SV2A

//  市值决定了公司花钱的底气。交完2023年成绩单之后，研发客留意到，市值前十的MNC中，大多数公司2023年的研发费用都比2022年有较大幅度的增长（见下图）。礼来作为新晋的王者，花钱更有底气，2023年的研发支出同比增长61%。同样因为GLP-1收获市值高光的诺和诺德，2023年的研发支出同比增长了35%，实际上它在过去两年都保持着相同的研发开支节奏。而强生凭借在肿瘤、自免和神经三大领域的稳定发挥，以851.59亿美元的总营收，排在2023年收入榜首位。目前总市值3770亿美元，位列第三。全年研发支出150亿美元，同比增长6%。而对比2022年的数据来看，强生在2023年更舍得在研发上花钱。市值第四位的艾伯维，2023年有些黯然失色。总营收543.18亿美元，同比下降6.4%，出现了较大幅度的缩水。尽管如此，公司在研发投入上继续加码，2023年的研发费用同比增长18%。营收下滑最严重的辉瑞，较上一年同比下降了41.7%。2021年底是辉瑞的巅峰时刻。以突破3000亿美元的市值坐上了MNC第三把交椅。而仅仅用了两年的时间，辉瑞的市值已经缩水一半，如今1500亿市值只能勉强挤进前十。过去两年，辉瑞已经开始“节衣缩食”，研发费用一再收缩。默沙东：豪掷数百亿，加码K药和自免2023年研发投入最大的是默沙东。年度财务报告显示，由于收购了生物技术公司Prometheus导致研发费用激增，全年花费305亿美元，超过2022年的一倍。这笔收购也将帮助公司在自免领域发力。管线中的一款产品MK-7240已在美国启动了3期临床研究，评估在中重度活动性溃疡性结肠炎的疗效和安全性。并且，该产品也在中国获批临床。此外，2023年，默沙东共启动了超过20个3期临床项目。在新药王Keytruda的加持之下，默沙东2023全年收入601.15亿美元，同比微增1.4%。其中，药品销售额536亿美元，同比增长3%。Keytruda共卖出250亿美元，占默沙东总收入的40%。由于多个适应症成功获批，K药的销售增速强劲，较2022年增长19%，也托起了默沙东3200亿美元的市值。Keytruda联合治疗的触角仍在不断延伸。2023年Q4，FDA批准Keytruda与PADCEV联用，治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。该联合疗法是首个获准替代含铂化疗的疗法。上周，K药又有了好消息。FDA将K药联合化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌，纳入优先审评。如果获批，难么Keytruda将成为用于晚期子宫内膜癌一线治疗的首个免疫疗法。除K药这张王牌，默沙东最傲人的成绩来自HPV疫苗。据年报显示，2023年GARDASIL/GARDASIL 9 共卖出88.86亿美元，同比增长29%，势头毫不逊于K药。此外，其21价肺炎球菌结合疫苗V116已在2023年末获FDA优先审评，这是一款专为成人设计的肺炎球菌结合疫苗。礼来：131亿研发开支，如何续写神话  不差钱的礼来，2023年在研发上共投入131亿美元。2022年只花了80.99亿美元，同比增长61%。2023年Q4，获批上市一个月的替尔泊肽减重版Zepbound，为礼来贡献了1.758亿美元的收入；替尔泊肽的2型糖尿病版Mounjaro，去年实现了51.63亿美元销售额。这意味着，替尔泊肽全年的销售总额为53.39亿美元，而针对减重适应症的销售才刚刚开始。司美格鲁肽2023全年销售额211.58亿美元，为了遏制诺和诺德的先发优势，礼来正在持续向其发起挑战。首先在价格上，替尔泊肽减重产品的定价比司美格鲁肽低了20%。此外，礼来在最近计划启动retatrutide与司美格鲁肽的头对头3期临床试验，评估该药在2型糖尿病成人患者中的有效性和安全性。这款GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂，是礼来在糖尿病和减重领域最重要的接棒产品。当然，想要续写市值神话，仅仅抓牢糖尿病和减重市场是不够的。礼来正在挖掘替尔泊肽和retatrutide在非酒精性脂肪肝（NASH）方面的潜力。在2023年Q4财报中，公司宣布替尔泊肽治疗NASH的2期SYNERGY-NASH研究达到了主要终点。结果显示，在治疗第52周时，替尔泊肽组有74%的患者纤维化程度未恶化，而安慰剂组的数据是将近13%。礼来在肿瘤领域同样有所突破。2023年Q4的另一个收获来自（可逆）BTK抑制剂Jaypirca，获FDA批准用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的成年患者，这些患者之前至少接受了两种治疗，包括一种BTK抑制剂和一种BCL-2抑制剂。与此前上市的BTK抑制剂有所不同，Jaypirca可以在先前使用过共价BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼）的患者体内重建BTK抑制。最近，礼来又瞄准了“血脂”的风口。在拿下Verve全部管线之后，公司获得了两款PCSK9靶向候选疗法VERVE-101、VERVE-102，用于降低低密度脂蛋白水平。此外，另一款RNAi疗法Lepodisiran，主要靶点为脂蛋白(a)。近期的一项研究发现，只需注射一次这种药物，就能通过干扰脂蛋白(a)的生成机制，在近一年的时间里将其降低到检测不到的水平。脂蛋白(a)是心血管疾病的危险因素。由于与遗传高度相关，因此基本上不受运动、饮食或药物的影响。目前还没有治疗高脂蛋白(a)的方法。或许，在血脂领域复制控糖、减重产品的成功，是礼来的下一个目标。辉瑞：省钱模式下，等待管线全面发力对辉瑞来说，过去的一年只能用“往事不要再提”潦草收场。由于市值表现不理想，辉瑞在花钱上也有些缩手缩脚。财报中，CEO David Denton提到了公司的成本调整计划：到2024年底，每年净成本节省至少40亿美元；2024年全年调整后的研发费用将在110亿~120亿美元。实际上，2023年辉瑞在研发费用上已经开始有所控制，全年研发投入108.7亿美元，同比减少12%（见上图）。在年度财报中，辉瑞正在不遗余力地展示对未来的决心。收购Seagen成为辉瑞在肿瘤领域的一枚强心针。过去一年，辉瑞在肿瘤业务上确实出现了疲软。2023年肿瘤产品共赚得116.27亿美元，同比下降了4%。辉瑞认为，在收购Seagen之后，公司在2024年的收入将有望实现8%~10%的增长。拓展阅读Seagen值多少钱？或已错过ADC估值高峰管线方面，辉瑞一直试图加速入局减重领域。但是，被寄予厚望的口服GLP-1产品danuglipron，由于出现较高比例的不良反应，辉瑞宣布终止每日两剂量的临床2期试验，但每日一次剂量的临床试验仍将按计划继续推进。去年底，血友病治疗药物marstacimab有了新消息。12月，辉瑞公布了marstacimab的3期临床数据，并且新药注册申请已获FDA和EMA受理。marstacimab可用于治疗体内不伴凝血因子抑制物的血友病A及血友病B。此外，蛋白降解药物VLA15也在今年2月获FDA授予快速通道资格，用于治疗雌激素受体（ER）阳性/ HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。艾伯维：无惧投入，寄望明年强势增长修美乐走下神坛，也让艾伯维营收增长乏力。不过，与辉瑞控制成本有所不同，艾伯维在2023年继续加大研发上的开支，2023全年研发开支76.75亿美元，同比增长17.8%。自免始终是艾伯维的主战场。修美乐仍然是目前自免产品销售第一。而销售增长最猛的是JAK1抑制剂Rinvoq，全年收入39.69亿美元，同比增长58.4%。另外，自免产品中的risankizumab（利生奇珠单抗）在2023年亦表现不俗，全年贡献收入77.63亿美元，同比增长50.6%。目前，risankizumab已获斑块状银屑病、银屑病关节炎等多项适应症。2024年，risankizumab将在溃疡性结肠炎这一适应症上发力。管线方面，ADC是艾伯维的另一只引擎。最值得期待的Teliso-V计划递交上市申请，用于治疗肿瘤过度表达c-Met的复发性或难治性非鳞状NSCLC。此外，还有用于治疗NSCLC和胃食管腺癌的ABBV-400、靶向SEZ6的ADC产品ABBV-706。在风很大的CNS领域，艾伯维管线中也有布局。用于治疗晚期帕金森病的ABBV-951（左旋多巴和卡比多巴前体药物），将再次递交上市申请。阿尔茨海默病在研产品ABBV-552（SV2A）、精神分裂症在研产品emraclidine（M4受体）同样值得期待。当然，对ImmunoGen、Cerevel两家公司的收购，也将进一步丰富艾伯维的管线。CEO Richard A. Gonzalez表示，2025年将是艾伯维回归强势增长的一年。综上，从研发客的统计来看，多数跨国药企在研发支出上都不吝啬。而各家MNC的研发计划和投入能否为未来带来可观的回报，还有待后续的关注。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2060期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com

蔡立慧教授团队的这项新研究为我们指明了在AD发生发展过程中，最早，或者说是更容易受神经变性和Aβ沉积影响一组神经元——LM神经元，并且找到了潜在的治疗药物。 随着阿尔茨海默病（AD）的进展，神经变性与β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和错误折叠的tau蛋白积聚一起发生，这些蛋白在大脑中缠结，把大脑搞得一团糟，但神经变性的发生似乎并不是随机的，总有一些脑区的神经元特别容易发生神经变性和病理蛋白积累，找到这些神经元，或许就能像找到木桶的最短板一样，通过靶向性治疗，推迟认知能力的下降。 2019年时，麻省理工学院的蔡立慧教授团队发现，在下丘脑下侧，有一对儿被称为乳头体（MB）的结构，有最高密度的Aβ积累[1]，大家只知道这对儿小东西参与记忆相关过程，但对它们在正常记忆和AD中到底扮演了个什么角色并不清楚。 在最近的《科学·转化医学》杂志上，蔡立慧教授团队再次发表研究成果[2]，他们发现，外侧MB神经元是更容易发生神经退行性病变的神经元，随着衰老而异常活跃，导致记忆功能受损，在AD模式小鼠中，一种抗癫痫药物成功抑制了外侧MB神经元的异常活跃和退行性病变，并逆转了记忆功能障碍。 研究人员解剖了AD模式小鼠5xFAD小鼠的下丘脑，对7754个细胞进行了单细胞测序。他们发现，有两个神经元簇可以代表MB中两种不同的神经元类型，即内侧MB（MM，Rprm标记）和外侧MB（LM，Tac2标记）。 这两种神经元的基因表达谱包含了许多不一致的标记基因，神经元功能相关基因表达也不同，因此，它们可能具有不同的电生理特性，以及特定的代谢需求，总的来看，虽然同处小小的MB，但却是两种不同的神经元亚型。 接下来，研究人员更加具体地对MM和LM神经元的形态、投射目标和神经元活动模式进行了研究。 从形态上来说，LM神经元的胞体明显比MM要大（p=0.0016），这与研究人员观察到的，LM神经元的代谢活性和蛋白质合成基因表达相比MM显著增加相一致。从电生理特性上来说，MM神经元能够触发比LM更多的动作电位，自放电频率更高（~11Hz vs. ~0.2Hz），动作电位阈值更低、动作电位宽度更短。类似的，二者投射的脑区也不同。这些差异可以对LM和MM进行区分。 LM和MM的形态大小 两种方方面面都不同的神经元，想必，它们受到Aβ积累的影响也是不同的吧。在6月龄的5xFAD小鼠中，LM神经元密度降低，神经元核蛋白（NeuN）标志物也减少，而MM神经元则没有发生这些变化，这意味着，LM神经元可能比MM更易发生神经退行性变化。 野生型和5xFAD小鼠的LM神经元转录组对比显示，5xFAD LM神经元中基因表达增加主要集中在神经元死亡（包括神经元死亡正调节、神经元凋亡和细胞程序性死亡调节）和突触活动（包括突触传递调节，神经递质浓度和突触信号调节），这些变化在MM中同样没有发生，并且，LM神经元功能障碍是MB中所特有的，并不与其他脑区共享。 在两项有关衰老和痴呆的纵向队列的13例具有AD病理的参与者中，研究人员重复进行了MB神经元的鉴定，他们发现，AD患者中也存在LM神经元的退行性变化，与5xFAD小鼠类似。 进化上的保守性让LM神经元的变化有了进一步研究的必要性。研究人员发现，无论是AD患者还是5xFAD小鼠，LM神经元都增加了神经元放电，2月龄的5xFAD小鼠就开始出现自发动作电位频率增加，另一种AD小鼠模型tau P301S小鼠也有同样的现象，部分是因为LM神经元接收了更多的兴奋性突触输入。 LM神经元放电增加，MM神经元则没有这种现象 到了6月龄时，小鼠LM神经元的自发动作电位频率进一步增加，从2月龄时的~4Hz增加到~32Hz，这表明小鼠的LM神经元以年龄依赖性的方式表现出过度活跃且活跃程度逐渐提高。 LM神经元的过度活跃使得小鼠在Y迷宫实验中表现更差，恐惧记忆实验中僵直时间更短，表明记忆能力受损。 为了帮助小鼠恢复记忆能力，研究人员使用了一种抗癫痫药物左乙拉西坦对小鼠进行了治疗，这主要是由于AD患者和小鼠LM神经元中突触囊泡糖蛋白SV2A表达增加，而左乙拉西坦恰好可以与SV2A结合，部分抑制神经元活性，以治疗癫痫发作。 接受治疗后，小鼠的LM神经元自发动作电位频率果然有所下降，6月龄的5xFAD小鼠在Y迷宫和恐惧记忆实验中的表现基本恢复至同龄野生型小鼠水平，而且左乙拉西坦没有对MM神经元的放电活动产生影响。这意味着，LM神经元的过度活跃会导致记忆能力受损，而通过药物改变其活动可能是改善AD相关认知障碍的一种治疗策略。 总的来说，蔡立慧教授团队的这项新研究为我们指明了在AD发生发展过程中，最早，或者说是更容易受神经变性和Aβ沉积影响一组神经元——LM神经元，并且找到了潜在的治疗药物。目前，蔡教授团队正在进一步探索LM神经元与大脑其他部分的连接机制，以及它们存在哪些特性，使得自身成为了最易受影响的神经元。 参考文献： [1] Gail Canter R, Huang W C, Choi H, et al. 3D mapping reveals network-specific amyloid progression and subcortical susceptibility in mice[J]. Communications biology, 2019, 2(1): 360. [2] Huang W C, Peng Z, Murdock M H, et al. Lateral mammillary body neurons in mouse brain are disproportionately vulnerable in Alzheimer’s disease[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(692): eabq1019.

▎药明康德内容团队编辑开发诊断和追踪阿尔茨海默病疾病发展的生物标志物正在成为阿尔茨海默病领域的重要开发方向。能够精准预测疾病发展的生物标志物不但可以帮助医生更早地发现阿尔茨海默病患者，还能够协助在临床试验中评估患者疾病的进展以及在研疗法的效果，加快潜在疗法的开发。日前在《科学》子刊Science Translational Medicine上发表的一项研究中，科学家们发现早期阿尔茨海默病患者中存在广泛的细胞应激反应以及线粒体功能失常，使用成像技术对这些过程进行追踪可能协助疾病诊断和临床试验中的评估。对动物模型和去世患者的分析已经显示，线粒体功能失常和细胞应激反应在阿尔茨海默病的病理生理学中起到重要作用。在这项研究中，伦敦帝国理工学院（Imperial College London）科学家领衔的一支研究团队利用多种成像技术，对早期阿尔茨海默病患者的内质网（ER）应激生物标志物sigma 1受体（S1R），以及线粒体复合体I（MC1）和突触前囊泡蛋白SV2A水平进行了追踪。研究人员使用PET和MRI技术，比较了12名早期阿尔茨海默病患者和16位认知水平正常的志愿者体内上述生物标志物的变化。他们发现，早期阿尔茨海默病患者的S1R水平显著增加，同时MC1和SV2A水平显著下降。与此同时，患者的大脑体积和大脑血流量也显著下降。▲阿尔茨海默病早期患者和健康对照相比，大脑生物标志物的水平变化（图片来源：参考资料[1]）此外，长期的纵向分析发现，早期阿尔茨海默病患者的大脑线粒体密度在12~18个月时出现显著下降。研究人员表示，这一发现意味着这一生物标志物可能适合在早期临床试验中协助评估创新改变疾病进程药物的效果。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息参考资料：[1] Cell Stress and Mitochondrial Dysfunction Found in Early Alzheimer’s Disease Patients, Findings Published in Science Translational Medicine. Retrieved August 18, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220818005136/en/[2] VENKATARAMAN et al., (2022). Widespread cell stress and mitochondrial dysfunction occur in patients with early Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.abk1051免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新