Mucopolysaccharidosis IVA (MPS IVA) (or Morquio A disease) is a rare recessive autosomal lysosomal storage disorder caused by deficiency of N-acetylgalactosamine-6-sulfatase (GALNS) resulting in accumulation of the glycosaminoglycans (GAGs) chondroitin-6-sulfate and keratin sulfate (KS). Patients display progressive development of skeletal and joint abnormalities and non-skeletal features including respiratory, cardiac, sensorial and neurological complications. Recently, a specific treatment using enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant human GALNS (elosulfase alfa) has become available. A multicenter double-blind placebo-controlled phase 3 trial (176 patients, age > 5 yrs) showed significant improvement in endurance of 22.5 m in 6 Minute Walking Test (6MWT) distance after 24 weeks of treatment with elosulfase alfa at 2.0 mg/kg/week as compared with placebo group. In addition to ERT, a multidisciplinary management approach is necessary for coordinating assessment and follow-up as well as for providing individualized supportive and symptomatic care.
The clinical presentation is highly variable from one patient to another regarding age at onset, severity, progression rate and life expectancy. Most patients are affected with the classical phenotype characterized by short trunk dwarfism with short neck and adult height < 1 m. Atypical phenotypes with less severe extension of skeletal manifestations, adult height > 1m, and less frequent complications in other organs have been progressively recognized. Clinical management differs depending on the clinical presentation of the patients but natural history of the disease is largely unknown in atypical phenotypes. Precise and exhaustive follow-up data are needed in such patients to increase our knowledge of this natural history and to define the best criteria to evaluate ERT efficiency.
The investigators propose a prospective clinical study focused on a unique large series of 9 adult patients (aged from 18 to 55 years) followed in a single expert center for metabolic disorders located at the university hospital of Bordeaux, France. Eight of these patients are affected with atypical MPS IVA characterized by less severe evolution of the disease and heights ranging from 135 to 176 cm (the last patient height is 102 cm). Investigators aim to increase knowledge on the natural history of the disease in adult patients with atypical MPS IVA, treated or not with ERT, and to develop new objective and robust clinical criteria to evaluate the efficiency of ERT over time, particularly in patients presenting an atypical phenotype. The entire cohort treated or not treated with ERT, will be evaluated at baseline and every year during a 5-years period. The complete evaluation at baseline will be our absolute priority as well as obtaining long-term and exhaustive follow up of the patients treated with ERT (two patients of the cohort already treated, and ERT expected in three additional patients in the next months).
The investigators designed a schedule of systematic and exhaustive assessments based on the recommended follow up from experts panel consensus meeting (MorCAP protocol) extended to some additional investigations including motor, cardiac and rheumatologic exams as our specific focus.

开始日期2018-02-01

申办/合作机构

BioMarin Pharmaceutical, Inc.

NCT02294877 / CompletedN/A

A Multicenter, Multinational, Observational Morquio A Registry Study (MARS)

The objectives of this program are: to characterize and describe the Mucopolysaccharidosis IV type A (MPS IVA) population as a whole, including the heterogeneity, progression, and natural history of MPS IVA; to evaluate the long-term effectiveness and safety of Vimizim®, including, but not limited to, the occurrence of serious hypersensitivity reactions, anaphylaxis, and changes in antibody status; to help the medical community with the development of recommendations for monitoring MPS IVA patients and reports on patient outcomes to optimize patient care; to collect data on other treatment paradigms, and evaluate the prevalences of their use and their effectiveness; to characterize the effects and safety of Vimizim treatment 5 years from enrollment in the Registry for patients under 5 years of age; to monitor pregnancy exposure, including maternal, neonatal, and infant outcomes; and to monitor patients who have completed the MOR-005 and MOR-007 clinical trials. These patients will be encouraged to enroll in the applicable Registry Substudy and will be monitored using the MOR-005 and MOR-007 assessment schedules, respectively.

开始日期2014-09-01

申办/合作机构

BioMarin Pharmaceutical, Inc.

[+1]

NCT01966029 / Completed临床3期

A Multicenter Open-Label, Phase 3B Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BMN 110 in Australian Patients With Mucopolysaccharidosis IVA (Morquio A Syndrome)

There is currently no treatment for MPS IVA other than supportive care for the clinical manifestations of the disease. Enzyme replacement therapy (ERT) with BMN 110 to replace the deficient GALNS is a potential new treatment option for MPS IVA patients. BMN 110, containing recombinant human GALNS (rhGALNS) developed by BioMarin is expected to reduce the progressive, pathologic accumulation of KS, and improve signs and symptoms of the disease.
The objective of this Phase 3B open label study (110-502) will be to evaluate the safety and tolerability of 2.0 mg/kg/week (qw) of BMN 110 in Australian patients with MPS IVA. In addition, a number of secondary and tertiary efficacy endpoints will also be investigated. The dose and regimen of BMN 110 have been selected on the basis of data from a Phase 1/2 clinical study with BMN 110, nonclinical and in vitro studies with BMN 110, and clinical and nonclinical data from other enzyme replacement therapies.
Extension Phase is included per amendment dated 10Mar 2014: To provide patients enrolled in the Initial Phase access to BMN 110 until commercial product becomes available in Australia and continue to assess long-term safety

开始日期2013-07-01

申办/合作机构

BioMarin Pharmaceutical, Inc.

100 项与依洛硫酸酯酶α 相关的临床结果

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100 项与依洛硫酸酯酶α 相关的转化医学

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100 项与依洛硫酸酯酶α 相关的专利（医药）

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项与依洛硫酸酯酶α 相关的文献（医药）

2024-01-01·European journal of case reports in internal medicine

Integrated Management of an Adult Patient with Mucopolysaccharidosis type IVA: A Case Report with a Six-Year Follow-up.

Article

作者: Anita Vergatti ; Veronica Abate ; Matteo Della Monica ; Gianpaolo De Filippo ; Domenico Rendina ; Antonio Barbato

Mucopolysaccharidosis type IVA (MPS-IVA) is a rare lysosomal storage disease caused by N-acetylglucosamine-6-sulfate-sulfatase enzyme deficiency. MPS-IVA patients show severe extra-skeletal and skeletal manifestations, featured by bone pain and deformities, frailty fractures and early onset osteoporosis. The enzyme replacement therapy (ERT) with elosulfase-α stabilizes the MPS-IVA extra-skeletal manifestations but does not significantly improve MPS-IVA skeletal manifestations. We administered an integrated therapy to an MPS-IVA 41-year-old male patient, composed of zoledronic acid, cholecalciferol and a normocalcemic (calcium intake ≥1 g/day), hyposodic (sodium intake ≤5 g/day), and normocaloric diet (bone-diet), other than ERT. During the six-year follow-up, the patient did not develop any adverse events, obtaining an improvement of bone mineral density and quality of life. Given our results, we propose this integrated treatment (i.e. ERT, zoledronic acid, cholecalciferol, and bone diet) in the management of MPS-IVA adult patients.

LEARNING POINTS:

Mucopolysaccharidosis type IVA (MPS-IVA) is a genetic, rare, and degenerative spondylo-epiphyso-metaphyseal dysplasia characterized by extra-skeletal and skeletal manifestations. The latter impacts on MPS-IVA patient daily activities, and enzyme replacement therapy has a poor efficacy in improving skeletal involvement.The proposed integrated management with enzyme replacement therapy, zoledronic acid, cholecalciferol and bone diet improve both bone mineral density and the prognosis quoad valetudinem of our MPS-IVA patient.

2023-06-27·Pharmaceuticals (Basel, Switzerland)

Hydrogel Delivery Device for the In Vitro and In Vivo Sustained Release of Active rhGALNS Enzyme.

Article

作者: Michael Flanagan ; Qi Gan ; Saahil Sheth ; Rachel Schafer ; Samuel Ruesing ; Linda E Winter ; Karoly Toth ; Silviya P Zustiak ; Adriana M Montaño

Morquio A disease is a genetic disorder resulting in N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS) deficiency, and patients are currently treated with enzyme replacement therapy via weekly intravenous enzyme infusions. A means of sustained enzyme delivery could improve patient quality of life by reducing the administration time, frequency of hospital visits, and treatment cost. In this study, we investigated poly(ethylene-glycol) (PEG) hydrogels as a tunable, hydrolytically degradable drug delivery system for the encapsulation and sustained release of recombinant human GALNS (rhGALNS). We evaluated hydrogel formulations that optimized hydrogel gelation and degradation time while retaining rhGALNS activity and sustaining rhGALNS release. We observed the release of active rhGALNS for up to 28 days in vitro from the optimized formulation. rhGALNS activity was preserved in the hydrogel relative to buffer over the release window, and encapsulation was found to have no impact on the rhGALNS structure when measured by intrinsic fluorescence, circular dichroism, and sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE). In vivo, we monitored the retention of fluorescently labeled rhGALNS in C57BL/6 albino mice when administered via subcutaneous injection and observed rhGALNS present for up to 20 days when delivered in a hydrogel versus 7 days in the buffer control. These results indicate that PEG hydrogels are suitable for the encapsulation, preservation, and sustained release of recombinant enzymes and may present an alternative method of delivering enzyme replacement therapies that improve patient quality of life.

2023-06-08·International journal of molecular sciences

Bone Growth Induction in Mucopolysaccharidosis IVA Mouse.

Article

作者: Estera Rintz ; Angélica María Herreño-Pachón ; Betul Celik ; Fnu Nidhi ; Shaukat Khan ; Eliana Benincore-Flórez ; Shunji Tomatsu

Mucopolysaccharidosis IVA (MPS IVA; Morquio A syndrome) is caused by a deficiency of the N-acetylgalactosamine-6-sulfate-sulfatase (GALNS) enzyme, leading to the accumulation of glycosaminoglycans (GAG), keratan sulfate (KS) and chondroitin-6-sulfate (C6S), mainly in cartilage and bone. This lysosomal storage disorder (LSD) is characterized by severe systemic skeletal dysplasia. To this date, none of the treatment options for the MPS IVA patients correct bone pathology. Enzyme replacement therapy with elosulfase alpha provides a limited impact on bone growth and skeletal lesions in MPS IVA patients. To improve bone pathology, we propose a novel gene therapy with a small peptide as a growth-promoting agent for MPS IVA. A small molecule in this peptide family has been found to exert biological actions over the cardiovascular system. This work shows that an AAV vector expressing a C-type natriuretic (CNP) peptide induces bone growth in the MPS IVA mouse model. Histopathological analysis showed the induction of chondrocyte proliferation. CNP peptide also changed the pattern of GAG levels in bone and liver. These results suggest the potential for CNP peptide to be used as a treatment in MPS IVA patients.

项与依洛硫酸酯酶α 相关的新闻（医药）

2024-03-28

·药智网

突发！礼来明星药或将在中国撤退

一款存在17年的原研药，倏然间在中国市场消失了。近期，有患者亲属在互联网平台反映，礼来治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的药物择思达（盐酸托莫西汀胶囊，Strattera），逐渐停止了在中国市场的供应，并称全国各地多家医院门口贴有“断货”通知。有的患者亲属在互联网购物平台上下单，其订单审核也显示不通过，或官方会直接来电表示缺货。一份在患者群中流传的关于择思达撤网申请说明显示：因礼来产品线战略调整，目前由礼来公司国外工厂LILLY DEL CARIBE Inc生产、礼来贸易有限公司作为总代的产品将逐渐停止向中国市场供应，最终在2024年1月底终止供应。停止供应的剂型均为胶囊，包装规格系10mg、25mg和40mg三种。图片来源于网络对此，E药经理人在多个线上购药平台进行求证，不少药店客服称，暂未收到正式断供通知，但近期突然出现了“哄抢”现象，某药店甚至称“一位客户直接一次性购入了100盒”。有的药店表示择思达胶囊目前库存所剩无几。此外笔者发现，择思达胶囊价格现在五花八门，有的已经炒至千元高价，有药店也感叹：“近期的确一天一个价了。”不仅是择思达，另有不少人发现，与择思达具备同一适应证的进口药专注达（原研厂家为强生），在医院也贴有“断货”通知。近三年，“撤出”中国市场的原研药不算少，每一次撤出，意味着对应不同的中国患者群体失去了一种药物选择。全球唯一获批用于治疗黏多糖贮积症IVA型（MPS IVA）的特效药唯铭赞退出中国市场，再往前，2021年，默沙东250亿重磅药国内批文注销，艾伯维曾经的明星丙肝药宣布“撤市”……细究原研药退出中国市场背后，原因不尽相同，如公司产品线要作出战略调整，销售难以覆盖成本，产品在公司内部发生了迭代升级，专利挑战，又或是受到外部激烈仿制药竞争，承受了较大的集采压力。“消失”的择思达择思达是一种高度选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI），2002年7月获美国FDA批准上市，是全球首个被批准用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的非兴奋型药物。自2002年择思达在美国上市以来，全球范围内关于ADHD药物的研发一度陷入停滞。而副作用较小，具备良好的安全性和有效性的择思达则顺利打进了全球诸多市场。2007年，择思达（胶囊）在中国获批上市，与再普乐、百优解及欣百达并称为礼来在中国中枢神经产品线中的四大核心药品。2018年，择思达的口服溶液剂型也在中国获批，但彼时，不管是择思达，还是其余三款中枢神经产品，核心专利均已过专利保护期。好在，择思达在中国上市后得到了广泛的认可，不仅是《中国注意缺陷多动障碍防治指南(第二版)》非中枢兴奋剂类主要推荐药物，也是中国儿童ADHD防治指南将择思达作为治疗ADHD的主要推荐药物。公开数据显示，2021-2022年，托莫西汀在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端的销售额保持在3亿元左右的水平。实际上，在2017年，择思达使用方法专利（US-05658590）正式到期。这意味着，关于该产品的胶囊剂和口服溶液剂的仿制品种都会在短时间内充斥市场。果不其然，这一年国内天方药业和江苏正大丰海两家企业的盐酸托莫西汀胶囊仿制药相继获得了生产批文；而到了次年，又有6款仿制药上市。此外，盐酸托莫西汀口服溶液对应的多款仿制药也陆续获批生产。不过，象征市场“萎缩”的钟声在2023年才敲响。在第九批集采中，盐酸托莫西汀的胶囊与口服溶液剂型同时入选，并成为此轮集采中最“卷”的品种之一。近20家企业入围，仅有9家企业最终拿到中标资格。值得注意的是，参与竞标的多数还为“光脚”企业，结果可想而知。往前回溯，择思达今年撤出中国市场的命运实则早有预兆。从礼来在中国的发展路径来看，一个关键的时间节点不可忽视——2018年，礼来计划重整及优化业务，瞄准利润更大的领域以促进业绩增长。彼时，礼来拟准备出售在中国专利过期药业务、往“新药”靠拢的信号明显。前脚出售了两款抗生素药权益，后脚对已过专利保护期的产品重视度进行调整，甚至“裁撤”，一切都是在为引入创新药物让位。调整后的礼来，在全球和中国市场的业务重心早已发生更迭，但在中国一直受到集采的影响。礼来年报显示，2022年因受到胰岛素集采影响，礼来中国市场收入同比下滑10%。不过在2023年的年报中，礼来中国区收入已经回归到了11%的增速水平。目前，礼来中国除了对糖尿病领域药物十分重视外，其在肿瘤领域的CKD4/6抑制剂阿贝西利表现颇为亮眼，2023年在全球大卖近40亿美元，其在中国区业绩持续攀升。不仅仅是中国，早已专利到期的老药择思达，似乎已经结束了它的历史使命，在礼来全球的财报中不再见其踪影。那些年退出中国市场的明星药物礼来择思达退出中国市场并非个例。近年来，还有不少明星药物似乎完成阶段性使命般，最终选择了退出中国市场。背后原因梳理来看，无外乎“商业前景不及预期”、“仿制药群起”、“同类更优产品冲击既有优势”、“内部产品更新迭代”等关键词。默沙东明星降糖药西格列汀片算是一大典型案例。2006年，作为全球第一款DPP-4抑制剂，默沙东西格列汀获FDA批准上市，用于单药或与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物联合使用用于改善II型糖尿+病的血糖控制。由于长时间无竞争对手，西格列汀也算是风靡多年，销售额逐年攀升。该药进入中国市场则稍晚一些，直到2009年正式获批，成为国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。在国内甫一亮相，同样风光无两。转折发生在2020年，随着仿制药逐一登台亮相，占尽先发优势的西格列汀开始倍感压力。先是正大天晴首仿药率先进入市场，随后石药、东阳光西格列汀仿制药也相继获批，还有一众企业排队审批中……仿制药来势汹汹，西格列汀周遭销烟四起，面临的市场竞争也愈发激烈。这还仅是一击重锤，西格列汀原本引以为傲的“新”优势也逐渐减弱。随着更多的糖尿病新型疗法GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂陆续在国内获批上市并纳入医保，DPP-4抑制剂西格列汀除了被诸多仿制药“合围”外，还被更多糖尿病新疗法蚕食原本的市场空间，原有市场遭受挤压渐成定局。这逐渐演变成后来者所熟知的局面，默沙东适当调整企业战略，这款昔日明星药物选择退出中国，将资源给予更具竞争优势的产品。抛开竞争者来势汹汹，还有部分原因是“企业内部产品迭代”，从而自然演变至“淘汰更新”局面。艾伯维昔日明星丙肝药物奥比帕利退出中国市场这一案例或最为外界熟知。奥比帕利片联合达塞布韦钠片治疗方案于2017年首次在国内获批，2018年上市，作为一种全口服、无干扰素的治疗方案，用于治疗无肝硬化或伴代偿期肝硬化的基因1型慢性丙肝。虽然上市整体较为顺利，但遗憾的是，奥比帕利在2019年的医保谈判中失利。这还不算致命，更重要的是，该药物迭代产品也迅速上线了。2019年5月，艾伯维在中国市场推出了疗效更优的新一代丙肝产品——格卡瑞韦哌仑他韦片，用于治疗基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒感染的无肝硬化或代偿期肝硬化成人患者。这直接加速了奥比帕利在华的生命周期“衰退”，成为了2021年国内注销批文的重磅药物之一。彼时，艾伯维给出的官方回应同样验证了这一结局：新一代产品已在中国上市，奥比帕利的申请注销是全球同步。罕见病药物则面临着不一样的现实困境。拿全球唯一一款治疗黏多糖贮积症IVA型的药物“唯铭赞”为例，该药物将于今年5月退出中国市场，揭开了罕见病市场用药难的一角。退出原因从生产商百傲万里制药给患者的回复中可窥见一二：“复杂的市场准入规则使得药物的供应不可持续，特别是在罕见病治疗方面。尽管我们在过去几年中尽了最大努力，仍然没有促使药品进入医保报销体系，我们决定不再续签该产品的进口药品注册证。”它遇到的问题实则较为明确：一方面，患者本身数量少，国内黏多糖贮积症在患者组织处登记的人数约为400-500人。另一方面，根据病人症状和影像学表现的不同，该疾病有7种分型，一种分型的患者数量可能在100人左右。由此，患者人数少，加之药物价格高昂，患者负担不起，出于对市场前景考量、商业回报的不确定性权衡，企业战略性放弃部分市场似乎也在情理之中。就以2023年财报数据，百傲万里制药全年实现营收24.19亿美元，其中“唯铭赞”全球营收达7.01亿美元，却主要由美国和欧洲市场推动。对于这类罕见病药物，国内支付体系仍有不少需克服的挑战。随着同类产品层出不穷，仿制药陆续获批，原研药市场大不如前局面几乎无法逆转。由此，外资药企产品注销时有发生，命运相似者不在少数，还包括曾创下年销售15亿美金记录的诺华艾瑞宁。但无论这些明星药物是功成身退，还是被自然淘汰，或仅是暂时“出走”国内市场……都为时代留下了一笔鲜明的注脚。声明：本文3月27日首发于《E药经理人》（ID：eyjlr2013），经授权转载，如需二次转载请联系原作者。E药经理人媒体平台致力于成为医药行业意见领袖平台，记录和观察医药重大商业事件，展现行业的复杂与冲突，提供最前沿的思想洞见。阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

并购专利到期

2024-03-27

·E药经理人

突发！礼来明星药在中国撤退？离场的重磅原研药被什么锁住了“命门”？

一款存在17年的原研药，倏然间在中国市场消失了。撰文| 润屿 Qsher编辑| 彡氜 Erin近期，有患者亲属在互联网平台反映，礼来治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的药物择思达（盐酸托莫西汀胶囊，Strattera），逐渐停止了在中国市场的供应，并称全国各地多家医院门口贴有“断货”通知。有的患者亲属在互联网购物平台上下单，其订单审核也显示不通过，或官方会直接来电表示缺货。一份在患者群中流传的关于择思达撤网申请说明显示：因礼来产品线战略调整，目前由礼来公司国外工厂LILLY DEL CARIBE Inc生产、礼来贸易有限公司作为总代的产品将逐渐停止向中国市场供应，最终在2024年1月底终止供应。停止供应的剂型均为胶囊，包装规格系10mg、25mg和40mg三种。图片来源于网络对此，E药经理人在多个线上购药平台进行求证，不少药店客服称，暂未收到正式断供通知，但近期突然出现了“哄抢”现象，某药店甚至称“一位客户直接一次性购入了100盒”。有的药店表示择思达胶囊目前库存所剩无几。此外E药经理人发现，择思达胶囊价格现在五花八门，有的已经炒至千元高价，有药店也感叹：“近期的确一天一个价了。”不仅是择思达，另有不少人发现，与择思达具备同一适应证的进口药专注达（原研厂家为强生），在医院也贴有“断货”通知。近三年，“撤出”中国市场的原研药不算少，每一次撤出，意味着对应不同的中国患者群体失去了一种药物选择。全球唯一获批用于治疗黏多糖贮积症IVA型（MPS IVA）的特效药唯铭赞退出中国市场，再往前，2021年，默沙东250亿重磅药国内批文注销，艾伯维曾经的明星丙肝药宣布“撤市”……细究原研药退出中国市场背后，原因不尽相同，如公司产品线要作出战略调整，销售难以覆盖成本，产品在公司内部发生了迭代升级，专利挑战，又或是受到外部激烈仿制药竞争，承受了较大的集采压力。“消失”的择思达择思达是一种高度选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI），2002年7月获美国FDA批准上市，是全球首个被批准用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的非兴奋型药物。自2002年择思达在美国上市以来，全球范围内关于ADHD药物的研发一度陷入停滞。而副作用较小，具备良好的安全性和有效性的择思达则顺利打进了全球诸多市场。2007年，择思达（胶囊）在中国获批上市，与再普乐、百优解及欣百达并称为礼来在中国中枢神经产品线中的四大核心药品。2018年，择思达的口服溶液剂型也在中国获批，但彼时，不管是择思达，还是其余三款中枢神经产品，核心专利均已过专利保护期。好在，择思达在中国上市后得到了广泛的认可，不仅是《中国注意缺陷多动障碍防治指南(第二版)》非中枢兴奋剂类主要推荐药物，也是中国儿童ADHD防治指南将择思达作为治疗ADHD的主要推荐药物。公开数据显示，2021-2022年，托莫西汀在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端的销售额保持在3亿元左右的水平。实际上，在2017年，择思达使用方法专利（US-05658590）正式到期。这意味着，关于该产品的胶囊剂和口服溶液剂的仿制品种都会在短时间内充斥市场。果不其然，这一年国内天方药业和江苏正大丰海两家企业的盐酸托莫西汀胶囊仿制药相继获得了生产批文；而到了次年，又有6款仿制药上市。此外，盐酸托莫西汀口服溶液对应的多款仿制药也陆续获批生产。不过，象征市场“萎缩”的钟声在2023年才敲响。在第九批集采中，盐酸托莫西汀的胶囊与口服溶液剂型同时入选，并成为此轮集采中最“卷”的品种之一。近20家企业入围，仅有9家企业最终拿到中标资格。值得注意的是，参与竞标的多数还为“光脚”企业，结果可想而知。往前回溯，择思达今年撤出中国市场的命运实则早有预兆。从礼来在中国的发展路径来看，一个关键的时间节点不可忽视——2018年，礼来计划重整及优化业务，瞄准利润更大的领域以促进业绩增长。彼时，礼来拟准备出售在中国专利过期药业务、往“新药”靠拢的信号明显。前脚出售了两款抗生素药权益，后脚对已过专利保护期的产品重视度进行调整，甚至“裁撤”，一切都是在为引入创新药物让位。调整后的礼来，在全球和中国市场的业务重心早已发生更迭，但在中国一直受到集采的影响。礼来年报显示，2022年因受到胰岛素集采影响，礼来中国市场收入同比下滑10%。不过在2023年的年报中，礼来中国区收入已经回归到了11%的增速水平。目前，礼来中国除了对糖尿病领域药物十分重视外，其在肿瘤领域的CKD4/6抑制剂阿贝西利表现颇为亮眼，2023年在全球大卖近40亿美元，其在中国区业绩持续攀升。不仅仅是中国，早已专利到期的老药择思达，似乎已经结束了它的历史使命，在礼来全球的财报中不再见其踪影。那些年退出中国市场的明星药物礼来择思达退出中国市场并非个例。近年来，还有不少明星药物似乎完成阶段性使命般，最终选择了退出中国市场。背后原因梳理来看，无外乎“商业前景不及预期”、“仿制药群起”、“同类更优产品冲击既有优势”、“内部产品更新迭代”等关键词。默沙东明星降糖药西格列汀片算是一大典型案例。2006年，作为全球第一款DPP-4抑制剂，默沙东西格列汀获FDA批准上市，用于单药或与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物联合使用用于改善II型糖尿+病的血糖控制。由于长时间无竞争对手，西格列汀也算是风靡多年，销售额逐年攀升。该药进入中国市场则稍晚一些，直到2009年正式获批，成为国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。在国内甫一亮相，同样风光无两。转折发生在2020年，随着仿制药逐一登台亮相，占尽先发优势的西格列汀开始倍感压力。先是正大天晴首仿药率先进入市场，随后石药、东阳光西格列汀仿制药也相继获批，还有一众企业排队审批中……仿制药来势汹汹，西格列汀周遭销烟四起，面临的市场竞争也愈发激烈。这还仅是一击重锤，西格列汀原本引以为傲的“新”优势也逐渐减弱。随着更多的糖尿病新型疗法GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂陆续在国内获批上市并纳入医保，DPP-4抑制剂西格列汀除了被诸多仿制药“合围”外，还被更多糖尿病新疗法蚕食原本的市场空间，原有市场遭受挤压渐成定局。这逐渐演变成后来者所熟知的局面，默沙东适当调整企业战略，这款昔日明星药物选择退出中国，将资源给予更具竞争优势的产品。抛开竞争者来势汹汹，还有部分原因是“企业内部产品迭代”，从而自然演变至“淘汰更新”局面。艾伯维昔日明星丙肝药物奥比帕利退出中国市场这一案例或最为外界熟知。奥比帕利片联合达塞布韦钠片治疗方案于2017年首次在国内获批，2018年上市，作为一种全口服、无干扰素的治疗方案，用于治疗无肝硬化或伴代偿期肝硬化的基因1型慢性丙肝。虽然上市整体较为顺利，但遗憾的是，奥比帕利在2019年的医保谈判中失利。这还不算致命，更重要的是，该药物迭代产品也迅速上线了。2019年5月，艾伯维在中国市场推出了疗效更优的新一代丙肝产品——格卡瑞韦哌仑他韦片，用于治疗基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒感染的无肝硬化或代偿期肝硬化成人患者。这直接加速了奥比帕利在华的生命周期“衰退”，成为了2021年国内注销批文的重磅药物之一。彼时，艾伯维给出的官方回应同样验证了这一结局：新一代产品已在中国上市，奥比帕利的申请注销是全球同步。罕见病药物则面临着不一样的现实困境。拿全球唯一一款治疗黏多糖贮积症IVA型的药物“唯铭赞”为例，该药物将于今年5月退出中国市场，揭开了罕见病市场用药难的一角。退出原因从生产商百傲万里制药给患者的回复中可窥见一二：“复杂的市场准入规则使得药物的供应不可持续，特别是在罕见病治疗方面。尽管我们在过去几年中尽了最大努力，仍然没有促使药品进入医保报销体系，我们决定不再续签该产品的进口药品注册证。”它遇到的问题实则较为明确：一方面，患者本身数量少，国内黏多糖贮积症在患者组织处登记的人数约为400-500人。另一方面，根据病人症状和影像学表现的不同，该疾病有7种分型，一种分型的患者数量可能在100人左右。由此，患者人数少，加之药物价格高昂，患者负担不起，出于对市场前景考量、商业回报的不确定性权衡，企业战略性放弃部分市场似乎也在情理之中。就以2023年财报数据，百傲万里制药全年实现营收24.19亿美元，其中“唯铭赞”全球营收达7.01亿美元，却主要由美国和欧洲市场推动。对于这类罕见病药物，国内支付体系仍有不少需克服的挑战。随着同类产品层出不穷，仿制药陆续获批，原研药市场大不如前局面几乎无法逆转。由此，外资药企产品注销时有发生，命运相似者不在少数，还包括曾创下年销售15亿美金记录的诺华艾瑞宁。但无论这些明星药物是功成身退，还是被自然淘汰，或仅是暂时“出走”国内市场……都为时代留下了一笔鲜明的注脚。回复“CXO”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

并购

2024-03-17

·动脉网

激进基金巨头豪掷10亿美元，百傲万里因何成为热门标的？

2023年11月，全球最大激进对冲基金之一的Elliott investment Management（以下简称为Elliott）向生物技术公司BioMarin Pharmaceutical（百傲万里，以下简称BioMarin）注资超10亿美元，双方签订了合作与信息共享协议。路透社报道发布当天，公司股价上涨了约12%。BioMarin成立于1997年，总部位于美国加利福尼亚州，是一家开发针对罕见疾病治疗方法的生物制药公司。1999年7月在纳斯达克上市，成功完成IPO，共获6730万美元。而就在获Elliott投资当月，BioMarin刚刚宣布任命罗氏旗下基因泰克前CEO Alexander Hardy为公司新CEO。RBC Capital Markets的分析师Luca Issi认为，从BioMarin的业务执行情况而言，该笔大额投资的获得可被预估，但选取在新CEO刚刚上任的投资时间节点出乎意料。自2013年GEN编制生物制药领域TOP10并购名单起，BioMarin就连续霸榜。Fiercebiotech发布了“2022年生物制药领域可能被并购的TOP10目标名单”，BioMarin也位列其中。Biomarin还曾与罗氏、安进、吉利德等生物医药巨头传出“绯闻”，是名副其实的十大热门标的之一。具超30年从业经验，基因泰克前CEO就任BioMarin原CEO JJ Bienaimé在任职18年后退休卸任。新任CEO Alexander本科毕业于剑桥大学，具有密歇根大学罗斯商学院的工商管理硕士学位。同时，他也是美国药品研究与制造商协会（PhRMA）董事会成员。在医疗和生物技术行业，Alexander拥有30多年的从业经验，其中包括在基因泰克和罗氏工作的近20年。自2019年起，Alexander担任罗氏集团旗下基因泰克公司首席执行官。在这一“寒冬”时期，他参与了10种创新药物的成功上市，并带领公司在肿瘤学、神经科学、血友病和眼科等多个治疗领域取得了突破进展。在此之前，Alexander在罗氏和基因泰克也担任要职，包括全球产品战略负责人、亚太区负责人和后期产品组合委员会联合主席等，主要负责动态调整处于后期开发阶段的产品的开发战略，以及就内外部候选分子与研究和合作机构进行沟通。在加入基因泰克和罗氏之前，他还曾任职于诺华、Patho Genesis和葛兰素史克。Alexander Hardy（图源：BioMarin官网）Alexander在任职时提到，他能够看到BioMarin 的巨大潜力，对未来ROCTAVIAN™、VOXZOGO®等产品组合及其背后早期药物管线价值的释放十分有信心。2023财年总收入近25亿美元，第四季度收入同比增长20%除去Alexander加入的可能性因素，公司的财务状况无疑是吸引Elliott入股的重要决定因素。根据BioMarin的财务数据显示，2023年公司总收入为24.2亿美元（年同比增长15%，按固定汇率计算年同比增长20%），预计2024年总收入将实现两位数增长。图源：BioMarin官网具体分析，2023年第四季度的总收入为6.462亿美元，与2022年同期相比增长了20%。图源：BioMarin官网总收入的增长主要归因于软骨发育不全药物VOXZOGO®的销售量的增长。因为在美国食品和药物管理局（FDA）10月份批准VOXZOGO®用于所有年龄段的生长板开放儿童治疗后，5岁以下美国儿童的处方量增加。销售额增长的另一个原因是VIMIZIM®产品收入增加（政府大额订单），但由于失去市场独占权，仿制药竞争激烈，KUVAN®产品收入减少，故部分抵消了这一增长。也正是仿制药原因，公司在2022年6月与国家卫健委进行沟通，不再就KUVAN®（商品名“科望”）进口药品注册证进行再注册。据NMPA官网数据，科望的药品注册证书于2023年3月31日过期。与2022年同期相比，2023年第四季度的GAAP净收入增加了20万美元，达到2040万美元。图源：BioMarin官网净利润增加的主要原因是收入增加，以及公司在2022年第四季度宣布的组织重新设计相关的遣散费用的减少。但由于支持早期研究和临床活动的研发（R&D）项目支出增加，资产减值费用、公司治理和领导层过渡费用、支持ROCTAVIAN™商业化推出的费用有关的销售和行政（SG&A）费用增加等，部分抵消了上述增长。近20条药物管线，罕见病领域上市8款产品在研管线的规模是衡量创新药企发展趋势的重要指标，而研发药物产品的市场空间为公司收入增长提供路径。BioMarin在肌肉骨骼与代谢、非肿瘤血液学、心血管和中枢神经系统等治疗领域广泛布局，具有近20条药物管线。 BioMarin药物管线图（图源：BioMarin官网）除在分析财报时提到的BioMarin的部分产品外，在成立至今的超25年里，公司专注于罕见病领域共上市了8款产品，分别是ROCTAVIAN™、VOXZOGO®、PALYNZIQ®、BRINEURA®、VIMIZIM®、KUVAN®、NAGLAZYME®和ALDURAZYME®。以下，将重点介绍前两个产品。· ROCTAVIAN™（valoctocogene roxaparvovec-rvox）ROCTAVIAN™是一种基因疗法，适用于治疗经FDA批准的测试检测出无腺相关病毒血清型5(AAV5)抗体的重度A型血友病成人患者（先天性因子VIII(FVIII)缺乏症，FVIII活性小于1IU/dL）。ROCTAVIAN™使用AAV5病毒载体（经改良不含病毒DNA)递送表达凝血因子VIII。 ROCTAVIAN™（图源：BioMarin官网）血友病是一种由基因突变导致的遗传性疾病，目前的治疗方法主要是注射重组或血源性凝血因子制剂。但终身治疗的成本极大，且可能会产生抗体，阻碍治疗的有效性。而基因疗法则不同，它能够取代突变基因的功能，使严重A型血友病患者能够自己产生FVIII，帮助血液凝固，从源头上预防或减少出血的发生。患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达凝血因子VIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。2022年8月欧盟委员会（EC）批准了BioMarin的A型血友病革命性疗法ROCTAVIAN™上市，这也是全球首个A型血友病基因疗法。2023年6月，ROCTAVIAN™获得FDA批准上市。· VOXZOGO®VOXZOGO®是首个也是唯一一个获准用于提高软骨发育不全和生长板开放儿童线性生长的疗法，是一种每天注射一次的C型钠尿肽（CNP）类似物。使用VOXZOGO®的儿童需要定期接受检查，根据身体发育情况调整剂量，在确认其不再有生长潜力、生长板闭合时停止使用。 VOXZOGO®（图源：BioMarin官网）2021年8月，VOXZOGO®获准在欧盟上市，用于两岁及以上患有开放性生长板软骨发育不全的患者。同年11月，FDA加速批准了VOXZOGO®在美国用于5岁及以上患有开放生长板的软骨发育不全患者，并授予BioMarin与VOXZOGO®的加速批准有关的罕见儿科疾病优先审查凭证（PRV），以表彰该公司在罕见病新药研发方面做出的突出贡献。2023年10月，FDA批准VOXZOGO®注射剂的补充新药申请(sNDA），将适应症扩大至所有年龄的开放生长板的儿童。在美国和欧盟，VOXZOGO®均被授予了治疗软骨发育不全症的孤儿药资格（ODD）。VOXZOGO®的2022年预计销售额为0.9-1.15亿美元，而实际销售额达到1.691亿美元；VOXZOGO®的2023年预计销售额为3.3-3.8亿美元，2023年的最终销售额达4.7亿美元，远超预计销售额，并且出现了由于需求大增而产能不足的情况。BioMarin无疑具有开发First in class及Best in class自研管线的能力和优势。BioMarin总裁兼首席执行官Alexander Hardy表示，2024年公司打算利用VOXZOGO®的机会，继续为ROCTAVIAN™建立全球准入渠道，审慎地优先考虑最具潜在影响力的研发候选项目。2021年12月，我国生物技术新锐九天生物与BioMarin达成合作，共同研究和开发基于腺相关病毒(AAV)的新型基因疗法用于治疗遗传性心血管疾病。九天生物作为在基因治疗领域尤其是新型病毒载体的“领头羊”，具有全方位整合的AAV基因治疗研发与生产体系。“一劳永逸”的基因疗法更依赖CDMO不同于传统小分子和大分子药物，细胞和基因疗法（Cell and Gene Therapy,CGT）具有相对差异化的治疗思路。基因疗法被看作是一种“一劳永逸”的革命性疗法，主要应用于肿瘤及各种遗传性罕见病治疗领域。它在治疗成本和治疗效果上远超传统疗法，是生物医药领域最具前景的发展方向之一。根据ASGCT（美国基因与细胞治疗年会）的统计，截至2024年Q4，全球在研CGT管线达到3951个，呈逐季度上升趋势。在基因疗法、RNA疗法和细胞疗法中，基因疗法管线占比最大，高达53%。按类别划分的在研疗法图（图源：ASGCT官网）根据沙利文测算，全球CGT疗法的市场规模有望在2025年达到305.4亿美元，对应2020-2025年CAGR高达71.2%。2023年12月，FDA发布了题为《细胞和基因治疗产品效力保证》的指导草案，草案中也提到了CGT产品快速临床开发不断增长的趋势。CGT对患者方而言具有“药到病除”的优势，但对创新药企而言具有生产成本高、工艺流程复杂和制备周期长的劣势，因此CGT行业对CDMO的依赖程度较高。据J.P.Morgan统计，与传统生物制剂相比，CGT具有更高的外包渗透率（预计超过65%）。全球基因治疗领域的CDMO如下图。基因治疗CDMO产业图谱（数据来源：动脉橙产业智库）据动脉橙产业智库不完全统计，2009年-2023年，全球基因治疗领域一级市场共产生565笔融资交易，累计融资额约242.69亿美元。2023年，我国基因治疗药物研发领域的多个项目获大额融资，基因疗法的“魅力”已被发现，潜力尚待突破。基因治疗药物研发领域融资金额排名TOP5项目（图片来源：《2023创新药及供应链年度创新白皮书》）近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

高管变更并购IPO财报

100 项与依洛硫酸酯酶α 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10333	依洛硫酸酯酶α	A16AB12	DB09051

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
黏多醣贮积症IV型	批准上市	俄罗斯更多	BioMarin Pharmaceutical, Inc. 更多
VI型黏多糖贮积症	终止	英国更多	BioMarin Pharmaceutical, Inc. 更多

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01242111 (CTgov)	临床1/2期	黏多醣贮积症IV型	20	BMN 110	(顧憲遞夢鑰構餘鹽鏇壓) = 壓簾蓋襯襯鬱淵構遞簾壓衊醖觸齋簾鬱顧願遞 (獵膚廠襯遞遞廠膚範網, 鏇築選鬱衊齋夢範膚顧 ~ 齋積願膚築簾繭顧憲範) 更多	-	2015-09-30
NCT01515956 (Pubmed \| J Pathol) 人工标引	临床2期	黏多醣贮积症IV型	15	elosulfase alfa	(築範簾選簾鏇糧顧鹽鹹) = Six of 743 infusions (0.8%) administered led to adverse events (AEs) requiring infusion interruption and medical intervention. 鹽窪鑰蓋選衊壓鹹壓簾 (鹹壓範積鑰構鏇醖觸願 ) 更多	积极	2015-12-01
NCT01415427 (CTgov)	临床3期	黏多醣贮积症IV型	173	BMN 110+placebo (PBO-QOW)	顧獵願鹹廠鬱選蓋憲餘(襯鑰艱簾壓顧餘範夢糧) = 網積鏇製蓋觸鑰簾淵蓋範廠壓醖網醖壓窪衊憲 (範鏇願觸夢襯憲窪製鬱, 艱廠範餘鹹製窪願鬱廠 ~ 製蓋構簾襯壓衊觸鬱繭) 更多	-	2017-05-19
NCT01415427 (CTgov)	临床3期	黏多醣贮积症IV型	173	placebo+BMN 110 (PBO-QW)	顧獵願鹹廠鬱選蓋憲餘(襯鑰艱簾壓顧餘範夢糧) = 蓋範顧壓膚鹹鹽齋壓夢範廠壓醖網醖壓窪衊憲 (範鏇願觸夢襯憲窪製鬱, 鏇積廠構淵鏇艱積製餘 ~ 夢鏇鑰積鑰願壓夢鹽餘) 更多	-	2017-05-19
NCT01275066 (CTgov)	临床3期	黏多醣贮积症IV型	177	Placebo	範築憲夢蓋夢獵鑰醖遞(範糧築觸製夢窪膚壓繭) = 憲範壓鹽製顧選窪夢壓鏇繭鹽觸襯鹽遞鑰窪壓 (範齋壓製鹹襯繭蓋廠衊, 淵鬱襯簾積鹽齋淵襯膚 ~ 壓淵築網淵鹽齋積簾繭) 更多	-	2014-04-15
NCT01415427 (MOR-005, Pubmed \| Orphanet J Rare Dis)	临床3期	黏多醣贮积症IV型	173	Elosulfase alfa	簾鑰構壓襯壓鑰製鏇網(製鏇壓鬱淵簾簾淵築鏇) = 製艱窪鹹鏇醖夢鏇選糧淵簾獵膚衊憲艱繭遞艱 (醖齋積鏇願鑰鏇夢衊觸 ) 更多	-	2017-05-23
NCT01515956 (CTgov)	临床2期	黏多醣贮积症IV型	15	BMN110	獵衊蓋網鹹選憲餘憲製(積壓餘壓憲繭窪膚艱襯) = 糧鏇蓋艱壓簾觸膚鹹衊鹽鹹廠憲範範齋糧餘蓋 (願選窪獵襯網鏇製鬱鹽, 網鹽網壓糧鏇繭艱憲顧 ~ 窪醖糧獵選憲鏇醖襯艱) 更多	-	2017-07-06
NCT01697319 (CTgov)	临床2期	黏多醣贮积症IV型	16	BMN 110	醖襯廠糧餘積襯齋鹽積(廠鏇襯簾衊醖製壓選艱) = 積範憲鬱蓋構艱遞憲網築膚選願鏇艱襯鬱獵積 (築齋窪顧鹽鏇艱積艱壓, 積齋簾顧衊淵鑰鹽壓積 ~ 選獵獵鑰醖積壓鹹醖網) 更多	-	2016-01-12
NCT00884949 (MOR-002, Pubmed \| Mol Genet Metab) 人工标引	临床1/2期	黏多醣贮积症IV型	20	Elosulfase alfa	(範遞壓醖顧範壓構糧鑰) = 築餘遞網製選製積夢衊鏇窪獵壓範範醖糧艱淵 (壓憲築積襯築窪簾鹹壓 ) 更多	积极	2018-04-01
NCT01697319 (MOR‐006, Pubmed) 人工标引	临床2期	黏多醣贮积症IV型	15	elosulfase alfa	(鹽構鬱獵醖積簾鹽窪壓) = 壓觸襯齋顧鹽範廠齋夢糧願夢憲選餘蓋淵構觸 (簾壓糧範選鹹選簾願壓 ) 更多	不佳	2017-02-01
MARS (SSIEM2022)	临床3期	黏多醣贮积症IV型	82	Elosulfase alfa	憲獵蓋齋簾鹹衊選製範(餘願遞齋顧夢襯鑰獵襯) = 廠構鑰築鬱鏇鏇簾膚襯淵獵衊夢獵選衊襯廠鹽 (鬱糧選淵餘繭鏇艱糧憲, [-26.4 ~ 48.5]) 更多	-	2022-08-30