Carbidopa

美国美国食品药品监督管理局（FDA）于2025年1月8日发布了其2024年度FDA新药审批总结报告（Novel Drug Approvals for 2024）。报告汇总了FDA药品审评与研究中心（CDER）2024一年中批准的所有新药、新用途和新使用人群以及生物类似药和可互换生物类似药、新配方和新剂型以及儿科人群扩展，概述了一系列值得注意的批准，提供了许多CDER批准的新治疗药物促进患者健康的有价值实例。Nature Reviews Drug Discovery发文对此年度新药批准情况进行了总结，本文详细梳理了这些新药的亮点，涵盖肿瘤、精神疾病、心血管疾病等关键治疗领域的突破性进展，以及一些备受瞩目的首次批准。 图片来自FDA官网 50款新药获批，肿瘤药占据近1/3江山，小分子药物创新不断 2024年，FDA旗下的CDER在新药批准方面取得了显著成果，共批准了50种新药（具体清单详见：https://www.fda.gov/drugs/novel-drug-approvals-fda/novel-drug-approvals-2024），这一数字较2023年的55种有所下降，但过去10年的滚动平均批准数量达到了46.5种/年的新高（图1），包括小分子药物、生物制剂和寡核苷酸治疗药物。 图1. 自1994年以来的FDA新药获批情况。不包含CBER负责的疫苗、细胞与基因疗法 在这些新药中，肿瘤治疗领域占比最高，15种新药获批，占比高达30%，其中包括数种同类首创药物。此外，皮肤领域和非恶性血液病领域各有6种新药获批，并列第二，心血管领域也有5种新药获得绿灯。另外，神经发育疾病和感染性疾病相关批准数量有所下降，低于近年平均水平（图2）。 图2. CDER按治疗领域批准情况。包括多个疾病领域的适应症仅根据FDA办公室和部门审查批准申请的情况进行分类。 小分子药物仍在2024年仍占据主流，细胞和基因疗法批准数目创下历史新高。在CDER所有批准的药物中，小分子药物共32个，占比64%，与前5年的平均水平保持一致。生物药占32%，共16个，其中单抗10个，双抗仅3个（图3）。 图3. CDER按药物类型批准情况。包括小分子药物，长度不超过40个氨基酸的肽，以及寡核苷酸被批准为新分子实体（NMEs）。 部分申请被拒药物 在2024年，FDA对部分药物申请亮起了红灯（表1）。其中，Lykos公司寄希望于其药物midomafetamine（MDMA）用于治疗创伤后应激障碍，却因面临多重困境而未能获批。独立顾问委员会对其临床数据的可靠性、试验设计中缺乏功能性盲法以及潜在的安全性风险提出了质疑，此外，该药物在临床开发过程中还被指控存在不当性行为，这些因素共同导致了FDA的拒绝决定。 Daiichi Sankyo与Merck & Co（默沙东）合作研发的HER3靶向抗体药物偶联物（ADC）patritumab deruxtecan，因第三方制造设施的问题未能通过FDA的审查。然而，分析师们对其未来前景仍持乐观态度，认为一旦重新提交申请，获批的可能性较大。 Regeneron的CD20×CD3双特异性抗体odronextamab，因验证性试验的入组状态和完成时间不符合要求，遭到了FDA的拒绝。但Regeneron并未气馁，后续重新提交了申请，并最终获得了批准。 AbbVie的ABBV-951，这是一种卡比多巴和左旋多巴的前药，起初也遭遇了拒绝。不过，通过二次申请，AbbVie最终成功获得了FDA的批准，为帕金森病患者带来了新的治疗选择。 表1. 2024年部分被拒药物 期待已久的首次批准 2024年，一些备受瞩目的新药获得了FDA的批准，为相关疾病治疗带来了新的希望。 ●精神分裂症新药Cobenfy Karuna和Bristol Myers Squibb的固定剂量组合药物xanomeline和trospium（Cobenfy）获批用于治疗精神分裂症。这一双重M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂为精神分裂症提供了数十年来的首个新作用机制。在两项关键的III期试验EMERGENT-2和EMERGENT-3中，该组合疗法显著降低了患者的阳性和阴性症状量表（PANSS）评分，显示出良好的疗效。 ●NASH药物Rezdiffra Madrigal的resmetirom（Rezdiffra）成为首个获批的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物。作为一种口服甲状腺激素受体β（THRβ）激动剂，resmetirom在III期MAESTRO-NASH研究中显示出对NASH缓解和纤维化改善的积极效果，为NASH患者带来了新的治疗选择。 NASH这一术语是在20世纪80年代创造的，其特征是肝脏中脂肪的积累和炎症，导致纤维化，甚至在某些情况下导致肝衰竭。该病后来被重新命名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。 “这是该领域的一个重大‘欢呼时刻’。”参与该药物研发的弗吉尼亚联邦大学肝病学家Arun Sanyal表示。 ●TIL细胞疗法Amtagvi Iovance Biotherapeutics的lifileucel（Amtagvi）获得了FDA加速批准，用于治疗晚期皮肤癌。这一肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）细胞疗法在II期试验中显示出32%的总体反应率，为实体瘤治疗提供了新的思路。 研究人员数十年来一直在为TIL细胞疗法治疗实体瘤建立依据。这些活体疗法是通过收获癌组织、分离其中的抗癌T细胞，然后在生物反应器中培养这些细胞，再重新输注给患者制成的。嵌合抗原受体（CAR）T细胞——从血液中提取并在体外工程化并在生物反应器中培养的T细胞——基于其在血液肿瘤中的显著活性超越了TILs。但由于CAR-T细胞在实体瘤治疗中仍面临挑战，TILs正在迎头赶上。 “这花了太长时间。”美国国家肿瘤研究所的Steven Rosenberg教授表示。 综观2024年，FDA在药物研发领域呈现出稳健前行且富有进取态势的景象。众多的探索与尝试，孕育出诸多潜在的治疗机遇。特别是在实体瘤的T细胞疗法方面，取得了令人瞩目的快速进展；小分子药物的创新，则为一些棘手的肿瘤类型开辟了全新的治疗路径。 参考文献： 1.https://www.fda.gov/media/184967/download?attachment 2.Mullard A. 2024 FDA approvals. Nat Rev Drug Discov. 2025 Jan 2. doi: 10.1038/d41573-025-00001-5.  （声明：本文仅用作学术交流分享，如涉侵权，请私信或留言联系我们删除。） MedComm系列期刊介绍 MedComm-Oncology是由Wiley出版发行的开放获取期刊，MedComm(2023 IF 10.7)姐妹刊。期刊主要发表肿瘤学及交叉学科领域的基础、临床和转化研究，致力于揭示肿瘤致病分子机理，提出诊断和治疗新方法等。 期刊主编由法国笛卡尔大学Guido Kroemer教授（欧洲科学院院士、中国工程院外籍院士）和四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室黄灿华教授担任。 2024年免收稿件处理费，欢迎投稿！ 往期推荐 小囊泡，大耐药—细胞外囊泡如何“武装”癌细胞以抵御药物打击？| MedComm-Oncology 表观遗传在癌症治疗中的应用 | MedComm-Oncology MedComm-Oncology | 综述脂肪酸及其代谢通路在肿瘤中的研究进展与治疗前景 解锁癌症谜题：氧化应激与细胞衰老的关键角色与治疗契机 | MedComm-Oncology最新综述 EGFR-TKIs药代动力学研究新成果：阿美替尼的临床应用及EGFR-TKI研发新方向 | MedComm-Oncology 氧化应激驱动肿瘤转移：表观遗传机制与靶向治疗新进展 | MedComm-Oncology PTPRD基因，免疫治疗疗效预言家？| MedComm – Oncology 推荐阅读 01 MedComm（IF 10.7）和Molecular Biomedicine (IF 6.3) 影响因子再创新高 | 祝贺！ 02 祝贺！MedComm系列期刊11位编委和作者荣获2024年中华医学科技奖 03 祝贺！MedComm – Oncology期刊多名编委荣耀入选科睿唯安2024年“全球高被引科学家”榜单 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

▲点击图片，了解详情 作者：黄仲平 随着社会的前进和生活质量的提升，人类的预期寿命在不断增长，老龄化的步伐也在加快，随之而来的是中枢神经系统（CNS）疾病的发病率也在逐步上升，如帕金森病和阿尔兹海默症等老年性疾病对人类的健康和生活质量构成了严重威胁。同时，生活节奏的加快和竞争的加剧带来了更大的精神压力，这导致了失眠和抑郁症等精神障碍的发病率急剧增加。 不断上升的患病数量为全球中枢神经类药物市场不断扩容，正在催化越来越多的CNS新药诞生。 遗忘得到减缓 对中国的阿尔茨海默症患者来说，2024年是个幸运年：年初，卫材的仑卡奈单抗（Lecanemab）登场；年末，礼来的多奈单抗（Donanemab）获批。不过这也意味着，仑卡奈单抗和多奈单抗将在中国市场产生正面碰撞，谁能更胜一筹？ 仑卡奈单抗针对早期阿尔兹海默症的Ⅲ期试验结果显示：接受治疗18个月后，仑卡奈单抗组和安慰剂组的临床痴呆评分总和（CDR-SB）评分分别为1.21和1.66。相较安慰剂组，仑卡奈单抗组CDR-SB评分低0.45，评分增速降低了27%。基于观察到的数据和外推至30个月的CDR-SB进行的斜率分析，接受仑卡奈单抗治疗25.5个月相当于安慰剂治疗18个月时的水平，这表明仑卡奈单抗可以延缓疾病进展达7.5个月。 多奈单抗的III期临床研究TRAILBLAZER-ALZ 2结果显示：与安慰剂组相比，接受多奈单抗治疗组患者的综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）评分下降速度减缓了35%，临床痴呆评定量表总和评分（CDR-SB）较安慰剂组下降速度减缓了36%，并且阿尔茨海默病合作研究日常生活活动量表（ADCS iADL）评分显示疾病进展速度延缓了40%。 单纯从数据上看，两者并没有特别显著的差异。 全球市场中，还有一款阿杜卡尼单抗（Aducanumab）于2021年6月获美国FDA批准上市。但阿杜卡尼单抗商业化表现远低于市场预期，2021年和2022年销售额仅有300万美元和480万美元。雪上加霜的是，多奈单抗在头对头试验中击败了阿杜卡尼单抗，几乎截断了其商业化前景。 阿杜卡尼单抗、仑卡奈单抗和多奈单抗临床数据对比， 来源：太平洋证券研报 这三款近年诞生的阿尔茨海默症新药均为Aβ单克隆抗体，使得以β-淀粉样蛋白斑块为靶点的治疗策略成为主流。 但这并不意味着这一路线就是绝对正确。 阿尔茨海默症的发病机制复杂，至今仍未完全破译具体机制。目前致病机制主要存在三大主流假说：Aβ类淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白异常磷酸化假说和胆碱能假说。三大假说均出现了多条针对性的技术路线。 据统计，全球阿尔兹海默病在研新药超600款，多路线正在齐头并进。 Remternetug是礼来的一款给药方式灵活的靶向N3pG淀粉样蛋白亚型的抗体药物；ALZ-801是Alzheon研发的一款针对淀粉样蛋白聚集和神经毒性的口服小分子抑制剂；Galectin-3是TrueBinding研发的一种可溶性的β-半乳糖苷结合蛋白；Semorinemab是一种人源化的抗tau IgG4单克隆抗体，由基因泰克开发；Atuzaginstat是一款牙龈菌蛋白酶（gingipain）抑制剂，可以降低牙龈卟啉单胞菌毒性，降低细菌负荷，从而改善阿尔茨海默症进展；ATH-1017是一种小分子药物，旨在增强肝细胞生长因子在其受体MET上的活性，由Athira Pharma开发等等等等。 国内方面，2019年11月上海绿谷研发的甘露特纳获批上市，通化金马的1.1类新药AChE抑制剂琥珀八氢氨吖啶已提交NDA。 除此之外，国内自研生物创新药和化学创新药多数尚处于早期临床阶段，研发靶点也呈现多样化态势，并且出现了中药产品。恒瑞医药的国产Aβ单抗SHR-1707处于Ib期临床；先声药业从Vivoryon Therapeutics引进的一种靶向神经毒性淀粉样蛋白N3pE(pGlu-Aβ)的口服小分子谷氨酰肽环转移酶（QPCT）抑制剂处于临床Ⅱb期；康弘药业的6.1类中药创新药KH110（五加益智颗粒）处于临床Ⅱ期；悦康药业的中药1.1类新药复方银杏叶片进入NDA阶段...... 尽管在研发方面，各种路线都在十分努力地证明自己，但从临床试验数据中我们也看到，这些都不是治疗阿尔兹海默症真正有效的药物。道路总是曲折的，随着越来越多的新药上市，曙光似乎就在眼前。 颤抖得到减轻 帕金森病是继阿尔茨海默症后第二常见的神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，以及纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变为显著特征。 临床主要表现为震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状。流行病学调查研究显示欧美国家60岁以上帕金森病患病率达到1%，80岁以上超过4%，我国65岁以上人群患病率为1.7%。 迄今为止，帕金森病的治疗仅能改善症状，无法阻止病情发展。 由于目前帕金森病发病机制并不明确，因此对帕金森病研发也存在多种技术路线之争，主要包括对症治疗（ST）路线和疾病修饰疗法（DMT）路线。 全球范围内，帕金森病在研管线阶段及靶点分类， 来源：太平洋证券研报 从靶点分类看，对症治疗（ST）仍以多巴胺能靶点为主，目前有多个在研处于III期阶段，其中艾伯维开发的ABBV-951（foslevodopa/foscarbidopa）和Cerevel开发的Tavapadon关注度较高。 ABBV-951是一款左旋多巴和卡比多巴前体药物，可显著改善晚期帕金森病患者的运动并发症，已于2024年10月获美国FDA批准上市，是首款基于左旋多巴的24小时皮下连续输注疗法；Tavapadon为一款高选择性D1/D5受体部分激动剂，有潜力成为早期帕金森病单药治疗和晚期帕金森病辅助治疗药物。 随着对帕金森病发病机制的深入研究，疾病修饰疗法（DMT）逐渐成为近年来新药研发的热点。其中也存在多种不同方向技术路线，包括的对热门靶点α-突触核蛋白（α-syn）的研究，以及细胞疗法、肠道菌群疗法、GLP-1受体激动剂等。 Buntanetap是Annovis Bio开发的一种可阻断mRNA翻译表达神经毒性蛋白的小分子抑制剂；IKT-148009是一种小分子c-Abl激酶抑制剂，可降低c-Abl激酶的活性；Lu AF82422是一种靶向α-syn C末端的人免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体；BIIB122是Denali开发的一款小分子LRRK2激酶抑制剂...... 国内方面，目前已有多款创新制剂上市，以及超21款帕金森病在研新药物。其中以跃赛生物的干细胞技术和恒瑞医药的双基因药物最为受关注。 跃赛生物自主研发针对帕金森病的iPSC来源细胞药物产品UX-DA001注射液（人中脑多巴胺能神经前体细胞注射液）获得CDE的临床试验默示许可，成功进入临床试验阶段，这一突破标志着国内在神经退行性疾病治疗领域的一项重要进展。 RGL-193是恒瑞医药自主研发的一款候选双基因AAV治疗药物，采用立体定向技术注入患者脑内，提高左旋多巴的转化效率，目前已完成首例患者给药。 从市场规模看，目前国内帕金森病仅30余亿元，对标发达国家，渗透率有非常大的增长空间。随着人口老龄化程度持续加深，帕金森病患者人数将快速增加，具有明确疗效的新药不断获批，市场规模或将迎来大规模跃升。 新机制药物接二连三诞生 在治疗手段上，与肿瘤、自身免疫性疾病等相比，CNS领域药物研发进度缓慢。但如上文所述，阿尔茨海默病、帕金森病等领域近年来逐渐出现新机制药物获批，研发困境逐步反转，精神分裂症、抑郁症、偏头痛、失眠等领域都迎来或正在迎来诸多突破性进展。 精神分裂症方面，新机制药物KarXT于2024年9月成功获得美国FDA批准，标志着精神分裂症治疗正式进入“后多巴胺”时代。KarXT是继20世纪50年代初第一代抗精神病药氯丙嗪诞生后，70年来首款采用全新作用机制的抗精神病药物。 KarXT最初由Karuna研发，制药巨头BMS看到了这款药物的潜力，于2023年底以140亿美元价格收购Karuna，再鼎医药拥有KarXT的大中华区权益，并正在参与其多个全球临床研究。 抑郁症方面，近年来同样有所突破，临床上有探索新机制和在传统分子上进行再开发的策略。这其中，来自国内制药企业绿叶制药的托鲁地文拉法辛的获批，创造了国产创新药在抑郁症治疗领域取得的里程碑式的“零”的突破。 新机制的探索路径上，针对单胺通路，COMPASS Pathways开发了针对受体的激动剂COMP360；NMDA拮抗剂带代表药物有安非他酮和右美沙芬的复方制剂Auvelity等。 失眠治疗药物方面，新靶点药物上市速度正在加快，成功开发的有食欲素受体拮抗剂和GABAA正向调节剂。食欲素受体拮抗剂代表药物有默沙东的苏沃雷生，Idorsia的Daridorexant；GABAA正向调节剂代表药物有京新药业的地达西尼，于2023年国内获批上市，服用后平均睡眠时间均可延长，不改变睡眠结构，且未发现依赖性、反跳性失眠、戒断症状和药物滥用证据。 结语 由于中枢神经系统不具有再生能力，加之对神经元运作的机制了解并不全面，这也造成了中枢系统疾病新药研发的难度。但自2022年起，CNS领域新机制研发药物日臻成熟，引起了MNC的强烈关注，开始逐步加码CNS领域的收购和BD，除上文提到的BMS收购Karuna外，辉瑞、艾伯维、默沙东等均现大额并购案，眼见着CNS领域的一场争夺战即将打响。国内布局了CNS研发的药企，如翰森制药、绿叶制药或许有望乘风而上。后续发展如何，贝壳社还将持续关注。 参考资料： 1、各大上市公司官网、公告、年报等 2、太平洋证券、招商证券、智银资本等研报 3、《CNS的冰与火之歌》，氨基观察，2024-12-25 4、《每4周注射一次！礼来阿尔茨海默病新药在国内获批》，人民日报，2024-12-18 5、《全国首款！全球第二款!保税区域生物医药产业又传喜报》，上观，2024-12-25 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 越来越多Biotech发起“独立宣言” 2 多抗：下一个大药发展趋势 _ 3 围猎60亿美元大药 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666