Carbidopa

你吃的药、你胆汁里的酸、你血液里的激素——肠道微生物的"酶工厂"都在悄悄改写 从胆汁酸/激素/神经递质代谢到前药激活、药物失活/毒化、再到"菌群-宿主同工酶"——微生物酶是菌群-宿主串扰的核心执行者 Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology · 2026 阅读约 17 分钟 · 共 10 章节      肠道菌群号称拥有超过1107株能合成三甲胺(TMA)的菌株,以及大量具备胆盐水解酶(BSH)活性的乳酸杆菌/双歧杆菌/拟杆菌——但单纯"调节菌株"的疗法常常失效,因为菌群功能冗余、菌株定植差异大。     这篇来自北京大学姜长涛实验室的Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology综述,把目光聚焦到菌群功能的最小执行单元——微生物酶。      微生物酶不仅代谢胆汁酸、激素、神经递质和免疫球蛋白(直接调控宿主生理),还利用碳水化合物/蛋白质/维生素维持自身代谢、产生生物活性化合物;更关键的是,它们能激活前药(如磺胺柳氮吡啶/卡培他滨)、失活药物(如地高辛/左旋多巴/阿卡波糖)、或毒化药物(如伊立替康/溴夫定/硝西泮)——这是药物个体差异的重要来源。      综述还系统提出了"菌群-宿主同工酶"(microbiota-host isozymes)这一新概念,并梳理了从活性追踪/序列比对/结构引导到AI驱动的微生物酶挖掘方法,以及靶向微生物酶的精准医疗前景。 先看结论 微生物酶通过五大通路调节宿主代谢健康: (1)宿主生理分子代谢:胆汁酸酶(BSH脱结合→PCOS中肠FXR-IL-22轴受损;bai 7α-脱羟→DCA促癌;5-AR/5-BR生成allo-胆汁酸抑制艰难梭菌;BAS-suc合成3-sucCA→富集Akkermansia改善MASH)、激素酶(21-脱羟化酶将糖皮质激素→孕激素影响妊娠;DesAB/DesF/DesG→雄激素促前列腺癌;3β-HSDH降解睾酮/雌二醇促抑郁)、DPP4降解活性GLP1; (2)营养/能量底物代谢:黏蛋白聚糖酶、色氨酸代谢(TnaA/ArAT等→吲哚-AhR配体)、咪唑丙酸(UrdA)、TMA酶(CutC/D、CntAB、BbuA→TMAO促心血管病)、尿酸酶; (3)药物代谢三分法:激活前药/失活药物/毒化药物——伊立替康毒性归因于β-葡萄糖醛酸酶、左旋多巴疗效被TDC削弱; (4)菌群因子合成:LPS(LpxF中性化脂质A→抗AMP)、鞘脂(SPT)、基因毒素(colibactin/indolimine); (5)菌群-宿主同工酶:微生物DPP4是宿主同工酶,但西格列汀只抑制宿主DPP4不抑制微生物DPP4——解释了临床反应的个体差异。 酶挖掘四法:活性导向/序列导向/结构导向/AI驱动。临床应用:精准医疗(微生物DPP4活性指导格列汀用药)、酶制剂(尿酸氧化酶治痛风)、工程活菌(ECN产精氨酸增强anti-PDL1)、小分子酶抑制剂(CutC/D抑制剂降TMAO)。 🔑 关键词 微生物酶菌群-宿主同工酶胆汁酸 / BSH药物代谢 / TMAODPP4 / GLP1精准医疗 为什么这件事重要? 过去几十年,微生物组研究从描述性研究演进到功能分析——16S rRNA扩增子测序→宏基因组学/转录组学/代谢组学,焦点从"菌群组成变化"转向"代谢改变和关键微生物基因的鉴定"。但临床转化仍受三大约束: (1)菌群与宿主健康的因果关系缺乏确认; (2)菌群影响宿主的分子机制认识不足; (3)缺乏能"精确调控菌群特定酶靶点而不影响其整体组成和活力"的治疗策略。 微生物酶正是突破这三大约束的关键:它是代谢物生成与转化的核心功能执行者,是菌群-宿主串扰的直接分子界面。此综述强调:由于菌群功能冗余(如>1107株菌能产TMA、无数菌株有BSH活性),单菌/有限组合的益生菌疗法常无效——而直接靶向功能执行者(酶)可能绕过菌株定植难题。这为"酶导向的精准医疗"奠定了基础:测你的微生物DPP4活性,决定你该不该用西格列汀;测你的菌群能否代谢伊立替康,预测你会不会腹泻。 图 1 | 微生物学和健康研究重要事件时间线。 从1670年代首次观察微生物,到1884年Koch法则、1944年滚管培养厌氧菌、1958年FMT治疗假膜性结肠炎、1972年微生物影响药物代谢、2012年阐明TMA生物合成通路、2013年SCFA促进Treg生成、2018年非抗生素药物影响肠道细菌、2023年提出菌群-宿主同工酶概念、2025年AI发现菌群功能酶。HMP:人类微生物组计划;MetaHIT:人类肠道宏基因组;FMT:粪菌移植;SCFAs:短链脂肪酸。(图像取自原文第3页渲染图) 第 1 章微生物酶全景:四大类功能一图看清 图 3 | 肠道微生物酶功能概览。 微生物酶是菌群功能的核心分子执行者,广泛参与菌群与宿主的物质交换和信息传递:第一,直接作用于宿主生理相关分子——胆汁酸、激素、神经递质、免疫球蛋白;第二,利用碳水化合物、蛋白质、维生素等维持自身代谢并产生调节宿主稳态的生物活性化合物;第三,药物代谢——激活前药(磺胺柳氮吡啶/卡培他滨)、失活药物(地高辛/左旋多巴/度洛西汀)、毒化药物(溴夫定/硝西泮/伊立替康);第四,合成菌群相关因子——脂多糖(LPS)、鞘脂、小分子基因毒素。TMA:三甲胺。(图像取自原文第8页渲染图) Figure 3 提供了微生物酶功能的全景。微生物酶是菌群功能的核心分子执行者,广泛参与微生物组与宿主之间的物质交换和信息传递。四类功能: (1)直接作用于宿主生理相关分子——胆汁酸(BSH脱结合、7α-脱羟、异构化、3-酰化)、激素、神经递质、免疫球蛋白; (2)利用碳水化合物/蛋白质/维生素/其他底物维持自身代谢,同时产生调节宿主稳态的生物活性化合物——SCFA、吲哚衍生物、TMA等; (3)药物代谢——激活前药(磺胺柳氮吡啶、卡培他滨)、失活药物(地高辛、左旋多巴、度洛西汀)、毒化药物(溴夫定、硝西泮、伊立替康); (4)合成菌群相关因子——脂多糖(LPS)、鞘脂、小分子基因毒素(colibactin、indolimine),作为宿主免疫反应和代谢调节的重要触发物。 回顾历史(Fig 1):从1670年代首次观察到"微生物",到1884年Koch法则、1958年粪菌移植治疗假膜性结肠炎、2012年阐明TMA生物合成通路、2013年SCFA促进Treg生成、再到2023年提出"菌群-宿主同工酶"概念和2025年AI应用于菌群功能酶发现——微生物酶研究在过去10-15年成为焦点(Fig 2显示相关文献2010年后激增)。本文收录了40余个关键微生物酶案例(Table 1),涵盖其菌株来源、宿主功能和相关疾病。 第 2 章胆汁酸酶:一个"旧酶"在代谢病中的新故事 胆汁酸是菌群-宿主串扰的关键信使,多种微生物酶参与其代谢(结合/脱结合、7α-脱羟、异构化、3-酰化)。BSH(胆盐水解酶)催化结合型胆汁酸的脱结合。姜长涛实验室发现:多囊卵巢综合征(PCOS)以微生物BSH活性升高为特征→甘氨脱氧胆酸(GDCA)和牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)血清/粪便水平降低→损害胆汁酸介导的肠FXR-IL-22信号轴→促进疾病进展。在二甲双胍治疗的T2DM患者中,脆弱拟杆菌减少→BSH活性减弱→GUDCA/TUDCA升高→通过抑制FXR信号改善代谢病。值得注意的是,BSH还介导非经典结合胆汁酸(色氨酸结合胆酸TrpCA、苯丙氨酸结合胆酸)的形成——2024年发现同一BSH可逆地催化氨基酸-胆汁酸结合(Box 2)。TrpCA通过新发现的胆汁酸受体MRGPRE作用于L细胞→调节GLP1→改善葡萄糖代谢。 bai基因簇编码的7α-脱羟酶将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸(如DCA)。DCA因损伤CD8⁺T细胞功能、在化学致癌物背景下促进癌症发展,与结直肠癌和肝细胞癌相关。异构化酶:羟基类固醇脱氢酶(HSDH)催化3/6/12位的异构化(iso型);5α-还原酶(5-AR)和5β-还原酶(5-BR)催化A/B环构型异构化(allo型)——allo-胆汁酸可抑制老年人艰难梭菌感染。新发现的3-酰转移酶:脆弱拟杆菌来源的BAS-suc合成3-琥珀酰胆酸(3-sucCA)→促进A. muciniphila生长→改善MASH。2025年作者团队开发AI工具BEAUT挖掘胆汁酸代谢酶→发现新酶3-acetoDCA合成酶(ADS)合成新型双尾胆汁酸3-acetoDCA。胆固醇方面:菌群胆固醇磺基转移酶/脱氢酶代谢胆固醇,大型临床队列显示菌群胆固醇代谢与心血管疾病风险降低显著相关。 第 3 章激素与神经递质酶:菌群"编辑"内分泌系统 激素——类固醇激素、肽激素、氨基酸衍生物和脂质激素——可被菌群酶直接转化或降解。 类固醇代谢:Devlin团队发现E. lenta和Gordonibacter pamelaeae通过21-脱羟化酶系统将糖皮质激素转化为孕激素;人群队列宏基因组分析显示,晚孕女性粪便中21-脱羟化基因簇(Elen_2451-2454)水平高于非孕个体——解释了晚孕消化道中4-羟孕酮升高的原因。梭菌C. scindens和尿道菌Propionimicrobium lymphophilum表达类固醇-17,20-脱碳酶(DesAB)、17α/β-HSDH(DesF/DesG),可将11-脱氧皮质醇转化为表睾酮、皮质醇转化为11β-羟睾酮。菌群酶3β-HSDH介导睾酮和雌二醇的降解→与男性和女性抑郁相关。这些发现提示:在妊娠、前列腺疾病和抑郁中,微生物需被考虑为干预的潜在靶点。 肽激素:菌群产生微生物DPP4切割灭活GLP1——这是菌群-宿主同工酶影响代谢健康的核心例子。 神经递质合成(肠-脑轴):菌群通过调节宿主合成通路和自行生成来影响神经递质。氨基酸脱羧是核心步骤——梭菌C. sporogenes和M. gnavus的色氨酸脱羧酶将色氨酸转化为色胺;乳酸菌/肠球菌的酪氨酸脱羧酶在多巴胺合成中起重要作用;拟杆菌/副拟杆菌/埃希菌的谷氨酸脱羧酶在人粪便中有明确转录活性。这些菌群产生的神经递质在外周和中枢神经系统的角色仍待阐明。 免疫球蛋白降解:共生菌Tomasiella immunophila经外膜囊泡分泌免疫球蛋白降解蛋白酶,可降解小鼠IgG/IgA/IgM(不降解白蛋白)——突出了菌群降解能力在免疫缺陷中的作用。人肠道中相应菌及其酶尚未鉴定。IgG的糖基部分也可被菌群代谢:B. thetaiotaomicron用19个家族的CAZymes去糖基化分泌型IgA;棒状杆菌来源的ENGase CU43可特异识别水解人IgG Asn297连接的N-聚糖——这种IgG降解酶有潜力治疗/预防IgG介导疾病。 第 4 章营养与能量底物酶:碳水/蛋白质/维生素的菌群加工线 菌群通过酶加工碳水化合物/蛋白质/维生素等,既维持自身代谢又产生调节宿主的活性代谢物。 碳水化合物:肠道微生物可及碳水主要来自黏蛋白和膳食纤维。A. muciniphila是黏蛋白周转的关键菌,表达唾液酸酶(AmGH33A/B、AmGH181)从黏蛋白释放唾液酸(Neu5Ac/Neu5Gc),还利用岩藻糖苷酶(AmGH29A-D)去岩藻糖基化黏蛋白。远端结肠黏蛋白O-聚糖末端常被硫酸化保护——双歧杆菌表达磺基糖苷酶(BbhII)直接切割磺化糖,拟杆菌通过硫酸酯酶(BT1636)去除硫酸基。菌群还能释放膳食来源的生物活性化合物("celobiotics"):B. ovatus降解柑橘纤维释放N-甲基血清素(减脂、改善肝糖异生、调节肠道昼夜节律);L. vaginalis产生β-半乳糖苷酶水解大豆异黄酮糖苷释放大豆苷元(保护对乙酰氨基酚肝损伤)。菌群将碳水转化为SCFA(乙酸/丙酸/丁酸)→经GPR41/GPR43刺激GLP1/GLP2/PYY分泌。 蛋白质/氨基酸:色氨酸经吲哚通路被TnaA、ArAT、FldH、FldBC、AcdA等酶转化为吲哚、吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乳酸等——这些是芳香烃受体(AhR)的强效配体,调节免疫、肠屏障和全身炎症,其失调与IBD/MASLD/AD/结直肠癌相关。组氨酸经组氨酸氨裂解酶→尿刊酸→被UrdA(变形链球菌/E. lenta)还原为咪唑丙酸——损害胰岛素信号(mTORC1)、干扰二甲双胍疗效、作为动脉粥样硬化生物标志物。BCAA经支链氨基酸转氨酶(BCAT)→支链α-酮酸→支链脂肪酸。精氨酸脱羧酶(依赖PLP)将精氨酸→胍丁胺——具有神经保护/抗抑郁潜力,参与PCOS。 维生素:菌群合成核黄素(RibH)、烟酸(PncA将烟酰胺→烟酸→升NAD)、叶酸(FolP)、维生素A活性衍生物——微生物维生素合成可调节菌群结构和宿主健康。 TMA/TMAO通路:菌群将胆碱转化为TMA(胆碱TMA-裂解酶CutC/D,2012年阐明),L-肉碱经两条酶途径(需氧的CntAB、厌氧的BbuA)转化为TMA;宿主FMO3将TMA氧化为TMAO——促心血管病。十字花科蔬菜的硫代葡萄糖苷被B. thetaiotaomicron的BT2156-2159簇转化为异硫氰酸盐(化学预防)。尿酸代谢通路广泛存在于肠道菌群,可将尿酸代谢为SCFA——肠道尿酸代谢酶对高尿酸血症相关疾病有重要作用。 第 5 章药物的"菌群代谢三分法":激活、失活、毒化 口服药物在肠腔滞留,为与菌群充分互动提供机会。菌群对药物的生物转化可发生三种结局: 激活前药:磺胺柳氮吡啶(IBD治疗)设计在偶氮键处被菌群裂解→产生活性5-ASA;卡培他滨被菌群广泛表达的尿苷磷酸化酶在肠道过早激活→可能造成胃肠道不良反应——但也提示利用菌群特异酶设计新前药可提高结肠递送靶向性。 失活药物:心脏药地高辛被E. lenta代谢失活;菌群编码acarbose磷酸化酶(广泛分布)磷酸化灭活抗糖尿病药阿卡波糖;5-ASA被硫解酶/酰基-CoA N-乙酰转移酶乙酰化→增加IBD治疗失败风险;左旋多巴被粪肠球菌TDC在肠道脱羧为多巴胺(不能穿越血脑屏障)→降低疗效;抗抑郁药度洛西汀可被菌群胞内生物蓄积(无转化)。 毒化药物:溴夫定被微生物胸苷磷酸化酶转化为肝毒性溴乙烯尿嘧啶;硝西泮被硝基还原酶代谢为7-氨基硝西泮(与致畸相关);伊立替康(CPT-11)活性代谢物SN-38在肝脏被葡萄糖醛酸化解毒为SN-38G,但菌群β-葡萄糖醛酸酶移除葡萄糖醛酸基→重新生成毒性SN-38→严重腹泻。 菌群药物代谢高度个体化,是药物反应差异的基础。Zimmermann和Wu团队系统评估了不同菌株对多种药物的代谢效应;Javdan开发了用个性化菌群绘制口服药物代谢的定量工作流。未来方向:整合微生物酶活性检测与大数据/AI,建立药物代谢预测模型→纳入个性化用药指导;新药开发中须考虑微生物药物代谢酶的影响;可用人粪便+肠道类器官建模药物-菌群-宿主互作。 第 6 章菌群-宿主同工酶:为什么西格列汀对有些人无效? 图 4 | 菌群-宿主同工酶。 以二肽基肽酶4(DPP4)为例:微生物DPP4和宿主DPP4都能将活性GLP1降解为无活性形式。GLP1具有多重代谢保护作用(促进胰岛素分泌、抑制食欲、神经/心脏保护、改善胰岛素敏感性、保护卵巢等)。临床上已批准的DPP4抑制剂西格列汀能阻断宿主DPP4酶活性,却无法抑制微生物版DPP4——这可能解释为何部分患者对西格列汀反应良好而另一些无效。DPP4:二肽基肽酶4;GLP1:胰高血糖素样肽-1。(图像取自原文第9页渲染图) 同工酶指催化相同化学反应但蛋白序列/分子结构/理化性质不同的酶群。由于肠道菌群基因组规模庞大,其产酶高度多样,部分与宿主酶功能相似——作者提出"菌群-宿主同工酶"概念(Box 1):指功能与宿主酶相似的肠道微生物酶。Figure 4以DPP4为例说明:微生物DPP4和宿主DPP4都能降解活性GLP1为无活性形式;GLP1是有多重代谢保护作用的肠激素(促进胰岛素分泌、抑制食欲、神经/心脏保护、改善胰岛素敏感性、保护卵巢)。临床批准的DPP4抑制剂西格列汀能阻断宿主DPP4,却无法抑制微生物版DPP4——这解释了为什么一些患者对西格列汀反应良好而另一些无效。同样,卡比多巴(靶向人AADC)对微生物AADC同工酶的效果显著降低,可能限制其对帕金森病的疗效。 基于酶活性系统的系统评估发现,多种宿主酶可能在肠道菌群中具有同工酶——共享宿主信号分子代谢、营养利用和药物代谢等功能(Table 1)。例如M. gnavus通过产生人CYP17A1同工酶(生成雄激素)促进睾丸癌发生;肠道共生菌Providencia通过模拟宿主芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)调节宿主嗅觉反应;代谢化疗药卡培他滨的菌群酶是宿主尿苷磷酸化酶的同工酶。宿主酶是疾病治疗和药物开发的关键靶点——菌群-宿主同工酶执行相同功能,极可能也是治疗靶点,且可能介导对宿主酶抑制剂药物的耐药。为何微生物进化出这些酶、选择压力是什么——可能与宿主肠道环境中的共同适应轨迹有关,值得深入研究。 菌群-宿主同工酶的存在,可能是"同一种药在不同人身上效果迥异"的隐藏原因之一。 第 7 章菌群相关因子的酶合成:LPS、鞘脂与基因毒素 菌群自身合成的结构组分和分泌的小分子,是宿主免疫反应和代谢调节的重要触发物。 LPS合成:LPS由疏水的脂质A、核心寡糖和O-抗原三部分组成。B. thetaiotaomicron通过LpxF去除脂质A的负电磷酸基→表面电荷中性化→防止阳离子抗菌肽结合→介导菌群对AMP的抗性、决定菌群定植韧性。六酰化和双磷酸化的脂质A是最强的TLR4激动剂;低酰化/低磷酸化的共生菌脂质A实现更复杂的免疫调节——B. fragilis的四酰化脂质A持续诱导IFNβ→促进结肠RORγt⁺Treg、抑制促炎Th17→控制肠道炎症。A. muciniphila产生缺乏O-抗原的独特LOS,能同时激活TLR4和TLR2(对TLR2激活效力高于TLR4)。 鞘脂:核心酶丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)催化丝氨酸与酰基-CoA缩合产生3-酮鞘氨醇;Bacteroides SPT缺失导致菌群鞘脂产生丧失、破坏宿主稳态;Chryseobacterium gleum通过CYS和CFAT产生强促炎性的磺基脂质。 小分子基因毒素:E. coli pks岛(clb基因簇)编码PKS/NRPS合成colibactin(肽酶ClbP对成熟激活必需,合成抑制剂可阻断其基因毒性);Morganella morganii经Peg1085(天冬氨酸氨基转移酶超家族)催化氨基酸脱羧→自发与吲哚-3-醛反应→生成基因毒性indolimine。这些毒素抑制竞争者,但也导致宿主DNA突变。 第 8 章如何"钓出"微生物酶:四大挖掘方法 图 5 | 挖掘肠道微生物酶的方法。 a,活性导向酶挖掘:酶活性引导的蛋白纯化富集(细菌培养→全蛋白提取→活性组分分离→质谱表征)、随机突变文库筛选(物理/化学/生物诱变→功能筛选)、功能宏基因组文库(克隆表达→文库筛选);b,序列导向发现:BLAST、RNA-seq(底物诱导)、比较基因组(产株vs非产株);c,结构引导表征:3D结构预测(AlphaFold)、蛋白口袋建模、基于空腔筛选(EFI-EST序列相似性网络);d,新兴技术应用:AlphaFold Server/ESM Metagenomic Atlas/US-align/Foldseek、点击化学探针(CLEAN酶注释)。 Figure 5 总结了酶挖掘方法: (1)活性导向挖掘:经典生物化学——酶活性引导的蛋白纯化富集(硫酸铵沉淀+亲水层析+离子交换→鉴定BAS-suc)、随机突变文库筛选(转座子突变发现B. thetaiotaomicron产异硫氰酸酯酶)、功能宏基因组(粪菌DNA克隆入E. coli异源表达→NF-κB报告基因筛出合成commendamide的酰基转移酶Cbeg12)。 (2)序列导向发现:BLAST同源搜索(E. faecalis TDC)、RNA-seq(底物诱导转录——E. timonensis bbuA簇、E. lenta DADH)、比较基因组(比较9株产胆红素还原酶菌与近缘非产株→鉴定BilR)。序列法高效可扩展,但有局限:已知酶覆盖有限、非所有酶都受底物诱导、需近缘株表型差异。 (3)结构引导表征:AlphaFold/ESMFold预测蛋白结构,US-align/Foldseek做结构比对,基于活性位点口袋搜索发现同底物酶——虽早期但有望成主流。 (4)新兴技术:EFI-EST序列相似性网络(系统表征人肠道色氨酸修饰酶)、机器学习CLEAN(对比学习酶注释)、合成生物学"设计自然"(Baker de novo蛋白设计)、点击化学探针(模拟底物带炔基→UV交联→富集→质谱鉴定)。 第 9 章临床应用:从精准医疗到工程活菌 微生物酶的临床应用尚处早期,但有四大方向(Table 2): (1)精准医疗:测量T2DM患者的微生物DPP4活性→指导格列汀用药决策;治疗前评估个体菌群对特定药物的代谢活性→建立预测疗效和不良反应的框架。但成本效益和技术可行性仍是挑战。 (2)微生物酶制剂:胰腺外分泌功能不全时补充微生物脂肪酶/蛋白酶是标准治疗;口服微生物乳糖酶缓解乳糖不耐受;重组微生物尿酸氧化酶(urate oxidase)是难治性痛风和肿瘤溶解综合征继发高尿酸血症的既定治疗;NicX(尼古丁降解酶)有潜力治疗吸烟相关疾病。挑战:酶在肠道的稳定性(温度/pH/蛋白酶)、作为异源蛋白的免疫原性(抗药抗体)。 (3)工程活菌(合成生物制剂):重编程ECN精氨酸生物合成→肿瘤局部产精氨酸→增强anti-PDL1疗效;ECN过表达枯草芽孢杆菌尿酸降解酶PucL/PucM→降尿酸;工程乳杆菌表达BSH抑制艰难梭菌感染。苯丙氨酸氨裂解酶工程菌治疗苯丙酮尿症已进入III期临床(虽失败)。 (4)小分子药物靶向微生物酶:口服菌群β-葡萄糖醛酸酶抑制剂保护小鼠免受伊立替康毒性;CutC/D抑制剂降TMAO预防心血管病;微生物DPP4特异抑制剂有明显降糖效果;酪氨酸脱羧酶抑制剂改善左旋多巴疗效;精氨酸脱羧酶抑制剂改善卵巢功能障碍。 微生物酶既是"药物疗效的干扰者",也是"新一代药物的靶点"——同一枚硬币的两面。 结语与展望走向酶导向的精准菌群医学 🔭 未来方向 (1)解析菌群-宿主同工酶的进化起源和选择压力; (2)建立整合微生物酶活性检测+大数据/AI的药物代谢预测模型→个性化用药; (3)在新药开发早期评估微生物酶对其的影响; (4)利用人粪便+肠道类器官建模药物-菌群-宿主互作; (5)开发酶导向的精准营养策略(选择性调控菌群或支持工程菌植入); (6)关注菌群自身因子(如botulinum毒素类)的潜在治疗价值。 核心愿景:从"菌株导向"转向"酶导向",绕过菌群功能冗余和定植障碍,实现对菌群功能的精准调控——这是菌群相关疗法走向临床应用的可行路径。 📋 论文信息 Title The microbiome regulates host metabolic health and diseases through microbial enzymes Journal Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2026 (Review) Authors Ding Y, Zhang Z, Wang K, Jiang C (Peking University, State Key Laboratory of Vascular Homeostasis and Remodeling) DOI 10.1038/s41575-026-01195-8 本文由 Paper2WeChat 基于原论文自动生成 仅供学术交流使用 · 转载请注明出处

Last Patient Last On-Site Visit Completed with Topline Data Release Targeted September 2026 CARSON CITY, Nev., Aug. 31, 2026 (GLOBE NEWSWIRE) -- BioVie Inc. (NASDAQ: BIVI) (“BioVie” or the “Company”), a clinical-stage company developing innovative drug therapies for neurological and neurodegenerative diseases, today announced that the last on-treatment visit of its ADDRESS-LC Phase 2 trial evaluating bezisterim for the treatment of neurological symptoms of Long COVID has been completed. The Phase 2 study is fully funded by a grant from the U.S. Department of War (DoW, formerly the U.S. Department of Defense). “With the last patient’s treatment visit completed, and the one-month virtual follow-up nearly complete, we anticipate announcing topline results for ADDRESS-LC before the end of September 2026,” said Cuong Do, President and CEO of BioVie. “The growing body of research surrounding Long COVID continues to reinforce the rationale for bezisterim’s proposed mechanism, particularly its modulation of inflammatory pathways associated with symptoms relating to fatigue and ‘brain fog.’” “We thank the trial participants, clinical investigators, site staff and the broader Long COVID community for their strong interest in and commitment to the ADDRESS-LC trial,” said Penelope Markham, PhD, Senior Vice President of Liver Disease and Long COVID Programs at BioVie. “We are especially grateful to our advisors living with Long COVID, as well as advocacy partners SolveME and the Patient-Led Research Collaborative (PLRC), whose efforts to raise awareness and educate communities helped support enrollment and participation in the study.” An estimated 17-20 million U.S. adults reported to be living with Long COVID, 1 with 3.8 million experiencing significant limitation to their daily lives. 2 Almost 50 percent of those with Long COVID develop persistent or intermittent symptoms. 3 The neurological and neuropsychiatric symptoms are among the most common and disabling manifestations of the condition and include fatigue, post-exertional malaise, sleep disturbance, and persistent sense of difficulty with thinking and memory. 4 Chronic innate inflammation accompanied by ongoing immune dysregulation is among the leading hypotheses proposed to explain the symptoms in Long COVID, with numerous investigators describing findings in Long COVID that appear to be supportive of the intended biological targets of bezisterim. Currently, there are no FDA-approved treatment options for Long-COVID. About the ADDRESS-LC trial The Phase 2 ADDRESS-LC study, which is fully funded by a grant from the U.S. Department of War (DoW), is a randomized (1:1), placebo-controlled, proof-of-concept, multicenter trial evaluating the efficacy, safety and tolerability of bezisterim in adult participants with Long COVID who have cognitive impairment sequelae and fatigue. The study is comparing bezisterim, administered as a 20 mg oral capsule twice daily, with a matching placebo to assess its effects on neurocognitive and fatigue-related symptoms. End points include assessing changes in overall clinical benefit, subjective and objective cognitive function, fatigue, sleep disturbance, Quality of Life and post-exertional malaise. About Bezisterim Bezisterim (NE3107) is an investigational oral drug that crosses the blood-brain barrier and works to reduce inflammation and improve insulin sensitivity without suppressing the immune system and with a low risk of drug-drug interactions. By modulating key pathways involved in neuroinflammation (ERK, NFκB, TNF-α), bezisterim may have therapeutic potential in several disease indications, including Parkinson’s disease, Long COVID, and Alzheimer’s disease. In PD, BioVie completed the SUNRISE-PD trial, which enrolled 57 patients to establish proof of mechanism and proof of concept in individuals with early-stage disease who had not previously been treated with carbidopa/levodopa. Topline results showed that patients treated with bezisterim experienced improvements with blood-based markers of inflammation, as well as a broad range of biomarkers associated with cellular health and neuronal integrity. Clinically, patients treated with bezisterim demonstrated greater improvements than those receiving placebo across multiple measures of daily functioning, motor symptoms, and non-motor symptoms. For Long COVID, the ADDRESS-LC trial enrolled approximately 200 patients to evaluate whether bezisterim may help reduce brain fog, fatigue, and other lingering neurological symptoms associated with Long COVID. The hypothesis being studied is that these symptoms may be triggered by persistent circulation of spike protein fragments that trigger inflammation via NFκB activation (which bezisterim has been shown to modulate). In Alzheimer’s disease, BioVie has conducted Phase 2 and Phase 3 trials. Preliminary data from these trials suggest improvements in cognition and biomarkers, supporting further trials to evaluate its potential as a therapy for the six million Americans living with Alzheimer’s. Terms of the U.S. Department of War (DoW) Award The work is supported by the Assistant Secretary of War for Health Affairs and endorsed by the DoW by a fully funded award in the amount of $13.13 million through the Peer-Reviewed Medical Research Program (PRMRP) under Award No. HT9425-24-1-0113. Opinions, interpretations, conclusions, and recommendations in this press release are those of the author and are not necessarily endorsed by the Assistant Secretary of Defense for Health Affairs or the DoW. About BioVie Inc. BioVie Inc. (NASDAQ: BIVI) is a clinical-stage biopharmaceutical company focused on developing therapies for neurological disorders and advanced liver disease. Its lead investigational drug candidate, bezisterim (NE3107), targets neuroinflammation and insulin resistance, which are believed to be key drivers of Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Bezisterim is also being studied for Long COVID, where persistent TLR-4 driven neuroinflammation is thought to underlie symptoms such as brain fog and fatigue. In liver disease, BioVie is advancing BIV201, a continuous infusion of terlipressin treatment that has received FDA Orphan and Fast Track designations. The active agent is approved in the U.S. and in about 40 countries for related complications of advanced liver cirrhosis, and the Company plans to study BIV201 in a Phase 3 trial for the reduction of further decompensation in patients with cirrhosis and ascites. For more information, visit . Forward-Looking Statements This press release contains forward-looking statements, which may be identified by words such as "expect," "look forward to," "anticipate" "intend," "plan," "believe," "seek," "estimate," "will," "project," “potential,” “may,” or words of similar meaning. Although BioVie Inc. believes such forward-looking statements are based on reasonable assumptions, it can give no assurance that its expectations will be attained. Actual results may vary materially from those expressed or implied by the statements herein due to risk related to the early stage of development of bezisterim and other product candidates, the Company's ability to successfully raise sufficient capital on reasonable terms or at all, available cash on hand and contractual and statutory limitations that could impair our ability to pay future dividends, our ability to complete our pre-clinical or clinical studies and to obtain approval for our product candidates, the possibility that clinical trial results may not be indicative of results in subsequent or larger trials, our ability to successfully defend potential future litigation, changes in local or national economic conditions as well as various additional risks, many of which are now unknown and generally out of the Company's control, and which are detailed from time to time in reports filed by the Company with the SEC, including quarterly reports on Form 10-Q, reports on Form 8-K and annual reports on Form 10-K. BioVie Inc. does not undertake any duty to update any statements contained herein (including any forward-looking statements), except as required by law. For Investor Relations Inquiries: Contact: Chuck Padala Managing Director, LifeSci Advisors, LLC chuck@lifesciadvisors.com For Media Inquiries: Contact: Melyssa Weible Managing Partner, Elixir Health Public Relations mweible@elixirhealthpr.com ___________________________ 1 U.S. Department of Health and Human Services ( ) 2 Bonuck et al. Commun Med. 2026;6:177. doi:10.1038/s43856-026-01516-7. 3 Thaweethai et al. Nat Commun. 2025;16(1):9557. doi:10.1038/s41467-025-65239-4. 4 Geng et al. JAMA. 2025 Feb 25;333(8):694-700. doi: 10.1001/jama.2024.24184.