Brivaracetam

精彩内容 今日（5月6日），国家药监局官网显示，青峰医药2款仿制药同日获批生产并视同过评。其中，阿贝西利片为国内首仿+首家过评，原研产品2025年在中国三大终端六大市场的销售额超过11亿元；布立西坦注射液为国内首家获批，早前公司已拿下布立西坦片，亦为首家获批。 阿贝西利片是礼来开发的全球首款用于治疗早期乳腺癌的周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，2018年全球销售额仅为2.55亿美元，2025年超过57亿美元。 米内网数据显示，礼来的阿贝西利片最早于2020年获批进入中国市场，用于早期乳腺癌辅助治疗；2021年获批新适应症，用于治疗晚期或转移性乳腺癌。该药已纳入国家医保乙类目录，近年来在中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）的销售额呈逐年上涨态势，2024年突破10亿元，2025年超过11亿元，跻身蛋白激酶抑制剂产品TOP15。 近年来中国三大终端六大市场阿贝西利片销售情况（单位：万元） 来源：米内网格局数据库 仿制药申报方面，目前国内仅青峰医药、齐鲁制药2家企业的阿贝西利片以仿制4类报产，其中青峰医药首家申报并顺利获批，拿下国内首仿+首家过评。 阿贝西利片国内审评进度 来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 布立西坦是一种新型的第三代抗癫痫药物，能够以高亲和力结合中枢突触囊泡蛋白(SV2A)，且更易通过血脑屏障。米内网跨国上市公司数据库显示，优时比的布立西坦2025年全球销售额超过7亿欧元。 针对布立西坦，青峰医药进行多剂型的全方面布局。2024年6月，公司的布立西坦片获批上市，为国内首家获批；2026年5月，公司的布立西坦注射液获批上市，为国内首家获批。此外，布立西坦口服溶液以仿制4类报产在审。 今年以来，青峰医药有3个品种获批生产并视同过评，其中，阿贝西利片为国内首仿，布立西坦注射液为国内首家获批，熊去氧胆酸口服混悬液为国产第2家获批。 今年以来青峰医药获批上市/临床的部分品种 来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 2款1类新药获批临床，其中KR23248胶囊为首次获批，拟用于精神分裂症的治疗；非首次获批的注射用DN022150是一款新型KRAS G12D抑制剂，目前已在国内开展I/IIa期临床，用于治疗携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤。 资料来源：米内网数据库、国家药监局官网等 注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至5月6日，如有疏漏，欢迎指正！ 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。 本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 ●温馨提示● 因为微信公众号修改了推送规则，最近很多读者反映没有及时看到推文。 把米内网设为“星标”，就能每天与我们不见不散啦，具体操作如下： 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00110 本文是 2024 年发表于《Journal of Medicinal Chemistry》的 Perspective 综述，由 Krishna K. Sharma、Rahul Jain 等学者完成，系统阐述了非天然氨基酸（Unnatural Amino Acids, UAAs）在多肽与拟肽类药物研发中的核心价值、修饰策略、理化性质调控机制，以及在多疾病领域的临床与临床前应用进展，同时展望了 UAAs 在药物发现领域的未来方向。一、研究核心定位与框架 多肽类治疗分子处于小分子药物与大分子生物制剂之间的优势成药空间，可精准调控受体与疾病通路，但其成药性面临酶解稳定性差、细胞膜渗透性低、体内半衰期短、口服生物利用度不足等核心挑战。UAAs 已成为解决上述难题的关键工具，其定义涵盖化学修饰的蛋白源氨基酸、天然非蛋白源氨基酸、D 型氨基酸、N - 甲基化氨基酸、α/β/γ/δ 型氨基酸等多类结构。 本文的核心研究内容分为三大维度： 对含 UAAs 的 FDA 获批药物进行系统性统计与分析；阐明 UAAs 对多肽核心理化性质的调控机制与实现路径；解析 UAAs 在多疾病领域药物研发中，对分子活性、靶点选择性、药理特性的优化作用与最新设计进展。二、FDA 获批药物中的非天然氨基酸 截至文章发表，已有超 100 种含 UAAs 的药物获得 FDA 批准，其临床应用与商业化发展随合成技术进步呈现持续增长趋势。 获批时间分布 Figure 1a 展示了 1950-2023 年每十年含 UAAs 药物的 FDA 获批数量，其中 2010-2019 年获批数量达 28 个，为各年代最高，2020-2023 年仍有 11 个相关药物获批。 给药途径分布 Figure 1b 展示了获批药物的给药途径占比，44% 的含 UAAs 药物可通过口服途径给药，48% 通过静脉、肌肉、皮下等肠外途径给药，其余为眼科等局部给药方式，直接印证了 UAAs 对多肽口服成药性的突破价值。 适应症领域分布 Figure 1c 展示了获批药物的疾病领域分布，抗感染与抗肿瘤药物占比最高，其次为心血管疾病、神经系统疾病相关治疗药物。 补充数据与结构信息 Table S1（支持信息）完整收录了所有含 UAAs 的 FDA 获批药物，涵盖适应症、分子靶点、给药途径、获批年份、药物中的 UAA 残基等核心信息；支持信息中的 Poster 及 Figures S2-S8，标注了所有获批药物的化学结构及其中的 UAAs 位点。 关键应用特征 UAAs 不仅可作为药物的核心结构单元，其本身也可直接作为活性药物分子，代表药物包括氨己烯酸（2009 年获批）、布立西坦（2016 年获批）、氟多巴（2019 年获批）；环型氨基酸、侧链修饰 UAAs、构象受限 UAAs 是获批药物中应用最广泛的 UAA 类型。三、UAAs 对多肽理化性质的调控机制 多肽的成药性缺陷本质源于其固有理化特性，UAAs 可通过侧链修饰、手性翻转、骨架改造、肽键等排体替换等方式，精准调控多肽的核心成药参数，是本文的核心论述内容。3.1 亲脂性与代谢稳定性调控 亲脂性是决定药物 ADME 特性的核心参数，而蛋白酶介导的快速降解是多肽体内半衰期短的核心原因，UAAs 可同时实现两大特性的协同优化。 亲脂性优化 Figure 2 展示了甲硫氨酸脑啡肽类似物 DPDPE 的结构与优化特性，其 1 位 Tyr 替换为 2',6'- 二甲基酪氨酸（Dmt）后，多肽亲脂性显著提升，对 δ- 阿片受体的镇痛活性提升 10 倍，对 μ- 阿片受体活性提升 35 倍，甲基取代通过降低多肽氢键结合能力，增强了分子的跨膜扩散效率。 代谢稳定性经典优化 Figure 3 展示了生长抑素与奥曲肽的分子结构，天然生长抑素在人血浆中半衰期仅 1-2 分钟，奥曲肽作为其截短类似物，将 8 位 L-Trp 替换为 D-Trp，分子半衰期提升至 1.5 小时，完整保留了原有的药理活性，且静脉、皮下两种给药途径的生物利用度相近。 抗菌肽稳定性升级 Figure 4 展示了天然抗菌肽 feleucin-K3 及其衍生物 feleucin-K59 的结构，4 位 Leu 替换为 α-(4 - 戊烯基)-Ala 后，衍生物对标准菌株与耐药菌株的体内外抗菌活性均显著提升，24 小时血浆孵育后仍有超 30% 的活性肽留存，而母体多肽在 24 小时内完全降解。 全 D 型氨基酸替换的稳定性突破 Figure 6 展示了天然抗菌肽 Tachyplesin I（TPI）及其衍生物 TPAD 的结构，TPAD 将所有 L 型氨基酸替换为对应 D 型氨基酸，11 位 Ile 替换为 D-Leu，2 小时人血清孵育后超 80% 的 TPAD 保持活性，而 TPI 约 80% 被降解；6 小时孵育后 TPI 完全降解，TPAD 仍有 20% 的活性分子留存，同时分子的溶血毒性显著降低。 其他稳定性优化案例 Figure 5 展示了抗癌肽 PHSCN 及其混合手性衍生物，D - 组氨酸和 D - 半胱氨酸的替换使其抗肿瘤效力与内肽酶稳定性实现多倍提升； Figure 7 展示了抗菌肽 hECP30 及其修饰类似物，D - 鸟氨酸、D - 脯氨酸及精氨酸到鸟氨酸的序列替换，使其酶解稳定性提升 30 倍，半衰期延长至 480 分钟以上。3.2 口服生物利用度提升 多肽口服生物利用度低的核心原因是肠道前系统酶解、肠黏膜穿透性差，UAAs 可通过针对性修饰同时解决两大核心障碍。 N - 甲基化修饰的口服成药性突破 Figure 8 展示了 N - 甲基化修饰的多肽结构，环肽 13 通过 D 型氨基酸替换提升了骨架 N - 甲基化的选择性，N - 甲基化后的多肽 14 在平行人工膜渗透性（PAMP）实验中，渗透性与口服药物普萘洛尔相当，绝对口服生物利用度达 28%，与环孢素 A 相近；生长抑素受体靶向环六肽 15 的 N - 甲基化衍生物 16，在 Caco-2 细胞实验中肠道渗透性显著提升。 侧链修饰的口服暴露优化 Figure 9 展示了 C5aR1 抑制剂 PMX53 及其衍生物 PMX205 的结构，PMX53 口服生物利用度仅 9%，将环外 Phe 残基替换为氢化肉桂酸残基后，PMX205 口服生物利用度提升至 23%，同时中枢神经系统穿透性增强，皮下给药生物利用度超 90%。 肽键等排体替换的稳定性升级 Figure 10 展示了亮氨酸脑啡肽及其氟化类似物的结构，将 19 位 Tyr¹-Gly² 的酶切敏感位点替换为氟代烯烃肽键等排体，得到类似物 20；大鼠血浆中母体多肽半衰期不足 5 分钟，而 20 在 4 小时后仍有 76% 保持完整；人血浆中母体半衰期 12 分钟，20 在 4 小时后仍有 68% 留存，同时分子的体内分布与药代动力学特性显著优化。 肠道吸收机制的补充验证 Figure 11 展示了乳铁蛋白来源的阳离子抗菌肽 21 的结构特征，疏水 UAAs 的引入可显著提升多肽的被动渗透性，即使不通过人肠道二肽 / 三肽转运体 1（hPEPT1）的主动转运，仍可实现良好的口服吸收潜力。3.3 细胞膜渗透性优化 多肽膜渗透性的核心障碍是高分子量、高极性、大量暴露的氢键供体，UAAs 可通过构象约束、氢键供体屏蔽、极性表面积调控等方式，显著提升多肽的跨膜能力。 环肽渗透性优化 含 γ- 氨基酸、D 型氨基酸、N - 甲基化残基的环肽 22（Figure 12），展现出良好的活细胞渗透性与人肝微粒体代谢稳定性，体内药代实验中，静脉和口服给药的 AUC 分别达 1697 和 1760 ng・h・mL⁻¹，口服生物利用度表现优异。 N - 甲基化对渗透性的量化提升 Figure 13 展示了硫醚环化多肽的结构与渗透性数据，未甲基化的母体多肽 23 有 3 个溶剂暴露的骨架 NH，PAMP 实验中渗透性无法检出（log Papp < -5.9）；N - 甲基化后的类似物 24 无溶剂暴露的 NH，log Papp 提升至 - 4.3，渗透性显著改善，与计算的跨膜自由能变化结果高度匹配。 本章节核心结论：UAAs 的策略性引入可有效提升多肽的膜渗透性，常需结合环化等其他修饰手段实现最优药理特性；多肽成药性优化无通用修饰模式，需结合靶点特征、代谢酶切位点、药效团结构进行定制化 UAA 设计。