Elosulfase Alfa

3.2. 遗传性代谢性疾病 眼部表现是遗传性代谢性疾病的常见特征(Garanto et al., 2022)。2022年，Garanto等人报告了577种具有眼科表现的相关的遗传性代谢性疾病(Garanto et al., 2022)。遗传性代谢性疾病中的眼部表型可表现为角膜混浊，如粘多糖贮积症患者所见(见 3.2.2) (Del Longo et al., 2018)，或表现为先天性白内障，如过氧化物酶体生物发生障碍患者所见(见 3.2.1) (Bell et al., 2020)。代谢缺陷可导致严重的视网膜变性，最常见的是RP。然而，并非所有代谢综合征都与RP相关，并且RP表型在所有具有相关RP的遗传性代谢性疾病中并不一致，表型因受累基因和致病变变的严重程度而异(Garanto et al., 2022)。 3.2.1. 过氧化物酶体病 过氧化物酶体病涵盖广泛的遗传性代谢性疾病，由编码参与过氧化物酶体生物发生或其代谢功能之一的蛋白质的基因发生双等位基因突变引起。受过氧化物酶体病影响的患者的临床体征和症状多种多样，可能涉及包括眼睛在内的多个器官，尽管这在很大程度上取决于潜在的遗传缺陷及其对编码蛋白的后果。视网膜异常见于许多过氧化物酶体病，包括：Zellweger谱系障碍(OMIM: # 214100)、成人Refsum病(OMIM: # 266500)、α-甲基酰基辅酶A消旋酶缺乏症(OMIM: #614307)、酰基辅酶A氧化酶1缺乏症 (OMIM: #264470)、D-双功能蛋白缺乏症(OMIM: #261515)和酰基辅酶A结合域包含蛋白5缺乏症 (OMIM: #618863)。尽管后三种疾病，酰基辅酶A氧化酶1缺乏症、D-双功能蛋白缺乏症和酰基辅酶A结合域包含蛋白5缺乏症，与视力损害和视网膜变性相关，但关于变性类型、进展、发病年龄和眼底镜观察结果的报道很少或没有。下面简要概述这三种疾病，本文不再进一步讨论。 携带ACOX1纯合疾病相关变异的酰基辅酶A氧化酶1缺乏症患者通常表现为新生儿肌张力低下、癫痫发作、喂养困难和/或呼吸道感染，最终导致儿童早期死亡。一些研究报告酰基辅酶A氧化酶1缺乏症患者可表现为（色素性）视网膜变性(Ferdinandusse et al., 2007; Kurian et al., 2004; Suzuki et al., 2002b)，而其他报告仅提及视盘萎缩、视力异常或失明。(Carrozzo et al., 2008; Masson et al., 2016; Watkins et al., 1995) D-双功能蛋白缺乏症，也称为多功能蛋白-2缺乏症，是由HSD17B4缺陷引起的常染色体隐性遗传过氧化物酶体病。这种过氧化物酶体病由Watkins等人于1989年，首次在一名表型类似于新生儿肾上腺脑白质营养不良的男婴身上描述出来（目前属于Zellweger谱系障碍，详见第 3.2.1.2 节）。该患者D-双功能蛋白水平的真正潜在缺陷由Van Grunsven等人在1999年解决 (van Grunsven et al., 1999).。临床上，D-双功能蛋白缺乏症表现为新生儿肌张力低下和癫痫发作，只有少数患者能达到任何发育里程碑 (Ferdinandusse et al., 2006a)。D-双功能蛋白缺乏症患者的早期死亡率很高，大多数患者在2岁前死亡 (Ferdinandusse et al., 2006b)。34%的患者报告了进行性视力损害，其中大多数患者的ffERG反应熄灭 (Ferdinandusse et al., 2006a)。由于这些患者年龄小且死亡率高，关于视网膜病变的报道很少 (Bae et al., 2020)。然而，与其他过氧化物酶体病，特别是由过氧化物酶体生物发生缺陷引起的Zellweger谱系障碍的相似性，以及最近发现D-双功能蛋白敲除小鼠表现出RPE变性和继发性光感受器死亡 (Kocherlakota et al., 2023)，表明D-双功能蛋白缺乏症患者可能存在某种形式的视网膜病变或RP。 另一种与视网膜营养不良相关的过氧化物酶体病是酰基辅酶A结合域包含蛋白5缺乏症，这是一种过氧化物酶体蛋白。该疾病由ACBD5中的致病变变引起，该基因编码一种参与过氧化物酶体脂肪酸β-氧化的蛋白质，因此在缺乏时导致脂肪酸代谢受损 (Ferdinandusse et al., 2017).。Abu-Safieh等人在对150个患有视网膜营养不良的大家族进行基因组检测后，首次发现了与视网膜营养不良的关联(Abu-Safieh et al., 2013)。他们的研究揭示了ACBD5作为视锥-视杆细胞营养不良的新候选疾病基因。后来，Ferdinandusse等人将ACBD5突变与视杆-视锥细胞营养不良、白质病和极长链脂肪酸的积累联系起来(Ferdinandusse et al., 2017)。 3.2.1.1. 过氧化物酶体病的病理生理学 过氧化物酶体是几乎在人体所有细胞中除了红细胞外最普遍表达的细胞器，并参与许多生理过程，最显著的是代谢。瑞典博士研究生和电子显微镜先驱Rhodin首次在肾脏中从形态学上描述了过氧化物酶体为"微体" (Rhodin, 1954)。1966年，比利时生物化学家De Duve和Baudhuin首次对这些新发现的细胞器进行了生化表征，并提出了"过氧化物酶体"的名称，指的是其在过氧化氢代谢中的作用，De Duve因此于1974年获得了诺贝尔生理学或医学奖 (Duve and Baudhuin, 1966).。过氧化物酶体与人类疾病之间的联系是由美国病理学家Goldfischer及其同事建立的，他们发现脑-肝-肾综合征（现在称为Zellweger谱系障碍的原型）患者体内缺乏过氧化物酶体(Goldfischer et al., 1973)。过氧化物酶体的重要性通过由编码参与过氧化物酶体生物发生或功能的蛋白质的基因发生双等位基因突变引起的各种临床疾病的种类和严重程度得以说明。 过氧化物酶体在每个细胞内形成一个独立的区室，以允许几种代谢过程。一些人类过氧化物酶体病直接与过氧化物酶体的代谢功能相关，包括脂肪酸的α-和β-氧化、（活性）氧和氮物种的代谢以及醚磷脂的合成(Wanders et al., 2023; Wanders and Waterham, 2006)。植烷酸的分解，一种仅从膳食来源获得的脂肪酸，完全依赖于α-氧化。α-氧化缺陷导致成人Refsum病 (见 3.2.1.3.) (van den Brink and Wanders, 2006; Wierzbicki et al., 2002).。极长链脂肪酸、降植烷酸和3α,7α-二羟基-和3α,7α,12α-三羟基-胆甾烷酸仅通过过氧化物酶体中的β-氧化，该过程中的缺陷可导致不同的过氧化物酶体病，包括但不限于X-连锁肾上腺脑白质营养不良、D-双功能蛋白缺乏症、酰基辅酶A氧化酶1缺乏症、酰基辅酶A氧化酶2缺乏症、酰基辅酶A结合域包含蛋白5缺乏症和α-甲基酰基辅酶A消旋酶(AMACR)缺乏症 (见 3.2.1.4.) (Wanders et al., 2023)。在综合征性RP的背景下，本综述将仅讨论AMACR缺乏症作为与过氧化物酶体中β-氧化相关的综合征。由于过氧化物酶体功能障碍导致的醚脂合成错误与点状软骨发育不良谱系障碍相关 (Klouwer et al., 2016)，但这些疾病与RP无关，因此本综述不予讨论。除了破坏特定过氧化物酶体代谢途径的单个过氧化物酶体酶缺陷外，过氧化物酶体的发育也可能受损，如过氧化物酶体生物发生障碍，其临床对应物为Zellweger谱系障碍 (见3.2.1.2).。 3.2.1.2. Zellweger谱系障碍 3.2.1.2.1.历史和流行病学 Zellweger谱系障碍（OMIM: #214100）是一组遗传和表型异质性的过氧化物酶体生物发生障碍(图 2)。这些疾病遵循常染色体隐性遗传模式，由于奠基者突变，发病率因地区而异，从魁北克的1/12,000到美国的1/50,000，日本的1/500,000(Levesque et al., 2012; Scriver and Childs, 2001; Shimozawa et al., 2003)。历史上，在发现过氧化物酶体之前，Zellweger谱系障碍被分类为以下独立的临床实体：Zellweger综合征（也称为脑-肝-肾综合征）、新生儿肾上腺脑白质营养不良和婴儿Refsum病。目前，这些疾病被认为是谱系的一部分，Zellweger综合征处于最严重的一端，其次是新生儿肾上腺脑白质营养不良，然后是婴儿Refsum病。最近，另一种过氧化物酶体病被添加到谱系的温和端：Heimler综合征 (Ratbi et al., 2015)。X-连锁肾上腺脑白质营养不良（一种与RP无关的过氧化物酶体病）加入新生儿筛查，已导致更多偶然发现的Zellweger谱系障碍，因为这两种情况都有极长链脂肪酸积累的共同点 (Matteson et al., 2021).。 3.2.1.2.2.分子遗传学 Zellweger谱系障碍都以过氧化物酶体生物发生缺陷和13个PEX基因之一的致病变变为特征，其中PEX1的变异最常见 (Braverman et al., 2013; Reuber et al., 1997; Waterham and Ebberink, 2012). 。Zellweger谱系障碍患者中最常见的致病变变是PEX1中的错义突变c.2528G>A（p.Gly843Asp），这导致相对温和的表型，尤其是当其以纯合形式存在时(Berendse et al., 2016; Rosewich et al., 2005).。在Zellweger谱系障碍中发现的另一个常见突变是PEX1中的无效突变c.2097_2098insT（p.Ile700TyrfsTer42），当纯合存在时与更严重的表型相关。在PEX1中对于c.2528G>A（p.Gly843Asp）和c.2097_2098insT（p.Ile700TyrfsTer42）复合杂合的患者具有中等严重程度的表型 (Preuss et al., 2002; Rosewich et al., 2005)。严重程度的差异可能与PEX1蛋白残余功能水平相关 (Rosewich et al., 2005)。对Zellweger谱系障碍的临床怀疑通常随后进行血浆代谢物分析（极长链脂肪酸、3α,7α-二羟基-和3α,7α,12α-三羟基-胆甾烷酸、植烷酸、降植烷酸和哌啶酸）和红细胞（缩醛磷脂）分析，尽管在世界各地的许多中心，临床怀疑通常直接进行分子分析，包括基因面板和/或全外显子组或全基因组测序。功能研究，特别是在来自患者的成纤维细胞中，仍然至关重要，尤其是当分子分析确定的变异在文献中未描述时，这意味着需要进行功能研究以确定因果关系 (Ferdinandusse et al., 2016)。此外，在血浆中获得正常生化检测结果的情况下，成纤维细胞研究也至关重要(Berendse et al., 2016; Klouwer et al., 2015; Lipiński et al., 2020; Zeharia et al., 2007)。 3.2.1.2.3.眼科表现 在严重受累的个体中，由于缺乏配合，可能并不总是能够进行眼科评估。具有中等严重程度或相对温和表型的患者可能更容易评估，并且由于他们在婴儿期之后存活，将需要定期的眼科检查。眼科症状发作通常在5个月至4岁之间，最早的视觉症状包括夜盲、视力下降和眼球震颤 (Bose et al., 2022; Weleber et al., 1984)。由于早期黄斑功能障碍，视力通常较低，但在轻度Zellweger谱系障碍患者中，直到第四个十年似乎保持相对稳定(Karuntu et al., 2024)。全视野ERG通常显示视杆和视锥介导的反应减少或检测不到 (Karuntu et al., 2024; Yergeau et al., 2023)。除了眼科检查中典型的RP标志外，Zellweger谱系障碍患者有更广泛的圆形色素沉着过度和相对较少的骨细胞样色素沉着过度(图 8D and G)。与非综合征性RP相比，黄斑受累相对较早，如相对轻度Zellweger谱系障碍患者的黄斑萎缩和微视野检查显示黄斑敏感度显著降低所示(Karuntu et al., 2024)。视野丧失遵循与典型RP相似的模式，具有进行性向心性视野(Karuntu et al., 2024)。由于OCT和FAF成像的显著特征，多模态成像可能在诊断过程中帮助眼科医生 (图 8).。广泛的黄斑囊样液体变化在Zellweger谱系障碍患者中很常见，并且在OCT上可能显示显著的视网膜劈裂样构型，一些患者可能发展为黄斑裂孔(图8L) (Barillari et al., 2020; Karuntu et al., 2024; Miranda et al., 2023).。除了囊样液体变化外，FAF图像显示黄斑和中周部视网膜的高自发荧光斑点 (Karuntu et al., 2024)。 图 8. 轻度Zellweger谱系障碍（ZSD）患者的视网膜和面部特征。A、B、C，一名 25 岁患者的双等位基因变异 c.2528G>A、p.(Gly843Asp)位于 PEX1 上，这些变异与 ZSD 有关。在彩色眼底照片中可见黄斑萎缩、骨细胞样色素沉着增强以及视网膜血管轻度变细（A）。眼底自发荧光成像（FAF）（B）显示出轻微的高自发荧光斑点状图案以及不规则的自发荧光缺失区域，对应于骨细胞样色素沉着，同时中央凹处以及外核层（ONL）的外界膜 (ELM) 完整性丧失（C）的区域以及完全缺失的视网膜层，而中央凹处存在外核层囊性液体积聚。该眼的最佳矫正视力（BCVA）为 20/63（0.5  logMAR）。 D、E、F、一位 20 岁患者的左眼，该患者为前一位患者的兄弟，其存在相同的双等位基因变异，伴有萎缩性视网膜病变以及黄斑周边区域的圆形色素沉着斑（D）。FAF 图像（E）显示视网膜内除中央凹外有清晰的高自发荧光斑点，以及在神经节细胞层中存在较大的囊样液体积聚，且在 SD-OCT 中呈现出视网膜劈裂的特征（F）。BCVA为Snellen 20/250（1.1 logMAR）。 G、H、I、一名 17 岁患者的左眼，其PEX1 相关的 ZSD 是由双等位基因变异c.2528G>A，即 p.(Gly843Asp) 引起的。该患者视网膜中央区和周边视网膜存在广泛的骨细胞样和圆形色素沉着（G）。黄斑区和周边视网膜的中心凹区域存在一个清晰界定的荧光减弱区域，这反映了视网膜萎缩（H），这与 SD-OCT 上的外层视网膜层缺失相对应（I）。该眼的最佳矫正视力为 Snellen 20/125（0.8 logMAR）。 J、K、L，一名 44 岁患者的右眼，其 PEX1 基因中也存在 c.2528G>A 突变，即 p.(Gly843Asp)，伴有广泛的色素沉着（J），包括圆形和骨细胞样的色素沉着，血管变细和部分闭塞（K），在 FAF 上有明显的高自发荧光斑点状图案（K）。在 SD-OCT 上可以看到视网膜层结构缺失、中央囊样液体积聚以及板层黄斑裂孔的迹象（L）。最佳矫正视力为Snellen 20/80（0.6 logMAR）。ZSD的其他表型特征包括（M）釉质发育不全和（N）附着耳垂。 （Karuntu 等人，2024 年，经许可重印）。 除了RP样表型外，在Zellweger谱系障碍中还描述了其他眼部症状，包括角膜混浊、白内障、黄斑萎缩和视神经萎缩，尽管确切发病率未知(表 1) (Folz and Trobe, 1991; Hittner et al., 1981; Majewski et al., 2011; O'Neill, 1992; Ratbi et al., 2016; Stanescu and Dralands, 1972)。由于听力损害和视力丧失通常是轻度受累患者的首发症状，他们有时最初被误诊为Usher综合征 (Barillari et al., 2020; Karuntu et al., 2024; Ventura et al., 2016)。 3.2.1.2.4.非眼科表现 Zellweger谱系障碍的临床严重程度通常与症状出现的年龄成反比(Klouwer et al., 2015).。具有新生儿或婴儿早期表现的患者处于谱系最严重的一端，通常表现为深度肌张力低下、癫痫发作、神经元迁移缺陷、发育停滞、肝功能障碍（黄疸）、凝血障碍和颅面畸形（例如内眦赘皮、前额高、鼻梁宽、前囟门增大） (图2; 表 2, 表 3 and 表 7, 表 8)。这些患者预后差，很少能存活超过一岁。那些在儿童后期发病的患者可能比新生儿-婴儿期表现的患者具有更多变的临床表现。在这些患者中，通常在发育里程碑延迟或听力筛查发现感音神经性听力损失时确定疾病(图2; 表 7, 表9)。肌张力低下、癫痫发作和发育停滞的症状在儿童期发病的患者中通常不那么明显，而肝脏和肾脏异常更常见（肝肿大、凝血障碍、转氨酶升高、高胆红素血症、肾草酸钙结石和肾上腺功能不全），以及大脑、中脑和小脑的进行性脱髓鞘（脑白质营养不良）。轻度肌张力低下和发育迟缓可能也会出现 (图 2; 表 3, 表 8, 表10) (Klouwer et al., 2015; Poll-The and Gärtner, 2012)。根据受影响的器官系统不同，儿童期发病的患者通常在青春期前或期间死亡。最后，青春期或成年期发病的Zellweger谱系障碍患者通常症状较轻，伴有轻度至中度的认知障碍、周围神经病变、小脑共济失调、（亚临床）脑白质营养不良以及肾上腺功能不全。这些特征差异很大，有些患者智力正常且完全独立生活，而另一些则需要 24 小时护理或辅助生活(Berendse et al., 2016)。无论发病年龄如何，几乎所有Zellweger谱系障碍患者都患有感音神经性听力缺陷、釉质发育不全 (图 8M)和RP样表型。 3.2.1.2.5.临床管理和研究 目前，Zellweger谱系障碍没有治愈性治疗方法，临床管理侧重于缓解症状和提供支持。干预或支持治疗的临床意义和要求取决于其他症状的存在。例如，具有婴儿期表现的患者可能视力下降，但喂养困难和发育停滞在临床上更需要紧急治疗。已经进行了研究，调查补充二十二碳六烯酸、Lorenzo油（甘油三油酸酯和甘油三芥酸酯的混合物）、胆酸或缩醛磷脂前体，但迄今为止没有足够证据表明这些药物对Zellweger谱系障碍患者有有益效果(Arai et al., 2008; Heubi et al., 2017; Holmes et al., 1987; Klouwer et al., 2018, 2019; Maeda et al., 2002; Paker et al., 2010)。随着眼部基因治疗的出现和测试候选疗法，开发了一种小鼠模型，该模型重现了在轻度Zellweger谱系障碍患者中看到的视网膜病变(Argyriou et al., 2019, 2021)。 3.2.1.3.成人Refsum病 3.2.1.3.1.历史与流行病学 成人Refsum病 (OMIM: #266500)，也称为经典Refsum病或植烷酸氧化酶缺乏症，是由植烷酸在脂肪组织、神经组织和肝组织中积累引起的(图2)。这种常染色体隐性遗传病于1946年由挪威神经学家Sigval Refsum首次描述为一个综合征，但直到17年后，两位德国科学家Klenk和Kahlke才将其与植烷酸水平升高联系起来 (Klenk and Kahike, 1963; Refsum, 1946)。"成人"一词指的是儿童晚期/青少年期发病，以区别于婴儿型Refsum病（目前被认为是Zellweger谱系障碍的一部分），后者通常在婴儿期或幼儿早期发病。 3.2.1.3.2. 分子遗传学 成人Refsum病是唯一一种与α-氧化缺陷相关的过氧化物酶体病，α-氧化在将植烷酸降解为降植烷酸的过程中起关键作用。患有成人Refsum病的患者无法通过α-氧化代谢植烷酸，转而使用替代的、初步的ω-氧化分解途径，这导致植烷酸积累 (Wanders et al., 2011)。植烷酸的孤立性升高是成人Refsum病的特征性发现，可以将其与其他过氧化物酶体病患者区分开来 (Rüether et al., 2010)。在超过90%的估计病例中，这种生化缺陷是由PHYH基因(OMIM: #266500)的双等位基因致病变异引起的，这导致植烷酰辅酶A 2-羟化酶缺乏(Jansen et al., 1997; Wanders et al., 2023)。在少数患者中，已鉴定出PEX7基因 (OMIM: #614879)的突变，该基因编码一种蛋白质，是某些过氧化物酶体蛋白（包括植烷酰辅酶A羟化酶）正确摄取到过氧化物酶体中所必需的 (van den Brink et al., 2003。成人Refsum病的确切患病率未知，但在英国估计为百万分之一(Gibberd et al., 2004; Waterham et al., 1993)。 3.2.1.3.3.眼科表现 通常，患有成人Refsum病的患者在20岁之前会首先注意到夜盲或其他视觉症状 (Claridge et al., 1992; Rüether et al., 2010)。RP的诊断通常在其生命第三个十年的早期做出，并且最初可能被误诊为孤立的非综合征型RP或当听力受损时被误诊为Usher综合征 (Claridge et al., 1992)。一项对23名成人Refsum病患者的研究发现，从RP诊断到成人Refsum病诊断之间平均有十一年的间隔 (Claridge et al., 1992; Hundsberger et al., 2023)。首次眼科评估通常显示RP表型，但色素沉着最初可能很细微：稀疏的色素沉着，仅限于视网膜的一小片区域，或呈细颗粒状（椒盐型） (Hansen et al., 1979)。随着疾病进展，骨细胞样色素沉着可能变得更加广泛，但通常在整个视网膜中分布相对稀疏 (图 9A, 9C-D) (Claridge et al., 1992; Hansen et al., 1979; Leroy et al., 2003; Tang et al., 2022)。在RP诊断时，全视野ERG在明适应和暗适应测试条件下的反应范围从低于正常到严重降低再到消失 (Claridge et al., 1992; Hansen et al., 1979; Hundsberger et al., 2023)。当诊断出成人Refsum病时，大多数患者的视野通常严重受限（<20°），并且视力通常从初次就诊时的大约20/20到20/60 Snellen迅速恶化到20/32 Snellen到手动。低视力可能是黄斑萎缩的结果，尽管囊样黄斑水肿也很常见，并可能进一步影响视力。黄斑萎缩和囊样黄斑水肿可能发生在第三个十年期间，但个体间差异很大 (Claridge et al., 1992; Hansen et al., 1979; Hundsberger et al., 2023)。一项对一名44岁晚期成人Refsum病相关RP患者眼球的组织病理学研究发现，视杆细胞和视锥细胞丢失，外核层完全萎缩 (Toussaint and Danis, 1971)。除了RP和RP相关症状外，成人Refsum病患者常出现额外的眼部症状，如瞳孔缩小、瞳孔散大不良且散瞳剂效果甚微或无效果、虹膜萎缩和白内障 (Hansen et al., 1979)。除了视杆细胞变性外，瞳孔缩小和对光反应迟钝可能进一步妨碍暗适应(Gibberd et al., 1985; Hundsberger et al., 2023)。与其他形式的RP一样，白内障的发生年龄通常早于年龄相关性白内障，并且通常是后囊下型(Gibberd et al., 1985; Toussaint and Danis, 1971)。除了（综合征型）RP患者白内障手术的潜在并发症外(见5.2.1)，瞳孔反应对散瞳剂不敏感和脆弱的悬韧带纤维为手术带来了额外的挑战。虹膜拉钩、囊袋张力环和前房型人工晶体联合虹膜固定术可以在手术中帮助眼科医生 (Waterham et al., 1993).。由于前房角狭窄，少数病例报告了急性闭角型青光眼 (Claridge et al., 1992; Toussaint and Danis, 1971)。成人Refsum病的眼部异常可能是由视网膜色素上皮、睫状体、围绕Schlemm管的小梁网以及虹膜的括约肌和开大肌中脂质积累增加引起的 (Dick et al., 1990)。 图9. 成人Refsum病的发现。(A) 一名41岁女性患者左眼后极部和鼻侧中周部的眼底图像，显示色素性视网膜病变。该患者为PHYH基因3 bp插入（576–577 insGCC）的纯合子，导致框内插入Ala192-193ins，该基因编码人植烷酰辅酶A羟化酶。她最初表现为夜盲，并在24岁时被诊断为视网膜色素变性。又过了12年，她才被诊断为成人Refsum病。当时双眼的最佳矫正视力均为20/40 Snellen (0.3 logMAR)。(B) 同一患者的左脚。第四趾比其他趾短得多，主要是由于第四跖骨缩短。较短的第四列伴有趾背侧骑跨，高度提示成人Refsum病。由于掌骨短，成人Refsum病常见第四指短指畸形。其他手指和脚趾可能出现类似异常。(C) 同一患者右眼的光学相干断层扫描。在50岁时，她黄斑区的外层视网膜结构仍然保存得相当好。(D) 一名67岁男性成人Refsum病患者的左眼复合眼底图像，显示弥漫性脉络膜视网膜萎缩，最佳矫正视力仅为光感和定位。该患者也是与前一患者相同突变的纯合子。 3.2.1.3.4.非眼科表现 患有成人Refsum病的患者可能出现一系列症状，但出现所有体征和症状的个体非常罕见，并且大多数症状是随时间发展的。按频率递减顺序，成人Refsum病患者表现为中度至重度RP（ 100%，图 9A），其次是嗅觉丧失（88%）、混合性运动和感觉性多发性神经病（70%，表8）、感音神经性听力损失（63%，表9）、共济失调（50%，表8）、短掌骨和跖骨（30%图9-B，表4）、鱼鳞病（25%；轻度弥漫性皮肤鳞屑，表6）和心律失常（发病率未知，表1）。成人Refsum病中的多发性神经病是进行性的，最终会导致肢体肌肉萎缩，并最终累及躯干(Horn et al., 2007)。此外，远端下肢的振动觉和位置运动觉受损或缺失，导致维持平衡困难。心律失常和心力衰竭可能是致命的，可能需要手术干预(Ashenhurst et al., 1958; Gibberd et al., 1985)。 3.2.1.3.5.临床管理与研究 成人Refsum病是少数有治疗方法的RP相关综合征之一：限制植烷酸的饮食，旨在降低血浆浓度。植烷酸完全来源于饮食摄入，例如乳制品、反刍动物肉类（如牛肉、羊肉、小牛肉）以及掠食性鱼类（如金枪鱼、鳕鱼）和核桃。减少摄入可以改善疾病，尤其是神经源性症状（共济失调、感觉神经病、眼球震颤）、鱼鳞病和心肌病可通过饮食限制得到改善(Gibberd et al., 1979; Li et al., 2023; Waterham et al., 1993; Weinstein, 1999)。尽管视觉恶化与血浆植烷酸水平之间没有相关性，但一些作者报告了患者遵循饮食后RP进展较慢或稳定 (Claridge et al., 1992; Finsterer et al., 2008; Gibberd et al., 1979; Hansen et al., 1979; Lou et al., 1997; Rüether et al., 2010; Sahgal and Olsen, 1975)。听力损失和嗅觉丧失在遵循饮食后似乎没有改善(表 9) (Gibberd et al., 1979; Li et al., 2023)。除了饮食调整外，成人Refsum病患者需要避免禁食和突然体重减轻，因为这些情况会诱导分解代谢状态，即脂肪组织分解，随后储存的植烷酸释放到血浆中，并急性加重症状，尤其是心肌病(表 11) (Wierzbicki et al., 2003)。在这种情况下，除了适当的饮食外，还可以进行血浆置换以缓解症状(Rüether et al., 2010)。当在看似非综合征型RP中确诊RP时，眼科医生应询问成人Refsum病的其他可能体征，如嗅觉丧失、手足畸形、神经系统症状、平衡问题、皮肤变化或听力损失(表 4, 表 6, 表 8, 表9)。通过这样做，患者可以更早地被诊断出成人Refsum病，并及时开始营养干预以预防（或恶化）其他症状。 3.2.1.4. α-甲基酰基辅酶A消旋酶缺乏症 3.2.1.4.1.历史与流行病学 AMACR缺乏症指的是α-甲基酰基辅酶A消旋酶短缺(OMIM: #614307)，是荷兰临床生化遗传学家Ferdinandusse及其团队在2000年相对较近地描述的一种综合征 (图 2) (Ferdinandusse et al., 2000)。AMACR缺乏症是一种极其罕见的疾病，目前文献中描述的患者不到二十例(Alsalamah and Khan, 2021; Haugarvoll et al., 2013; McLean et al., 2002; Tanti et al., 2022).。 3.2.1.4.2.分子遗传学 这种常染色体隐性遗传病是由AMACR基因的致病变异引起的，该基因在降植烷酸以及胆汁中间体3α,7α-二羟基和3α,7α,12α-三羟基胆甾烷酸的立体化学（将异构体从R构型转变为S构型）中起核心作用(Van Veldhoven et al., 1996). 。这一准备步骤允许在过氧化物酶体中进行立体定向β-氧化和进一步的代谢处理。然而，在AMACR缺乏的情况下，(R)-胆汁中间体和(R)-降植烷酸在血浆中积累。(R)-异构体而非(S)-异构体在疑似患者血浆中的特异性存在，有助于在基因诊断之外进行实验室诊断 (Ferdinandusse et al., 2001; Klouwer et al., 2016)。 3.2.1.4.3.眼科表现 关于AMACR缺乏症患者眼科异常的数据有限，因为患者通常在年龄较大时才出现眼部特征，此时由于严重的神经系统症状，眼科评估变得复杂 (图 10)。此外，由于脑病事件期间精神状态改变或年龄小，视力评估可能具有挑战性 (Stewart et al., 2011; Verhagen et al., 2012)。在描述的成年AMACR缺乏症患者中，有三例报告了RP (Clarke et al., 2004; Ferdinandusse et al., 2000; Smith et al., 2010)，三例患者有色素性视网膜病变 (Haugarvoll et al., 2013; Stewart et al., 2011)，三例年轻成年人报告有提示黄斑功能低于正常的轻微视网膜病变 (Alsalamah and Khan, 2021)，一例患者被描述为患有未进一步明确的视网膜病变 (Kapina et al., 2010)，两例患者没有RP或其他类型视网膜病变的迹象 (Krett et al., 2021; Thompson et al., 2009)。一份报告未提及眼科评估 (Dick et al., 2011)。报告的儿科患者中未发现RP或视网膜病变的迹象(Gündüz et al., 2019; Verhagen et al., 2012)。一项非常近期的自然史研究报道，九名成年患者中有五名患有RP，其神经系统症状在数年后出现，导致AMACR缺乏症的诊断 (图10) (Klouwer et al., 2024)。两名成年AMACR缺乏症患者报告在其六十多岁时出现视野缩窄(Clarke et al., 2004; Stewart et al., 2011)。根据我们的经验，患有AMACR缺乏症的儿童视野正常。四名AMACR缺乏症相关视网膜病变患者的SD-OCT图像显示不同程度的黄斑变薄和周边光感受器变性(Alsalamah and Khan, 2021; Stewart et al., 2011)。在两例报告病例中，视功能似乎跟随脑病的进程，在经历（几次）卒中样发作后，视力急剧下降至法定盲甚至无光感。脑病事件背后的确切机制及其与视功能的关联尚不清楚 (Clarke et al., 2004; Stewart et al., 2011)。假设在轻微手术或感染后，氧化应激可能诱导储存的降植烷酸释放，类似于成人Refsum病患者分解代谢状态下植烷酸的释放，导致癫痫发作和脑病。此外，降植烷酸水平升高可间接促进血管凋亡，提示可能导致严重视网膜和神经功能恶化的视网膜和神经元细胞死亡的可能机制 (Idel et al., 2002)。 图10. α-甲基酰基辅酶A消旋酶缺乏症患者的多模态成像。一名46岁患者，有脑病发作史，之后根据AMACR基因中的致病变异c.154T>C和c.364C>T诊断为AMACR缺乏症。除了暗适应困难外，没有视觉主诉。(A, B) 双眼超广角彩色眼底照片显示从血管弓延伸至视网膜中周部的环状色素减退带，骨细胞样色素沉着仅见于正常色素沉着的周边视网膜。在超广角眼底自发荧光照片上(C, D)，注意到黄斑区有微弱的环状高自发荧光，中周部视网膜有宽环状低自发荧光，与眼底照片上的色素减退相对应。在视盘鼻侧，注意到网状低自发荧光图案以及边界清晰的无自发荧光区域，反映了视网膜色素上皮(RPE)萎缩。光学相干断层扫描（OCT）未注意到异常 (E, F)。全视野视网膜电图显示视杆细胞功能障碍，双眼最佳矫正视力为20/20 Snellen (0.0 logMAR)。 3.2.1.4.4.非眼科表现 据报道，AMACR缺乏症患者具有可变的表型，使得该疾病的特征描述复杂化，并且症状很可能是临床谱的一部分。AMACR缺乏症的症状发作要么在婴儿期，伴有肝脏症状，要么在成年期，从40岁开始，伴有神经系统症状 (图2; 表3, 表 8) (Tanti et al., 2022)。仅在两例儿童中报告了肝脏受累，症状可表现为亚临床肝酶升高或新生儿胆汁淤积性肝病(表 3) (Gündüz et al., 2019; Setchell et al., 2003; Verhagen et al., 2012)。后者在一名婴儿中报告，导致凝血障碍和维生素A、D、E、K缺乏，需要长期胆酸治疗并最终进行肝移植 (Setchell et al., 2003)。成年期的症状主要是神经系统类型的，包括卒中样发作、复发性短暂性脑病、周围神经病、共济失调、癫痫发作、认知能力下降和震颤 (图2; Table 7, 表 8) (Tanti et al., 2022; Wanders et al., 2023)。脑病事件和癫痫发作在成年AMACR缺乏症病例中的发病率相对较高，约为80%  (Dick et al., 2011; Haugarvoll et al., 2013; Stewart et al., 2011; Tanti et al., 2022)。尽管AMACR缺乏症通常在成年期神经系统症状开始后才被诊断出来，但这种过氧化物酶体病也在儿童中有描述和基因确认：在一名儿童中，诊断是基于新生儿胆汁淤积性肝病的表现；在第二名儿童中，是由于对眼皮肤白化病进行基因检测时的偶然发现；其他儿童则仅有肝转氨酶升高而无其他症状(Klouwer et al., 2024; Setchell et al., 2003; Verhagen et al., 2012).。 3.2.1.4.5.临床管理与研究 由于AMACR缺乏症与成人Refsum病之间的相似性，AMACR缺乏症患者可能可以通过血浆置换和终身"Refsum饮食"来治疗，该饮食通过避免反刍动物的肉类和乳制品以及核桃和掠食性鱼类（鳕鱼、金枪鱼）来排除植烷酸。饮食对AMACR缺乏症的效果尚未确定，且依从性各异。一些报告描述了开始饮食后神经功能（步态、失语、偏瘫，表8）的临床改善或稳定的临床病程（没有新的脑病发作或癫痫发作），有时在急性脑病事件的情况下结合血浆置换(Kapina et al., 2010; Smith et al., 2010; Stewart et al., 2011; Thompson et al., 2009)。 3.2.2. 粘多糖贮积症(MPS) 粘多糖贮积症（MPS）谱系包括一组罕见的溶酶体贮积病，影响分解糖胺聚糖（也称为粘多糖）的能力(Leal et al., 2022)。糖胺聚糖在细胞外基质中发挥重要作用。由于酶缺乏，糖胺聚糖在不同组织和器官中积累，导致多系统疾病(图 2; 表 1, 表 2, 表 3, 表 4, 表5, 表 6, 表 7, 表 8, 表 9, 表 11, 表 12)。在这里，我们将只关注与RP相关的MPS类型，包括：MPS I型（也称为Hurler综合征OMIM: #607014；Hurler-Scheie综合征OMIM: #607015；和Scheie综合征OMIM: #607016）、MPS II型（也称为Hunter综合征OMIM: #309900）、MPS III型（也称为Sanfilippo综合征 OMIM: #252900, #252920, #252930, and #252940）和MPS IV型（也称为Morquio综合征 OMIM: #253000 and #253010）(表 12)。MPS I型可进一步分为严重表型（Hurler综合征）、中间型（Hurler-Scheie综合征）和相对温和型（Scheie综合征） (表 12).。 3.2.2.1.历史与流行病学 MPS作为疾病的首次描述是由加拿大医生Charles Hunter在1917年完成的，他报告了两名"外貌非凡"的兄弟，他们后来被确认为首批描述的MPS II  (Hunter 综合征) (Hunter, 1917)患者。在首次描述MPS两年后，德国医生Gertrud Hurler描述了两个类似病例，长期以来被解释为同一疾病的一部分(Hurler, 1920)。1978年，美国儿科学教授Andrew Lorincz将当时已知的Hunter-Hurler综合征分为两种不同的疾病：分别是MPS II型和I型(Lorincz, 1978)。现代医学遗传学之父、孟德尔人类遗传及其在线对应物OMIM的原始作者Victor A. McKusick根据表型、遗传顺序和尿液中特定粘多糖的模式对MPS进行了分类(McKusick et al., 1965)。 MPS的合并患病率约为每10万活产儿1.6例(Khan et al., 2017b),，但MPS类型的患病率可能因大陆而异。例如，MPS II型是亚洲最常见的MPS形式，而MPS I型是欧洲国家最常见的类型(Khan et al., 2017b; Poletto et al., 2018)。MPS III型的患病率各不相同，也取决于地区，范围从1/50,000到1/250,000  (Khan et al., 2017b)。MPS IV的患病率范围从阿拉伯联合酋长国的1/71,000到丹麦的1/323,000，在东南亚甚至更少 (Leadley et al., 2014)。 3.2.2.2.分子遗传学 通常，MPS是常染色体隐性遗传病，除了MPS II型是X连锁遗传(Neufeld and Muenzer, 2019)。艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶缺乏导致MPS II型，是由Xq28染色体上的IDS基因突变引起的 (Bondeson et al., 1995)。 MPS I型患者在IDUA基因携带双等位基因致病变异，导致溶酶体酶α-L-艾杜糖苷酶缺乏(Campos and Monaga, 2012)。IDUA中已报告超过200种突变，这可能部分解释了MPS I型从轻微到中间到严重的表型变异性 (D'Aco et al., 2012)。IDUA中最常见的致病变异是c.1205G>A、c.208C>T和c.1598C>G，与MPS I型的严重表型相关 (Poletto et al., 2018)。MPS III型可由四个不同基因的致病变异引起，每个基因导致参与糖胺聚糖降解的特定酶缺乏 (Muschol et al., 2022)。MPS IV是由GALNS基因的致病变异引起的，该基因编码降解硫酸角质素的另一个必需酶。 MPS患者在眼部特征的进展和严重程度方面表现出变异性，取决于MPS的类型以及RPE细胞和光感受器间基质中积累的糖胺聚糖的量。糖胺聚糖的积累导致炎症和氧化应激，引起Müller细胞或RPE细胞的吞噬作用，导致进行性光感受器丢失(Ashworth et al., 2006)。 3.2.2.3.眼科表现 眼部特征在MPS中很常见，包括角膜混浊、眼压升高、开角和闭角型青光眼、视盘肿胀、视神经萎缩和视网膜病变 (表 1).。与其他眼部特征不同，视网膜病变不在第一个十年内出现，但通常在生命的第二个十年发展 (Lorincz, 1978)。视网膜在不同MPS组中受影响的方式不同：MPS III型以中度至重度视网膜变性为特征，而MPS I、II和IV型报告有不同程度的RP  (图 11A–C) (Ashworth et al., 2006; Elflein et al., 2013)。视网膜变性大多类似于视杆-视锥细胞营养不良，表现为周边视力差和夜盲(Ashworth et al., 2006)。MPS中报告的视网膜病变临床体征包括RPE变化、色素性视网膜病变（晚期病例有骨细胞样色素沉着）和视网膜血管变细(图 11)，伴有进行性视野缩窄 (Ashworth et al., 2006)。电生理变化包括暗适应全视野ERG上b波降低和视杆-视锥细胞功能障碍模式(图 11D)。尽管在MPS I-III型患者中经常发现全视野视网膜电图异常，但变化和严重程度因亚型而异：从MPS I型和II型无异常到严重降低的视杆-视锥反应，而MPS III型患者在全视野ERG上均显示中度至重度受影响的视杆-视锥反应 (Ferrari et al., 2011)。值得注意的是，即使在MPS患者全视野ERG反应接近消失的情况下，眼底镜检查结果可能看起来相对轻微。眼底评估可能因角膜混浊而受到阻碍，使得准确评估MPS中视网膜受累具有挑战性(Käsmann-Kellner et al., 1999)。此外，MPS I型和II型患者报告有视盘肿胀 (Collins et al., 1990)。区分由颅内压增高、增厚的硬脑膜和巩膜中GAG积累压迫视神经，或神经节细胞内GAG积累引起的视盘肿胀具有挑战性，可能需要进一步的放射学和神经学评估 (Ashworth et al., 2006; Collins et al., 1990)。因此，仅凭眼底检查作为眼科评估可能不足以评估MPS中视网膜和视神经的受累情况，如果可能，额外的结构和功能评估，结合多模态成像、超声检查、MRI评估和电诊断学，可以帮助眼科医生准确诊断眼部表现和功能障碍(Giugliani et al., 2007)。与（儿科）神经科医生的密切合作可以帮助诊断过程。 图11. 粘多糖贮积症II型患者（Hunter综合征）的眼科发现。(A) 一名31岁男性粘多糖贮积症II型患者的左眼复合眼底图像。注意主要在颞侧中周部的针状（骨细胞样）视网膜内色素沉着。此外，黄斑有囊样变性，黄斑周围中周部有外层视网膜萎缩。鼻侧中周部可见钱币状色素上皮改变。视盘苍白，无明显凹陷。该眼最佳矫正视力为20/67 Snellen(0.5 logMAR)。(B)同一MPS II患者左眼的复合蓝光自发荧光图像，显示中央黄斑、视盘和血管弓周围有花环状高自发荧光区域。(C) 同一患者左眼的光学相干断层扫描。注意外层视网膜细胞稀少，内丛状层有一些劈裂腔。(D) 全视野闪光ERG显示严重的视杆-视锥细胞营养不良。 3.2.2.4.非眼科表现 患有中间型和较温和型MPS I型的患者寿命较长，症状进展较慢，而患有严重型的患者迅速出现症状，如果不治疗，他们通常在10岁前死亡。MPS患者表现为多器官受累 (图. 2)。骨骼受累发生在所有类型的MPS中，但在MPS III中最不严重。骨骼异常，统称为多发性骨发育不良，可能是先天性的，可包括身材矮小、子弹状指骨、髋外翻、膝外翻、短而宽的锁骨、宽桨状肋骨以及下胸椎和上腰椎椎体的前部鸟嘴样变，导致进行性胸腰椎后凸(图 2; 表4) (White, 2011)。骨骼表现，特别是进行性后凸，给患者带来了巨大负担，尤其是随着预期寿命的延长(Soni-Jaiswal et al., 2016)。后凸矫正手术可以减轻患者负担，但需要时机恰当，并取决于几个因素（例如后凸角度、生长潜力、合并症） (Kuiper et al., 2019)。此外，呼吸系统表现可能增加麻醉并发症的风险 (Muhlebach et al., 2011)。突出的粗糙面部特征是所有类型MPS的特征性标志 (图 2) (Alfina et al., 2018; Zhou et al., 2020)。 除了骨骼受累，MPS I、II、III和IV型患者可出现其他器官受累，如认知障碍（并非所有病例）、脐疝和腹股沟疝、腕管综合征（MPS III和IV型中没有）和心脏受累（表11）。 3.2.2.5.临床管理与研究 目前MPS的治疗方法涵盖一系列策略。酶替代疗法可以通过减少躯体症状（如肝脾肿大）来改善疾病的进程，适用于温和型MPS I型、MPS II型和MPS IV型 (Jameson et al., 2019; Kubaski et al., 2020; Zapolnik and Pyrkosz, 2021)。主要影响中枢神经系统的MPS III型目前对酶替代疗法无效，因为酶无法穿过血脑屏障。据报道，酶替代疗法对MPS I型患者眼部受累的效果不一(Al-Sannaa et al., 2015; Sifuentes et al., 2007)。未报告视网膜功能改善，推测是因为酶也无法穿过血视网膜屏障 (Laraway et al., 2016; Magalhães et al., 2021)。造血干细胞移植被认为是患有严重MPS I型个体的治疗选择(Aldenhoven et al., 2015; Taylor et al., 2019)。来自相容供体的骨髓细胞可能有助于稳定或改善MPS I型患者的视力、角膜混浊和减少视神经肿胀 (Naik et al., 2018)。早期联合酶替代疗法和造血干细胞移植治疗的MPS I型和II型患者的OCT扫描显示中央凹区外界膜增厚 (Huang et al., 2015; Mack et al., 2018; Magalhães et al., 2021; Seok et al., 2015)。目前有几项针对MPS I和II型的基因治疗研究处于不同阶段，结果预计在未来几年内公布 (NCT03580083, NCT03566043, NCT04571970, NCT04597385).。 3.2.3. 维生素E缺乏伴共济失调（AVED） 3.2.3.1.历史与流行病学 维生素E缺乏伴共济失调(AVED) (OMIM: #277460)，也称为α-生育酚转运蛋白缺乏症和家族性孤立性维生素E缺乏症，是一种神经退行性疾病，患病率为1/285,000–800,000，最常在北美和地中海地区诊断(Benomar et al., 2002; Bouhlal et al., 2008; Cavalier et al., 1998; Mariotti et al., 2004; Marzouki et al., 2005)。AVED由德国医生Uta Burck及其同事在1981年首次描述，一名12岁男孩表现为共济失调、感觉神经病、肌肉萎缩和低血清维生素E水平。 (Burck et al., 1981) 3.2.3.2.分子遗传学 AVED是由位于8q13染色体上的α-生育酚转运蛋白编码基因(TTPA) 的变异引起的，导致低维生素E血清水平(Ouahchi et al., 1995)。TTPA蛋白通过促进生育酚的转移和肝脏分泌，在调节维生素E水平中起关键作用(Qian et al., 2006)。致病变异c.303T>G在日本人群中更常见，并且与相对温和的疾病过程和30岁以上的成人发病相关 (Gotoda et al., 1995)。 3.2.3.3.眼科表现 AVED患者中描述了眼球震颤、视力下降、夜盲和RP等眼科特征，但它们似乎很罕见，估计患病率为2-4% (El Euch-Fayache et al., 2014)。有趣的是，与北非人群相比，日本AVED患者人群中RP的患病率更高(El Euch-Fayache et al., 2014; Gotoda et al., 1995)。致病变异c.303T>G与RP风险增加相关。在北非血统的两名患者中发现了非典型视网膜病变，包括高自发荧光、圆形、外层视网膜萎缩斑块 (Abramowicz et al., 2023)。这种表现可能表明AVED中视网膜变性的新表型，或者可能代表长期早期维生素E补充后的停滞病变 (Abramowicz et al., 2023)。观察到的萎缩性变化在中周部视网膜最为明显，与早期RP的典型模式一致，这可能表明已识别的萎缩斑可能是AVED个体观察到的RP表型的前驱病变 (Yokota et al., 1996)。 3.2.3.4.非眼科表现 AVED影响中枢神经系统，主要导致小脑性共济失调和周围神经病，发病年龄从幼儿早期到第六个十年不等 (图 2; 表 8) (Anheim et al., 2012).。其他神经系统症状包括反射消失、弓形足、伸展过度、构音障碍和蹒跚步态，一种发生在头部和/或躯干区域的特定类型震颤 (表 8) (El Euch-Fayache et al., 2014)。除了神经系统特征，患者可出现心肌病和脊柱后侧凸 (表 4, 表11) (El Euch-Fayache et al., 2014)。 3.2.3.5.临床管理与研究 AVED常常未被治疗，因为它通常被误诊为弗里德赖希共济失调，一种进行性神经退行性疾病。AVED和弗里德赖希共济失调有几个临床相似之处，使得它们的区分具有挑战性。然而，除了基因检测，有一些细微差异可以帮助区分这两种情况。AVED的特征是在没有已知吸收不良的情况下血浆维生素E浓度显著降低，而弗里德赖希共济失调与frataxin基因的变异相关，导致线粒体铁超载和剧毒自由基的产生增加 (Cavalier et al., 1998)。此外，肌腱反射的保留将AVED与弗里德赖希共济失调区分开来(Marzouki et al., 2001)，因为AVED中肌腱反射被保留。在区分AVED和弗里德赖希共济失调时，考虑这些临床和遗传特征的细微差异非常重要。基因检测和彻底的临床评估对于这些疾病的准确诊断和适当管理至关重要。未经治疗的AVED患者会依赖轮椅，而相对简单的终身维生素E补充治疗可能会阻止视觉和神经系统症状的进展s (表 4, 表 8).。建议每日摄入800毫克维生素E(Harding et al., 1985; Jackson et al., 1996)。因此，AVED的早期检测至关重要，需要多学科团队的协作(Gabsi et al., 2001; Mariotti et al., 2004)。目前没有针对AVED的活跃临床试验。 3.2.4. 无β脂蛋白血症 3.2.4.1.历史与流行病学 无β脂蛋白血症(OMIM: #200100)，也称为Bassen-Kornzweig综合征，是一种常染色体隐性遗传病，影响不到百万分之一的人(Bassen and Kornzweig, 1950; Burnett et al., 2015; Sharp et al., 1993; Shoulders et al., 1993)。无β脂蛋白血症以加拿大血液学家Bassen和美国眼科医生Kornzweig的名字命名，他们于1950年首次描述了这种疾病，患者是一名近亲结婚的犹太女孩，患有非典型RP、棘形红细胞增多症和共济失调(Bassen and Kornzweig, 1950)。四十多年后，发现微粒体甘油三酯转移蛋白缺乏是无β脂蛋白血症的根本原因(Wetterau et al., 1992)。 3.2.4.2.分子遗传学 无β脂蛋白血症是由MTTP基因的双等位基因变异引起的，导致MTTP蛋白缺乏。这种蛋白质在乳糜微粒和极低密度脂蛋白的产生中必不可少。MTTP缺乏导致膳食脂肪和脂溶性维生素A、E和D的吸收不良。 3.2.4.3.眼科表现 维生素A缺乏始于夜盲、视力下降和色觉缺陷，随后出现管状视野，最终（接近）完全失明(Wetterau et al., 1992)。关于眼部发现的早期报告描述了眼底检查中的视网膜病变，伴有中度血管变细、中周部视网膜轻度色素沉着、后极部弥漫性色素斑点以及黄斑偏心区的广泛脱色素，视盘外观正常 (图12) (Cogan et al., 1984; Runge et al., 1986).。比托斑，即角质蛋白堆积，可见于结膜，这是由于慢性维生素A缺乏引起的角膜干燥所致 (图 12D).。 图12. 无β脂蛋白血症患者的眼科发现。(A)一名19岁女性无β脂蛋白血症患者的左眼复合眼底图像，显示细小白点，与晚期维生素A缺乏无法区分。该患者是MTTP基因内含子4中c.393+1A>T变异和完全缺失的复合杂合子。她自幼夜盲，就诊时双眼最佳矫正视力为20/28 Snellen (0.15 logMAR)，当时她被转诊为白点状视网膜变性。(B) 同一患者左眼的复合蓝光自发荧光图像显示高自发荧光点。(C) 同一患者的OCT显示不规则的外层视网膜，提示长期维生素A缺乏。红外反射引导图像中的白点与外层视网膜较密区域重合。(D) 同一患者由于无β脂蛋白血症继发的长期维生素A缺乏导致右眼颞侧球结膜出现比托斑。双眼的比托斑提示由于代谢缺陷导致的全身性维生素A缺乏，而非白点状视网膜变性。该患者先前曾被y Aers et al., 2019描述过，但此处代表的所有图像均不属于该出版物。 3.2.4.4.非眼科表现 MTTP缺乏症会导致神经、胃肠道、血液和眼科并发症（图 2；表 1；表 8）。无β脂蛋白血症的首发临床表现和营养不良迹象是婴儿期的呕吐、脂肪泻和生长迟缓，这是由于膳食脂肪吸收不良所致（表 7）（Kane and Havel, 2019）。维生素 E 缺乏表现为神经肌肉症状，如脊髓小脑性共济失调、周围神经病变和肌病（包括心肌病），后者可能是致命性的（表 8, 表 11）（Berriot-Varoqueaux et al., 2000; Dische and Porro, 1970; Kane and Havel, 2019）。维生素 D 缺乏导致骨代谢异常，在某些情况下可能导致骨骼畸形[Forsyth et al., 1965）。血液学并发症，如棘形红细胞增多症、贫血和出血倾向，在无β脂蛋白血症中也常见。细胞膜双层小叶中脂质的异常组成和分布导致形成异常的红细胞，称为棘形红细胞（Lange and Steck, 1984）。继发于脂肪吸收不良的铁、叶酸、维生素B12 和其他营养素的吸收不良导致贫血。此外，维生素 E 抗氧化活性的丧失可能通过加速脂肪酸的氢过氧化作用导致自身溶血。此外，维生素 K 依赖性凝血因子水平降低可能导致出血倾向（Kane and Havel, 2019）。 3.2.4.5.临床管理与研究 为了控制症状并防止其进一步发展，重要的是要摄入足够的热量和必需脂肪酸以避免吸收不良，同时限制脂肪摄入以防止脂肪泻。大剂量补充脂溶性维生素 A 和 E 对于预防或减缓神经和眼科并发症是必要的。这种方法已在无β脂蛋白血症患者的临床进展中观察到，有患者从儿童期开始接受治疗并持续到其生命的第五个十年（Zamel et al., 2008）。也有报道称，在早期阶段使用大剂量维生素 A（100-400 IU/kg/天）可在 24 小时内使 ERG 异常逆转至正常，表明维生素 A 在无β脂蛋白血症中的潜在治疗作用（表 11）（Bredefeld et al., 2021）。在怀孕期间，无β脂蛋白血症患者应接受 50% 的维生素 A 剂量，以避免高剂量维生素 A 摄入对胎儿造成的致畸效应（Takahashi et al., 2021）。可以针对个体调整剂量，以试图使维生素 A 水平正常化（Bredefeld et al., 2021）。其他维生素如 B12、D 和 K 应根据患者的缺乏情况进行补充（Kane and Havel, 2019）。由于更早的诊断和营养干预的开始，该综合征中视网膜变性的进展可以减缓甚至停止（Bishara et al., 1982; Runge et al., 1986）。然而，尽管进行了早期治疗，眼底改变和视网膜功能障碍仍可能发生（Chowers et al., 2001）。 3.2.5. 神经元蜡样脂褐质沉积症 3.2.5.1.历史与流行病学 神经元蜡样脂褐质沉积症（OMIM: #256730），以前也称为Batten病，是一种遗传性儿科神经退行性疾病，全球估计患病率为 1/100,000（Williams et al., 2011）。由于不同的遗传病因，可以区分出 14 种亚型的神经元蜡样脂褐质沉积症（Williams and Mole, 2012]。对神经元蜡样脂褐质沉积症的首次描述是由挪威医生 Otto Christian Stengel 于 1826 年在第一卷挪威医学杂志上撰写的（Stengel, 1826）。 尽管有这份早期报告，但其重要性未被注意到，因为该报告是用挪威语写的。后来，这个疾病以英国神经学家和儿科医生 Batten 命名，他详细描述了两个家庭成员患有脑变性和黄斑变化，并伴有癫痫、肌阵挛性抽搐、言语和语言受损以及运动技能恶化（图 2；表 7； 表 8）（Batten, 1903）。历史上，由于存在许多表型变异，曾使用其他名称来描述神经元蜡样脂褐质沉积症，包括：Haltia-Santavuori 综合征、Janský-Bielschowsky 综合征、Spielmeyer-Sjögren-Vogt 综合征以及 Kufs 或 Parry 病（Williams and Mole, 2012）（表 12）。 3.2.5.2.分子遗传学 这种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症有 14 种不同的亚型，可由 13 个CLN 基因之一的致病变异引起，这些变异导致溶酶体功能障碍（Rider and Rider, 1988；Santavuori, 1988; Williams and Mole, 2012）。在此，我们关注与 RP 表型相关的神经元蜡样脂褐质沉积症类型 CLN3（OMIM: #204200）、CLN7（OMIM: #610951）、CLN8（OMIM: #600143）和 CLN11（OMIM: #614706）。CLN2 通常不表现为 RP，而是表现为锥杆细胞营养不良（Thompson et al., 2021; Weleber et al., 2004）。CLN3，也称为青少年型神经元蜡样脂褐质沉积症或Batten-Spielmeyer-Vogt 病，是神经元蜡样脂褐质沉积症最常见的形式，由 CLN3 基因的变异引起（Lerner et al., 1995）。CLN3 基因编码 CLN3（也称为 battenin），这是一种跨膜蛋白，涉及溶酶体酶分泌和自噬-溶酶体重构，但 CLN3 疾病的确切发病机制仍不清楚（Calcagni et al., 2023）。CLN7 疾病与 MFSD8 的致病变异相关，该基因编码一种负责溶酶体移动的溶酶体膜蛋白（von Kleist et al., 2019）。由 CLN8 基因致病变异引起的 CLN8 蛋白缺乏导致从内质网到高尔基复合体的溶酶体酶运输受损（di Ronza et al., 2018）。纯合 GRN 突变导致颗粒体蛋白前体缺乏，进而引起 CLN11 疾病（Smith et al., 2012）。颗粒体蛋白前体缺乏被认为会影响溶酶体功能并导致神经退行性变（Huin et al., 2020）。 3.2.5.3.眼科表现 关于神经元蜡样脂褐质沉积症患者视力障碍和 RP 的出版物大多限于 CLN3，因为它是最常见的亚型，且患者年龄较大，在眼科评估期间更配合（图 13）。 图 13. 3 型神经元蜡样脂褐质沉积症（CLN3 病）的视网膜发现。（A）一名 7 岁女孩的左眼眼底拼图。她是 CLN3 基因 c.883G>A, p.(Glu295Lys) 变异和 8、9 号外显子缺失的复合杂合子。注意血管管径显著变细、中心黄斑和视网膜中周部的视网膜色素上皮（RPE）变化以及视网膜前纤维化。（B）同一患者左眼的蓝光自发荧光图像，显示黄斑区域（包括中心凹）相对高自发荧光，视网膜中周部呈斑片状低自发荧光。（C）同一患者同一只眼睛的光学相干断层扫描，显示中心凹极度变薄，外层视网膜细胞极少，黄斑区外层视网膜细胞稀少，向中周部进一步减少。该患者在一年内失去了先前正常的中心视力，并成为法定盲人。随后出现认知能力下降和癫痫发作。（D）一名 6 岁男孩的左眼伪彩色眼底照片，该男孩患有 CLN3 纯合致病变异。血管变细和 RPE 变化明显。（E）前一位患者同一只眼睛的蓝光自发荧光图像，显示相对保留但斑驳的自发荧光。全视野ERG显示明视条件下反应降低，暗视反应缺失，亮闪光下呈负波。拍照时他的最佳矫正视力（BCVA）右眼为 20/166 Snellen（0.9 logMAR），左眼为 20/50 Snellen（0.4 logMAR）。BCVA 在 5岁后恶化，认知功能缓慢下降。首次出现视觉症状三年后，他患上了癫痫。 视力丧失是超过 80% 的 CLN3 患者的首发症状，发病年龄从 3 岁到 7 岁不等[Marshall et al., 2005; Wright et al., 2020）。眼底检查结果范围从外观正常的眼底到严重的色素性视网膜病变（图 13A 和 D）（Wright et al., 2020）。牛眼状黄斑病变和中心凹颗粒状改变可能在疾病早期出现。随后，出现视神经萎缩、血管变细和周边视网膜色素改变（Collins et al., 2006）。特定的条纹状黄斑图案有助于将 CLN3 与其他遗传性 RP 形式区分开来（图 13A）（Dulz et al., 2016）。CLN3 中 RP 的进展速度通常非常快，在发病后 1-4 年内导致法定盲（Bohra et al., 2000; Collins et al., 2006）。全视野 ERG 通常显示无可记录的视杆细胞功能，视锥细胞功能显著降低（Ostergaard, 2016; Wright et al., 2020）。还存在另一种表型，即成年个体平均在 30 岁时表现为看似孤立的杆锥细胞营养不良（Honasoge and Smith, 2022; Ku et al., 2017）。 患有CLN7 的患者通常在生命的前五年内出现晚期视网膜变性（Rowe et al., 2022）。由于年龄小和严重视力障碍，眼科评估具有挑战性，关于这种表型的报道很少（Rowe et al., 2022）。CLN7 患者并非普遍存在视力障碍（Aldahmesh et al., 2009），并且在 MFSD8 纯合突变患者中也报道了非综合征性黄斑病变和广泛性视网膜病变（Khan et al., 2017a）。 3.2.5.4.非眼科表现 尽管发病年龄和临床病程各不相同，但神经元蜡样脂褐质沉积症的特征是认知、运动和视觉功能进行性恶化，导致过早死亡（Johnson et al., 2019）。在青少年型 CLN3 中，认知障碍在疾病早期就表现出来，包括注意力、短期记忆力和理解力丧失。言语清晰度丧失、严重痴呆和独立适应技能丧失出现在 CLN3 患者生命的第一个十年和第二个十年之间（Adams et al., 2007a, 2010; Lamminranta et al., 2001; Williams et al., 2006; Wisniewski et al., 2001）。CLN3 的其他临床表现包括强直、肌阵挛、运动减少、平衡受损和癫痫发作，这些症状发生在 10 至 20 岁之间，通常在第二个或第三个十年导致死亡（Williams et al., 2006; Wisniewski et al., 2001）。 CLN7具有晚发性婴儿期发病，症状如共济失调和发育倒退通常在 3 至6 岁之间开始。疾病进展迅速，癫痫发作、肌阵挛、精神运动恶化、RP 和过早死亡通常发生在生命的第二个十年内（Kousi et al., 2009）。 CLN8具有婴儿期发病，主要影响中枢神经系统。症状通常在 2 至 7 岁之间出现，通常包括癫痫发作和运动技能下降。疾病进展迅速，以诊断后 2 年内出现肌阵挛、认知能力下降和视力障碍为标志（Mole, 2004）。 CLN11包含一系列症状，包括认知和运动功能恶化、癫痫和视网膜病变（Canafoglia et al., 2014; Paushter et al., 2018）。CNL11 通常在成年早期，即 20 至 25 岁之间表现出来。CLN1患者可有临床表现各异：有些患者首先出现眼科症状，3-5 年后出现全身性癫痫发作，而另一些患者最初表现为癫痫发作和神经系统症状（Faber et al., 2017; Huin et al., 2020; Smith et al., 2012）。 3.2.5.5.临床管理与研究 神经元蜡样脂褐质沉积症患者的一般临床管理是对症治疗，并通过多学科方法实现（见表 7, 表 8）。已经制定了专门针对CLN1 和 CLN2 的专家指南，但可以外推到其他 CLN 亚型（Augustine et al., 2021; Mole et al., 2019, 2021）。 酶替代疗法是 CLN2 的一种选择，但不适用于其他亚型。一项针对 CLN2 眼科表现（锥杆细胞营养不良）的基因疗法的首次人体开放标签、单次递增剂量研究正在四名儿童中进行（NCT05791864）。该临床试验研究玻璃体内注射 RGX-381 (AAV9.CB7.hCLN2)，它含有人 CLN2 转基因，旨在持续分泌 TPP1 蛋白。初步安全性和耐受性评估看起来很有希望，疗效数据表明 TPP1 表达强劲并得到恢复（Henderson et al., 2024）。此外，与未治疗眼相比，观察到 EZ 和光感受器保留更多。目前正在一项 1/2 期、开放标签、单次给药、剂量递增临床试验中研究 CLN3 的基因疗法，其中 AT-GTX-502 被注射到腰椎脊髓中（NCT03770572）。尚未公布结果。同样，在一项 1 期开放标签研究中探索基因疗法的安全性，其中 CLN7 儿科患者接受腰椎脊髓区域鞘内注射（NCT04737460）。目前尚未公布该临床试验的结果。 3.2.6. 甲羟戊酸尿症 3.2.6.1.历史与流行病学 甲羟戊酸激酶缺乏症是一种代谢性自身炎症综合征，可表现为一系列表型谱，范围从甲羟戊酸尿症（OMIM: #610377）到高免疫球蛋白 D 和周期性发热综合征（OMIM: #260920）（Berger et al., 1985; Hoffmann et al., 1986; Van Der Meer et al., 1984a）。后者通常不表现为 RP，因此被排除在本综述之外。甲羟戊酸激酶缺乏症由荷兰医生 Van der Meer 于 1984 年首次在临床上描述（Van Der Meer et al., 1984a）。后来，在其他患者中也发现了这种疾病，但引人注目的是，描述主要集中出现在欧洲。一项单倍型研究表明，MVK 基因中 c.1129G>A (p.Val377Ile) 变异存在荷兰起源的奠基者效应（Simon et al., 2003）。甲羟戊酸激酶缺乏症的全球发病率低于1/1,000,000 活产儿（Lainka et al., 2012）。荷兰的一项人群研究估计疾病发病率在 1/5196 到 1/53,656 之间，高于临床观察到的发病率，可能是由于 c.1129G>A (p.Val377Ile) 变异的外显率降低所致（Houten et al., 2003）。 3.2.6.2.分子遗传学 甲羟戊酸激酶缺乏症是由 MVK 基因的常染色体隐性变异引起的（Drenth et al., 1999]; [Houten et al., 1999）。该基因编码甲羟戊酸激酶，这是一种关键酶，负责胆固醇和非甾醇类异戊二烯的生物合成，介导蛋白质异戊二烯化。缺乏蛋白质异戊二烯化与先天免疫系统激活和广泛的全身性过度炎症有关，其特征是白细胞介素 1b 分泌增加（van der Burgh et al., 2014）。 3.2.6.3.眼科表现 RP通常仅见于甲羟戊酸尿症患者，尽管有报道称患者患有非综合征性 RP 且其他器官系统仅有亚临床表现（Siemiatkowska et al., 2013）。甲羟戊酸尿症的眼部特征范围从早发性到晚发性 RP，以及复发性结膜炎、前葡萄膜炎，有时还包括中间葡萄膜炎和先天性青光眼（图 1B–D）（Agarwal and Kothari, 2022; Kellner et al., 2017）。在一些患者中报道了白内障，并被认为是甲羟戊酸尿症的伴随特征，但也可能是在复发性葡萄膜炎、使用局部和全身性类固醇或手术后继发的（表 1）（Agarwal and Kothari, 2022; Mancini et al., 1993; Prietsch et al., 2003）。 3.2.6.4.非眼科表现 甲羟戊酸激酶缺乏症引起广泛的临床表型谱，高 IgD 综合征在疾病谱的温和端，而甲羟戊酸尿症在疾病谱的最严重端。高 IgD 综合征的特征是反复发热发作、淋巴结病、血清免疫球蛋白 D 水平升高、胃肠道紊乱、关节痛和皮疹（[van der Meer et al., 1984b]）。甲羟戊酸尿症表现为额外的神经系统症状，包括精神运动发育迟缓、肌病、肌张力减退和进行性小脑性共济失调（图 2；表 7, 表 8）（Hoffmann et al., 1993; Mandey et al., 2006）。 3.2.6.5.临床管理与研究 目前针对这种代谢性自身炎症综合征的治疗方法主要集中在抗炎治疗，如非甾体抗炎药、皮质类固醇和生物疾病修饰抗风湿药物。针对特定细胞因子途径的生物制剂阿那白滞素和依那西普可能导致甲羟戊酸尿症患者部分或完全缓解（[Esposito et al., 2014]）。正在进行的 RELIANCE 注册研究是一项非干预性、开放标签、多中心、前瞻性研究，评估卡那奴单抗在患有自身炎症性疾病（包括甲羟戊酸激酶缺乏症）患者中的长期安全性、给药方案和有效性。中期分析显示疾病活动度普遍较低且稳定，安全性良好（[Kuemmerle-Deschner et al., 2024]）。 3.2.7. PKAN/HARP 综合征 3.2.7.1.历史与流行病学 泛酸激酶相关神经变性（Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration ，PKAN；OMIM: #234200），以前称为 Hallervorden–Spatz 综合征，是大脑中铁积累的神经变性的最常见形式，估计患病率为 1-3/百万。PKAN 于 1922 年由德国医生和神经科学家 Hallervorden 以及神经病理学家 Spatz 首次描述（Hallervorden and Spatz, 1922; Hallervorden, 1924）。由于他们在纳粹政权期间对囚犯进行了极具争议和不道德的研究，该疾病名称被替换为现在的描述性名称 PKAN（Harper, 1996; Voges and Kupsch, 2021; Zhou et al., 2001）。 HARP是 PKAN 疾病谱的一部分，是其疾病特征的首字母缩写 ： Hypoprebetalipoproteinemia（低前β脂蛋白血症）, Acanthocytosis（棘形红细胞增多症）, RP（视网膜色素变性）, 和 Pallidal degeneration（苍白球变性）（表 7； 表 8）（Ching et al., 2002; Houlden et al., 2003）。 3.2.7.2.分子遗传学 HARP和 PKAN 都是由 PANK2 基因的常染色体隐性变异引起的，该基因位于 20 号染色体上，编码位于线粒体中的泛酸激酶 2（PANK2）蛋白（Ching et al., 2002）。这种蛋白质在辅酶 A 代谢和磷脂合成中起着至关重要的作用（Johnson et al., 2004）。PANK2 的变异影响具有高膜生成需求的组织，包括红细胞和（视杆）光感受器。红细胞经常受损，需要持续的膜修复，而光感受器则具有高速周转的外节膜盘。在 PKAN 患者中，这种需求可能超过膜生成的能力，导致棘形红细胞增多症和视杆光感受器变性（Ching et al., 2002）。 3.2.7.3.眼科表现 三分之二的 PKAN 患者出现典型的 RP，严重病例可见骨细胞样色素沉着（Egan et al., 2005; Goldberg et al., 2019）。全视野 ERG 显示异常，范围从轻度视锥细胞功能障碍到严重杆锥细胞功能障碍（Egan et al., 2005）。这种视杆光感受器变性导致夜盲、色素性视网膜病变，以及在一些患者中出现视力下降并伴有周边视野受限（Orrell et al., 1995）。 3.2.7.4.非眼科表现 PKAN的特征是锥体外系功能障碍伴皮质脊髓束受累，以及苍白球中的铁积累和神经胶质增生，这对应于 T2 加权 MRI 上的放射学“虎眼征”（表 8）（Hartig et al., 2012; Sethi et al., 1988）。与这种虎眼征相关的临床特征包括类似于帕金森综合征的症状，如震颤、步态异常和痴呆（图 2）。除了 PKAN 的特征外，HARP患者还患有低前β脂蛋白血症和棘形红细胞增多症，这是一种表面有棘突的红细胞表型（Higgins et al., 1992; Orrell et al., 1995）。 3.2.7.5.临床管理与研究 目前，对于 PKAN 患者尚无因果性治疗，但已描述了口服或鞘内巴氯芬、立体定向苍白球切开术和抗胆碱能治疗等对症缓解干预措施来治疗肌张力障碍（表 8）（Hartig et al., 2012）。此外，由于红细胞过度分解导致铁积累，患者应避免任何外源性铁源或铁补充剂。能够穿过血脑屏障以去除铁的铁螯合剂，如去铁酮和去铁胺，可用于治疗铁积累（Forni et al., 2008）。铁螯合剂去铁酮在减少 PKAN 患者铁负荷方面已显示疗效（Zorzi et al., 2011）。其他已提出的 PKAN 治疗方法包括泛酰巯基乙胺（一种维生素 B5 类似物）和辅酶 A 补充剂，这些在疾病的细胞和动物模型中已显示出恢复线粒体和神经元功能的希望（Orellana et al., 2016; Rana et al., 2010; Sharma et al., 2018）。此外，已研究过 PPAR-γ 激动剂 leriglitazone 在 PKAN 细胞模型中改善线粒体缺陷的潜力（Santambrogio et al., 2023）。一项正在进行的 2 期临床试验正在研究在 PKAN患者中补充 4'-磷酸泛酰巯基乙胺（NCT04182763）。 3.2.8. PHARC 综合征 3.2.8.1.历史与流行病学 Polyneuropathy（多发性神经病）, Hearing loss（听力损失）, Ataxia（共济失调）, RP（视网膜色素变性）, 和 Cataract（白内障） (PHARC)综合征（OMIM: #612674）是一种遗传性常染色体隐性神经退行性疾病，患病率低于百万分之一（图 2；表 1, 表 7, 表 8, 表 9）（Fiskerstrand et al., 2010）。这组特征于 2010 年由Fiskerstrand 及其同事在一个挪威近亲家庭中首次描述（Fiskerstrand et al., 2010）。 3.2.8.2.分子遗传学 PHARC综合征与 ABHD12 基因的致病变异相关，该基因编码含α/β 水解酶结构域蛋白 12。该蛋白质在脂质代谢中起着至关重要的作用（Hryhorowicz et al., 2018）。 3.2.8.3.眼科表现 大多数 PHARC 患者在第二个或第三个十年中出现 RP 症状，体征包括视网膜骨细胞样色素沉着、视盘苍白和范围从 RPE 改变到黄斑萎缩的黄斑病变（图 14）（Almushattat et al., 2021）。患者通常表现为夜视问题、进行性周边视野受限和疾病后期的管状视野（Chen et al., 2013; Eisenberger et al., 2012; Fiskerstrand et al., 2010）。早发性白内障是 PHARC 综合征的第二个眼科标志，患者通常需要在 30 岁时进行首次白内障摘除和人工晶状体植入术（图 14）（Almushattat et al., 2021; Chen et al., 2013; Eisenberger et al., 2012; Fiskerstrand et al., 2010）。 图14. 多发性神经病、听力损失、共济失调、视网膜色素变性和早发性白内障（PHARC）综合征的眼科发现。（A）一名 20 岁 PHARC 综合征患者的左眼星状白内障，该患者为 ABHD12 基因纯合变异 c.337_338delinsTTT (p.(Asp113Phefs))，通过裂隙灯生物显微镜下的后照法显示。直接照明显示晶状体后表面存在白内障。该眼的最佳矫正视力为 20/100 Snellen（0.7 logMAR）。（B-D）一名 46 岁患者的眼科发现，该患者为 ABHD12 基因双等位基因变异 c.1063C>T (p.(Arg355∗))，表现为提示天蓝色白内障的蓝色混浊（B），以及彩色眼底拼图上可见的 RP 表型，显示视盘正常、黄斑萎缩、血管变细和少量骨细胞（C）。复合眼底自发荧光拼图显示中心低自发荧光环伴高自发荧光中心凹点。沿上方血管弓可见几个低自发荧光病灶（D）。全视野ERG显示杆锥细胞营养不良，该眼的 BCVA 为 20/400（1.3 logMAR）。 3.2.8.4.非眼科表现 各种缓慢进展的临床特征通常在儿童期或青少年时期出现，严重程度不同（Fiskerstrand et al., 2010）。PHARC 综合征中的多发性神经病涉及中枢和周围神经系统，在大多数患者中出现在儿童期，表现为远端肌肉无力、感觉障碍、高弓足和跟腱挛缩（表 8）（Chen et al., 2013]; Fiskerstrand et al., 2010; [Nishiguchi et al., 2014）。几乎所有 PHARC 患者都存在感音神经性听力损失，严重程度从中度到重度和极重度耳聋不等。由于感音神经性听力损失无法治愈，助听器仍然是最有效的治疗方法（表 9）（Chen et al., 2013; Eisenberger et al., 2012; Fiskerstrand et al., 2010）。小脑性共济失调是 PHARC 患者中变异最大的临床特征，严重程度范围从宽基底的共济失调步态到青少年时期需要使用轮椅的严重共济失调（表 8）（Dias Bastos et al., 2021）。 3.2.8.5.临床管理与研究 PHARC综合征常被误诊为其他神经退行性疾病，如成人 Refsum 病、Charcot-Marie-Tooth病和 Usher 3 型（Fiskerstrand et al., 2010; Thimm et al., 2020）。将 PHARC 综合征与非综合征型 RP、Charcot-Marie-Tooth 病和成人 Refsum 病区分开来需要进行基因检测。血清中正常的植烷酸水平也可用于排除成人Refsum 病（Almushattat et al., 2021）。目前尚无治疗 PHARC 综合征的方法。其初级转录本大小为 1.1 kb (NM_001042472.3)，ABHD12 很可能兼容包装到 AAV 载体中，使得 PHARC 综合征成为基因增强治疗的潜在候选者。此外，如果 PHARC 综合征的根本原因具有代谢和/或免疫学基础，正如最近研究所提示的，那么抑制或抑制相关通路（如溶血磷脂酰丝氨酸通路）中的靶点可能是一种潜在的替代方法（Almushattat et al., 2021）。 3.2.9. 伴有同型半胱氨酸尿症的甲基丙二酸血症 cblC 型 3.2.9.1.历史与流行病学 伴有同型半胱氨酸尿症的甲基丙二酸血症 cblC 型（cblC 或维生素B12；OMIM: #277400），下文称为 cblC 病，是一种罕见的常染色体隐性遗传性维生素 B12（钴胺素）代谢先天错误，由美国生物化学家 Mudd、Levy 和 Abeles 于 1969年首次描述（[Levy et al., 1970]; [Mudd et al., 1969]）。可以区分四种类型的伴有同型半胱氨酸尿症的甲基丙二酸血症，其中 cblC 型是迄今为止最常见的（文献报道 >300 例），其次是 cblF 型（OMIM: #277380）、cblD 型（OMIM: #277410）和 cblJ 型（OMIM: #614857），每种类型描述病例均少于 20 例（Huemer et al., 2015, 2017）。根据新生儿筛查，cblC 病的发病率因种族而异：西班牙裔人群中为 1/37,000，而在中国为 1/3920（Cusmano-Ozog et al., 2007; Han et al., 2016）。即使在国家内部，发病率也存在差异：美国加利福尼亚州为 1/60,000，而纽约为 1/100,000（Weisfeld-Adams et al., 2010）。可以区分 cblC 病的两种亚型：早发性和晚发性疾病。早发性类型发生在 75-88% 的 cblC 病患者中（Fischer et al., 2014; Huemer et al., 2017）。 3.2.9.2.分子遗传学 cblC病的潜在遗传病因于2006年被确定为MMACHC基因的致病变异（Lerner-Ellis等人，2006年）。MMACHC基因编码的蛋白质产物的功能尚未确定，但被认为可能作为一种细胞内钴胺素运输伴侣蛋白（Kim等人，2008年）。早发型疾病与MMACHC基因的c.331C>T（p.Arg111Ter）突变相关（Lerner-Ellis等人，2009年）。晚发型疾病通常与*MMACHC*基因的c.394C>T（p.Arg132Ter）变异相关（Lerner-Ellis等人，2009年）。 3.2.9.3.眼科表现 尽管眼部表现在早发型cblC病患者中很常见（25-50%），但它们可能被忽视，并被其他需要紧急护理的表现所掩盖（Huemer等人，2017年）。此外，从眼科医生角度描述cblC病的文献很少，且描述通常很笼统。眼部表现在晚发型cblC病中很少见，除了视盘萎缩（Weisfeld-Adams等人，2015年）。（早发型）cblC病中最常见的眼部特征是眼球震颤（71-75%）、黄斑病变（60%）和视网膜病变（35%）（Matmat等人，2022年；Weisfeld-Adams等人，2015年）。由于患者缺乏配合，视力测量数据常常无法获得，这可能导致结果偏向于更高的视力。然而，视力预后通常较差。到4岁时，34%的儿童有中度视力损害，视力范围在Snellen视力表20/70到20/160之间（0.6-0.9 logMAR），55%的儿童视力低于Snellen视力表20/200（>1.0 logMAR）（Matmat等人，2022年）。黄斑异常包括牛眼样黄斑病变、色素改变和黄斑萎缩。44%的患者在出生后头几个月内发现黄斑改变，95%的患者在出生后第一年内发现（Matmat等人，2022年）。三分之一的cblC病患者发现周边视网膜有改变，分别有16%和14%的所有cblC病患者出现骨细胞样色素沉着增强和血管改变（Matmat等人，2022年）。另有5例病例报告描述了椒盐样视网膜病变（Gaillard等人，2008年；Gerth等人，2008年；Mitchell等人，1986年；Robb等人，1984年；Traboulsi等人，1992b）。全视野ERG显示，44%的患者在2-15年的随访期内，视杆和视锥细胞反应进行性下降，遵循视锥或视杆-视锥细胞营养不良的模式（Matmat等人，2022年；Weisfeld-Adams等人，2015年）。在早发型cblC病患者中，有20-36%在中位年龄4岁时注意到视盘萎缩，而在晚发型cblC病患者中，64%有视盘萎缩（Matmat等人，2022年；Weisfeld-Adams等人，2015年）。 3.2.9.4.非眼科表现 早发型cblC病患者通常在出生后头几周内出现症状（Fischer等人，2014年；Huemer等人，2017年）。临床表现多样且可能非特异性，包括：生长发育迟缓、肌张力低下、嗜睡、喂养困难、反复呕吐、癫痫发作、进行性发育迟缓、智力障碍、非典型溶血性尿毒症综合征、肾小球病和视力损害（图2；表1，表2，表3，表6，表7，表8，表10，表11）（Huemer等人，2017年；Rosenblatt等人，1997年；Weisfeld-Adams等人，2013年）。实验室检查结果可显示巨幼细胞性贫血或中性粒细胞减少/全血细胞减少、乳酸酸中毒、肝功能障碍和心功能障碍（Huemer等人，2017年；Wang等人，2010年）。需要进行生化分析以检测血清中总同型半胱氨酸和甲基丙二酸的水平（通常升高）（Huemer等人，2017年）。晚发型cblC病发生在4岁以后，症状可在生命的任何十年出现。症状包括急性或慢性行为异常、认知障碍、周围神经病变和共济失调（Carrillo-Carrasco等人，2012年；Fischer等人，2014年；Huemer等人，2017年）。cblC病患者可能具有某些面部特征，如长脸、高额头、大而松垂且低位耳以及扁平人中（表2）（Cerone等人，1999年）。 3.2.9.5.临床管理和研究 过去，未经治疗的cblC病患者死亡率很高，26%的患者在2岁前死亡（死亡中位年龄为4个月，四分位距：1.2-14个月）（Rosenblatt等人，1997年）。诊断延迟是cblC病死亡的一个主要原因，但由于早期检测，这种情况已部分减少。在许多国家，通过新生儿甲基丙二酸血症筛查实现了cblC病的早期检测（Chace等人，2001年；Huemer等人，2015年）。早期检测结合临床已确立的肠外羟钴胺治疗，导致儿童早期死亡率下降。自新生儿筛查和羟钴胺治疗实施以来，2岁前的死亡率已从26%降至14%（Fischer等人，2014年）。除了钴胺补充外，可以考虑甜菜碱治疗以及肠内补充亚叶酸或L-蛋氨酸，尽管迄今为止尚未显示出明确的临床效果（Huemer等人，2017年）。通常，血液学症状（如贫血、酸中毒、大红细胞增多症）和生长发育迟缓可通过肠外羟钴胺治疗得到改善（Fischer等人，2014年；Martinelli等人，2011年）。此外，肌张力低下、嗜睡、喂养困难、心肌病和肾脏并发症等症状在肠外羟钴胺治疗后发生的频率较低（表7，表10，表11）（Fischer等人，2014年）。但尽管早期治疗和代谢参数改善，患者继续出现神经和眼科来源的严重症状（如发育迟缓、眼球震颤、小头畸形、癫痫发作、视盘萎缩和进行性视力损害；表1，表8）的情况很常见（Andersson和Shapira，1998年；Enns等人，1999年；Gaillard等人，2008年；Martinelli等人，2011年；Patton等人，2000年）。目前没有针对cblC病正在进行的临床试验。 3.3. 线粒体病 线粒体病是一组遗传性疾病，影响线粒体产生正常身体过程所需能量的能力（Lang等人，2023年）。线粒体基因组分布在线粒体DNA（mtDNA）和核DNA（nDNA）上，包含37个对构建功能性线粒体至关重要的基因（Rath等人，2021年；Taylor和Turnbull，2005年；Vivian等人，2017年；Ylikallio和Suomalainen，2012年）。与nDNA不同，mtDNA是母系遗传的（Giles等人，1980年）。此外，mtDNA缺乏保护性组蛋白和有效的修复机制，这使得其突变率高于nDNA（Alexeyev等人，2013年）。线粒体在能量生产、活性氧生物学和真核细胞凋亡中起着重要作用。此外，线粒体在人体中几乎无处不在。因此，线粒体病具有多系统表现，并可以多种方式表现出来（Ylikallio和Suomalainen，2012年）。 3.3.1. 病理生理学 线粒体是双膜细胞器，存在于几乎所有真核生物中。根据广泛接受的内共生理论，线粒体像叶绿体一样，最初是原核生物，大约在15亿年前与宿主合并成内共生关系，尽管确切机制和宿主性质仍不清楚（Martin等人，2015年）。由于它们的内共生关系，线粒体含有自己的环状双链DNA（mtDNA），遵循单亲母系遗传（Wallace，2007年）。线粒体首先由瑞士生理学家Albert von Kölliker于1857年在青蛙肌肉中观察到并描述，但它们在细胞代谢中的功能及其在呼吸链中的作用直到1925年才由波兰-英国生物学家Keilin描述（Keilin和Hardy，1925年；Kölliker，1857年）。 目前，我们对线粒体功能的认识已经扩展，线粒体最著名的功能是通过氧化磷酸化过程产生三磷酸腺苷（ATP）（Vercellino和Sazanov，2022年）。氧化磷酸化依赖于电子从NADH和FADH等电子供体传递到O₂等电子受体的过程。这个过程发生在线粒体的内膜内。产生的ATP作为细胞的主要能量流，参与细胞内用于代谢的化学能的储存和运输。氧化磷酸化机制的缺陷导致能量可用性降低，特别影响高能量需求的组织，如大脑、肌肉组织、心脏组织和视网膜（Guo等人，2013年）。除了ATP产生受损外，氧化磷酸化链的缺陷可能导致活性氧产生增加，这些有害分子会损害蛋白质、脂质和DNA等细胞成分。这种氧化应激进一步损害线粒体功能，并可能导致细胞死亡和组织损伤（Guo等人，2013年）。在视网膜内，光感受器和视网膜神经节细胞由于其高能量需求，特别容易受到氧化磷酸化过程功能障碍的影响（Zeviani和Carelli，2022年）。光感受器需要近乎恒定的ATP生产。在光照条件下，需要ATP衍生的能量来确保光感受器中的光转导以及视网膜色素上皮（RPE）对外节的再生（Country，2017年）。在无光条件下，能量消耗甚至更高，因为光感受器维持持续去极化的膜（Okawa等人，2008年）。为了满足这种高能量需求，光感受器外节包含大量线粒体簇。如果能量需求得不到满足，光感受器无法维持其静息电位，光转导受损（Okawa等人，2008年）。视网膜神经节细胞同样依赖于大量ATP衍生的能量，因此高度依赖线粒体功能。视网膜神经节细胞通过视神经处理视觉信息，形成视网膜和大脑之间的联系。由于视网膜神经节细胞的轴突是无髓鞘的，信号转导比有髓鞘轴突需要更多的能量（Neishabouri和Faisal，2011年；Yu等人，2013年）。因此，视网膜功能障碍是线粒体病的常见表现，可以是光感受器变性后的视网膜色素变性（RP），或视网膜神经节细胞丢失后的视神经萎缩，或两者兼有。本手稿重点讨论伴有RP和视网膜外特征的线粒体病。关于视网膜成像在线粒体视网膜病变和视神经病变中影响的综述，我们参考了Borrelli等人（2024年）发表的一篇优秀综述。 除了在氧化磷酸化中的关键作用外，线粒体在调节细胞信号传导、钙稳态、细胞增殖和凋亡中也起着核心作用（Brini等人，1999年；Eells，2019年）。线粒体功能的任何干扰都可能导致上述过程的紊乱，并诱导细胞促生存和促死亡信号之间的平衡丧失，进一步导致线粒体疾病的病理学和进行性（Cho等人，2010年）。 线粒体病的特点是复杂且多变的表型表达，以及重叠的临床表现，这与一些独特的特性有关。第一个特性与线粒体病的双重遗传贡献有关，这可能是由mtDNA和核DNA中的致病变异引起的。由于mtDNA仅编码13种多肽，而一个线粒体需要超过1000种蛋白质才能正常运作，核DNA编码支持线粒体功能的大多数蛋白质。由于双重基因组，线粒体病的遗传可以遵循核DNA致病变异的经典孟德尔遗传模式，或mtDNA致病变异的母系遗传。 其次，一个细胞可以包含数百到数千份mtDNA拷贝，散布在数百个线粒体中，这与仅存在两个拷贝的核DNA不同。这引入了一种称为异质性的现象，即正常和突变的mtDNA共存于同一个细胞中。疾病的严重程度取决于每个细胞和组织中突变mtDNA的比例。此外，线粒体病中存在阈值效应，即需要存在一定百分比的突变mtDNA，组织才会受到足够影响以引起临床症状。因此，异质性和阈值效应阻碍了建立基因型-表型相关性以及预测疾病的严重程度和进展速度（Kopinski等人，2019年；Stewart和Chinnery，2015年）。异质性的例子见于几个器官系统。例如，与MT-TL1基因中m.3243A>G变异相关的视网膜营养不良，该基因已知与伴有乳酸酸中毒和卒中样发作的线粒体脑肌病（MELAS）综合征以及母系遗传的糖尿病和耳聋（MIDD）相关，其表现从非常细微的视网膜营养不良伴细小色素异常到更广泛的脉络膜视网膜萎缩，通常黄斑区相对保留（de Laat等人，2013年）。m.3243A>G携带者中常见的胃肠道问题包括一系列症状，从需要泻药的轻度胃肠道症状到需要手术干预的持续性便秘的严重病例（de Laat等人，2013年）。肾脏受累也经常被报道，表现范围从轻度蛋白尿到需要肾脏替代治疗的终末期肾病（de Laat等人，2013年，2019b；Giannese等人，2023年）。 由于线粒体病的独特性质和多样表现，诊断它们可能面临重大挑战。由于线粒体病可能由mtDNA以及编码支持线粒体功能蛋白质的核DNA变异引起，线粒体病的DNA诊断可能涉及分析mtDNA和核DNA。这可以包括靶向检测或广泛测序方法来分析mtDNA和核DNA。由于线粒体和mtDNA几乎存在于所有真核生物和组织中，可以在不同组织类型中评估异质性。因此，一项研究比较了在颊粘膜、白细胞和尿路上皮细胞的无创样本中对m.3234A>G的突变分析，发现后者是检测该变异最敏感的样本（de Laat等人，2012年）。然而，存在显著的个体内变异性，可能是由于尿液样本中存在不同类型的（上皮）细胞，应予以考虑（de Laat等人，2019a）。生化分析和临床评估通过评估线粒体功能并考虑症状和家族史来补充基因检测。基因发现的解释与临床数据一起指导诊断过程和管理决策，有助于患者护理和遗传咨询。因此，需要在专家中心采用多学科方法。在这里，我们将讨论与mtDNA相关的、伴有RP（样）表型的综合征。 3.3.2. Kearns-Sayre综合征 3.3.2.1.历史和流行病学 Kearns-Sayre综合征（OMIM：#530000）是一种进行性神经肌肉疾病，由异质性线粒体突变、缺失和重复引起，估计患病率为每10万人1-3例（Chinnery等人，2000年；Kearns和Sayre，1958年）。Kearns-Sayre综合征以美国眼科医生Kearns和Sayre的名字命名，他们描述了一种新的综合征，伴有椒盐样色素性视网膜病变、慢性进行性眼外肌麻痹和心肌病（图2）（Kearns和Sayre，1958年）。 3.3.2.2.分子遗传学 在Kearns-Sayre综合征中，mtDNA的缺失破坏了氧化磷酸化过程，导致细胞能量（ATP）产生减少。约90%的Kearns-Sayre综合征病例中的mtDNA缺失是散发性发生的，源于范围从1.0到10千碱基的大规模mtDNA缺失（可在http://mitobreak.portugene.com获取）（Yamashita等人，2008年）。单一大规模mtDNA缺失m.8470_13446del4977（4977 bp）是Kearns-Sayre综合征中最常见的mtDNA缺失，包含12个线粒体基因（Saldana-Martínez等人，2019年；Taylor和Turnbull，2005年）。 3.3.2.3.眼科表现 慢性进行性眼外肌麻痹的特点是眼外肌进行性麻痹，导致上睑下垂和眼球运动受限（表1）。近一半的患者以上睑下垂作为眼科首发症状（Khambatta等人，2014年）。患者通常在第一个十年末或第二个十年初出现扩大的盲点（Khambatta等人，2014年；Kozak等人，2018年；Paulus和Wenick，2016年）。夜盲症的存在存在争议，因为一些报告提到夜盲症，而其他研究在全视野ERG暗适应反应中未发现异常，提示不存在夜盲症（Kozak等人，2018年）。在Kearns-Sayre综合征中，视网膜病变表型多样，范围从轻度到重度，且经常是亚临床的，取决于线粒体DNA缺陷的类型或部位（Isashiki等人，1998年；Kozak等人，2018年）。色素改变更常见的是色素团块或椒盐样类型，而典型的RP和骨细胞样色素沉着增强较少见（图15）（Herzberg等人，1993年；Kearns和Sayre，1958年；Kozak等人，2018年；Park等人，2004年）。色素改变可能局限于后极部，但也可以向中周部和视盘周围区域延伸（Eagle等人，1982年；Gross-Jendroska等人，1992年）。此外，在某些病例中，它可能进展为视盘周围RPE和脉络膜毛细血管缺失，并被比作无脉络膜症（Ahmad和Ghani，2012年；Herzberg等人，1993年）。异质性在视网膜变异性中的作用尚不清楚，因为无法在活体人视网膜中确定异质性水平。Kearns-Sayre综合征的全视野ERG显示涉及视杆和视锥细胞的广泛视网膜功能障碍证据（Paulus和Wenick，2016年；Tsang等人，2018年）。根据病例报告，大约10岁时，暗适应和明适应反应可能轻度至中度降低，但在第二个十年末几乎记录不到（Kozak等人，2018年；Paulus和Wenick，2016年）。 图15. 一名Kearns-Sayre综合征患者的多模态成像。（A）一名25岁男性患者的眼底拼图，显示色素性视网膜病变，伴有深层的、更弥漫的、细小的颗粒状色素沉着，与RP中典型的骨细胞样视网膜内色素迁移形成对比。（B）同一患者黄斑区的蓝光自发荧光成像显示斑驳的背景自发荧光。此时的最佳矫正视力为Snellen视力表20/40（0.3 logMAR）。分子诊断检测结果仍为阴性，尽管临床诊断通过肌肉活检得到确认。 3.3.2.4.非眼科表现 Kearns-Sayre综合征的临床特征涵盖一系列多系统表现，经典三联征包括慢性进行性眼外肌麻痹、心脏传导缺陷和RP（图15）。心脏传导缺陷，包括房室传导阻滞，是Kearns-Sayre综合征的重要组成部分，在决定受影响个体预后方面起着关键作用（表11）（Kearns和Sayre，1958年；Young等人，2005年）。Kearns-Sayre综合征患者也可能出现小脑症状（如小脑性共济失调）、认知功能受损、肝功能障碍和内分泌疾病（如糖尿病、低促性腺激素性性腺功能减退、肾上腺功能不全、原发性甲状旁腺功能减退和生长激素不足）（图2；表3，表8）（Harvey和Barnett，1992年；Katsanos等人，2001年；Kearns和Sayre，1958年；Lee等人，2001年）。在患有Kearns-Sayre综合征的儿童中，由于生长激素不足导致的身材矮小可能是该病的首发体征之一（Berenberg等人，1977年；Yamashita等人，2008年）。尽管有几项病例研究和小型病例系列，Kearns-Sayre综合征难以识别，并且关于上述表现的自然史报道很少。通常，该病在20岁之前出现，死亡通常发生在成年早期，继发于心脏并发症（Kabunga等人，2015年；Richmond等人，2023年；Yamashita等人，2008年）。 3.3.2.5.临床管理和研究 尽管死亡率高，但由于认识提高和早期心脏干预，生存期可能延长至50岁以后（Khambatta等人，2014年）。诊断Kearns-Sayre综合征通过mtDNA的基因检测实现。但如果结果不确定，可以通过骨骼肌活检显示破碎红纤维或脑脊液蛋白含量高（≥100 mg/dL）（继发于白质变性）来进一步确定诊断（Khambatta等人，2014年；Mancuso等人，2015年）。 目前Kearns-Sayre综合征尚无治愈性治疗方法。然而，早期检测Kearns-Sayre综合征对于通过植入起搏器、循环记录仪或植入式心脏复律除颤器来避免潜在的心脏并发症（如房室传导阻滞和可能导致心源性猝死的心室心律失常）至关重要（表11）（Finsterer，2019年）。此外，助听器可以缓解进行性听力损失（表9），并且在出现内分泌异常时应给予适当的药物。目前，没有针对Kearns-Sayre综合征的临床试验。 3.3.3. NARP综合征 3.3.3.1.历史和流行病学 NARP是涉及神经源性肌无力、共济失调和RP的综合征的缩写（图2；OMIM：#551500）。NARP由线粒体遗传学家Ian Holt及其同事于1990年首次描述，当时他们报告了四个家庭成员，患有发育迟缓、RP、痴呆、癫痫发作、共济失调、近端神经源性肌无力和感觉神经病变的组合（Holt等人，1990年）。这种母系遗传的多系统线粒体病估计发病率为每1.2万活产儿中有1例，患病率为每10万人1-9例（Holt等人，1990年；Juaristi等人，2021年）。 3.3.3.2.分子遗传学 这种疾病是由MT-ATP6基因的突变引起的，该基因编码一种对于氧化磷酸化ATP合酶中质子转运至关重要的蛋白质。因此，ATP产生的效率下降，从而促进氧化应激（Zeviani和Carelli，2022年）。最常见的NARP致病突变m.8993T>G和m.8993T>C也可以在患有更严重的母系遗传Leigh综合征（MILS）的一些患者中发现，MILS是一种亚急性坏死性脑病，伴有影响小脑和脑干的症状。MILS患者的其他发现包括在血液或脑脊液中观察到的乳酸水平升高，以及神经影像上可见的主要影响基底节的双侧病变。MILS也可能与其他基因的致病变异相关，包括MT-ND3、MT-ND5和MT-ND6（Thorburn等人，1993年）。NARP和MILS之间的区别是基于不同组织中的突变负荷。70%-90%的线粒体突变负荷通常导致NARP综合征，而95%及以上的突变负荷导致MILS。每种表型的严重程度与异质性突变负荷水平相关（Claeys等人，2016年；Tatuch等人，1992年；Uziel等人，1997年）。 3.3.3.3.眼科表现 患有NARP的患者，以及一些MILS患者，可能发展为伴有骨细胞样色素沉着增强的色素性视网膜病变。患者还可能表现出视神经苍白、血管轻度缩窄和RPE萎缩区域（Birtel等人，2022年）。在NARP患者中，视网膜病变通常从相对轻微的椒盐样色素改变演变为伴有骨细胞样沉积物和色素团块的RP，随着疾病进展（Holt等人，1990年；Kerrison等人，2000年）。大多数NARP综合征患者在生命的第二个十年由于进行性视网膜变性而出现夜盲和视力下降。一些患者还有眼球震颤、眼外肌麻痹和/或瞳孔对光反应迟钝（表1）（Finsterer，2023年）。 3.3.3.4.非眼科表现 NARP综合征患者在发病年龄、进展和严重程度方面表现出临床变异性。共济失调是最早的症状之一，通常在儿童早期出现，随后在第二个十年出现近端神经源性肌无力，包括感觉神经病变（表8）（Thorburn等人，1993年）。在NARP综合征患者中报道的其他临床症状包括发育迟缓、癫痫发作、肌张力障碍、感音神经性听力损失、心脏传导缺陷和脊柱侧凸（表8，表9，表11）（Thorburn等人，1993年）。根据疾病的严重程度，患者可能由于进行性神经源性肌无力而需要依赖轮椅（Finsterer，2023年）。 3.3.3.5.临床管理和研究 诊断NARP可能具有挑战性，因为它与PHARC综合征共享重叠症状，如共济失调和RP。临床上，听力损失和白内障等症状可能提示PHARC综合征而非NARP综合征。NARP综合征患者的发病年龄是可变的，症状通常出现在儿童早期（甚至在出生后第一年）或成年期，而PHARC综合征通常出现在儿童期或青少年期（Fiskerstrand等人，2010年）。尽管如此，鉴于两种综合征中症状的存在和发作都是可变的，区分NARP综合征和PHARC理想情况下需要进行基因检测。 NARP综合征尚无因果治疗。可以使用适当的抗惊厥药治疗癫痫发作，以及使用抗充血药物治疗心肌病（表8，表11）。使用药物如巴氯芬、加巴喷丁、丁苯那嗪和苯海索对肌张力障碍和震颤进行对症治疗已有描述（表8）。脊柱侧凸的治疗取决于严重程度，从锻炼到支具和手术不等（表4）（Finsterer，2023年）。 3.3.4. 原发性辅酶Q10缺乏症相关视网膜色素变性 3.3.4.1.历史和流行病学 原发性辅酶Q10缺乏症（OMIM：#607426）是一种常染色体隐性遗传病，于1989年首次被描述为家族性线粒体脑肌病（Ogasahara等人，1989年）。全球约有123,000名患者受此缺乏症影响（Hughes等人，2017年）。 3.3.4.2.分子遗传学 辅酶Q10，也称为泛醌，是一种亲脂性抗氧化剂，参与线粒体内膜内的多个酶促步骤（Crane，2001年）。辅酶Q10缺乏导致呼吸链功能受损。有十个不同的基因与辅酶Q10缺乏症相关，其中PDSS1、PDSS2、COQ2、COQ4、COQ5和RTN4IP1的致病性变异与RP表型或视杆-视锥细胞营养不良相关（Desbats等人，2015年）。RTN4IP1基因仅在最近被证实与辅酶Q10的生物合成相关（Park等人，2023年）。 3.3.4.3.眼科表现 由于多个器官系统受累，并且肾脏和神经系统症状的严重程度可能掩盖其他症状，迄今为止发表的研究通常仅简要描述了眼部异常，如视网膜病变或RP，而没有广泛的眼科描述（Desbats等人，2015年；Salviati等人，2005年）。Jurkute及其同事在来自12个家庭的13名个体中描述了辅酶Q10缺乏症相关RP，其中近一半患者患有非综合征型RP，其余7名个体被诊断为综合征型。在综合征型RP患者中，在PDSS1、COQ2和COQ5中发现了致病变异（Jurkute等人，2022年）。夜盲和视野丧失症状是大多数患者的首发症状，发病年龄从儿童期到五十岁不等。有两名患者在诊断时没有视觉主诉或其他与原发性辅酶Q10缺乏症相关的症状，因为该缺乏症是偶然发现的。然而，这两名患者在四十多岁时都出现了暗适应问题和视野丧失（Jurkute等人，2022年）。眼底检查显示骨细胞样色素沉着和血管变细。有趣的是，没有一个人出现视盘萎缩，而早期的PDSS1相关疾病报告中有描述（Mollet等人，2007年；Nardecchia等人，2021年；Vasta等人，2009年）。在自发荧光成像上，黄斑区存在高自发荧光环，光学相干断层扫描显示光感受器外节和RPE缺失。分别有三名和两名患者出现黄斑囊样水肿和视网膜前膜。 在RTN4IP1相关疾病中，最近的眼科研究揭示了九名患者的进行性视杆-视锥细胞营养不良，他们在第一个十年出现夜盲（Gupta等人，2024年；Meunier等人，2021年；Rajabian等人，2021年）。有一个关于综合征型RP和RTN4IP1截短突变的描述，涉及两名同胞，他们在6个月大时最初表现为眼球震颤和Snellen视力表20/400（1.3 logMAR）的视力，原因是视盘萎缩（Meunier等人，2021年）。在5岁之前注意到夜视力问题，到12岁时视网膜血管变细。但是，与非综合征型RTN4IP1相关RP患者不同，尽管这些改变可能在以后的生活中出现，但眼底镜检查未见骨细胞样色素沉着增强或其他色素改变。RTN4IP1相关RP患者的光学相干断层扫描显示EZ缺失和外核层变薄，黄斑中心凹保留。全视野ERG显示视杆和视锥细胞反应降低（Meunier等人，2021年）。 3.3.4.4.非眼科表现 辅酶Q10缺乏症与广泛的临床表型相关，可包括：激素抵抗性肾病综合征、脑病、小脑性共济失调、感音神经性听力损失、（心）肌病、视神经萎缩和RP，或它们的组合（图2；表8，表9，表10，表11）（Emmanuele等人，2012年）。这些表型大多数在严重程度以及发病年龄上存在很大差异，从婴儿期到70岁不等（Desbats等人，2015年；多系统萎缩研究协作组，2013年）。听力障碍和心脏问题是最常见的眼外特征（占33%的病例），两名COQ2突变患者需要肾移植（表8，表9，表10，表11）。 历史上，RTN4IP1基因突变仅在患有综合征型和非综合征型视神经病变的个体中被描述。RTN4IP1相关疾病的眼外表现包括共济失调、发育迟缓、智力缺陷、癫痫发作、听力损失、小脑性共济失调和喘鸣（Angebault等人，2015年；Charif等人，2018年）。即使在家庭内部，症状严重程度也存在高度变异性，例如有三名患有原发性辅酶Q10缺乏症（基因型未知）的同胞，其中病情最严重的同胞在8岁时因严重肾病综合征死亡，而病情最轻的同胞在12岁最后一次检查时能够独立行走且没有RP迹象（Rahman等人，2012年；Rötig等人，2000年）。 3.3.4.5.临床管理与研究 有报道称，口服辅酶Q10补充剂可导致部分患者神经功能改善和肾功能保留，但其效果因缺乏程度而异(Drovandi et al., 2022; Mantle et al., 2023; Wang and Hekimi, 2022)。通常，在婴儿期发病的患者对辅酶Q10补充治疗反应不佳，并在第一年内死亡。补充治疗对视网膜功能的影响尚不清楚，尽管辅酶Q10的合成类似物艾地苯醌在预防和恢复莱伯遗传性视神经病变（由线粒体DNA致病性变异引起）患者的视力丧失方面显示出有希望的结果(Carelli et al., 2017; Catarino et al., 2020)。在撰写本文时，尚无正在进行的临床试验。 3.3.5. SSBP1相关疾病 3.3.5.1.历史与流行病学 SSBP1基因，也称为OPA13，最近被发现与人类疾病相关 (OMIM: #165510)。最初，仅在一个大型芬兰家族中，母系遗传的听力损失与SSBP1变异相关(Kullar et al., 2018)。2019年，Jurkute等人发现了患有常染色体显性视盘萎缩和视网膜病变的患者中存在SSBP1错义变异。SSBP1相关疾病的流行病学尚不清楚。 3.3.5.2.分子遗传学 由SSBP1基因编码的蛋白质产物SSBP1，参与mtDNA复制和维护的过程(Jurkute et al., 2019; Tiranti et al., 1995).。 3.3.5.3. 眼科表现 大约55%的SSBP1相关视盘萎缩患者表现出不同程度的视网膜病变，范围从锥杆细胞营养不良到黄斑病变和RP  (Jurkute et al., 2019, 2021)。在由SSBP1相关疾病引起的视盘萎缩患者中，近半数通过OCT成像描述了中心凹椭圆体带的破坏 (Piro-Mégy et al., 2020)。一些家族被报道有锥杆细胞营养不良或黄斑病变 (Del Dotto et al., 2020; Gustafson et al., 2019; Jurkute et al., 2021)。对SSBP1相关疾病背景下杆锥细胞营养不良患者的分析揭示了眼部表现的时间顺序：儿童期或青春期出现视盘萎缩，随后在生命的第二个十年出现视网膜血管狭窄，接着在第二个或第三个十年出现视网膜色素变化 (Jurkute et al., 2019)。然而，这些进行性疾病特征的发病时间和间隔可能因患者而异，例如有一名患者在3岁时出现视盘萎缩，但视网膜血管衰减在36岁时才有记录。在46岁时通过ffERG发现杆锥细胞营养不良，而色素沉着增强仅在49岁时被注意到(Jurkute et al., 2019).。 3.3.5.4.非眼科表现 视网膜色素变性合并额外的眼外表现仅在七名患者中有报道，涉及肾功能不全、甲状腺功能减退、糖尿病、感音神经性耳聋、心肌病、共济失调和生长迟缓(图2; 表 8, 表 9, 表 10) (Del Dotto et al., 2020; Gustafson et al., 2019; Jurkute et al., 2019; Meunier et al., 2021b)。 3.3.5.5.临床管理与研究 SSBP1*相关疾病的管理侧重于缓解症状(表 8, 表 9, 表 10)。目前尚无针对SSBP1相关疾病的临床试验。 3.3.6. 长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 3.3.6.1.历史与流行病学 长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(OMIM: #609016)是一种罕见的常染色体隐性遗传病 。LCHAD缺乏症的首次描述是由荷兰生物化学家Wanders及其团队于1989年报道的(Wanders et al., 1989)。根据芬兰人群的数据，LCHAD缺乏症的患病率估计约为五万分之一(Tyni and Pihko, 1999)。 3.3.6.2.分子遗传学 HADHA基因的致病性变异是LCHAD缺乏症的根本原因，影响线粒体三功能蛋白复合体，导致脂肪酸氧化受损(De Biase et al., 2017)。线粒体三功能蛋白是参与线粒体内长链脂肪酸β-氧化的必需酶复合体。该酶复合体催化三个连续反应，即2-烯酰辅酶A水合酶、3-羟酰辅酶A脱氢酶和3-酮硫解酶的活性，这些对于长链脂肪酰辅酶A的分解至关重要(Xia et al., 2019)。这种酶复合体在控制和调节β-氧化中起着关键作用，β-氧化是一种主要的能量产生途径，负责在几种人体组织中，尤其是在骨骼肌、心肌和肾脏中，分解脂肪酸产生能量(图2; 表1, 表 3, 表 4, 表 8, 表 11) (Angdisen et al., 2005; Tyni et al., 2004)。 3.3.6.3.眼科表现 LCHAD缺乏症的视网膜受累可导致显著的进行性脉络膜视网膜病变 (图16)，导致失明。在出生后第一年内，这种情况始于黄斑区颗粒状色素团块，随后进展为后部脉络膜、视网膜色素上皮和视网膜的萎缩 (图 16) (García et al., 2021; Saudubray et al., 1999; Tyni et al., 1998)。最初，视力保持正常，但随着视网膜病变的进展，患者经历色觉和夜视力下降，随后是中心视力丧失，而周边视网膜在一定程度上得以保留，最终进展为法定盲 (García et al., 2021; Tyni et al., 2004).。此外， ffERG显示在生命第一个十年内进行性恶化，其中视杆细胞和视锥细胞均受影响 (Tyni et al., 1998)。晚期病例可能表现出后巩膜葡萄肿、进行性近视和发育性白内障 (Tyni et al., 2004)。 图16. 一名长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患者的视网膜表现和进展。LCHAD缺乏症的诊断基于HADHA基因中的致病性变异 c.1528G>C (p.(Glu510Gln)) 和 c.1712T>C (p.(Leu571Pro))。在19岁时，眼底自发荧光图像 (A, E)大多呈颗粒状，并显示一些轻度低自发荧光区域。视网膜层状结构轻度紊乱，但在OCT (C, D)上各层仍可辨别。当时，双眼最佳矫正视力为20/16 Snellen。三年后，左眼最佳矫正视力恶化至20/25 Snellen  (−0.1 logMAR) ，眼底自发荧光图像显示圆形的无自发荧光斑块，在左眼融合 (B, F)。OCT显示中心凹椭圆体带破坏，尤其是左眼，以及脉络膜低反射区域 (D, E)。 3.3.6.4.非眼科表现 将脂肪酸转化为能量的失败会导致嗜睡和低血糖。此外，长链脂肪酸或未完全代谢的脂肪酸积累会对各种器官造成损害，引起心肌病、骨骼肌病、肝功能障碍和视网膜营养不良 (图 2)。LCHAD缺乏症通常在婴儿期或儿童早期表现出来，喂养困难、恶心和呕吐是首发症状。LCHAD缺乏症的发病年龄差异很大，报道的病例范围从出生第1天到6岁 (Spiekerkoetter et al., 2004).。在某些情况下，该缺乏症与12岁时出现的急性肾功能衰竭、横纹肌溶解、心包积液和肌病有关 (Choi et al., 2007)。此外，有文献记载的病例显示，患者在生命第1年内出现昏迷和低血糖发作，并伴有快速进展的肌病和心肌病，导致死亡 (Rocchiccioli et al., 1990)。此外，在5个月大时出现喂养问题、意识水平下降和肝功能障碍的婴儿中也观察到了LCHAD缺乏症 (Duran et al., 1991)。 3.3.6.5.临床管理与研究 早期检测对于开始LCHAD缺乏症的治疗至关重要，治疗选择包括饮食管理和补充剂。LCHAD缺乏症患者需要严格的低脂、高碳水化合物饮食，并定期摄入，以预防低酮症性低血糖 (Blake et al., 2007; Karall et al., 2015)。此外，据报道，补充中链甘油三酯是治疗LCHAD缺乏症的有效方法(Ribes et al., 1992。通过扩展的新生儿筛查项目进行早期检测，使得能够及时诊断和开始治疗，可能改善受影响个体的临床结局 (Kang et al., 2018)。然而，据报道，目前的治疗方案在治疗心肌病和预防长期并发症（包括与LCHAD缺乏症相关的视网膜变性）方面无效(Schwantje et al., 2022)。目前尚无针对LCHAD缺乏症的活跃临床试验。 3.4. 其他综合征 除了纤毛病、遗传性代谢紊乱和线粒体疾病外，还有其他与视网膜色素变性相关的综合征被描述。 3.4.1.  Cockayne综合征 3.4.1.1.历史与流行病学 Cockayne综合征(OMIM: #216400)由英国儿科医生Edward Cockayne于1936年首次描述，他报告了两名患有恶病质侏儒症、视网膜萎缩和耳聋的患者(图. 2)(Cockayne, 1936).。该综合征有时也被称为Neill-Dingwall综合征，以英国儿科心脏病学家Catherine Neill和心理学家Mary Dingwall的名字命名，他们也描述了两兄弟中的该综合征，并注意到存在脑钙化 (Neill and Dingwall, 1950)。这种常染色体隐性遗传综合征的发生率约为每50万活产儿中1例(Kleijer et al., 2008)。根据症状发病年龄和疾病严重程度，临床谱包括五种疾病亚型（按严重程度递减顺序）：脑-眼-面-骨骼综合征、 Cockayne综合征II型、 Cockayne综合征I型（经典型）、 Cockayne综合征III型和紫外线敏感综合征 (Fig. 17).。后一种综合征具有纯粹的皮肤表型，本综述将不再进一步讨论。 图 17.  Cockayne患者的面部和视网膜特征。（A）另一名患者在 8 个月、18 个月、3 岁、6 岁以及 8 岁时典型 Cockayne综合征 I 型面部特征随时间的变化情况。（B）同一名患者的面部特征在 8 岁时的变化情况。注意其特征类似于老年人，表现为眼窝凹陷、小下巴和相对突出的耳朵，这些特征可能会随着时间的推移变得更加明显，同时该患者还呈现出较细的尖形鼻。（C、D）一名 41 岁患有 ERCC8 相关 Cockayne综合征 3 型（纯合变异c.478G>A（p.(Ala160Thr)））患者的右眼（C）和左眼（D）的超广角伪彩色眼底照片，其视盘苍白、动脉变窄以及视网膜色素上皮斑驳并伴有弥漫性色素聚集。（E、F）同一名患者的右眼（E）和左眼（F）的超广角眼底自发荧光图像显示广泛的细微颗粒异常，以及黄斑区域的斑驳低自发荧光。（G、H）右眼（G）和左眼（H）的OCT显示中心凹萎缩以及光感受器外节和椭圆体带的破坏。双眼的最佳矫正视力均为20/400 Snellen(1.3 logMAR)。经许可转载自Laugel和Figueras-Roca等人的研究。 3.4.1.2.分子遗传学 Cockayne综合征由以下两个基因之一的致病性突变引起：ERCC6和ERCC8，它们分别约占 Cockayne综合征病例的65%和35%  (Kleijer et al., 2008; Nance and Berry, 1992)。这两个基因都参与转录耦合核苷酸切除修复途径，该途径驱动大块DNA损伤修复，如紫外线诱导的损伤 (Saijo, 2013; Vélez-Cruz and Egly, 2013)。除了 Cockayne综合征，该DNA修复途径的缺陷还可导致：着色性干皮病和着色性干皮病-  Cockayne综合征复合体(OMIM: #278730, #278760, #278780, #610651) (Ferri et al., 2020).。 Cockayne综合征中的早衰被认为是由基因转录改变、代谢调整、氧化还原失衡和DNA修复缺陷共同导致的 (Vessoni et al., 2020)。 3.4.1.3.眼科表现 就诊时，通常在两岁左右，Cockayne综合征患者出现椒盐样细密色素改变 (图 17C–H)。具有先天性或早期疾病发病的Cockayne综合征II型患者，在ffERG上显示视杆反应和视锥反应均熄灭。来自Cockayne综合征I型和III型患者的ffERG结果多变，范围从视杆细胞和视锥细胞反应降低到正常和负波形ffERG(Cho et al., 2020; Figueras-Roca et al., 2019; Traboulsi et al., 1992a)。通常在Cockayne综合征患者的第三个十年出现晚期视网膜色素变性样视网膜营养不良，包括骨细胞样色素沉着增强、色素团块、视盘苍白和视网膜血管衰减，但由于存活率低，仅报道了少数此类病例(Cho et al., 2020; Figueras-Roca et al., 2019; Traboulsi et al., 1992a; Trese et al., 2017)。由于年幼、白内障、眼球震颤、听力损失和认知障碍，正式视力测试具有挑战性(Traboulsi et al., 1992a)。根据Cockayne综合征的类型，在年龄较大的Cockayne综合征III型患者中，视力可以相对保持到第四个十年，视力大约为20/50 Snellen (0.4 logMAR)，尽管这仅在一个病例报告中有描述。同一病例报告还提到在第五个十年早期出现进行性视力恶化，导致视力范围在20/200至20/400 Snellen之间 (1.0–1.3 logMAR) (Figueras-Roca et al., 2019)。相比之下，据报道，Cockayne综合征I型患者在15岁时视力就很差，为20/400 Snellen(1.3 logMAR)  (Trese et al., 2017)。两种类型Cockayne综合征的多模态图像评估显示，在OCT上，中心凹萎缩性改变以及外核层和椭圆体带的破坏和结构紊乱(Figueras-Roca et al., 2019; Trese et al., 2017).。 Cockayne综合征患者的其他眼部特征包括远视、眼球内陷、虹膜萎缩、色素播散综合征、斜视、角膜异常（带状角膜病变、角膜溃疡、小角膜、角膜炎症）和瞳孔散大不良 (McElvanney et al., 1996; Traboulsi et al., 1992a; Trese et al., 2017).。 3.4.1.4.非眼科表现 Cockayne综合征的特征是病理性过早衰老（早衰），导致恶病质侏儒症和典型的"枯萎"面容（类似于老年人），伴有眼窝凹陷、细尖（鹰钩）鼻、小下巴，以及由于严重小头畸形而显得突出的耳朵(图17; 表 2) (Karikkineth et al., 2017; Laugel, 2013)。通常，平均死亡年龄为12岁，早发性白内障的存在被认为是严重疾病和早逝的最重要预后因素(Nance and Berry, 1992; Wilson et al., 2016)。在谱系最严重的一端是胎儿表型，称为脑-眼-面-骨骼综合征 (OMIM: #214150)，具有产前发病和平均死亡年龄4-5岁。Cockayne综合征II型的特点是先天性或新生儿早期发病，患者平均死亡年龄为5-6岁。Cockayne综合征I型（也称为经典CS）在生命头两年出现症状，平均死亡年龄为16岁 (图17A–B)。Cockayne综合征III型通常发病年龄为3-4岁，患者平均死亡年龄为30岁 (图17C–H) (Laugel, 2013; Nance and Berry, 1992; Suzumura and Arisaka, 2010)。紫外线敏感综合征 (OMIM: #600630) 具有成人发病和正常存活率，并且具有纯粹的皮肤表型。 色素性干皮病-Cockayne综合征复合体疾病的特征是Cockayne综合征和色素性干皮病的表型重叠 (de Boer and Hoeijmakers, 2000; Jaarsma et al., 2013)。除了与Cockayne综合征相关的表型外，色素性干皮病-Cockayne综合征复合体患者还患有急性日光敏感性，在最小日光照射下出现水疱或发红，2岁前面部出现雀斑，10岁前发生非黑色素瘤皮肤癌，以及22岁前发生黑色素瘤 (Natale and Raquer, 2017)。通常，着色性干皮病-Cockayne综合征复合体患者的发病年龄和死亡年龄取决于Cockayne综合征的类型 (Natale and Raquer, 2017).。 Cockayne综合征的诊断可以临床建立，使用主要和次要标准，如果可能，辅以基因分析确认*ERCC6*或*ERCC8*基因中的双等位基因疾病相关变异，以及功能性细胞DNA修复测定 (Spitz et al., 2021)。主要标准包括发育迟缓、进行性生长衰竭和小头畸形。次要标准包括皮肤光敏感、釉质发育不全、眼球内陷（由于皮下和眶内脂肪丢失）、进行性感音神经性听力损失、色素性视网膜病变和/或白内障 (图 2; 表 1, 表 2, 表 4, 表 5, 表 6, 表 7, 表 8, 表 9)。然而，由于症状发展需要时间，主要和次要标准的临床应用受到限制，患者可能在初始症状出现后数月或数年才满足标准。例如，Cockayne综合征I型患者的头围测量值在生命前6个月通常处于正常范围内，而II型患者头围已经低于标准(Baer et al., 2021)。到2岁时，几乎所有的Cockayne综合征患者都有小头畸形 (Baer et al., 2021; Nance and Berry, 1992)。此外，脑部CT和MRI成像可以帮助诊断，发现包括白质髓鞘形成不良和萎缩、小脑萎缩或发育不全，以及豆状核壳核双侧钙化(Laugel, 2013)。Spitz及其同事最近提出了Cockayne综合征的严重程度评分(Spitz et al., 2021)。有趣的是，色素性视网膜病变仅在43-60%的Cockayne综合征病例中发现，但未纳入评分，因为其发展需要时间，因此常在年龄较大的儿童中发现(Nance and Berry, 1992; Spitz et al., 2021; Wilson et al., 2016).。 3.4.1.5.临床管理与研究 Cockayne综合征患者的临床管理侧重于症状缓解 (表 1, 表 2, 表4, Table 5, 表 6, 表 7, 表8, 表 9)。人工耳蜗植入在儿科患者中有效(Van Wyhe et al., 2018)，用于管理进行性感音神经性听力损失。目前，没有为Cockayne综合征注册的临床试验。 3.4.2. PERCHING综合征 3.4.2.1.历史与流行病学 PERCHING综合征(OMIM: #617055)是一个相对较新描述的综合征，其缩写于2019年获得，尽管Angius及其同事在2016年首次描述了其临床症状 (Angius et al., 2016; Jeffries et al., 2019)。在撰写本文时，已在22名患者中鉴定出13种KLHL7致病性变异，其中仅5名被描述有视网膜变性 (Angius et al., 2016; Heng et al., 2019; Kanthi et al., 2019; Makay et al., 2022).。 ##### 3.4.2.2. 分子遗传学 PERCHING综合征与KLHL7基因的双等位基因突变相关。KLHL7的蛋白质产物功能 largely unknown，但与促进蛋白酶体介导的降解有关，并普遍表达。小鼠研究显示，在小鼠胚胎发育期间，KLHL7蛋白水平尤其高 (Diez-Roux et al., 2011).。KLHL7的杂合变异先前已在常染色体显性非综合征RP中被描述。(Friedman et al., 2009; Heng et al., 2019; Oh et al., 2019; Wen et al., 2011). 3.4.2.3.眼科表现 两名儿童在4岁和6岁时被诊断出视网膜色素变性，视力范围在20/48至20/180 Snellen  (0.38–0.96 logMAR)之间。他们的眼底显示色素性视网膜病变、异常黄斑（未进一步说明）和血管衰减 (Angius et al., 2016)。在另外两例21岁和19岁的患者中，视网膜变化被描述为中周部视网膜融合性色素减退病变、视盘苍白和视网膜血管衰减 (Heng et al., 2019)。年轻患者的黄斑区有靶心样外观，中心凹周围有一个脱色素区域，而年长患者中心凹周围有一个纤维化环，提示更晚期阶段。PERCHING综合征中视网膜色素变性病例相对较少可能是由于婴儿期高死亡率，在此期间可能尚未出现明显的视网膜色素变性。 3.4.2.4.非眼科表现 缩写中的每个字母代表表型谱中的两个重要元素，尽管并非所有特征都需要存在才能诊断：P代表( Postural and Palatal abnormalities)姿势和腭部异常，E代表(Exophthalmos and Enteral-tube dependency)眼球突出和肠管依赖（与喂养问题相关），R代表(RP and Respiratory distress)视网膜色素变性和呼吸窘迫，C代表( Contractures and Camptodactyly)挛缩和屈曲指，H代表(Hypertelorism and Hirsutism)眼距过宽和多毛症，I代表（ (Intra-uterine) growth failure and Intellectual disability/developmental delay）宫内生长衰竭和智力残疾/发育迟缓，N(Naevus flammeus and Neurological malformations)代表火焰状痣和神经系统畸形，G代表(facial Gestalt/Grimacing and Genitourinary abnormalities)面部形态/扮鬼脸和泌尿生殖系统异常 (图 2; 表 2, 表4, 表 6, Table 7, 表 8) (Jeffries et al., 2019)。喂养困难和反复呼吸道感染是高婴儿死亡率的主要原因。 3.4.2.5.临床管理与研究 PERCHING综合征的管理基于具体症状(表4, 表7, 表8)。通常，新生儿由于反复肺部感染和呼吸窘迫而入住新生儿重症监护室(NICU)。目前没有针对PERCHING综合征的临床试验。 （未完待续） 综述：综合征性视网膜色素变性1 综述：综合征性视网膜色素变性2