Droxidopa

舒瑞基奥仑赛注射液（商品名恺力美）是科济药业自主研发、2026年6月22日国内获批的全球首款实体瘤自体CLDN18.2靶向CAR-T细胞新药，适用于CLDN18.2阳性、HER2阴性且至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌。 基本信息 药物类别：自体靶向CLDN18.2 CAR-T细胞治疗产品（活细胞药物），国产1类细胞治疗新药。 靶点：Claudin 18.2（CLDN18.2），胃/食管胃结合部腺癌特异性高表达靶点，正常组织低表达，脱靶毒性更低。 获批适应症（严格适用人群）：用于CLDN18.2阳性、HER2阴性，且至少二线系统治疗失败的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌患者。 作用机制：采集患者自身外周血T细胞；体外基因改造，导入靶向 CLDN18.2的人源化CAR载体；预处理清淋（环磷酰胺 + 氟达拉滨 + 低剂量白蛋白紫杉醇，专利方案）清除体内原有免疫细胞；回输改造后CAR-T细胞，特异性识别并杀伤CLDN18.2阳性肿瘤细胞，穿透实体瘤微环境发挥持久抗肿瘤作用。 不良反应 CRS细胞因子释放综合征（发热、乏力、低血压，多数1-3级，对症激素/托珠单抗可快速控制）； ICANS免疫效应细胞相关神经毒性（头痛、嗜睡，重度发生率低）。 特有优势：靶点特异性强，脱靶胃肠道毒性远低于泛靶向药物，整体耐受性优于传统三线化疗。 拓展适应症（在研，未上市） 胰腺癌：Ib期辅助治疗临床数据已在ESMO公布，全球首个CAR-T实体瘤辅助治疗概念验证研究； 拓展临床：胆道癌、食管鳞癌等CLDN18.2阳性实体瘤临床推进中。 上市情况 舒瑞基奥仑赛注射液于2026年6月17日国内获批，是全球首个实体瘤 CAR-T，海外申报同步推进，仅晚期后线胃癌正式获批，多癌种拓展临床仍在进行。 注册与受理信息 临床试验信息 海外申报进展：已获美国FDA RMAT再生医学先进疗法资格、欧盟PRIME 优先药物认定；海外多国IND临床同步推进。 专利情况 科济药业围绕CT041搭建全球专利家族，针对本品形成全链条知识产权壁垒，覆盖CAR分子结构、CLDN18.2抗体、预处理方案、细胞制备工艺、肿瘤适应症、给药方案六大维度。 1. 核心物质专利 人源化CLDN18.2单抗hu8E5-2I相关专利：保护靶向抗原的单链可变区序列，是CAR识别靶点的核心元件，中国、美国、欧洲均获授权； 完整CAR载体构建体专利：保护独有二代CAR结构(hu8E5-2I scFv+CD8α 铰链+CD28跨膜/胞内域+CD3ζ)，慢病毒载体改造自体T细胞，为本品独有分子骨架，属于产品基础化合物专利，保护期限20年（自最早申请日起算）。 2. 首创预处理组合专利 独家清淋方案：环磷酰胺 + 氟达拉滨 + 低剂量白蛋白紫杉醇，区别于传统双药清淋，可改善实体瘤微环境、提升CAR-T浸润；该给药组合、剂量配比、使用时序单独申请专利，为临床使用独有方案，国内外均授权，是竞品无法直接照搬的治疗配套专利。 3. 用途/适应症专利 权利要求覆盖：CLDN18.2阳性晚期胃腺癌、食管胃结合部腺癌（已获批适应症）。 拓展在研适应症：胰腺癌、胆道癌、食管鳞癌等 CLDN18.2 阳性实体瘤； 后线治疗、辅助治疗、联合用药方案专利同步布局。 4. 生产、制剂、质控工艺专利：保护自体T细胞分离、体外扩增、慢病毒转染规模化GMP制备工艺；细胞冻存制剂配方、输注缓冲液、细胞活性质控方法；配套工艺专利延长商业化保护周期，限制仿制细胞生产路径。 其他药品分享链接如下，欢迎点击查看： Ormeloxifene OTF慢性体重管理的新型药物-Tirzepatide新型的非阿片类小分子镇痛药-Suzetrigine奥麦利昔芬口腔薄膜立项调研报告纳米技术双氯芬酸乳胶剂药学研究2025年9月药品批准信息快讯（八）——利斯的明透皮贴剂分享2025年9月药品批准信息快讯（九）——米托坦片分享CDE-《化学仿制药参比制剂目录（第一百批）》（征求意见稿）[附: 药品分享——阿达苏(洛沙平吸入剂)]药品分享-塞来昔布盐酸曲马多片药品分享——伐莫洛龙口服混悬液【药品分享】盐酸菲优拉生片【药品分享】拉坦噻吗滴眼液【药品分享】Baxdrostat 片【药品分享】Omecamtiv Mecarbil缓释片【药品分享】曲地匹坦（Rolapitant）【药品分享】Zasocitinib 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引言 6月24日，《Nature》在线发表了一篇综述“Immunological mechanisms of mRNA vaccines for infectious diseases” ，系统梳理了mRNA疫苗（mRNA vaccine）为何能在COVID-19大流行中迅速证明价值，以及下一代mRNA疫苗仍需解决哪些核心问题。 文章指出，核苷修饰mRNA-脂质纳米颗粒疫苗（nucleoside-modified mRNA–lipid nanoparticle vaccine, mRNA–LNP vaccine）自2020年首次获批用于人类以来，已在预防重症COVID-19中发挥关键作用，并挽救了数百万生命。 这篇综述最值得关注的地方，不是再次强调“mRNA可以编码抗原”，而是把问题推进到更深一层：mRNA疫苗为什么会让免疫系统既警觉、又不至于失控？为什么它能诱导强抗体，却又常伴随发热、肌痛、头痛等反应原性（reactogenicity）？未来能不能把“有效”和“不舒服”拆开？ 一支疫苗里，其实有两套免疫语言 公众常把mRNA疫苗理解为“给细胞一份抗原说明书”。这句话没有错，但只讲了一半。 在这类疫苗中，真正工作的至少有两个关键部件：一是编码抗原的mRNA，二是负责递送的脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle, LNP）。前者决定细胞要生产什么抗原，后者决定这条mRNA能否安全抵达细胞质，并且在很大程度上决定免疫系统会被怎样唤醒。 早期mRNA疫苗研发长期受三类问题限制：体外转录mRNA（in vitro-transcribed mRNA, IVT mRNA）稳定性不足、炎症性过强、体内递送效率低。后来的突破来自多个层面：mRNA设计优化、核苷修饰、5′端加帽（5′ cap）、密码子优化（codon optimization）、高效纯化，以及LNP递送系统。尤其是伪尿苷（pseudouridine）等核苷修饰，可以降低先天免疫对RNA的过强识别，同时提升蛋白表达。 但文章特别提醒：核苷修饰和纯化后的mRNA并不是“免疫沉默”的。BNT162b2接种后，在小鼠和人体中仍可诱导干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes）。也就是说，mRNA并非只是被动模板，它仍然参与了免疫调控，只是这种刺激被压到了更可控的范围。 核心提示：mRNA疫苗不是单一分子在起作用，而是mRNA与LNP共同构成的免疫工程系统。mRNA负责表达抗原，LNP负责递送，也参与塑造免疫反应。 50到150纳米之间，藏着免疫递送的尺度密码 LNP并不是普通包装材料。多数获批或临床使用的mRNA-LNP由四类成分组成：可离子化脂质（ionizable lipid）、胆固醇（cholesterol）、磷脂（phospholipid）和聚乙二醇脂质（PEG lipid）。 其中，可离子化脂质是关键创新。它在中性pH下基本不带电，有助于减少血液中血清蛋白与颗粒结合；进入酸性的内体-溶酶体环境后，胺基被质子化，从而扰动内体膜，使mRNA逃逸到细胞质中。没有这一步，mRNA很难被翻译成抗原蛋白。 粒径也很关键。文章提到，mRNA疫苗中的LNP通常为 50–150 nm，可通过淋巴系统迅速到达引流淋巴结（draining lymph nodes, dLNs）。另有研究显示，直径约 100 nm 的LNP在小鼠中诱导最强体液免疫；在非人灵长类动物中，60–150 nm 的颗粒诱导最强体液免疫。这提示我们，疫苗递送不是“越小越好”或“越大越强”，而是存在一个适合免疫系统读取的物理窗口。 这也带来一个值得思考的问题：如果LNP的大小、表面电荷、脂质组成都会影响免疫反应，那么下一代mRNA疫苗的优化重点，可能不只是换一个抗原序列，而是重新设计“递送颗粒本身”。 一个容易被低估的事实：同样是mRNA疫苗，LNP的粒径、脂质构成和PEG比例不同，可能使免疫反应偏向抗体、CD4+ T细胞或CD8+ T细胞。所谓“平台技术”，并不意味着配方固定不变。 谁先读到mRNA，谁就决定免疫反应的方向 mRNA-LNP进入体内后，并不是所有细胞都以同样方式处理它。先天免疫细胞，包括树突状细胞（dendritic cells, DCs）、单核细胞（monocytes）、巨噬细胞（macrophages）和自然杀伤细胞（natural killer cells, NK cells），会迅速感知疫苗成分，并释放促炎介质，为后续适应性免疫（adaptive immunity）奠定基础。 在人类和非人灵长类研究中，BNT162b2和mRNA-1273能够快速激活并提高经典单核细胞（classical monocytes）和中间型单核细胞（intermediate monocytes）的比例，也会增强常规树突状细胞（conventional DCs, cDCs）、浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid DCs, pDCs）以及活化NK细胞的反应。多数先天免疫细胞在第二剂BNT162b2后扩增和活化更明显，这可能与细胞因子反馈有关，例如IFNγ及相关趋化因子上调。 在引流淋巴结中，cDC2细胞尤其值得注意。小鼠研究显示，cDC2是最快、最有效摄取荧光标记LNP并翻译mRNA的树突状细胞亚群。cDC2擅长诱导CD4+ T细胞，尤其是滤泡辅助性T细胞（T follicular helper cells, TFH cells）分化；而cDC1更擅长交叉呈递（cross-presentation）并启动CD8+ T细胞反应。文章中的细胞处理能力数据也显示，cDC1和cDC2对mRNA-LNP的摄取与翻译能力均可达到较高水平，但cDC2处理速度更快。 这解释了一个现象：现有mRNA疫苗往往更稳定地诱导CD4+ T细胞反应，而CD8+ T细胞反应更可变。 抗体为什么强？答案在“生发中心” mRNA疫苗最突出的免疫特征之一，是能够诱导强大的生发中心反应（germinal center response, GC response）。生发中心是B细胞进行亲和力成熟（affinity maturation）的地方。在这里，B细胞不断“筛选”和“进化”，最终产生更高亲和力的记忆B细胞（memory B cells）和浆细胞（plasma cells）。 文章指出，SARS-CoV-2 mRNA疫苗在小鼠中比AddaVax佐剂蛋白亚单位疫苗更有效诱导抗原特异性GC B细胞、浆细胞和记忆B细胞，并产生更强的结合抗体和中和抗体。人体研究同样显示，mRNA疫苗诱导的GC反应强，而且与高效体液免疫相关。 更有意思的是，人和小鼠之间存在明显差异。在人类中，mRNA疫苗诱导的生发中心反应可持续 超过6个月；同时，接种后 3到6个月 之间，记忆B细胞继续增加，并伴随亲和力成熟增强。这说明抗体下降并不等于免疫记忆消失。血液里抗体浓度可能先下降，但免疫系统的“再响应能力”仍在训练和优化。 不过，抗体持久性仍是短板。文章提到，人群中COVID-19 mRNA疫苗接种后，结合抗体和中和抗体会在数月内明显下降，之后进入较低水平的平台期。这一现象提示：强启动不等于长维持。下一代疫苗需要解决的不只是“启动免疫”，还包括如何促进长寿命浆细胞（long-lived plasma cells）形成和存活。 换一个角度看抗体下降：抗体水平下降并不必然等同于保护完全丧失。更关键的问题是，记忆B细胞是否继续成熟、长寿命浆细胞是否形成、再暴露时能否快速产生高质量抗体。 发热、肌痛、头痛：副作用可能也是免疫语言的一部分 反应原性（reactogenicity）指疫苗诱导的短暂、自限、通常非严重炎症表现，包括注射部位疼痛和肿胀、疲劳、头痛、肌痛和发热。mRNA疫苗常见的“接种后不适”，并不等同于罕见严重不良事件，文章也明确将两者区分开来。 关键问题是：这些不适是否可以减少，同时保留保护性免疫？ LNP可诱导IL-6、TNF、IL-1β等炎症因子。小鼠研究显示，IL-6在空LNP注射后早期达到峰值，并对TFH细胞和GC B细胞诱导很重要。I型干扰素（type I interferons）也对DC成熟、抗原呈递、TFH细胞和GC B细胞反应有重要作用。换句话说，部分炎症信号不是副产品，而是高质量免疫反应的组成部分。 但IL-1β尤其值得警惕。含有mRNA-1273可离子化脂质SM-102的LNP可有效诱导IL-1β，修饰mRNA还能进一步放大这一过程。更复杂的是，在小鼠和一定程度的非人灵长类动物中，IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist, IL-1RA）水平远高于人类，这可能解释了为什么普通小鼠并不能很好模拟人类mRNA疫苗反应原性。 这给疫苗优化提出了一个很现实的难题：不能简单地“关掉炎症”，因为关掉后可能连有效免疫也削弱了；但也不能放任炎症过强，因为这会影响接种接受度。文章提出一种更合理的思路：寻找“刚刚好”的炎症水平。例如，未来是否可以通过调节IL-1β通路，保留生发中心反应所需信号，同时降低系统性不适？目前这仍是推断，尚需更多人体数据验证。 关键张力：疫苗免疫原性（immunogenicity）与反应原性（reactogenicity）并非完全独立。未来优化的难点，不是简单降低炎症，而是识别哪些炎症信号必须保留，哪些可以被削弱。 LNP不是一种材料，而是一组可调的免疫参数 文章用多个数据说明，LNP组成改变后，免疫结局也会改变。 例如，一项研究在同一种可离子化脂质基础上，比较不同磷脂和PEG脂质比例。结果显示，使用DSPC且PEG脂质比例为 0.5% 的LNP，比使用获批COVID-19 mRNA疫苗中常见的 1.5% PEG脂质 配方，诱导更强的体液免疫和记忆反应；而使用DOPS的LNP则诱导最强CD8+ T细胞反应。另一项研究显示，降低PEG链长度和摩尔比例可增强IgG和CD8+ T细胞反应。 这意味着，LNP可以被设计成不同“免疫偏向”的递送系统：有的更适合诱导抗体，有的更适合增强细胞免疫。对呼吸道病毒、慢性感染、肿瘤疫苗等不同应用场景，理想配方很可能并不相同。 不过，证据边界也必须说清。作者明确指出，LNP佐剂优化仍处于早期阶段。许多研究观察到了炎症能力，却还没有系统建立“结构—组织分布—细胞摄取—抗原表达—免疫结局”之间的因果链。因此，当前不能把某一个LNP参数简单推广为所有mRNA疫苗的通用答案。 IgG4上升提醒我们：重复接种后的免疫质量也要被追踪 文章还讨论了一个容易被忽视的问题：反复接种COVID-19 mRNA疫苗后，人体中刺突蛋白特异性IgG4抗体比例会上升。IgG4也可能具有中和活性，但其介导抗体依赖性细胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity）、调理吞噬（opsonization）和补体固定（complement fixation）的能力通常较弱。 这并不意味着IgG4上升一定有害。作者的表述相当谨慎：重复接种后IgG4增加并非mRNA疫苗独有，蛋白亚单位疫苗在HIV疫苗研究中也出现过类似现象。真正的问题是，不同病原体需要的抗体功能并不相同。对于某些感染，强中和可能足够；对于另一些感染，Fc效应功能可能同样关键。因此，未来mRNA疫苗评价不应只看抗体滴度，还应看抗体亚类、亲和力、广谱性和效应功能。 评价疫苗不能只看一个数字：抗体滴度重要，但抗体亚类、Fc效应功能、记忆B细胞质量、CD4+与CD8+ T细胞反应，同样决定疫苗保护的深度和边界。 下一代mRNA疫苗的竞争，不只是“谁更快” 这篇综述传递出的核心信息是：mRNA疫苗平台已经被COVID-19验证，但它远没有完成进化。 现有mRNA-LNP疫苗可以高效诱导先天免疫、TFH细胞、生发中心、记忆B细胞、中和抗体和T细胞反应。mRNA与LNP的不同组成可能共同决定免疫反应的强度、方向、持久性和反应原性。未来研发不能只围绕抗原序列展开，而应把mRNA化学、LNP组成、粒径、组织分布、细胞靶向、炎症因子谱和抗体质量纳入一体化设计。 值得关注的是：我们能否让mRNA疫苗不只是“快速制造”，而是“按需定制”？能否针对不同病原体设计不同免疫偏向：有些强调持久中和抗体，有些强调CD8+ T细胞，有些需要黏膜免疫（mucosal immunity），有些则必须尽量降低反应原性？ 如果说第一代mRNA疫苗证明了平台速度，那么下一代mRNA疫苗要证明的，将是免疫设计能力。它的目标不只是让免疫系统“看见”抗原，而是让免疫系统以合适的强度、合适的细胞路径、合适的持续时间，做出合适的反应。 从“能表达抗原”到“能设计免疫反应”，mRNA疫苗的价值正在从制造速度，转向免疫机制的可编程性。 参考文献 Locci M, Pardi N. Immunological mechanisms of mRNA vaccines for infectious diseases. Nature. 2026 Jun;654(8120):892-901. doi: 10.1038/s41586-026-10599-0. Epub 2026 Jun 24. PMID: 42342874. 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ 往期热文： Nature Genetics | 炎症不是背景音：它正在逼出癌细胞的新弱点 Science | 早产为何突然发生？胎盘NAD+下降给出一个代谢答案 Nature Methods | 当全物种基因组时代到来，谁来给基因“认亲”？ Science | 我们体内的“古老大片段”：尼安德特人与丹尼索瓦人留下的不只是1%的DNA Nature Genetics | 脑膜瘤里的髓系细胞，可能比想象中更懂“肿瘤进展” Cell | DNA修复，为什么会把神经元推向死亡？新研究揭开顺铂神经毒性的反直觉机制 Nature Methods | 单细胞大模型的“冷水实验”：2200万细胞喂进去，为什么20万就够了？ Nature Methods | 当m6A遇上空间组学：RNA修饰研究进入组织原位时代 Nature | 大脑复杂性的“基因备份”：一次远古复制，如何塑造脊椎动物的大脑？ Nature | 肠道炎症为什么停不下来？ 研究发现一类“会刹车”的CD8+ T细胞