragment (scFv) using recombinant lactic acid bacteria with the goal of enhancing the value of nemolizumab for future application to respiratory diseases.

METHODS AND RESULTS:

The genetically modified lactic acid bacteria (gmLAB) constructed by electroporation was confirmed by Western blotting to produce recombinant scFv in a nisin-dependent manner. The binding of the recombinant scFv to its target protein, human IL-31Ra, was verified by ELISA. Furthermore, in vitro assay using A549 cells, the purified recombinant scFv was found to significantly inhibit signal transducer and activator of transcription (STAT3) phosphorylation induced by IL-31 stimulation.

CONCLUSIONS:

We successfully constructed a novel tool for expressing IL-31Ra scFv designed based on nemolizumab using gmLAB. The scFv produced by gmLAB specifically bound human IL-31Ra and suggesting that it inhibits IL-31/IL-31Ra signaling. Taken together, our results suggest that the gmLAB established in this study may represent an efficient and convenient new tool for administering IL-31Ra scFv, with potential application to pulmonary and respiratory diseases.

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项与尼莫利珠单抗相关的新闻（医药）

2026-09-03

·启新说痒

五慢性瘙痒的药物治疗(2)

2.慢性瘙痒全身对症治疗 2.1 抗组胺药抗组胺药是皮肤科运用最广泛的系统性止痒药。大多数用于瘙痒的抗组胺药属于H1型。第一代抗组胺药，如扑尔敏、氯马斯汀（克敏停）、氯苯那敏（扑尔敏）、赛庚啶、苯海拉明、羟嗪、异丙嗪，不仅能结合H1受体，也能结合毒蕈碱、α-肾上腺素、多巴胺和血清素受体，且有中枢镇静作用。由于其副作用，目前镇静类抗组织胺药应用有限。第二代抗组胺药物如西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、司他斯汀、依巴斯汀、奥洛他定以及第三代抗组胺药左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和卢帕他定等，对非组胺受体也有最低限度的活性，镇静作用小，与第一代相比作用持续时间较长。在与肥大细胞脱颗粒增加相关疾病如荨麻疹或肥大细胞增多症的治疗中，非镇静H1受体拮抗剂能提供有效的止痒作用。然而，荨麻疹所需缓解瘙痒的剂量往往高达标注剂量的四倍。高剂量的第二代抗组胺药其催眠的副作用也有所增强，这也可能有助于提高其疗效。第二第三代抗组胺药的非组胺性抗炎作用在后续具体疾病诊治中还会进一步讨论。系统性H1-抗组胺药往往也用于抗AD瘙痒，但只有镇静的抗组胺药能显示出一些效果，其作用主要是通过改善睡眠来获得。羟嗪（安太乐）是最常用的第一代抗组胺剂，表现出镇静、抗焦虑和止痒活性。在成人患者，建议作为止痒剂的用量为75–100毫克/天。在儿童，有效剂量为1–2.5毫克/公斤/天。在一项对照研究中，羟嗪可使引起瘙痒所需组胺的量增加750倍，而赛庚啶和苯海拉明分别可增加五倍和十倍。此外，羟嗪降低组胺诱导瘙痒的作用比抗精神病药物（如氨砜噻吨、氯丙嗪、甲硫哒嗪）更有效。此外，抗组胺药物作为一线药物广泛用于与各种全身性疾病相关CP的临床治疗,如慢性肾功能衰竭、胆汁淤积、造血系统疾病、甲状腺疾病。然而，抗组胺药常规剂量在内科疾病瘙痒的治疗中还没有证据证明是有效的。虽然在人类已明确H2-受体在瘙痒中起到一个小角色的作用，但H2-受体拮抗剂单独应用没有止痒效果。在一些小型试验中,结合H1和H2受体拮抗剂用于瘙痒的治疗所取得的结果是矛盾的。据报道，结合H1抗组胺剂和白三烯拮抗剂，可缓解慢性荨麻疹的瘙痒。除了H1和H2受体拮抗剂外，最近发现的H3和H4组胺受体和他们参与瘙痒和炎症反应的过程，燃起了人们对抗组胺药的新的希望。特别是H4受体，首次克隆于2000年，已发现其参与过敏性炎症和影响肥大细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、树突细胞和T细胞的功能。在小鼠试验中，证明了组胺H4受体激动剂是诱发瘙痒的，并且不依赖肥大细胞和其他造血细胞。表明H4 受体介导的瘙痒是直接作用于周围神经的结果。已证明H4受体拮抗剂在瘙痒、哮喘和过敏性鼻炎模型中是有效的。H4受体拮抗剂也能够抑制P物质引起的瘙痒，而组胺H1受体拮抗剂对这种瘙痒无效。H4受体拮抗剂对瘙痒和Th2细胞介导的炎症的影响突出了它对特应性皮炎（AD）治疗潜力。临床研究目前正在进行中，这种新形式的止痒治疗有望在不久的将来可用。总之，抗组胺药治疗荨麻疹CP是有效的。抗组胺药在AD瘙痒和不同来源的CP有一定的价值。非镇静作用的抗组胺药对AD、PV和其它不同原因的CP止痒作用证据不足。为改善睡眠，有镇静作用的抗组胺药可以建议在晚睡前应用。羟嗪是大多数医生试图控制CP的首选，但因其镇静作用，在老年人瘙痒的治疗中可能是禁忌的。新一代H4受体拮抗剂可以期待。 2.2 肥大细胞抑制剂酮替芬是一种肥大细胞稳定剂，在个别与CKD相关皮肤瘙痒的患者显示止痒作用。两例与CKD相关的瘙痒和霍奇金淋巴瘤使用肥大细胞稳定剂色甘酸二钠表现出明显的止痒作用。但没有足够的证据推荐系统使用肥大细胞稳定剂治疗慢性瘙痒。 2.3 糖皮质激素在慢性瘙痒，没有调查是否有单独使用系统糖皮质激素疗效的研究。临床经验上，在荨麻疹或药疹的治疗中，静脉注射糖皮质激素，瘙痒大约在30分钟内停止。同样，在AD、变应性接触性皮炎、出汗不良和大疱性类天疱疮，也观察到瘙痒快速缓解，这可以解释为糖皮质激素的抗炎效价高。因此，虽然全身糖皮质激素不应作为长期治疗的止痒药，在严重的瘙痒的情况下短期使用是可以的，但由于其严重的副作用，处方不应该超过两周。强的松是最常用的口服糖皮质激素。最初的每日剂量范围可从2.5–100毫克/日或更多，通常开始每天30–40毫克的剂量。在特殊情况下，静脉注射甲基强的松龙，剂量在500-1000mg /日。切记，由于其高强度和低钠储留活性，剂量应根据瘙痒的严重程度逐渐减量。在全身治疗停止之前，应改为外用皮质类固醇治疗。糖皮质激素应谨慎使用于儿童和老年人以及与代谢紊乱相关的患者（如糖尿病）。总之，全身糖皮质激素可作为在CP严重的情况下短期治疗，但使用不应超过2周。 2.4 阿片受体激动剂和拮抗剂实验与临床观察证明，瘙痒可由内或外源性μ-阿片类物质诱发或加剧。μ-阿片受体活性超过κ-阿片受体活性时导致瘙痒，而κ-阿片受体与此相反。当刺激κ-阿片受体时抑制μ-受体中枢和外周的效应而抑制瘙痒。用μ-阿片受体拮抗剂也可扭转这种效应导致瘙痒的抑制。一些临床研究表明，不同的μ-阿片受体拮抗剂可不同程度地减轻瘙痒。在双盲RCT，μ-阿片受体拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬具有较高的止痒效果。例如，纳美芬（10毫克每日两次）和纳曲酮（50–100毫克/日）在慢性荨麻疹瘙痒、AD与胆汁淤积性瘙痒的治疗中显示出良好的治疗反应。在用于CKD相关瘙痒的对照研究，瘙痒从显著减轻到无响应显示不同结果。病例报告也证明上述药物在结节性痒疹、斑状淀粉样变性、苔藓样淀粉样变性、真菌病蕈样肉芽肿瘙痒、寻常型银屑病、水源性瘙痒、羟乙基淀粉引起的瘙痒和PUO的疗效。纳呋拉啡（nalfurafine），一种优选κ-阿片受体激动剂,在用于CKD相关CP的两个大RCTs中进行了研究。在这两项试验中，纳呋拉啡在治疗的前七天对尿毒症患者的瘙痒表现出显着的临床效果。该类药物还有Difelikefalin （地非法林）。恶心和镇痛阈减低是阿片类拮抗剂的显著问题，中枢神经系统的抑郁和成瘾是阿片受体激动剂的重要副作用。外周活性阿片受体激动剂和拮抗剂，不穿越血脑屏障，避免了中枢副作用，是一个规避这些问题的理想选择。甲基纳曲酮(methylnaltrexone)是外周活性μ-阿片受体拮抗剂，在美国批准用于对泻药治疗无明显反应的姑息疗法的患者。健康加拿大（Health Canada）和欧洲药品管理局（the European Medicines Agency）也批准该药物的使用。在一项涉及10名健康志愿者的随机双盲对照试验中，一次性口服甲基纳曲酮19.2mg/kg，显著改善静脉吗啡引起的瘙痒。甲基纳曲酮也用于接受椎管内和硬膜外麻醉患者瘙痒的短期治疗。这些结果支持外周阿片受体介导瘙痒的作用，但需要更多的研究来评价甲基纳曲酮对瘙痒性疾病的疗效。爱维莫潘也是一种口服的外周作用的阿片受体拮抗剂，已在美国批准用于加速肠道肠切除吻合术后功能恢复，作为一种抗瘙痒剂其疗效有待进一步探索。初步数据表明，外周活性κ-阿片受体激动剂治疗瘙痒可能有用。先前已证明ICI 204448（tocris生物科技）可以防止氯喹所致的小鼠瘙痒。阿西马多林（Asimadoline，EMD-61753，镇痛药）是正在开发的用于治疗肠易激综合征的药物，据报道能抑制由化合物48／80（诱导肥大细胞释放组胺）和κ-受体拮抗剂引起的瘙痒。SA14867（Santen Pharmaceutical Co.参天制药有限公司）已被证明能抑制小鼠由P物质和5-羟过氧化二十碳四烯酸（5-HPETE）诱发的瘙痒，也观察到能减弱由吗啡引起的猴的搔抓反应。总之，阿片受体拮抗剂可能在胆汁淤积性瘙痒和AD有效，但其副作用需要考虑。在日本，纳呋拉啡可以应用于尿毒症患者的皮肤瘙痒。有多个新药正在研究当中。 2.5 中枢活性药有越来越多的证据支持慢性瘙痒的中枢敏感现象。最近几年，正电子发射断层扫描和功能性磁共振成像已用于研究健康受试者与AD患者的大脑，发现瘙痒的感知是激活相关的感觉、运动和情感功能的大脑的各个区域，这些区域包括躯体感觉I区和II区，缘上回，顶下小叶，前、后扣带回、楔前叶和脑岛-屏状核（insulaclaustrum）复合体。在瘙痒时，这些脑区的激活与疼痛的情况相似；除了楔前叶，这些区域参与情节记忆恢复以及可能与情感因素的痒觉有关。在瘙痒激活的各区域，扣带回似乎是参与皮肤瘙痒处理的一个重要区域。除了躯体感觉输入，瘙痒的感知和解读受认知和情感过程非常大的影响。抗抑郁剂——选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、米氮平（四环类抗抑郁剂）和γ-氨基丁酸（GABA）能药物（即加巴喷丁和普瑞巴林），能有效治疗瘙痒；它们的作用机制尚未可知，但是他们可能通过调节中枢的痒知觉而发挥作用。扣带回皮层的激活可能是一个机制，通过这一机制血清素和GABA能药物发挥作用。已知前扣带皮层参与情感和认知功能（如期待奖励），最新研究结果揭示其在瘙痒中的作用，因而是开发中枢活性抗瘙痒剂的一个重要靶标。 2.5.1 加巴喷丁和普瑞巴林加巴喷丁原是一种抗癫痫药物，也可用于引起疼痛或瘙痒的神经性疾病。加巴喷丁（1-氨基-甲基-环己烷乙酸）和其结构类似物γ-氨基丁酸（一种神经递质）可用于带状疱疹后遗神经痛，特别是阵发性疼痛或瘙痒。据报道主治肱桡肌瘙痒和皮肤T细胞淋巴瘤。试验研究用于治疗儿童烧伤创伤愈合引起的瘙痒，证明了加巴喷丁的止痒作用。根据双盲、随机、安慰剂对照试验对CKD相关瘙痒和胆汁淤积性瘙痒的研究报告，加巴喷丁治疗慢性肾病相关瘙痒是安全和有效的，但却可能使胆汁淤积性瘙痒恶化。普瑞巴林类似于加巴喷丁，是更新的药物。它的使用效果已在西妥昔单抗相关瘙痒和水源性瘙痒案例得到证明。另一项对照试验显示普瑞巴林在血液透析患者一个月内有明显的止痒效果。加巴喷丁和普瑞巴林可以用于CKD相关瘙痒和神经性瘙痒的治疗，而避免用于胆汁淤积性瘙痒。 2.5.2 抗抑郁药已知心理情感因素可调节“致痒阈”。在某些情况下，他们可以触发或增强CP。瘙痒是一种强烈的应激原，可引起精神病和心理困扰。约10% 的CP患者出现抑郁症状。因此，处理这些患者抑郁症状的同时，一些抗抑郁药通过其对5-羟色胺和组胺的药理作用的影响对瘙痒也产生影响。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物（SSRIs），如帕罗西汀，可能在真性红细胞增多症(PV)、心因性或副肿瘤性瘙痒患者和其他患有慢性PUO的患者有止痒效果。帕罗西汀（20毫克/天）在真性红细胞增多症(PV)瘙痒、副肿瘤性瘙痒和精神病瘙痒表现出了较好的止痒作用。有两个特例，瘙痒是由于抑郁症患者中止帕罗西汀的治疗而引起的。在非皮肤起源的瘙痒RCT确认了帕罗西汀的止痒效果。一项以帕罗西汀和氟伏沙明的双上肢概念验证研究，在皮肤起源的CP患者，据报道有显着的止痒效果。如同在一个随机对照试验证明的那样，舍曲林被证明对胆汁淤积性瘙痒有肯定的疗效。由于已记载其有严重的心脏副作用，尤其是老年患者，因此这种疗法应该谨慎使用。并且由于它的刺激作用，在开始治疗前，建议做心身/精神检查。抗抑郁药，如米氮平，尤其是多虑平，属于去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁剂，也是强有力的H1和H2受体拮抗剂并且有抗胆碱能作用。多虑平与组胺受体的高亲和力和对抗性使它成为一个强力的止痒剂。多虑平与H1受体亲和力比羟嗪大56倍，比苯海拉明大775倍。已有效用于荨麻疹、AD和HIV相关瘙痒的治疗。也用于夜间瘙痒和恶性肿瘤相关瘙痒的治疗。esmirtazapine（org-50081），是米氮平的对映异构体，半衰期较短，目前正在开发用于治疗失眠症。其对受益于米氮平但又饱受其嗜睡副作用的病人将是一个有前途的选择。 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）是另一类抗抑郁药，已用于治疗焦虑障碍、慢性神经性疼痛和纤维肌痛症。其中，文拉法辛、去甲文拉法辛（文拉法辛的合成活性代谢物）、度洛西汀和比西发定已用于治疗神经性疼痛，而度洛西汀、米那普伦、左旋米那普仑用于治疗纤维肌痛症。SNRIs对瘙痒的疗效还没有进行评估，但他们对神经性瘙痒和慢性瘙痒伴随抑郁和/或焦虑的治疗可能有潜在的作用。其作用机制是①增强中枢下行抑制通路：提升脊髓背角以上去甲肾上腺素（NE）能信号，激活α2受体介导的下行痛/痒抑制；②5-HT系统双向调节：突触5-HT升高可经中枢皮质层降低瘙痒感知；③但外周5-HT也可经TRPV4+感觉神经促痒，因此并非所有SSRI都有效；④免疫调制：度洛西汀在皮炎模型中可削弱Th2炎症，间接减痒；⑤打断“痒-抓-焦虑”循环：慢性瘙痒常合并焦虑/抑郁，SNRI同时覆盖情绪共病。总的来说，SSRIs可以推荐用于躯体瘙痒、副肿瘤性CP、PUO和胆汁淤积性瘙痒。米氮平可推荐用于AD之CP的治疗。SNRIs对瘙痒的疗效有待进一步评估。从临床的角度来看，慢性瘙痒的诊治要解决的不仅是皮肤病理，还有周围神经病变、中枢敏感和情感表达方面（如果存在的话）。在皮肤病的诊治中，针对大脑皮层的处理有时存在特殊的意义。因其包含许多不同类型的介质和引起瘙痒的触发因素（例如AD的临床情况）。试图依赖抑制多种外周受体和介质的多种制剂将很可能招致许多不必要的副作用。调节痒觉的脑处理过程可能是一个更富有成效的方法。除了药物治疗，心理治疗可以用于情感层面的管理，方法包括心理分析、心理动力学疗法、情感意象引导和催眠。认知过程的管理包括提供健康教育和认知行为治疗。 2.6 5-羟色胺受体拮抗剂由于5-羟色胺在不同疾病如肾脏和肝脏疾病的病理生理学意义，血清素受体拮抗剂（5-HT3型）如昂丹司琼（8毫克，1–3次 /日），托烷司琼（5毫克/日）和格拉司琼（1毫克/日）已被用于治疗瘙痒。在使用恩丹西酮治疗胆汁淤积性瘙痒和阿片类物质引起的瘙痒的部分对照研究已报道出现矛盾或负面的结果。也有报道恩丹西酮对CKD相关瘙痒有止痒作用。在蛛网膜下腔注射吗啡，对剖宫产后疼痛治疗高度有效，但是显著的皮肤瘙痒发生率却高达 80% 。采用昂丹司琼和苯海拉明( H1受体阻滞剂) 对这种皮肤瘙痒进行治疗并观察其不良反应，在这项随机双盲的对比研究中，113 例瘙痒患者蛛网膜下腔注射吗啡0.2 mg 后被分配到昂丹司琼组（接受静脉注射昂丹司琼 4mg）和苯海拉明组（接受静脉注射苯海拉明 25mg），昂丹司琼组和盐酸苯海拉明组治疗瘙痒的成功率均为 70% ，在成功治疗的患者中，中度至重度瘙痒复发率分别为 28% （昂丹司琼组）和 35%（苯海拉明组）。然而，这种作用在随后一连串对照研究中未得到证实。由此看来，由于缺乏有说服力的证据，5-羟色胺受体拮抗剂用于CP的治疗还需进一步观察。 2.7 沙利度胺（反应停）沙利度胺止痒作用的机制包括中枢抑制作用、在结节性痒疹（PN）增生神经组织中的局部效应和TNF-α的拮抗作用。沙利度胺在CP取得的最好的效果是结节性痒疹。一些研究表明，沙利度胺（50–300毫克/天）能快速减轻瘙痒。一项沙利度胺(100 mg/天) 联合窄谱-UVB的前瞻性开放实验，显示出高效应和最小的副作用。同样，良好的结果也出现在伴有PN的HIV阳性患者。还有有一项沙利度胺成功治疗CKD相关瘙痒的随机双盲交叉试验。然而，沙利度胺可致畸，有与剂量相关的神经病变的风险，特别是在每日高剂量情况下（＞100毫克/天）。因此，尽管有证据证明沙利度胺的止痒效果，但由于其副作用，不推荐常规用于CP的治疗。 2.8 白三烯受体拮抗剂与肿瘤坏死因子拮抗剂白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特）和TNF-α拮抗剂影响AD的发病机制。他们与抗组胺药联合用于止痒治疗。孟鲁司也联合抗组胺剂用于几种类型的荨麻疹治疗。结合H1抗组胺药与白三烯拮抗剂已报告可缓解慢性荨麻疹瘙痒。由于缺乏证据，白三烯受体拮抗剂和TNF拮抗剂用于CP的治疗，其疗效不是很肯定。 2.9 环孢素A 双盲对照研究显示AD瘙痒对环孢素A治疗有积极的效应。环孢素A用于结节性痒疹24到36周，使用的剂量为3–4.5毫克/公斤/天。治疗2周后，观察到瘙痒和皮损均有改善。环孢素对这些疾病的瘙痒起作用的机制可能是通过其免疫学的影响。然而，有几个研究报告，通过环孢素在非免疫性疾病的成功使用表明，其有可能对神经末梢直接起作用，例如10例老年瘙痒症应用环孢素A 5毫克/公斤/天治疗8周，所有患者非对照，开放研究效应。还有病例报告描述在营养不良性大疱性表皮松解症相关瘙痒和CKD相关瘙痒的止痒作用。可以肯定，环孢素A能推荐在AD或PN顽固瘙痒的治疗。 2.10 蛋白酶抑制剂新的皮肤瘙痒的治疗策略之一是瞄准蛋白酶通路的特异性成分，其中包括PAR-2和内源性蛋白酶。这些内源性蛋白酶包括丝氨酸蛋白酶，如肥大细胞类胰蛋白酶和激肽释放酶，以及半胱氨酸蛋白酶，如组织蛋白酶S。除了引起瘙痒，丝氨酸蛋白酶通过PAR-2信号传导还可在表皮屏障功能和皮肤炎症反应中起调节作用。因此，丝氨酸蛋白酶和PAR-2可能是AD和其他瘙痒性疾病如老年人和鱼鳞病的治疗靶点。甲磺酸萘莫司他和甲磺酸卡莫司他是合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，灭活类胰蛋白酶和胰激肽释放酶。甲磺酸萘莫司他，作为一种抗凝血剂，能抑制肥大细胞的活化和炎性细胞因子的产生。最近有报道两例难治性慢性荨麻疹患者应用甲磺酸萘莫司他和甲磺酸卡莫司他治疗成功。还发现甲磺酸萘莫司他通过其作用于类胰蛋白酶有效地抑制小鼠的搔抓行为。另一组瞄准蛋白酶通路的药物是四环素类抗生素。四环素及其衍生物强力霉素和米诺环素，在角质形成细胞中降低PAR-2-介导的IL-8的产生。对瘙痒性炎症性疾病，如痤疮与大疱性类天疱疮，四环素可能是有用的，其作用是通过对PAR-2的拮抗效应减少炎症和瘙痒。正在研制的PAR-2受体抗体如SAM-11：（圣克鲁斯）、p2pal-2135和拮抗剂如FSLLRY、ENMD-106836已用于小鼠抑制胰蛋白酶引起的瘙痒、AD的瘙痒以及慢性皮肤干燥性瘙痒。另一个潜在的治疗靶点是半胱氨酸蛋白酶，一种作用于组织蛋白酶-S的抑制剂（e-6438）已用于抑制瘙痒信号传导的实验室研究。以上治疗，或为老药新用，或为研究进展，可以尝试或期待。 2.11 其它几个治疗瘙痒的靶向及药物研究动态 2.11.1 白介素-31（IL-31） IL-31是一种细胞因子，在瘙痒中起重要作用。IL-31在人工诱导搔抓和皮炎的小鼠淋巴细胞中有过度表达，并且在AD和结节性痒疹患者的皮损中发现IL-31水平升高。已发现一种相同的IL-31单倍型与非过敏性湿疹（定义为对一般过敏原缺乏特异性IgE）显著相关。以上表明IL-31基因表达调控的改变对于疾病的发展是一个危险因素。最近，IL-31受体基因突变也涉及家族性原发性皮肤淀粉样变的发病机制。 IL-31主要产自Th2细胞，在AD急性期，Th2细胞是主要的炎症细胞。而在AD慢性期，浸润的主要炎症细胞是Th1细胞，产生少量的IL-31。和其他组织相比，IL-31受体在背根神经节有更高的表达。通过直接结合到皮肤神经纤维的受体，IL-31可能发挥其致痒原的效应。在小鼠AD模型，皮肤表现的发病过程中，已证明IL-31抗体能减少搔抓行为，这一结果进一步支持IL-31为瘙痒的重要介质。IL-31抗体可作为一种新的治疗AD和其他瘙痒性炎症性皮肤病的靶向。奈莫利珠单抗（nemolizumab，抗 IL-31RA）: 2024 FDA 批成人PN、2024–2025 批 ≥12 岁中重度 AD（联用TCS/TCI）；皮下注射，每 4 周一次（从起始就是 4 周间隔，是 AD 生物制剂里注射频次最低的之一）;体重 <90 kg：第 0 周 60 mg 负荷，之后 30 mg q4w；≥90 kg：60 mg q4w .OLYMPIA 2 第 16 周约 56% PN 患者瘙痒临床意义减轻，长期数据至 100 周维持。特点：直接断“免疫→神经”致痒轴，对 PN 是首个专攻瘙痒通路的生物药。奈莫利珠单抗选择性结合 IL-31RA，阻止 IL-31 结合 → 不直接抑 T 细胞、不广谱免疫抑制，和环孢素/Dupilumab 通路完全不重叠。 2.11.2 神经营养因子神经营养因子是调节神经细胞生长和功能的神经肽。典型的神经营养因子是神经生长因子（NGF），其主要来源是角质形成细胞和肥大细胞。神经生长因子已被证明是导致神经纤维的增殖和神经肽（如P物质）上调的重要因素。在AD皮损中，已发现 NGF在表皮基底层和棘层细胞中的水平增高，在表皮和真皮上部，NGF受体——称为原肌球蛋白相关激酶（Trk A）的密度增加。同时在角质层的NGF水平也与AD瘙痒和发作的严重程度相关。NGF和TrkA免疫反应在银屑病和结节性痒疹皮损中是增高的，在接触皮炎的瘙痒性皮损中发现局部NGF的浓度和神经纤维密度也更高。抗NGF策略已经在小鼠AD模型中测试。抗NGF抗体能显著抑制AD皮损的发展和蔓延，防止表皮神经增生。NGF-TrkA抑制剂 K252a（Calbiochem）和AG879（Alomone Labs）也被证明显著改善了试验模型的皮炎和抓挠行为，同时减低了表皮的神经纤维密度。因而抗NGF的策略为慢性瘙痒的治疗提供另一个可能的途径。Tanezumab（抗神经生长因子）是一种单克隆抗体，同时也在临床试验研究中用于治疗骨关节炎和糖尿病多发性神经炎以及疼痛患者的治疗。 2.11.3 A型肉毒毒素乙酰胆碱是自主神经系统的主要神经递质，可能有介导瘙痒的作用，因在AD患者皮肤内发现乙酰胆碱表达升高。皮内注射乙酰胆碱引起疼痛，但在AD皮损内进行注射时产生瘙痒。然而，在AD慢性期，这一现象也可以由中枢对瘙痒的敏感性增强来解释。 A型肉毒毒素抑制突触前神经末梢乙酰胆碱的释放。已证实可以降低由组胺、辣椒素和经皮电刺激诱导的神经源性炎症（传入神经元释放神经肽的继发性炎症）。已报道在局限性瘙痒患者皮下注射肉毒杆菌毒素有效，如感觉异常性背痛、慢性单纯性苔藓和神经性瘙痒。然而，也有肉毒毒素对一系列神经性瘙痒病例无效的报道。乙酰胆碱对瘙痒的作用和靶向作用疗法的好处仍有待评估。 2.11.4 toll样受体7 toll样受体(TLRs)通常表达在免疫细胞，调节先天免疫。研究表明，功能性TLR7表达在初级感觉神经元c-纤维，介导非组胺致痒原引起的瘙痒，在小鼠不参与机械、热、炎症和神经病理引起的疼痛。在各种皮肤疾病止痒治疗中，TLR7成为一个新的瘙痒介质和潜在的治疗目标。 2.11.5 胃泌素释放肽及其受体一组特定的脊髓背角的中间神经元的新发现证明了存在区别于疼痛信号通路的特殊瘙痒传递中枢通路，这一途径一直存在争论。胃泌素释放肽（GRP），最初的发现是起多种调节胃肠道生理作用的肽，其受体为胃泌素释放肽受体（GRPR，一种G-蛋白偶联受体）。研究发现，GRP特异表达在的背根神经节中肽能神经元的一个小的分支，并发现GRPR的表达限于脊髓背角的Ⅰ层。当应用化合物40／80、PAR-2激动剂和氯喹时诱导瘙痒时，GRPR突变体小鼠与脊髓脑脊液中注射GRPR受体拮抗剂的小鼠，其搔抓行为显著减少。然而，GRPR基因变异的小鼠，对疼痛刺激的反应表现正常。证明存在瘙痒传输的专用通路，GRP和GRPR可能是中枢靶点，可以用于抑制各种原因所致的瘙痒。 2.11.6 MAS相关G-蛋白耦联受体家族与肥大细胞-神经轴 Mas相关G蛋白偶联受体（Mrgpr）是哺乳动物中最大的非组胺致痒受体家族。MrgprA3、MrgprC11、MrgprD等在小鼠中已被详细解析；人类同源受体MrgprX1、MrgprX2和MrgprX4在瘙痒和神经免疫中发挥重要作用。MrgprX2主要表达于肥大细胞，可被P物质、抗菌肽、神经肽及某些药物激活，引起类过敏反应和瘙痒。MrgprX4参与胆汁淤积性瘙痒。近年结构生物学和冷冻电镜解析了MrgprX2、MrgprX4与多种配体的结合模式，为设计高选择性拮抗剂提供了基础。此外，感觉神经末梢释放的P物质可作用于肥大细胞MrgprX2，促进其脱颗粒，形成神经-肥大细胞正反馈环因此，除了GRP和GRPR，Mrgprs提供了一条瘙痒选择性神经元的分子通路,可以作为一个潜在瘙痒治疗的靶标。 2.11.7 P物质-神经激肽受体 P物质（SP）是一种重要的介导痒觉和神经源性炎症的神经肽，由感觉神经元释放。也是一种结合神经激肽受体（NKR）1、3的速激肽，但对NKR-1的亲和力最高。NKR-1表达于中枢神经系统和皮肤，表达在脊髓背角Ⅰ层神经元的NKR-1参与痒觉传导。SP通过结合到角质形成细胞、血管和肥大细胞的NKR-1，促进炎症和肥大细胞脱颗粒。在皮肤神经增生的情况下（AD，PN），SP水平增加。因此，通过阻断相应的受体，抑制SP引起瘙痒的影响而达到止痒的作用。阿瑞吡坦是一种选择性高亲和力NKR-1拮抗剂，已批准用于预防化疗引起的呕吐。已报告对Sezary综合征、红皮病型皮肤T细胞淋巴瘤、转移性肉瘤、乳腺癌和各种原因引起的慢性顽固性皮肤瘙痒有效。该药物通常有很好的耐受性，副作用轻微。然而，价格极其昂贵，其作为一种抗瘙痒剂还需要随机对照试验验证疗效。除了阿瑞吡坦，还有其他NKR-1拮抗剂可用，一些正在开发中。这些药物包括福沙吡坦（静脉注射阿瑞吡坦的前体药），vestipitant、 casopitant、orvepitant、拉奈匹坦、达匹坦等。他们具有抗抑郁、焦虑和止吐作用，其在瘙痒性疾病的实用性有待探索。 2.11.8 溶血磷脂酸最近的研究表明，溶血磷脂酸（LPA）在胆汁淤积性肝病患者血清中起致痒原的作用。LPA是一种磷脂衍生物，通过自分泌运动因子酶的合成，起信号分子的作用。自分泌运动因子（autotaxin，ATX）也称作磷酸二酯酶Iα，是核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族（nucleotide pyrophos-phatases, NPPs）中的一员，因而也称作NPP2。ATX是NPPs中唯一具有溶血磷脂酶D （lysophospholipase D, lyso PLD）活性的成员，它可以将溶血磷脂胆碱（lysophosphatidylcholine, LPC）水解成LPA。LPA则通过结合特异的G蛋白耦联受体（GPCR）发挥广泛的生物学效应，包括细胞增殖、迁移和细胞收缩等。ATX作为LPA生成的最主要磷脂酶，其许多功能的发挥与LPA密切相关，二者组成一个ATX-LPA功能轴。研究发现患者血清自分泌运动因子的活性与瘙痒的发生和强度相关。因而LPA和自分泌运动因子可能成为胆汁淤积性瘙痒治疗的潜在靶标。相关药物还在先期研究中。（待续）

2026-09-02

·淘气的小一

IL-17：一个靶点，两副面孔——A与F的分工、抑制剂全景、以及"肠道悖论"背后的机制真相

靶点深度解读 · 自身免疫系列IL-17：一个靶点，两副面孔——A与F的分工、抑制剂全景、以及"肠道悖论"背后的机制真相 ——为什么A抑制剂起效快而F抑制剂更持久？为什么RORγt小分子全军覆没、而口服小分子与环肽正在突围？为什么IL-23能治IBD、IL-17反而会加重它？一句话结论：IL-17不是一个靶点，而是一个由A、F两大效应分子主导的"双核系统"——IL-17A是"炎症放大器"（每分子效价高、含量少、起效快），IL-17F是"屏障与慢性化引擎"（每分子效价低、但皮损中含量高30–50倍、作用更持久深刻）。这一分工直接决定了药物设计的胜负手：只阻断A的单抗（司库奇尤、依奇珠）疗效天花板被残留的F锁死，A/F双阻断（比美吉珠、sonelokimab、以及正在突围的口服环肽）才能把PASI 100推向60%以上。而IL-17在肠道中的"分裂人格"——IL-17A保护、IL-17F致病——则写下了本领域最著名的悖论：同样是这条通路的抑制，在皮肤和关节是神药，在肠道却是毒药。一、IL-17家族：六个成员，真正的主角只有A和F IL-17A于1993年作为"活化T细胞来源的细胞因子"被首次克隆，此后30年，科学界顺着序列同源性又找到了五个家庭成员，共同构成了IL-17家族（IL-17A–F，共6个成员）。这个家族的核心特征是：所有成员都以同源二聚体形式发挥功能，且共享一套"非典型"的受体信号机制。成员别名与A的同源性主要来源细胞受体复合物在银屑病中的角色 IL-17A — 100% Th17、γδT、ILC3、MAIT、CD8+T、中性粒细胞 RA + RC核心驱动，炎症放大 IL-17F — 约50% 同A，但以γδT/Th17为主 RA + RC屏障/慢性化引擎 IL-17B — ~25% 多种组织细胞 RA + RB 未明确 IL-17C — ~23% 上皮细胞、角质形成细胞 RA + RE 被IL-17A/F诱导，放大环 IL-17D — ~25% 静息T/B细胞 RA（可能）未明确 IL-17E IL-25 ~16% 上皮细胞、Th2、嗜酸性粒细胞 RA + RB Th2型免疫，抗炎/保护倾向注：A与F基因紧密相邻于6号染色体，其余成员散在不同染色体；IL-17E（IL-25）偏向2型免疫且被认为具抗炎/屏障保护作用，这正是比美吉珠单抗（阻断A/F）相比布罗达单抗（阻断RA受体、连带阻断IL-17E）的一个安全性区分点。把视线聚焦到A与F，三条硬事实决定了它们才是银屑病（以及PsA、中轴SpA）的真正主角：同源性最高（约50%），共受体、共信号。二者既能形成同源二聚体（A/A、F/F），也能交叉形成异源二聚体（A/F），三种二聚体结合同一受体复合物 IL-17RA/IL-17RC，激活几乎完全一致的下游基因程序（NF-κB、MAPK、C/EBP、以及"类受体信号适配子"ACT1）；共享来源细胞池。传统认知中A/F由Th17分泌，但近年明确：在屏障组织（皮肤、肠道、关节附着点），γδT细胞、ILC3、MAIT细胞等先天样淋巴细胞是A/F的重要甚至主要来源，且它们可以不依赖IL-23直接分泌IL-17F——这一"IL-23非依赖性"通路是后文解释联用策略的关键伏笔；表达在银屑病皮损中同步暴增。相比非皮损皮肤，皮损中IL-17A蛋白升高约6.7倍、IL-17F升高约8倍、IL-17C升高约4.1倍——三者构成一个自我强化的放大环（详见第三部分）。二、受体：五个成员，A/F共用一对异二聚体 IL-17家族对应5种受体亚基（IL-17RA、RB、RC、RD、RE），它们都属于一个独特的"SEFIR结构域"受体超家族。与多数细胞因子受体的"配体-单受体"模式不同，IL-17信号遵循"配体二聚体 × 受体异二聚体"的组合规则： IL-17家族受体配对总览配体（二聚体）A/AA/FF/FCE 受体复合物（异二聚体）RA + RCA/A · A/F · F/F 共用RA + REIL-17CRA + RBIL-17E / IL-25A、F及其异二聚体都走 RA+RC；RA亚基亲和A更强，RC亚基亲和F更强注：IL-17A对RA亚基亲和力更高，IL-17F则偏好RC亚基，但两者最终都通过RA/RC异二聚体传导信号；IL-17RA是家族的"共用亚基"。受体层面的两个细节，直接影响了下游的药物设计，值得单独点出：组织分布决定了"谁在听"。 IL-17RA/RC广泛表达于角质形成细胞、成纤维细胞、上皮细胞、滑膜成纤维细胞、软骨细胞、血管内皮细胞、中性粒细胞等——几乎覆盖了银屑病的皮肤、PsA的滑膜与附着点、中轴SpA的骨-韧带界面。这意味着IL-17A/F一旦释放，就能在这些效应细胞上"多点开花"，这是其疗效广泛的解剖学基础；活性对比：A/A > A/F > F/F。这是整个IL-17生物学里最关键的一组定量关系。体外以促炎基因激活（如CXCL1、IL-6、IL-8）为读数，IL-17A同源二聚体的效力约为IL-17F同源二聚体的10–30倍（部分体系报道高达100倍），异二聚体A/F居中。换言之：按"每分子"计，A是强效的，F是弱效的——但正如第三部分将展开的，这个"分子效力"的结论，恰好被"组织丰度"的相反趋势所颠覆。三、A与F的分工：一个强而少，一个弱而多3.1 正常状态：低水平的"屏障哨兵" 在健康人的血液与皮肤中，IL-17A和IL-17F的基础表达水平其实并不对等，这本身就是一个常被忽略的定量细节：IL-17A在健康人外周血中可以稳定检测到（处于低水平），而IL-17F在外周血中通常低于检测下限（低于定量下限/LLOQ）——健康循环中几乎测不到游离的IL-17F，它的存在形式以组织局部释放为主。这一"A可测、F不可测"的差异，直观印证了A的"系统可达性"与F的"组织局域性"，也为后文"血液A/F"与"皮损A/F"两套截然不同的丰度逻辑埋下了伏笔。这个基础水平的生理意义是黏膜与皮肤屏障的抗菌防御：组织驻留的γδT细胞、ILC3等会持续低剂量释放IL-17，诱导角质形成细胞和上皮细胞表达抗菌肽（如β-defensin、S100A7/A9）并招募中性粒细胞，抵御胞外细菌和真菌（尤其是念珠菌）的侵袭。可以说，IL-17在屏障组织里的"默认职责"是防守，而不是进攻——这一点，是理解后文所有安全性与"肠道悖论"的地基。3.2 银屑病状态：双双暴增，但角色分道扬镳在银屑病皮损中，A和F的表达都大幅上调（蛋白水平：IL-17A↑约6.7倍、IL-17F↑约8倍）。但真正决定二者"分工"的，是丰度与效力的错位：维度 IL-17A IL-17F 每分子效力（促炎基因激活）高（A/A最强）低（约为A的1/10–1/30）皮损/滑膜中的丰度较低高，约为A的30–50倍核心效应中性粒细胞趋化（CXCL1/2/8）、与TNF协同、IL-6/IL-8放大角质形成细胞增殖、抗菌肽、IL-36γ、IL-17C诱导功能定位急性炎症放大（快、猛）屏障重塑与斑块慢性化（慢、久、深）这套分工可以用一句话概括：A是"放大器"，F是"慢性化引擎"。 IL-17A的"放大器"角色：A的强效力体现在它驱动中性粒细胞趋化因子（CXCL1/2/8）、IL-6、IL-8的表达，并与TNF-α、IL-22协同，构成银屑病中"急性-亚急性"炎症的核心。它像一把点火器，负责把免疫细胞快速募集到皮肤、快速放大炎症环。阻断A，最直观的临床后果就是起效极快——司库奇尤单抗在1–2周内即可见PASI显著改善，与"炎症放大器被拔掉电源"的机制完全吻合。 IL-17F的"慢性化引擎"角色：F虽然单分子效力只有A的几十分之一，但它在皮损中的蛋白丰度高出A约30–50倍，总信号量并不逊色。更重要的是，F的作用重心不在"急性炎症"，而在角质形成细胞的异常增殖、抗菌肽（S100A7/A9、DEFB4、LCN2）、以及IL-36γ、IL-17C的诱导——这些正是银屑病"屏障增厚、鳞屑、斑块迁延"的组织学根源。转录组学证据进一步支持这一分工：IL-17A与IL-17F在体外角质形成细胞中诱导的基因谱高度重叠、且与银屑病全基因组转录组显著相关，说明F独立地、平行地维持着"银屑病表型"的分子程序。为什么"A抑制剂起效快、F抑制剂更持久深刻"？这是丰度-效力错位推导出的直接预言，也被头对头临床数据反复验证：只阻断A，炎症放大器被切断、起效立竿见影，但残留的高丰度F仍在持续驱动角质形成细胞的慢性程序，构成疗效"天花板"和长期应答衰减的来源；反之，A/F双阻断一次性移除两条腿，既保住A抑制的快速起效，又斩断F的慢性化引擎，因此能达到更高、更持久的深度清除。比美吉珠单抗 vs 司库奇尤单抗的BE RADIANT头对头研究给出了最干净的证据：PASI 100在第16周为61.7% vs 48.9%，而到第48周差距进一步拉大到67.0% vs 46.2%——时间越长，F的那一份价值越凸显。 A与F：效力与丰度的"交叉换位"每分子效力（相对值）AF≈30×1×皮损中的蛋白丰度（相对值）AF1×30–50×A强而少 → 急性炎症放大；F弱而多 → 屏障重塑与慢性化示意：左图为单分子效力（A约为F的30倍），右图为皮损中蛋白丰度（F约为A的30–50倍），二者"交叉换位"决定了A/F的分工。四、抑制剂全景：单抗登顶、小分子折戟、环肽突围 IL-17是过去十年自身免疫领域商业化最成功的靶点之一，但它的药物开发图谱远比"几条单抗"复杂。按分子形态，目前进入临床的抑制剂可以分成三支主力部队与三条"敢死队"：主力为单克隆抗体（已登顶）、受体阻断抗体、工程化小蛋白（纳米抗体/Affibody）；敢死队为小分子RORγt抑制剂（基本全军覆没）、口服小分子直接抑制剂（正在逆袭）、环肽/口服肽（正在突围）。尤其值得注意的是，一度被"小分子折戟"定调的赛道，正在被一批直接结合IL-17A配体（而非打击RORγt转录因子）的口服小分子重新激活。药物形态 / 公司靶点代表疗效（斑块银屑病）状态司库奇尤单抗 Secukinumab IgG1单抗 / 诺华 IL-17A PASI 100 ~29%（12周）已上市依奇珠单抗 Ixekizumab IgG4单抗 / 礼来 IL-17A PASI 100 ~40%（12周）已上市布罗达单抗 Brodalumab IgG2单抗 / LEO IL-17RA（阻断A/F/C/E） PASI 100 ~44%（12周）已上市（带自杀意念黑框警告）比美吉珠单抗 Bimekizumab IgG1单抗 / UCB IL-17A + IL-17F PASI 100 ~62%（16周）已上市（PsO/PsA/axSpA/HS）奈他克单抗 Netakimab 单抗 / BIOCAD IL-17A PASI 90 显著优于安慰剂俄罗斯上市夫那奇珠单抗 Vunakizumab 单抗 / 恒瑞 IL-17A PASI 90 ~55%（12周）中国上市 Sonelokimab 三特异纳米抗体 / MoonLake IL-17A + IL-17F（+白蛋白） PASI 100 57%（24周，2b期） 2/3期 Izokibep Affibody小蛋白 / Affibody×ACELYRIN IL-17A/A PASI 90 71%（12周，2期） 2b/3期（PsA） VTP-43742 / GSK2981278 / JTE-451 等小分子RORγt抑制剂 RORγt（转录因子） PASI 75 最高约30–42% 基本全部终止 DC-853 口服小分子 / 礼来(DICE) IL-17A（直接结合） 2期推进中 II期 ASC50 口服小分子 / 歌礼 IL-17A（直接结合）美国I期SAD顶线积极（2025.12） I期（MAD） ICP-054（ZB021）口服小分子 / 诺诚健华×Zenas IL-17A/AF（高选择性） 2026年5月首例入组 I期（SAD+MAD） UA026 口服小分子 / 祐森健恒 IL-17A（直接结合） NMPA批准（2025.4）中国临床获批 TONACEA 01（AN-5162）口服小分子 / Anew×字节跳动 IL-17AA/AF/FF（仅结合数据，无功能学描述） AAI2026口头报告披露临床前 PN-881 口服肽 / Protagonist IL-17A/A·A/F·F/F 临床前pM级亲和力（已获验证）临床1期 PD（大环肽）口服大环肽 / PeptiDream IL-17A/A·A/F·F/F 临床前（口服生物利用度） INDing 注：PASI数据为跨试验比较，时间点与人群不同，仅供量级参考；比美吉珠 vs 司库奇尤的严格头对头见BE RADIANT（NEJM 2021）。夫那奇珠单抗、奈他克单抗为国产/区域产品，用于补充单抗梯队。DC-853、ASC50、ICP-054、UA026、TONACEA 01为"直接结合IL-17A配体"的口服小分子，与上方"RORγt转录因子抑制剂"是两条不同路线（详见4.3节）。4.1 单抗：从"只打A"到"A/F双打"的进化，本质是疗效天花板的抬升单抗梯队的进化史，就是一部"逐步补齐F"的历史：第一代（抗IL-17A）：司库奇尤单抗、依奇珠单抗通过高亲和力清除IL-17A，临床疗效强大（PASI 90约54%–70%），但PASI 100始终被"锁"在30%–40%量级——因为高丰度的F仍在驱动角质形成细胞慢性程序，成为不可逾越的残留。其机制意义在于：证明了A是必要的，但不够充分；受体阻断（抗IL-17RA）：布罗达单抗通过阻断RA亚基，理论上同时切断了A、F、A/F乃至IL-17C、IL-17E的信号，PASI 100冲高至约44%，印证了"F值得被打"。但它连带阻断了具抗炎/屏障保护倾向的IL-17E，加上机制未明的自杀意念信号被FDA加注黑框警告，商业上始终被边缘化；双靶（抗A+F）：比美吉珠单抗通过理性设计把一个抗体的F亲和力做到极致，实现A/F双阻断，PASI 100一举突破60%，并凭借BE RADIANT头对头证实"48周越拉越大"的持久优势，成为当前疗效天花板。其安全性代价主要是念珠菌感染率升高（约15%–20%，机制见下），但多为轻中度、可管理。机制解释为什么"双打"更强：银屑病皮损中IL-17A/F处于动态的"双引擎"平衡——A负责快速招募中性粒细胞放大急性炎症，F负责维持角质形成细胞增殖与斑块迁延。单靶A只熄一个引擎，另一个引擎空转拖住疗效；双靶A/F把两个引擎同时熄火，炎症与慢性化一并解除，因此应答更深、更持久。这一机制推演已被比美吉珠与sonelokimab在真实数据中反复兑现。4.2 小分子RORγt抑制剂：全军覆没的"转录因子之难" RORγt是Th17分化的关键转录因子，抑制它理论上能从上游切断IL-17的"生产工厂"，是小分子口服IL-17通路抑制剂的经典尝试。但这一赛道的临床结局几乎可以用"惨烈"形容：VTP-43742（vimirogant）： 2a期显示PASI改善（350/700 mg组相对安慰剂PASI下降24%/30%），但700 mg组出现可逆性转氨酶升高，因肝毒性终止开发；GSK2981278：外用制剂在19天1期研究中完全无效，提示皮肤局部药物暴露不足或需全身抑制；JTE-451、BI 730357：口服PASI 75最高仅约30%–42%，远低于单抗的70%+，疗效天花板明显，先后终止；ABBV-157（cedirogant）、AZD0284、JNJ-61803534（兔胚毒性）等：因安全性或疗效原因陆续终止。小分子折戟的机制根源有二：其一，RORγt并非IL-17专属——它同时调控胸腺T细胞发育、肝脏脂代谢等生理过程，抑制它天然伴随肝脏毒性、胸腺淋巴瘤风险等"脱靶生理代价"，安全窗极窄；其二，转录因子抑制是"釜底抽薪"式地削减整个Th17程序，而IL-17A/F存在大量"IL-23非依赖性、先天样细胞"来源，RORγt抑制无法完全覆盖这些逃逸通路。两个死结叠加，使得"直击配体的抗体"完胜"打击工厂的小分子"。这一教训也解释了为什么后续口服方案普遍放弃了转录因子，转而攻坚"直接结合配体蛋白"的肽类分子与口服小分子——前者走环肽/大环肽路线，后者走变构口袋路线，两条路都试图复制抗体的"配体直击"逻辑（见4.3、4.5节）。4.3 口服小分子直接抑制剂：绕开转录因子，直接"攥住"IL-17A RORγt小分子的集体折戟，并没有浇灭"口服IL-17"的火焰，反而催生了另一条更聪明的路线：不再打击RORγt这个"工厂"，而是像抗体一样直接结合IL-17A配体本身。这批分子用经典小分子的口服便利性，去复制抗体的"配体直击"逻辑，恰好避开了RORγt的肝毒性与胸腺发育脱靶。最近两年，这条赛道突然热闹起来：DC-853（礼来/DICE）：进展最快，已进入2期。它源自DICE的口服IL-17A小分子平台；礼来在2024Q3看到第一代分子DC-806的2期数据未达预期后，果断将资源切换到优化后的DC-853重点推进；ASC50（歌礼）：美国1期SAD完成、顶线结果积极（2025年12月披露），已推进至轻中度斑块状银屑病的MAD研究；ICP-054 / ZB021（诺诚健华 × Zenas BioPharma）：口服、高选择性IL-17A/AF抑制剂，2026年5月完成1期SAD+MAD首例受试者入组；UA026（祐森健恒）：口服IL-17A抑制剂，2025年4月获NMPA临床试验批准，是国产口服IL-17小分子的代表；TONACEA 01 / AN-5162（Anew × 字节跳动）：号称"全球首个IL-17A/AF/FF全谱"口服小分子抑制剂，2026年4月在AAI2026做口头报告披露，尚处临床前。但必须拆开证据层级来看：官方摘要中，结合由SPR（表面等离子体共振）与NanoDSF确认，功能拮抗由细胞实验（agonist shift）量化——真正被功能学（细胞水平）扎实量化的，只有IL-17A（Ki <0.1 nM）；而对IL-17F（AF/FF）的"全谱"宣称，媒体广泛引用的"FF约6.2 nM"数值，本质是SPR结合实验层面的数据——它证明的是"分子能结合F蛋白"，而非功能学实验（能否在功能上阻断F信号）。IL-17FF本就因缺乏典型结合口袋被公认"极难成药"，"能结合"与"能功能拮抗"是两回事，不能由SPR结合直接外推到F的功能学活性。这条赛道真正值得关注之处，在于它把"小分子能不能碰IL-17"这个问题，从"转录因子层面"下移到了"蛋白-蛋白相互作用（PPI）层面"。IL-17A与其受体的结合界面是一大片蛋白表面，历史上被视作小分子的"禁区"；DICE、歌礼等之所以敢闯，靠的是变构口袋（allosteric pocket）或界面热点的发现，让口服小分子得以高亲和结合IL-17A。若2期能兑现接近生物制剂的疗效，"口服IL-17"将从概念走向现实——它既是环肽/口服肽的正面竞争者，也可能与之共同终结银屑病治疗的"注射时代"。4.4 工程化小蛋白：纳米抗体与Affibody的"组织穿透"牌在单抗与小分子之间，出现了一支"第三形态"——通过缩小分子量换取组织穿透与给药便利：Sonelokimab（三特异纳米抗体）：约40 kDa，由"抗IL-17A + 抗IL-17F + 抗白蛋白"三个VHH结构域串联而成。抗白蛋白域既延长半衰期（t1/2约12–13天，仍短于单抗的17–26天），又借助白蛋白向炎症水肿组织富集，理论上增强皮肤/关节的组织穿透。其2b期在最高剂量组实现24周PASI 100 57%、12周IGA 0/1达88.2%，数值上超越了对照的司库奇尤单抗，念珠菌率约7.4%；Izokibep（Affibody）：约18.5 kDa的极小蛋白，高亲和、高选择地结合IL-17A/A，因分子极小而被寄望于更深的组织渗透。2期AFFIRM-35显示PASI 90达71%（80 mg组，12周），PsA 2b/3期16周ACR50显著达标、52周ACR50约50%–57%——但其高给药频率（每周或每两周一次）与注射部位反应（轻度红斑为主）是必须权衡的代价。这条赛道的核心卖点是"分子越小、渗透越深"——对于银屑病这种病灶在皮肤、PsA这种病灶在滑膜/附着点/骨的疾病，组织穿透可能转化为"同等系统暴露下更高的病灶局部浓度"。这是其与单抗错位竞争的立足点，但能否真正兑现为超越双靶单抗的疗效，仍需3期数据裁决。4.5 环肽/口服肽：下一个风口，还是又一轮"小分子式"豪赌？真正令人兴奋的是口服环肽/肽类抑制剂。它们试图用一条路同时解决两个历史性难题：口服给药 + 直击配体。项目公司形态靶点/关键数据 PN-881 Protagonist Therapeutics 口服肽（拟肽）阻断A/A、A/F、F/F三种二聚体；体外效力pM–nM级，与比美吉珠相当、约为司库奇尤的70倍；已进入1期（NCT07153146，2025年10月首例受试者给药，2026年7月完成，预计2026年底启动2期）（未命名） PeptiDream 口服大环肽（PDPS平台）阻断A/A、A/F、F/F；小鼠IL-17攻毒模型中口服降低CXCL1水平与已上市生物制剂静脉给药相当，且24小时皮肤分布高于血浆；2025年12月进入临床管线这两个分子背后的技术逻辑值得玩味：环肽/大环肽通过骨架预组织（constrained）实现"口服可用 + 高亲和力 + 抗酶解"三合一，本质上是在复制生物制剂的"配体直击"逻辑，同时规避小分子RORγt的"转录因子毒性"。其野心清晰：一旦口服IL-17A/F双阻断能逼近比美吉珠的疗效，配合"免注射"的便利性，将重构整个银屑病治疗格局。但需冷静的是，口服生物利用度的稳定性、大分子肽的肠道吸收一致性、以及长期安全性，仍是尚未被充分验证的三道坎——PN-881的1期数据（NCT07153146，2026年7月已完成）将成为这条赛道的第一块试金石，而真正的裁决要等2期疗效才能见分晓。安全性共性：一条必须说清的通路副作用 IL-17抑制剂的类效应副作用清晰且可预测：黏膜皮肤念珠菌病（IL-17是抗念珠菌Th17免疫的核心，双靶比美吉珠阻断A+F后念珠菌率升至约15%–20%，高于单靶A的1%–3%）、轻度中性粒细胞减少、以及IBD加重/新发风险（见第六部分）。这正是"效力越强、阻断越全，抗真菌免疫代价越大"的镜像写照——疗效与安全性，在这里是同一枚硬币的两面。不同IL-17抑制剂的PASI 100（完全清除）对比PASI 100 (%)02550752940446257司库奇尤(12周)依奇珠(12周)布罗达(12周)比美吉珠(16周)sonelokimab(24周)注：跨试验、不同时间点比较，仅供量级参考（非头对头）趋势清晰：只打A的PASI 100被锁在30%–40%，阻断A+F后跃升至60%上下——F的价值在"完全清除"这个最高标准上被放大。五、F的价值与联用前景：从"补刀"到"多靶网络"5.1 临床数据如何坐实"F不可替代" F的价值，最硬的证据来自BE RADIANT头对头研究（比美吉珠 vs 司库奇尤，NEJM 2021）：第16周PASI 100为61.7% vs 48.9%，第48周为67.0% vs 46.2%。这条曲线透露了两层信息：①短期即拉开差距——说明F阻断在诱导期就已贡献额外疗效；②差距随时间扩大——司库奇尤组PASI 100从48.9%轻微下滑到46.2%（残留F驱动的慢性程序导致部分应答衰减），而比美吉珠组继续攀升，正是"F抑制剂作用更持久、更深刻"的临床注脚。更深层的分子证据则来自转录组学：IL-17A与IL-17F在体外角质形成细胞中诱导的基因谱高度重叠、且共同刻画了银屑病全基因组转录组。这意味着F并非"弱化版A"，而是一条平行、冗余、且可独立维持疾病表型的通路——只有当A与F都被清除时，"银屑病分子程序"才真正熄火。在"F的价值"之外，还有一个常被低估、却直接决定患者生活质量与治疗满意的维度值得单列——瘙痒。瘙痒是银屑病患者最普遍的主诉之一：约64%–98%的银屑病患者伴有瘙痒，其中相当比例达中重度。Damiani等对10,802例银屑病患者的大样本调查显示，报告瘙痒的患者中轻度占33.2%、中度34.4%、重度18.7%、极重度13.7%——即超过三分之二的瘙痒患者达到中度以上。更关键的是"未满足需求"：约60%–90%的患者把瘙痒列为最困扰的症状，而约45%的患者对现有任何治疗仍无法充分缓解瘙痒。这意味着，即便生物制剂把皮损（PASI）清得再干净，"痒"仍是横在患者与"完全缓解"之间的一道独立鸿沟——这为下文5.2"从瘙痒角度设计联用"提供了最直接的临床动机。5.2 联用/多靶的可能：瘙痒、皮损与IL-36 即便A/F双阻断已达到约60%–70%的PASI 100，仍有相当比例患者存在残留皮损与顽固瘙痒。如前所述，瘙痒是银屑病最普遍的主诉（64%–98%），且约45%的患者对现有治疗不缓解——这意味着"IL-17 + 第二靶点"的联用策略，最有价值的落点恰恰是瘙痒与难治性皮损。几个从瘙痒角度出发的方向值得重点布局：联用搭档靶点关系针对的未满足需求机制依据 IL-36R抑制剂（spesolimab）下游并行 + 反向放大脓疱性/中性粒细胞性皮损、GPP重叠 IL-36γ是IL-17诱导的关键下游因子，又反向放大IL-17C；二者基因谱部分重叠、联合上调数千基因抗IL-31（nemolizumab）瘙痒核心通路顽固性瘙痒（对现有治疗不缓解） IL-31是银屑病瘙痒的关键神经免疫介质，直接激活感觉神经末梢的IL-31RA/OSMR，与IL-17炎症通路相对独立；已在特应性皮炎获批，可快速迁移验证抗NGF/TrkA 神经生长因子通路神经源性瘙痒 + 皮损加重银屑病皮损中NGF表达升高，NGF致敏感觉神经元、上调TRPV1并促进角质形成细胞增殖，是"痒-抓-更痒"循环的上游驱动 TRPV1/TRPA1或NK-1R拮抗剂感觉神经末梢节点慢性瘙痒敏化直接抑制外周感觉神经元上的瘙痒信号转导（瞬时受体电位通道/神经激肽P物质），阻断外周敏化，与IL-17联合实现"抗炎 + 止痒"双闭环 IL-36是最具潜力的联用对象，原因在于它与IL-17在银屑病中构成一个"双向放大环"：IL-17A/F诱导角质形成细胞大量表达IL-36γ；IL-36γ反过来又驱动IL-17C、CXCL1/2/3/8与中性粒细胞浸润，并把炎症"回灌"给IL-17通路。全基因组分析显示，IL-17A与IL-36γ在角质形成细胞中各自诱导数百个基因、仅部分重叠，而二者联合可上调数千个基因，且高度富集于银屑病（PV）与脓疱性银屑病（GPP）的特征基因——这意味着单打任一靶点都会留下对方维持的"半套疾病程序"，双打才能闭环。临床上，GPP对IL-36R单抗spesolimab高度应答，但已有spesolimab难治GPP病例在加用比美吉珠单抗后脓疱与红斑消退的报告，正是这一联用逻辑的直接落地。而从瘙痒角度看，IL-17与"神经免疫瘙痒通路"之间同样存在互补的分工：IL-17主攻炎症与皮损，但瘙痒的"神经末梢"环节由另一套通路独立支配——IL-31由角质形成细胞、肥大细胞等产生，直接激活感觉神经上的IL-31RA/OSMR复合物，是瘙痒的"核心递质"；NGF在银屑病皮损中升高，致敏感觉神经元、上调TRPV1，推动"痒-抓-更痒"的恶性循环；TRPV1/TRPA1则是感觉神经末梢转导瘙痒信号的离子通道。由于这套"神经元-免疫"回路与IL-17炎症回路部分独立，即使PASI被清到100，瘙痒仍可能持续。因此，"IL-17 + 抗IL-31（nemolizumab）"或"IL-17 + 抗NGF/TrkA"的组合，理论上可以"一边熄炎症、一边断痒源"——尤其对瘙痒主导型、或因瘙痒导致的睡眠障碍与治疗依从性下降的患者，价值更为突出。抗IL-31单抗nemolizumab已在特应性皮炎获批并显著改善瘙痒，为它在银屑病中的快速迁移验证提供了现成路径。联用的现实约束：生物制剂联用生物制剂会叠加感染与免疫抑制风险（已有专家对"联用生物制剂可能增加脓毒症风险"发出警示），且成本与可及性受限。更现实的路径可能是：①以口服IL-17肽/环肽或口服小分子（DC-853、ICP-054等）为底，与抗瘙痒通路药物（抗IL-31、抗NGF）联用，构建"抗炎 + 止痒"的双靶方案；②在特定亚型（如GPP、瘙痒主导型）中做"IL-17 + IL-36R"或"IL-17 + 抗IL-31"的精准组合。方向清晰，但都需要前瞻性研究把"机制合理"兑现为"临床获益"。六、肠道悖论：为什么IL-23能治IBD，IL-17反而会加重它？这是IL-17领域最发人深省的一页，也是理解"同一通路、不同器官、相反结局"的绝佳教材。现象：IBD（克罗恩病CD、溃疡性结肠炎UC）患者肠道黏膜中IL-17A/F表达显著升高，逻辑上IL-17应是治疗靶点。但临床却给出了相反答案——司库奇尤单抗的CD随机对照试验不仅无效，还导致部分患者疾病加重、不良事件增多；布罗达单抗的CD 2期试验更因治疗组CD恶化而提前终止。与之形成鲜明对比的是，上游的IL-23抑制剂（如ustekinumab、risankizumab、guselkumab）却在CD/UC中证明了疗效。机制：答案藏在IL-17在肠道中的"分裂人格"——关键不是"A和F一起保护"，而是A与F在肠道里分道扬镳：IL-17A是屏障的"守门人"（保护性），IL-17F却是肠道的"纵火犯"（致病性）。正是这一A/F错位，既解释了"为什么阻断A的司库奇尤会加重IBD"，也解释了为何整条IL-17通路的直击抑制在肠道都翻车。干预阻断层级对IL-17的净效应肠道屏障后果 IBD结局 IL-17A抑制剂（司库奇尤）下游（配体）清除保护性的IL-17A（F不受影响）护盾被拆：紧连接蛋白occludin下调、抗菌肽减少、中性粒细胞募集受损 → 屏障破裂、菌群易位加重 IL-17RA抑制剂（布罗达）下游（受体）同时清除保护性A与致病性F/C/E A的保护被一并拆除（净效应仍为屏障破坏），且阻断更彻底加重（试验提前终止） IL-23p19/p40抑制剂上游部分削减IL-17（保留基线水平）残留的IL-17足以维持紧连接与抗菌防御，同时移除IL-23更广的致病驱动缓解把这个对比拆解成两条可操作的机制原则：IL-17A是肠道屏障的"守门人"，IL-17F是"纵火犯"。二者在肠道中并不在同一条战线上：IL-17A通过上调紧连接蛋白occludin维持上皮屏障完整性、诱导抗菌肽（防御素）抵御腔内菌群、并招募中性粒细胞清除入侵细菌，是明确的保护性因子（Yang et al., J Exp Med 2008）；而IL-17F在肠道中作用相反——实验证据显示它在DSS结肠炎模型中加重肠道炎症、促进病理性损伤（Gaffen组，Zhou et al., Cytokine 2021）。正因如此，司库奇尤清除的是"保护性的IL-17A"，等于拆掉了肠道的护盾，故加重IBD；而IL-17F本就不承担保护职责——"F不是那层护盾"，反而是致病的一方；IL-23是"总开关"，IL-17是"末梢效应"。 IL-23位于上游，阻断它只是部分、非彻底地削减IL-17（因为存在γδT、ILC3等"IL-23非依赖"的IL-17来源，仍会保留维持屏障所需的基础分泌），同时更广泛地抑制了IL-22、GM-CSF等其他致病驱动。这种"去其致病、留其护盾（尤其是保护性的IL-17A）"的层级差，正是IL-23i能治IBD、IL-17i反加重IBD的根本分野。这一悖论给临床与研发的双重启示是：①使用IL-17抑制剂前必须筛查IBD病史/家族史，警惕新发或加重性肠炎；②"靶点在组织中升高的方向"不等于"该靶点可被抑制的方向"——肠道中升高的IL-17A，很大程度是机体"修补屏障"的保护性代偿，抑制它适得其反；而IL-17F虽与A高同源，在肠道却是致病而非保护。这种"A/F在肠道分道扬镳"的细微差别，正是本领域最容易被写错的一行字。这也是为什么IL-17抑制剂的说明书普遍将IBD列为慎用/禁忌，而IL-23抑制剂却能横跨皮肤、关节、肠道三大领域。七、关节与脊柱里的IL-17：为什么它在PsA和中轴SpA同样有效？ IL-17抑制剂不仅统治银屑病，还在银屑病关节炎（PsA）与中轴脊柱关节炎（axSpA，含强直性脊柱炎AS）中确立了核心地位。这背后的机制，与皮肤银屑病既有同源、又有独特的"组织特异"逻辑。7.1 附着点炎：PsA与axSpA的共同"病灶原点" PsA与axSpA的病理核心是附着点炎（enthesitis）——肌腱/韧带与骨的连接界面发生的炎症，进而驱动滑膜炎与病理性新骨形成（骨赘、韧带骨赘）。这个界面正是IL-17的"主场"：局部IL-17A/F的双重来源。附着点处的γδT细胞被证实能分泌IL-17A与IL-17F，且可不依赖IL-23刺激——这是IL-17抑制剂在axSpA中疗效独立于IL-23通路的关键解剖学证据；IL-17A/F驱动病理性骨形成。体外模型中，IL-17A与IL-17F能促进骨膜干细胞/间充质细胞的成骨分化，这一角色中两者效力相当（equipotent）——与炎症中"A强F弱"形成鲜明对比。这解释了axSpA"炎症与骨赘并存、甚至抗炎后骨化仍进展"的特殊表型，也说明在骨形成维度，F是A的"等权"同谋；与TNF协同放大。 IL-17A/F与TNF协同，在PsA滑膜成纤维细胞中诱导IL-6、IL-8等炎症因子，双靶A/F中和（比美吉珠）比单靶A或单靶F更能抑制促炎因子产生。7.2 临床疗效：IL-17抑制剂为何在这一领域如此能打在PsA与axSpA中，IL-17抑制剂（尤其双靶A/F）的疗效可以用"全面"形容，覆盖关节、皮肤、附着点炎、指趾炎、脊柱症状多个维度：PsA：司库奇尤、依奇珠、比美吉珠均获批，比美吉珠（BE OPTIMAL）16周ACR50约43%–44%，并同步改善附着点炎、指趾炎与皮肤；izokibep的2b/3期亦以16周ACR50显著达标，52周ACR50约50%–57%；axSpA：比美吉珠（BE MOBILE 1/2）16周ASAS40约44%–48%，且对生物制剂初治与TNF初治人群均有效，直追乃至部分超越抗TNF。疗效的机制根基可以归纳为三点：①附着点炎病灶中，IL-17A/F由"IL-23非依赖"的γδT细胞等原位产生，直接打击IL-17比打击上游IL-23更"贴病灶"；②IL-17A/F同时作用于炎症（与TNF协同）与病理性成骨两条通路，因而能同时压制症状与骨结构破坏；③双靶A/F在骨形成维度实现了"A+F等权抑制"，这是单靶A所不具备的——在需要"深度结构保护"的axSpA中，F的那份价值再次被凸显。一句话收束全篇的"A/F分工"主线：在皮肤，A是"放大器"、F是"慢性化引擎"，所以A抑制剂起效快、F抑制剂更持久深刻；在附着点与骨，F更从"弱效配角"升格为A的"等权同谋"——共同驱动病理性成骨。正是这种随组织而变的A/F相对权重，既解释了双靶A/F药物在银屑病、PsA、axSpA中全面占优的机制，也把"是否该同时阻断F"从一道选择题，变成了下一代IL-17药物（无论单抗、纳米抗体，还是正在突围的口服环肽）立项时的默认答案。结语 IL-17的故事，是一个关于"分工与平衡"的故事。A与F这对高同源、共受体的"孪生细胞因子"，在皮肤、关节与肠道中演绎出截然不同的角色：在皮肤和关节，它们是必须被"双杀"的致病引擎；在肠道，IL-17A却是不可被连根拔起的"屏障守门人"，IL-17F则是致病的"纵火犯"——同源孪生，却在肠道各站一边。这一分工翻译成药物设计语言，就是本文反复回响的三句话：只打A，起效快但天花板有限；A/F双打，才是深度清除与持久缓解的正解；而"口服+双靶"的环肽/肽类，正在把这条经验推向下一代。与此同时，IL-17与IL-36的"双向放大环"、以及"上游IL-23 vs 下游IL-17"的层级差异，已经为下一阶段的联用与多靶策略画出了清晰的地图——银屑病及其共病的治疗，正在从"单靶点猛药"走向"机制驱动的多节点组合"。这条路上，IL-17仍将是绕不开的中心坐标。主要数据来源：Reich K, et al. N Engl J Med 2021;385:142-152（BE RADIANT）；Papp KA, et al. Lancet 2021;397:1564-1575（sonelokimab 2b期）；Glatt S, et al. 及 UCB临床研究目录（bimekizumab）；Gerdes S, et al. Br J Dermatol 2023（izokibep AFFIRM-35）；Dove Medical Press. The Role of IL-17 Cytokines in Psoriasis（IL-17家族与皮损表达倍数）；Front Immunol 2023;14:1191782（IL-23非依赖IL-17F；IMID靶向概览）；BioDrugs 2019 / Psoriasis: Targets and Therapy 2025（bimekizumab综述）；J Pharm Anal 2023;13:545-562 与 Front Immunol 2020（RORγt抑制剂临床结局）；BMC Gastroenterol 2020 及 ScienceDirect（IL-17抑制剂与IBD矛盾反应）；J Gastroenterol 2018（IL-23 vs IL-17在IBD）；Yang et al. J Exp Med 2008（IL-17A保护肠屏障）；Zhou et al. Cytokine 2021（Gaffen组，IL-17F致肠道病）；Damiani et al.（银屑病瘙痒患病率大样本）；Frontiers（spesolimab/IL-36机制）；Protagonist SID 2025/EADV 2025新闻稿及ClinicalTrials.gov NCT07153146（PN-881 1期）；PeptiDream 2025 R&D Day（口服双靶大环肽）；MoonLake新闻稿（sonelokimab）；礼来/DICE、歌礼、诺诚健华×Zenas、祐森健恒、Anew×字节跳动公开披露（口服小分子IL-17抑制剂管线）；Anew/ByteDance, AAI Immunology 2026 官方摘要（AN-5162：SPR与NanoDSF确认结合、agonist shift细胞实验量化功能，其中IL-17A为功能学Ki，IL-17F/AF/FF部分以SPR结合数据为主）。跨试验比较受人群、时间点与背景治疗差异限制，仅供量级参考。本文仅供科研与行业交流，不构成任何医疗建议或投资建议。

2026-08-28

·伊顿健康资讯

皮炎瘙痒反复发作，氯雷他定等过敏药越吃越没用？问题可能出在这里

伊顿健康前言：深夜抓挠到破皮，白天开会忍不住蹭椅子，换了三四种抗过敏药，瘙痒还是纹丝不动。抗组胺药作为一线选择，确实能解决一部分问题，但对于特应性皮炎、结节性痒疹、尿毒症相关瘙痒等慢性顽固性瘙痒，单纯阻断组胺往往不够。原因在于，组胺只是众多致痒介质中的一个，很多慢性瘙痒的核心通路根本不走组胺这条线。常用抗组胺药物包括第一代的氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、酮替芬，以及第二代的氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、地氯雷他定。 01 瘙痒背后不只是组胺神经 · 免疫都在参与慢性瘙痒的发生机制涉及免疫、神经、内分泌等多重通路。白细胞介素、神经肽等非组胺介质，在特应性皮炎、结节性痒疹等疾病中扮演更关键的角色。理解这一点，才能引入针对不同机制的进阶治疗手段。 02 神经调节剂让过度兴奋的神经安静下来加巴喷丁 Gabapentin / 普瑞巴林 Pregabalin GABA 类似物调节神经元异常兴奋对神经病理性瘙痒和慢性肾病相关性瘙痒效果明确。老年患者需从低剂量起始缓慢滴定，以减少头晕和下肢水肿。适用人群尿毒症性瘙痒、带状疱疹后遗神经痒、结节性痒疹伴神经敏化者用药注意老年低剂量起始、缓慢滴定；关注头晕与下肢水肿 03 阿片受体调节剂重建促痒与止痒的平衡人体自带促痒的 μ 受体和止痒的 κ 受体两套系统，调节它们即可干预瘙痒。地非法林 Difelikefalin κ 受体激动剂尿毒症性瘙痒在尿毒症性瘙痒中显示出明确的止痒效果，且不产生镇痛或成瘾效应。纳曲酮 Naltrexone μ 受体拮抗剂胆汁淤积性瘙痒对胆汁淤积性瘙痒有效，但用药期间需要关注肝功能。适用方向胆汁淤积性瘙痒用药注意用药期间监测肝功能 04 生物制剂精准阻断特定致痒通路度普利尤单抗 Dupilumab 阻断 IL-4 / IL-13 信号特应性皮炎通过阻断 IL-4 和 IL-13 信号通路，在特应性皮炎中同时改善皮损与瘙痒。真实世界研究显示，治疗 16 周后瘙痒 NRS 评分中位改善率可达 75%。奈莫利珠单抗 Nemolizumab 靶向 IL-31 受体结节性痒疹靶向强致痒因子 IL-31 的受体，专门用于结节性痒疹的顽固性瘙痒。乌司奴单抗 Ustekinumab 银屑病相关瘙痒对银屑病相关瘙痒有明确作用。 05 JAK 抑制剂多通路同时抑制的快速选项 JAK 抑制剂 JAK inhibitors 口服小分子多通路同时抑制起效较快可同时阻断多个炎症因子信号通路，适用于中重度特应性皮炎和结节性痒疹，优势在于起效较快，适合需要快速缓解症状的情况。 06 心理与行为干预打破越抓越痒的循环认知行为干预识别搔抓诱因替代搔抓帮助患者识别搔抓诱因，用握拳按压或冷敷替代搔抓，减少瘙痒相关的情绪负担，逐步打破瘙痒—焦虑—搔抓—加重的循环。 07 不同病因的个体化选择分层递进的治疗框架选择哪条路径，取决于病因判断、患者合并症和既往治疗反应——没有"最好"的药，只有合适方案。慢性瘙痒的管理已经从单纯止痒转向针对病因和症状的多维度干预。抗组胺药之外，神经调节剂、阿片受体调节剂、生物制剂和JAK抑制剂构成了分层递进的治疗框架。选择哪条路径，取决于病因判断、患者合并症和既往治疗反应。本文仅作科普参考，不能替代医生诊断。如果瘙痒持续或加重，请及时到皮肤科就诊，不要自行判断用药。临床研究信息皮肤类疾病（皮炎、银屑病、痒疹）多项新药临床项目进行中，涵盖上市药乌帕替尼头对头LW402片；司普奇拜单抗儿童、柯美奇拜单抗青少年、度普利尤单抗头对头等前沿方案。符合条件参与，体检用药费用均由项目组承担，享多项补贴及三甲专业随访。想参与同类机制的新药临床研究，可以在本公众号内私❤发送关键词【皮肤病】。参考文献 1.European Guideline on Chronic Pruritus (2025). European Dermatology Forum. 2.Boehlke C, et al. Pharmacological interventions for pruritus in adult palliative care patients. Cochrane Database Syst Rev. 2023. 3.杨星, 罗琰琨. 慢性肾脏病相关性皮肤瘙痒的治疗现状及未来展望. 实用临床医药杂志. 2023. 4.度普利尤单抗治疗老年性特应性皮炎的疗效及安全性研究. 中华皮肤科杂志. 2025. 5.Fishbane S, et al. Difelikefalin in patients with chronic kidney disease-associated pruritus. N Engl J Med. 2020. 6.Ständer S, et al. Nemolizumab in patients with prurigo nodularis. N Engl J Med. 2020. 本文内容仅供参考，不构成医疗建议或药物推广宣传；药品疗效存在个体差异，请勿自行用药，如有不适请就医咨询。药品数据源于官方公开信息，仅供客观分享，部分图片及素材来自网络，侵删。 END

100 项与尼莫利珠单抗相关的药物交易

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D11080	尼莫利珠单抗	-	DB15252

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
中度特应性皮炎	美国	Galderma Laboratories LP	2024-12-13
重度特应性皮炎	美国	Galderma Laboratories LP	2024-12-13
结节性痒疹	日本	Maruho Co., Ltd.	2024-03-26
特应性皮炎	日本	Maruho Co., Ltd.	2022-03-28

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
瘙痒	临床3期	美国	Galderma Holding SA	2022-03-18
瘙痒	临床3期	匈牙利	Galderma Holding SA	2022-03-18
瘙痒	临床3期	波兰	Galderma Holding SA	2022-03-18
瘙痒	临床3期	西班牙	Galderma Holding SA	2022-03-18
CREST综合征	临床2期	美国	GALDERMA PHARMA SA	2026-02-20
CREST综合征	临床2期	瑞士	GALDERMA PHARMA SA	2026-02-20
弥漫性硬皮病	临床2期	美国	GALDERMA PHARMA SA	2026-02-20
弥漫性硬皮病	临床2期	瑞士	GALDERMA PHARMA SA	2026-02-20
系统性硬皮病	临床2期	日本	Maruho Co., Ltd.	2022-04-20

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04921345 (CTgov)	临床2期	中度特应性皮炎 \| 重度特应性皮炎	109	Nemolizumab (Cohort 1: Participants Aged 7-11 Year)	範衊齋鹹繭繭窪鹹醖鬱(醖鹹鹽鏇憲鑰鏇壓構襯) = 醖憲繭鏇衊獵鏇鬱齋網選壓遞積構選願夢範壓 (鹹憲遞網淵構網憲鬱遞, 2240) 更多	-	2026-05-26
				Nemolizumab (Cohort 1.1: Participants Aged 7-11 Years)	範衊齋鹹繭繭窪鹹醖鬱(醖鹹鹽鏇憲鑰鏇壓構襯) = 廠繭鬱廠夢鑰憲淵範廠選壓遞積構選願夢範壓 (鹹憲遞網淵構網憲鬱遞, 893) 更多
AAD2026	N/A	特应性皮炎	1,092	Lebrikizumab	鏇鑰廠醖夢製夢鏇淵築(遞鬱艱鹽構憲醖餘淵鹽) = 窪簾網廠獵夢憲選艱鑰網製淵積願觸糧觸繭襯 (齋糧齋蓋鑰餘窪鹹繭餘 ) 更多	积极	2026-03-27
				Nemolizumab	鏇鑰廠醖夢製夢鏇淵築(遞鬱艱鹽構憲醖餘淵鹽) = 夢鹹製獵製襯廠壓齋築網製淵積願觸糧觸繭襯 (齋糧齋蓋鑰餘窪鹹繭餘 ) 更多
NCT03989206 (ARCADIA LTE, AAD2026)	临床2/3期	特应性皮炎	254	Nemolizumab 30mgNemolizumab 30mg (Nemolizumab experienced patients)	網餘醖壓網構製鬱選鬱(膚廠選醖繭選蓋夢壓積) = improved over time 遞鬱鏇餘廠淵觸範膚簾 (願構選衊遞構齋鏇積糧 )	积极	2026-03-27
				Nemolizumab 30mgNemolizumab (New to Nemolizumab)
NCT03989206 (ARCADIA, AAD2026)	临床2/3期	特应性皮炎	618	Nemolizumab 30mg Q4W	淵淵鑰蓋襯壓蓋壓淵範(淵繭製鏇網繭憲構淵範) = 蓋夢齋鹽廠遞簾製繭蓋鬱選觸衊鏇網遞網網顧 (獵製構鑰糧願衊範構鹽 ) 更多	积极	2026-03-27
AAD2026	临床3期	结节性痒疹	859	Nemolizumab (Prurigo Nodularis)	淵衊鏇鏇觸鬱製廠窪簾(範壓膚夢製艱獵壓構鬱) = 積襯願構構顧繭餘餘壓鹹獵艱遞餘襯鑰鑰蓋鹽 (簾構獵餘淵網醖膚齋選 ) 更多	积极	2026-03-27
NCT03989206 (ARCADIA LTE, AAD2026)	临床3期	中度特应性皮炎	497	Nemolizumab 30mg (EASI 60≥50% but <75% improvement or IGA score 2/3 with ≥1-point improvement + Partial responders)	願構製廠鬱鏇網醖壓齋(壓製繭夢願鏇製壓夢簾) = 壓範觸構繭鬱願鬱築鹽蓋鬱憲網築衊艱顧顧鏇 (鏇積顧襯願齋構構醖膚 ) 更多	积极	2026-03-27
				Nemolizumab 30mg (Did not achieve EASI-50 with IGA score 3/4 and no improvement + Non-responders)	願構製廠鬱鏇網醖壓齋(壓製繭夢願鏇製壓夢簾) = 網鏇淵夢顧廠觸襯積衊蓋鬱憲網築衊艱顧顧鏇 (鏇積顧襯願齋構構醖膚 ) 更多
NCT05214794 (CTgov)	临床2期	系统性硬皮病	6	nemolizumab	構遞糧遞餘簾網願觸窪(顧醖繭窪艱膚網窪蓋夢) = 醖顧繭選構衊糧鬱醖獵鹹積顧鑰簾膚鹹襯襯範 (齋壓憲範築憲鏇醖鹽壓, 襯顧齋繭齋齋製窪獵構 ~ 構積鏇壓網衊鹽遞淵淵) 更多	-	2026-02-13
NCT04204616 (OLYMPIA LTE, Pubmed \| J Eur Acad Dermatol Venereol)	临床3期	结节性痒疹	508	Nemolizumab	廠醖獵夢鏇鬱襯膚窪艱(築醖鹽鬱築蓋遞範簾壓) = 淵築構願獵齋襯憲襯願蓋廠鑰鹹製夢鬱範網醖 (憲範鬱積鹹鏇繭淵艱鏇 ) 更多	积极	2025-12-17
NCT03989206 (ARCADIA LTE, Pubmed \| J Eur Acad Dermatol Venereol)	临床2/3期	特应性皮炎	1,062	Nemolizumab	糧簾鏇廠窪憲願艱選淵(鏇淵鹽醖艱繭窪觸繭壓) = The majority (92.6%) of treatment-emergent adverse events (TEAEs) were mild/moderate in severity; only 22.1% were considered related to nemolizumab. The most common (≥5.0%) TEAEs were COVID-19 (19.6%), nasopharyngitis (19.5%), atopic dermatitis (18.1%), upper respiratory tract infection (12.7%), headache (6.5%) and asthma (5.5%). 餘淵廠選膚鹽壓觸獵蓋 (築積網壓鑰積蓋鏇築淵 )	积极	2025-10-13
				Placebo
NCT04365387 (CTgov)	临床2期	中度特应性皮炎 \| 重度特应性皮炎	242	Nemolizumab (Nemolizumab)	憲窪築遞簾積積艱網積 = 遞遞窪夢簾蓋膚繭夢鏇艱範積醖獵淵艱繭憲構 (顧選獵醖艱獵廠獵壓積, 齋遞構襯壓積積製選襯 ~ 窪糧憲窪窪襯願簾築構) 更多	-	2025-06-05
				Placebo (Placebo)	憲窪築遞簾積積艱網積 = 範襯繭遞鹹繭艱廠廠獵艱範積醖獵淵艱繭憲構 (顧選獵醖艱獵廠獵壓積, 膚膚糧蓋齋顧壓遞艱衊 ~ 廠襯構鑰壓窪壓繭構夢) 更多