A Phase 2, Multicenter, Open-Label Study of Zolacabtagene Autoleucel (BMS-986353), CD19-Targeted NEX-T CAR T Cells, in Participants With Chronic Immune Thrombocytopenia (cITP) and Autoimmune Hemolytic Anemia (AIHA)

The purpose of this study is to evaluate the safety and efficacy of Zola-cel (BMS-986353), in participants with chronic immune thrombocytopenia (cITP) and autoimmune hemolytic anemia (AIHA).

开始日期2026-08-31

申办/合作机构

Juno Therapeutics, Inc.

NCT07335562

/ Recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Open-label, Multicenter Study to Compare the Efficacy and Safety of BMS-986353, CD19-targeted NEX-T CAR T Cells, Versus Standard of Care in Participants With Active Systemic Sclerosis (Breakfree-SSc)

The purpose of this study is to compare the efficacy and safety of BMS-986353 versus standard of care in participants with active Systemic Sclerosis

开始日期2026-08-29

申办/合作机构

Juno Therapeutics, Inc.

[+1]

NCT07388277

/ Recruiting临床1/2期IIT

A Phase I/II Study of CC-97540 (BMS-986353), CD19-Targeted NEX-T CAR T Cells, in Patients With Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis

The purpose of this study is to evaluate the safety of CC-97540 in relapsed or refractory severe antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis.

开始日期2026-07-09

申办/合作机构

The Massachusetts General Hospital

[+1]

100 项与 Zolacaptagene Autoleucel 相关的临床结果

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100 项与 Zolacaptagene Autoleucel 相关的转化医学

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项与 Zolacaptagene Autoleucel 相关的文献（医药）

2025-12-01·Multiple Sclerosis and Related Disorders

CAR T cells for multiple sclerosis: Engineering T cells to disrupt chronic B cell–driven neuroinflammation

Review

作者: Reyes-Mata, María Paulina ; Ortuño-Sahagún, Daniel ; Hermosillo-Abundis, Cristina ; Arias Carrión, Óscar

Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy is emerging as a promising approach to overcome the limitations of current B-cell-targeted treatments for multiple sclerosis (MS), particularly in progressive forms where disease-modifying therapies (DMTs) often fail to halt neuroinflammation and disability progression. By penetrating both lymphoid tissues and the central nervous system (CNS), anti-CD19 CAR T cells enable deeper and more durable depletion of autoreactive B cells than monoclonal antibodies. Preclinical studies, including experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) models, support their capacity to induce immune tolerance, suppress demyelinating inflammation, and modulate microglial activation. Experience from the early clinical phase -which currently includes six ongoing trials-demonstrates encouraging safety profiles, CNS trafficking of CAR T cells and evidence of pathogenic B-cell depletion in progressive MS, neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD), and refractory non-relapsing phenotypes. These include the first-in-human trial CT103A (BCMA-targeted CAR T) in progressive MS and NMOSD (NCT04561557), the detection of CAR T cells in the CNS without ICANS in Anti-CD19 CAR T therapy (NCT06138132), the favorable safety in the multicenter study BMS986353 (NCT06220201), and the confirmed CNS penetration in the UCSF's KYV-101, a CD19 CAR T Cell Therapy study (NCT06451159). Next-generation CAR platforms-including regulatory CAR T cells, brain-targeted safety switches, and antigen-specific modulators-may enhance precision and mitigate neurotoxicity, a critical concern in patients with neurologically vulnerable conditions. However, key challenges remain: the absence of validated CNS-specific antigens, risks such as ICANS, delayed parkinsonian-like syndromes, or progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), immune exhaustion within the inflamed CNS, and the logistical demands of autologous cell manufacture. This mini-review synthesizes preclinical and early clinical evidence, outlines translational barriers, and discusses strategies to optimize safety, targeting, and scalability.

项与 Zolacaptagene Autoleucel 相关的新闻（医药）

2026-07-16

·生物通

综述：强直性脊柱炎的多维治疗探索：从传统药物到新兴免疫靶向视角

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性免疫介导性疾病，涉及中轴骨骼和外周关节的持续性炎症，常进展为脊柱畸形和不可逆的关节强直。当前的治疗策略，主要包括非甾体抗炎药和生物制剂，侧重于缓解症状和抑制炎症。然而，这些治疗未能阻止长期结构性进展或预防骨融合。近年来，先进的免疫疗法，包括间充质干细胞（MSC）移植和基于嵌合抗原受体（CAR）的治疗，已被提出作为新兴探索性策略。尽管这些方法具有深度免疫重塑的理论潜力并可能影响病理性骨化，但其在AS中的应用仍主要从其他自身免疫性疾病中推断而来。需要注意的是，传统疗法有充分的临床证据支持，而AS中的先进靶向细胞免疫疗法目前处于临床前或早期探索阶段，直接临床数据有限。在全球范围内，AS造成了显著的社会经济负担，影响年轻成年人，需要更有效的疾病缓解干预措施。与主要关注标准药物更新的现有综述不同，本文通过将AS免疫发病机制与精准细胞工程的转化潜力相结合，提供了一种新的综合视角，为未来临床研究提供了路线图。**引言**：强直性脊柱炎（AS）是一种血清阴性脊柱关节炎，以骶髂关节慢性进行性炎症为特征，多见于中青年男性，有显著家族聚集倾向。疾病起病隐匿，多数患者初期表现为轻度腰痛或腰骶部晨僵，随进展可累及胸椎和颈椎，严重时导致脊柱畸形和强直甚至残疾。AS全球患病率约0.1%–1.4%，对青壮年造成重大社会经济负担。尽管有非甾体抗炎药（NSAIDs）和生物制剂（如TNF-α和IL-17抑制剂），但相当比例患者反应不足或继发失效，且现有治疗主要靶向系统性炎症，对阻止晚期病理性骨化和脊柱强直效果有限，因此亟需新型疾病修饰疗法。**从病因到治疗：探索AS的发病机制并确定治疗靶点**：AS发病机制尚不完全清楚，但遗传因素（尤其是人类白细胞抗原B27（HLA-B27））被认为是主要病因。HLA-B27患病率存在地理和种族差异，如土耳其色雷斯地区AS患者中HLA-B27频率低于预期，提示非HLA-B27因素在某些人群中作用更突出。病理生理涉及先天性和适应性免疫系统异常激活，其中Th17细胞被视为介导AS炎症反应的主要效应细胞。异常激活的CD4+ T细胞可促进前列腺素E2（PGE2）释放，诱导抗原提呈细胞产生IL-23，与T细胞表面IL-23受体结合激活JAK-STAT信号通路，促进CD4+ T细胞分化为Th17细胞并产生大量IL-17等效应因子。IL-17作为核心促炎因子，启动并放大炎症级联反应，直接参与骨侵蚀和新骨形成的病理循环。同时，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）通过激活NF-κB信号通路，促进IL-6和IL-8等炎症介质释放，加剧炎症和新骨形成。这些机制为AS治疗策略提供了理论依据：NSAIDs作为一线药物，通过抑制环氧化酶（COX）减少PGE2生成以缓解炎症和疼痛；TNFi通过直接中和病灶部位TNF-α，阻断其与下游受体结合及炎症信号产生；IL-17抑制剂直接抑制IL-17的促炎作用；JAK抑制剂更广泛地干扰包括IL-23在内的多种细胞因子信号转导。机制研究的深入为治疗策略迈向精准化和个体化开辟了新路径。**AS治疗现状：进展与挑战**：药物疗法在AS治疗中占据核心地位。国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）推荐的药物包括NSAIDs、生物类改善病情抗风湿药（bDMARDs）、传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）和糖皮质激素，旨在有效缓解疼痛、改善功能并最大化患者长期生活质量和社会参与。近年来，间充质干细胞（MSC）移植疗法为AS治疗提供了新方向，但这些方法仍存在一定局限性。**NSAIDs：镇痛抗炎药，AS患者的一线治疗**：NSAIDs通过抑制COX活性、阻断PGE2合成发挥抗炎镇痛作用，有效缓解活动受限和晨僵等症状。但其广泛的COX抑制作用也带来多系统不良反应：胃肠道方面，非选择性NSAIDs抑制对黏膜有保护作用的COX-1，导致胃酸屏障破坏，引起糜烂、溃疡甚至出血或穿孔；心血管方面，长期使用选择性COX-2抑制剂可能破坏前列环素2（PGI2）和血栓素A2（TXA2）平衡，增加血栓风险，提高心肌梗死和卒中发生率；肾脏方面，NSAIDs可抑制维持肾小球滤过率的关键前列腺素，尤其在老年、脱水或合用肾毒性药物患者中易导致急性肾损伤。若患者对NSAIDs反应良好且需控制症状，可继续使用。**CsDMARDs：对治疗外周关节有效，但控制中轴症状无效且作用较弱**：CsDMARDs主要用于改善AS外周关节炎症状（如膝踝关节肿痛），通过抑制淋巴细胞活化和增殖发挥抗炎作用。对外周关节的ASAS20反应率约为40%–50%，可在一定程度上降低炎症指标（如红细胞沉降率/ C反应蛋白）。但对中轴症状（如脊柱炎症和僵硬）无显著效果，因此不推荐作为以中轴表现为主患者的首选治疗。常见药物如甲氨蝶呤（MTX）通过抑制二氢叶酸还原酶抑制叶酸代谢，从而抑制免疫细胞增殖；柳氮磺吡啶（SSZ）通过抑制前列腺素合成和减少炎症介质释放发挥抗炎作用。然而，高剂量csDMARDs可导致胃肠道反应（胃痛、恶心、呕吐、消化性溃疡）、肝功能损伤（肝酶升高）、骨质疏松、感染风险增加、过敏反应和血液学异常（白细胞和血小板减少）。**TNFi的“双刃剑”：疗效、反应不足与风险考量**：TNF-α是AS发病中的关键炎症介质，可激活白细胞、促进炎症因子释放、诱导炎症细胞浸润和成纤维细胞增殖。TNFi（靶向TNF-α的生物制剂）已广泛用于AS等自身免疫病治疗。虽能有效控制炎症，但不能抑制AS最具特征的脊柱骨赘形成。既往或当前患有葡萄膜炎或活动性炎症性肠病的患者应优先使用针对TNF的单克隆抗体。然而，约30%–40%的AS患者对TNFi治疗无反应或反应不足。此外，TNFi也有一定副作用：一项研究报告186例合并心力衰竭的AS患者使用TNFi后出现心功能恶化；另一项研究报道引入TNFi（包括阿达木单抗和英夫利西单抗）后，1.8%的AS患者出现银屑病样皮肤病，显著高于接受常规药物治疗者。感染风险也是重要因素：TNFi增加细菌感染、机会性感染和肉芽肿性感染（如结核病）风险。轻度感染可继续TNFi同时使用抗生素；严重感染应暂停用药。治疗前需全面评估感染风险、体格检查和结核菌素皮肤试验或γ-干扰素释放试验。**IL-17抑制剂：可抑制炎症反应，但也可能导致免疫功能下降**：尽管AS确切发病机制尚不完全清楚，但研究证实IL-23/IL-17轴在AS免疫炎症过程中起关键作用。AS患者外周血和骨关节组织中，IL-23可促进Th17细胞分化并刺激多种细胞产生IL-17。IL-17A和IL-17F本身促炎作用有限，但能与其他炎症因子协同放大炎症反应。值得注意的是，尽管IL-23/IL-17轴是AS的核心致病通路，但靶向该轴的结果不一致：IL-17抑制剂成功，而IL-23抑制剂在AS临床试验中未显示显著疗效，说明AS免疫发病机制的复杂性（与银屑病不同，AS中IL-23抑制效果差，可能涉及绕过IL-23的冗余信号通路）。目前常用的IL-17抑制剂包括司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗达单抗。但抑制IL-17可能干扰其在皮肤和黏膜的免疫保护功能，增加感染风险，尤其是上呼吸道感染和皮肤黏膜念珠菌病较常见。例如，司库奇尤单抗治疗银屑病的临床试验中出现了上呼吸道感染和注射部位反应等不良事件。此外，IL-17抑制剂也可能引起免疫应答失衡并诱发其他皮肤病变，部分患者出现矛盾性湿疹，可能与Th17功能抑制后Th2反应相对增强有关。**JAK抑制剂：潜在治疗靶点，安全性仍需密切监测**：JAK抑制剂通过抑制JAK-STAT通路中JAK蛋白的磷酸化，减弱下游细胞内信号转导。已广泛应用于类风湿关节炎和骨髓纤维化等多种自身免疫病。研究表明JAK通路是AS的潜在治疗靶点。Lee和Song发现，对于两种或以上NSAIDs反应不足或不耐受的活动性AS患者，JAK抑制剂疗效显著。尽管长期效果和安全性仍需进一步评估，现有结果表明此类药物在AS治疗中具有潜在价值。其安全性问题需密切监测：当前临床研究中不良事件发生率低于预期，但仍存在严重不良反应风险，包括严重感染（如带状疱疹）、结核病、主要心血管不良事件、静脉血栓栓塞和恶性肿瘤。**糖皮质激素（GCs）：可控制外周症状，但也有副作用**：GCs通过其强大的抗炎和免疫抑制特性在AS治疗中发挥作用：抑制促炎细胞因子表达、抑制T细胞和B细胞活化增殖、减少炎症细胞浸润，从而减轻炎症反应和组织损伤。根据ASAS和EULAR脊柱关节炎管理指南，若患者主要表现为外周症状，可局部应用GCs联合柳氮磺吡啶。尽管GCs抗炎作用强，但长期或大剂量使用可导致一系列严重不良反应，如骨质疏松、代谢紊乱、感染风险增加、肾上腺功能抑制和精神情绪障碍。**MSC移植疗法：有一定治疗效果，但机制复杂且技术有限**：1968年Friedenstein等人首次分离出具有自我更新和多向分化潜能的骨髓细胞，称为间充质干细胞/基质细胞（MSCs）。MSC是多能祖细胞，能通过细胞接触和分泌可溶性因子（如吲哚胺2,3-双加氧酶、PGE2、TGF-β1和IL-10）调节免疫反应。在AS中，MSC抑制IL-23/IL-22轴并诱导调节性巨噬细胞极化，减轻慢性炎症及相关疼痛；还通过多向分化和外泌体介导机制促进成骨和血管生成，为修复晚期关节损伤提供新策略。MSC移植可恢复免疫平衡、长期降低自身免疫活性并修复受损关节组织和软骨。尽管前景可观，MSC疗法仍处于早期临床探索阶段，疗效和安全性尚未完全验证。关键挑战包括：缺乏标准化细胞剂量；给药途径（如静脉 vs. 关节内）对疗效和安全性的影响不明确；不同来源（骨髓、脂肪组织、脐带血）MSC的变异性；以及最佳干预疾病阶段。未来研究应聚焦于来源选择、剂量优化、给药策略和联合疗法，以促进标准化临床应用。总体而言，AS是一种发病机制复杂的慢性炎症性疾病，现有疗法虽多样，但存在安全问题和成本高昂，限制了可及性。因此，针对致病细胞的免疫疗法代表了临床研究的新方向。**治疗AS中致病细胞靶向清除的出现**：免疫靶向治疗是自身免疫病治疗的新热点和希望。关节炎肽假说认为，抗原提呈细胞（APC）通过HLA-B27将抗原肽提呈给CD8+ T细胞，触发特异性免疫应答，导致致病T细胞活化和扩增，引起组织损伤和关节炎症。**靶向清除特定致病T细胞以实现精确攻击**：Faham的库测序表明HLA-B27可能通过提呈共同抗原激活CD8+ T细胞，支持“关节炎肽假说”，并证实TRBV9基因片段与特定CDR3氨基酸序列显著关联。随后Yang团队研究鉴定出表达疾病相关T细胞受体（TCR）的CD8+ T细胞，在AS患者血液和滑液中检测到含有特定TRBV9-CDR3-Jβ2.3链的80种抗体。利用基于HLA-B27:05选择的TCR驱动酵母展示文库，证实CD8+ T细胞通过BV9-CDR3β基序病理性结合HLA-B27提呈肽。同时，对脊柱关节炎患者滑液和血液样本的高通量T细胞库分析显示，携带特征性CDR3氨基酸序列的TRBV9+ CD8+ T细胞克隆在驱动AS及其他HLA-B27相关自身免疫性脊柱关节炎（包括银屑病关节炎）中发挥重要作用。因此，开发针对TRBV9+ CD8+ T细胞的靶向治疗方案对于阻止AS进展具有重要意义。Britanova等人进行了临床前研究：向灵长类模型注射细胞毒性人源化抗TRBV9单克隆抗体BCD-180，结果外周血中TRBV9+ T细胞呈剂量依赖性清除，且未引发不良反应，证实其安全性良好。团队进一步对一名TNF反应不佳的AS患者进行抗TRBV9抗体治疗，治疗后患者外周血TRBV9+ T细胞数量显著下降，疼痛和僵硬等症状明显缓解，活动功能和生活质量改善，无严重不良事件。这表明该疗法可实现靶向T细胞清除，并为难治性AS症状带来长期完全缓解。未来，这种在不引起广泛免疫抑制的情况下精确消除致病T细胞的方法可能适用于其他自身免疫病，如1型糖尿病、多发性硬化和非HLA-B27相关的克罗恩病，相关研究仍在进行中。**靶向抑制成骨细胞——缓解AS骨硬化的关键策略**：炎症和病理性新骨形成是AS的两个主要病理特征。成骨细胞是骨形成的主要细胞，在AS病理性新骨形成中起重要作用。AS患者MSC分化为成骨细胞的能力增强，导致骨形成过度。基于此，沈慧勇团队开发了一种带有适配体的锰铁氧体纳米粒子（CH6-MF NPs），通过特异性靶向成骨细胞并发挥抗活性氧（anti-ROS）、抗炎和抗骨形成作用，将药物精确递送至病灶部位，从而提高疗效并减少全身副作用。该系统有望成为治疗AS的新策略，其设计理念也可应用于其他骨科疾病如骨质疏松和骨折。**靶向细胞免疫治疗的应用前景和未来挑战**：特异性靶向疗法为AS治疗带来了新希望，可通过细胞毒性抗体消除自身反应性免疫细胞来重置免疫系统，也可精确调节或抑制致病细胞以减轻AS患者的炎症和骨化，具有治愈疾病的潜力。然而，该疗法在广泛应用前仍面临诸多挑战：需开发更精确的靶向策略以减少脱靶效应，深入研究以识别AS特异性细胞或分子靶点，警惕潜在的脱靶效应和长期安全性问题；探索异体细胞疗法以提高可及性并降低成本。通过多学科合作，靶向细胞免疫治疗有望成为AS治疗领域的重要突破，为患者提供更有效和持久的治疗方案。**嵌合抗原受体治疗在AS治疗中的潜力**：嵌合抗原受体（CAR）是一种基因工程化的合成受体，能使免疫效应细胞（如T细胞）特异性识别靶抗原。CAR由三个主要部分组成：胞外抗原识别域、跨膜域和胞内信号域。胞外域（通常为单链可变片段scFv）直接识别细胞表面抗原，不依赖主要组织相容性复合体（MHC）提呈；跨膜域将受体锚定在细胞膜上；胞内域包含共刺激信号基序（如CD3ζ、CD28和4–1BB），抗原结合后激活CAR-T细胞增殖、分泌细胞因子并清除致病免疫细胞。与传统生物制剂相比，CAR细胞疗法能够深度清除自身反应性B细胞、浆细胞和致病T细胞，从而恢复免疫稳态，为难治性自身免疫病提供了有前景的策略。**CAR治疗在自身免疫性疾病中的突破进展**：CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成功，在CD19阳性淋巴瘤中完全缓解率超过80%。近年来，该技术已扩展到自身免疫病，这些疾病常由持续性、组织损伤性自身反应性B细胞驱动，而传统疗法（如利妥昔单抗）难以清除。2022年，Mackensen团队发表里程碑式研究，证明自体CD19 CAR-T细胞使5例难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者获得持续无药物临床缓解。尽管治疗后约第110天出现B细胞重建，但再生B细胞表现出幼稚表型，提示免疫系统被深度“重置”。2024年Müller等人的随访研究进一步验证了长期疗效和安全性，15例严重自身免疫病（包括SLE、特发性炎性肌病和系统性硬化症）患者完全停用免疫抑制剂并实现长期无药物缓解。受这些突破推动，截至2025年全球注册了超过119项CAR-T细胞治疗自身免疫病的临床试验。近期Breakfree-1 I期研究数据显示，94%可评估的系统性硬化症、SLE或肌病患者在接受CD19 NEX-T CAR-T细胞治疗后成功停止慢性免疫抑制治疗，并伴随强大的CAR-T扩增和幼稚B细胞表型的重新出现。然而，由于这些显著的临床成功（如SLE和系统性硬化症）主要基于B细胞清除，其发现不能直接外推至AS——一种主要由T细胞驱动的疾病。开发基于CAR的AS策略需要将重点从全B细胞清除转向精准调控特定致病T细胞亚群。**CAR疗法的多样化发展：从CAR-T到CAR-NK、CAR-Treg和CAR-MSC**：为克服传统自体CAR-T细胞疗法的局限性（制备复杂、周期长、成本高），研究人员积极探索多样化CAR细胞治疗策略，包括CAR-NK、CAR-Treg和CAR-MSC等新技术平台。CAR-NK细胞疗法近年来取得显著进展。NK细胞是先天免疫系统的重要组成部分，可通过非MHC限制机制识别和杀伤靶细胞。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有更低的细胞因子释放综合征（CRS）和移植物抗宿主病（GVHD）风险，安全性更好。2025年，徐慧芝团队在Cell上系统报道了iPSC来源的CD19/BCMA双靶向CAR-NK细胞在难治性系统性硬化症患者中的治疗效果，通过多基因编辑和功能增强构建了具有大规模生产潜力的治疗平台，为“通用型”即用型CAR细胞疗法开辟了新路径。CAR-Treg细胞疗法代表了细胞疗法的另一创新方向。调节性T细胞（Tregs）在维持免疫稳态和抑制自身免疫反应中发挥核心作用，其功能缺陷与多种自身免疫病发病密切相关。多克隆Treg的抗原识别缺乏特异性，限制了临床应用。CAR-Treg技术通过赋予Tregs抗原特异性识别能力，实现对特定靶抗原的精准免疫抑制。2024年，Doglio等在Nature Communications上报道，CD19靶向的CAR-Treg细胞能有效恢复SLE动物模型中的免疫稳态，涉及分泌IL-10和TGF-β等抑制因子并直接调节效应T细胞。目前，多项CAR-Treg细胞治疗自身免疫病的临床试验正在进行中，包括靶向瓜氨酸化波形蛋白的CAR-Treg治疗类风湿关节炎（NCT06201416）等。CAR-MSC疗法将CAR技术与间充质干细胞的免疫调节特性相结合。2024年，梅奥诊所（Mayo Clinic）在Nature Biomedical Engineering上报道了一种新型CAR-MSC，该细胞不仅保留MSC固有的免疫调节和组织修复功能，还通过CAR技术获得精准靶向炎症或病变区域的能力。这种“智能”MSC能识别并归巢至异常免疫部位，直接作用于炎症标志物，实现精确免疫调节。尽管仍处于临床前阶段，CAR-MSC疗法已在类风湿关节炎、SLE和多发性硬化等多种自身免疫病中显示出潜力。各种CAR细胞通过不同机制协同调节AS的IL-23/IL-17炎症轴、TNF-α通路和病理性骨形成过程，有望实现AS的精准免疫干预。这些新型CAR细胞疗法正逐步突破传统CAR-T技术的瓶颈，为自身免疫病提供更安全、更精准、可规模化的治疗选择。**CAR治疗在AS治疗中的理论基础和潜在策略**：AS的免疫病理机制与其他B细胞介导的自身免疫病显著不同。研究表明AS发病主要由HLA-B27限制性CD8+ T细胞驱动，而非B细胞介导的体液免疫主导。因此，直接将CD19靶向CAR-T细胞应用于AS可能并非最优策略。然而，CAR技术平台的高度灵活性为AS精准免疫治疗提供了多种潜在途径。首先，基于CAR-Treg的免疫调节策略值得深入探索。AS患者存在IL-23/IL-17轴异常激活和Treg功能障碍，导致Th17/Treg比例失衡。通过构建靶向AS相关自身抗原（如HLA-B27提呈肽段）的CAR-Treg细胞，可精确迁移至受累关节并发挥局部免疫抑制效应。CAR-Treg细胞通过分泌IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子抑制效应T细胞增殖和Th17细胞分化，同时通过CTLA-4介导共刺激信号阻断和消耗IL-2，恢复免疫稳态。这种抗原特异性免疫调节方法有望在不引起广泛免疫抑制的情况下实现AS炎症的精准控制。其次，CAR-MSC疗法为AS治疗提供了独特优势。AS的病理特征不仅包括慢性炎症，还包括病理性骨形成。MSC本身具有免疫调节和组织修复双重功能，将CAR技术引入MSC可进一步增强其靶向能力。若能识别AS炎症部位表达的特定趋化因子受体或黏附分子，CAR-MSC细胞可更有效地聚集于受累关节，同时发挥抗炎和成骨调节作用。该策略有望突破现有治疗只能控制炎症而无法逆转骨形成的瓶颈。此外，尽管AS不是典型的B细胞介导疾病，但近期研究发现部分AS患者存在自身抗体和B细胞功能异常。一项基于美国大型电子健康记录的研究显示，在1363例接受FDA批准的CAR-T治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，4例合并AS。这些患者接受CAR-T治疗后发生CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险并不高于非自身免疫病患者，提示CAR-T治疗在AS患者中具有可接受的安全性。值得注意的是，Britanova等人2023年在Nature Medicine上报道的TRBV9+ T细胞靶向清除疗法与CAR技术具有相似的精准免疫治疗理念。该研究表明，通过抗TRBV9单克隆抗体选择性清除携带疾病相关TCR的CD8+ T细胞，使一名难治性AS患者实现了4年完全缓解。未来可能开发靶向TRBV9的CAR-NK或其他CAR效应细胞，以实现AS中致病T细胞的精准清除。目前，抗TRBV9抗体（BCD-180/Seniprutug）已进入II期临床试验（NCT05445076），为CAR技术在AS中的应用提供了重要参考。**挑战与前景**：尽管基于CAR的疗法在血液系统恶性肿瘤中的成功为免疫靶向干预提供了概念基础，但将其临床转化至类风湿性疾病如AS面临独特挑战。与肿瘤学中的“清除克隆”不同，AS的管理需要精确的免疫调节而非完全消融，因此需要重新评估安全性阈值。目前对AS中基于CAR的策略的热情主要来自SLE等B细胞介导疾病成功的外推，但缺乏大规模、AS特异性临床试验来明确支持其疗效。AS的转化障碍体现在三个方面：首先，遗传和克隆异质性增加了靶点覆盖的复杂性。例如，TRBV9+ T细胞清除的治疗潜力在不同HLA-B27亚型或HLA-B27阴性患者中可能差异显著。其次，系统性安全性问题源于“靶向肿瘤外”效应风险，包括意外消耗必需的记忆T细胞或Treg，可能增加继发感染或长期致瘤性风险。第三，AS特异性微环境带来了机械和代谢障碍。附着点（AS病变的原发部位）血管稀少、纤维组织致密，限制了大型工程化细胞的浸润。此外，持续炎症和机械应力导致的局部缺氧和低pH环境可引发CAR细胞的功能耗竭。这些挑战加上高成本和制造复杂性，凸显了谨慎临床开发的必要性。展望未来，以下发展方向有望推动CAR疗法在AS治疗中的突破：1. 开发同种异体通用型CAR细胞产品，如iPSC来源的CAR-NK或CAR-T细胞，可显著降低成本并实现标准化生产；2. 双靶点或多靶点CAR设计，同时靶向B细胞和T细胞相关抗原，实现对AS复杂免疫网络的全面调控；3. 可控开关型CAR细胞，如Calibr-Skaggs研究所开发的CLBR001 + SWI019可切换CAR-T疗法，避免预处理化疗并降低治疗风险；4. 与靶向成骨细胞的纳米递送系统联合应用，在控制炎症的同时抑制病理性骨形成；5. 人工智能辅助个体化治疗方案设计，根据患者免疫表型选择最优CAR细胞类型和靶点组合。总之，CAR细胞疗法作为自身免疫病治疗领域的新兴前沿技术，为AS的精准免疫干预提供了新视角。尽管目前在AS中直接应用的临床证据有限，但随着对AS免疫病理机制认识的深入、CAR技术平台的不断优化以及新靶点的发现，CAR细胞疗法有望成为突破AS治疗瓶颈的重要手段。通过多学科协作和转化医学研究，这一创新疗法最终将惠及更多AS患者，为他们带来长期缓解甚至治愈的希望。**结论**：AS作为一种发病机制复杂的慢性炎症性疾病，发病率逐年上升，致畸致残风险高，给患者生活质量带来沉重负担。当前药物策略包括：NSAIDs用于快速缓解症状，但不改变疾病进展；生物制剂靶向特定致病通路，但常不能阻止结构性损伤；MSC移植旨在免疫调节和修复，但其在预防病理性骨化方面的疗效尚未证实。近年来，靶向细胞免疫疗法作为自身免疫病领域的新热点，为AS管理提供了新的概念框架并显示出初步潜力。但需将这些发现置于当前循证医学框架中审视：必须强调，基于CAR的免疫疗法和靶向细胞免疫疗法在AS中的临床证据目前大多是初步的，仍局限于临床前研究或孤立临床病例报告，而非广泛临床应用。未来需系统解决主要挑战：（1）当前缺乏AS特异性大规模临床试验；（2）附着点微环境的复杂性可能阻碍细胞浸润和持久性；（3）长期安全性问题，包括CRS、潜在脱靶效应和继发性恶性肿瘤风险；（4）高经济和技术制造壁垒。通过严格的转化研究和多学科合作克服这些障碍，是这些有前景的疗法整合到临床实践的必要条件。尽管AS治疗仍面临诸多挑战，但未来必将出现更多创新治疗方法，帮助患者摆脱疼痛折磨，回归健康生活。

2026-07-15

·肖生客

每日MNC CGT解读第18期 —— BMS 百时美施贵宝

肖生客原创 · 2026年7月15日（全文免费 · 约6000字深度分析）引言：CAR-T打进自免病只是BMS故事的一半 BMS（百时美施贵宝）在CGT（细胞与基因治疗）领域的存在感，在很长一段时间里是被严重低估的。当业界和投资人在咖啡馆里热烈讨论CAR-T的商业化时，话题总是习惯性地围绕着吉利德（Gilead）的Yescarta、强生（J&J）与传奇生物的Carvykti，或者诺华（Novartis）的Kymriah打转。BMS的Breyanzi（liso-cel），名字似乎总是排在后面。从销售数字来看也确实如此。2024年，Breyanzi在全球范围内卖了约7.5亿美元。这个成绩虽然不算差，但比起Yescarta的16亿美元和Carvykti的约9.6亿美元（2024年数据），确实显得逊色了一截。在外界眼中，BMS在血液瘤CAR-T领域似乎只能算是一个"陪跑的第四名"。但如果你仅仅盯着Breyanzi的销售额来评判BMS在CGT赛道的整体实力，那么你将错过这个行业近年来最精彩的战略对决和范式转变。 BMS在CGT赛道上，选择了一条几乎所有老牌药企都没有走过的"特立独行"之路：避开肿瘤红海的无谓内耗，以绝对的战略定力和技术纵深，将CAR-T疗法全速打进自身免疫病（Autoimmune Diseases）领域。 2025年10月，BMS在风湿免疫界最具权威性的美国风湿病学会年会（ACR Convergence 2025）上公布了Breakfree-1 Phase 1临床研究的最新数据。这份针对难治性自身免疫病（包括系统性硬化症、系统性红斑狼疮和特发性炎性肌病）的数据彻底震惊了风湿免疫界：在接受CD19 NEX-T（BMS-986353）治疗的患者中，高达94%的重度自免病患者在一次性接受CAR-T细胞输注后，成功停止了所有免疫抑制治疗！ 94%的重度、难治性自免病患者，彻底告别了每日大剂量激素和免疫抑制剂的"药罐子"生活，实现了前所未有的"临床缓解"。这不仅仅是临床研究上的巨大突破，更是自免病治疗逻辑的根本性重写——从"终身服药、控制症状"变成"一次性注射、免疫重置（Immune Reset）"。而BMS的另一条"体内CAR-T"暗线，则在同一时间揭晓：2025年10月，BMS宣布以15亿美元现金收购前沿RNA和in vivo（体内）细胞治疗技术公司Orbital Therapeutics。通过这笔交易，BMS将下一代体内递送的in vivo CD19 circular RNA CAR-T平台（核心资产OTX-201）收入囊中。肿瘤CAR-T筑底、自体自免CAR-T冲锋、体内CAR-T（in vivo）进行战略兜底，BMS正在为未来十年的自免病细胞治疗市场布下一盘巨大的棋局。本文将用最真实的临床数据、财务数据和商业分析，为你完整拆解BMS在CGT领域的底牌。一、BMS的CGT基因：从收购Juno的"极限摩擦"到64亿美元CVR惨剧所有的宏大叙事，在起点处往往都伴随着巨大的混乱与阵痛。BMS的CGT故事，源于一场制药史上最大规模的豪赌与极具戏剧性的华尔街金融恩怨。 2019年，BMS以高达740亿美元（若计入债务则整体实际交易对价接近900亿美元）的价格完成了对生物制药巨头新基（Celgene）的世纪大收购。在当时，这笔交易的核心逻辑是为了消化Celgene在肿瘤和血液学领域的超级管线，尤其是多发性骨髓瘤的当家药物Revlimid（来那度胺）。然而，在这场巨大的并购中，隐藏着一颗后来彻底改变BMS技术基因的"暗子"——那就是Celgene在2018年以90亿美元高价收购的Juno Therapeutics。Juno Therapeutics是CAR-T疗法早期的"三驾马车"之一，与诺华背后的宾夕法尼亚大学团队、以及后来被吉利德以119亿美元收购的Kite Pharma并驾齐驱。1. 悲情Juno与华尔街史上最惨烈的"36天之差" Juno在学术界和早期技术积累上实力雄厚，但在商业化和临床开发的执行力上却极度坎坷。在新基时代，其核心管线JCAR017（即后来的Breyanzi）因为临床设计保守以及供应链调试混乱，进度被吉利德和诺华远远甩在身后。当BMS接手新基和Juno时，华尔街资本在这笔收购中设计了一个极其精妙的金融工具：Contingent Value Rights (CVR，或有价值权，交易代码：BMY-R)。根据协议，BMS每股发行一个CVR，如果以下三种Celgene的在研新药能够在规定期限前全部获得FDA批准，BMS将向每个CVR持有者支付9美元的现金，总支付额高达64亿美元：1. 多发性硬化症药物Ozanimod（需在2020年12月31日前获批）2. BCMA CAR-T疗法Ide-cel（即后来的Abecma，需在2021年3月31日前获批）3. CD19 CAR-T疗法Liso-cel（即Breyanzi，需在2020年12月31日前获批）接下来的故事，堪称跨国药企与华尔街对冲基金之间最残酷的搏杀。Ozanimod顺利在2020年3月获批；Ide-cel也在2021年3月截止日前顺利拿到批文。所有的焦点都落在了Liso-cel（Breyanzi）身上。 2020年底，新冠疫情在全球肆虐，FDA表示因旅行限制无法对BMS位于美国华盛顿州Bothell的细胞制造工厂进行实地GMP核查。尽管BMS声称自己做出了最大努力，但Liso-cel终究没能跨过2020年12月31日的终点线。 2021年2月5日，FDA批准了Breyanzi上市。然而，这距离CVR的截止日期（2020年12月31日）刚好迟到了36天。根据合同，64亿美元的CVR瞬间沦为废纸，无数重仓押注的华尔街对冲基金和原新基散户股东一夜之间血本无归。这场"36天之差"立刻引爆了漫长的司法大战，股东起诉BMS"故意拖延、怠慢临床与GMP申报程序，以达到规避64亿美元巨额付款的目的"。虽然BMS坚决否认，但这场戏剧性的金融事件也让Breyanzi蒙上了一层悲情且极具争议的色彩。2. 废墟上的"精益制造"革命在CVR官司缠身的同时，BMS清醒地意识到，要让Breyanzi在已经失守的血液瘤市场上生存下去，必须在制造供应链上进行一场精益革命。对于自体CAR-T疗法而言，"制造即产品（The process is the product）"。患者的生命是以天为单位计数的。BMS团队通过重构Juno遗留的自体CAR-T生产和供应链体系，引入了高度自动化的细胞选择和封闭式培养系统，成功将Breyanzi的受控生产周期（Turnaround Time, TAT）压缩到了22-24天。更重要的是，BMS没有采用业内常用的"粗放型"转导，而是通过精确选择CD4+和CD8+ T细胞的固定比例（1:1）进行制备。这种精准配比极大地保证了产品在不同批次之间的一致性，显著降低了在体内发生不受控细胞扩增的安全隐患，为其后续在安全至上的自免病领域铺路奠定了不可替代的工业化基础。二、Breyanzi的逆袭：5个适应症全覆盖与安全性的差异化突围在CD19 CAR-T这个早已沦为"红海"的市场里，作为第四个上市的晚来者，Breyanzi（liso-cel）如果采取和吉利德Yescarta硬碰硬的营销策略，无异于自寻死路。 BMS制定的策略是精妙的"两翼合围"：第一，以绝对的适应症覆盖广度，建立临床选择的单一心智；第二，以极致的安全性和REMS豁免，降低医院和医生的临床操作摩擦。1. 2025底闪击：拿下MZL，成为"5大淋巴瘤亚型全覆盖"的唯一截至2025年底，Breyanzi完成了一项行业内前无古人的壮举——它成为了全球唯一一个拿下了5个主要B细胞淋巴瘤亚型适应症的CD19 CAR-T产品。这5个适应症分别是：1. 大B细胞淋巴瘤（LBCL）（包括二线及一线复发/难治性患者）2. 滤泡性淋巴瘤（FL）3. 套细胞淋巴瘤（MCL）4. 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）5. 边缘区淋巴瘤（MZL）特别值得一提的是，2025年12月4日，美国FDA正式批准Breyanzi用于治疗接受过至少两线系统治疗的复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）成人患者。这是全球首个且目前唯一获批用于MZL的CAR-T疗法。该项批准基于Phase 2 TRANSCEND FL临床研究中MZL相伴研究队列的杰出表现。在这项研究中，Breyanzi在可评估的MZL患者中展现出了惊人的疗效：• 客观缓解率（ORR）达84.4%（ITT人群，95% CI: 74.4%-91.7%），在可评估患者中达95.5%；• 完全缓解率（CR）达55.8%（ITT人群，95% CI: 44.1%-67.2%）；• 中位缓解持续时间（DoR）未达到，12个月的无进展生存率（PFS）表现极其稳健。边缘区淋巴瘤（MZL）作为一种慢淋巴系统恶性肿瘤，在经过多线常规化疗和靶向治疗后，患者往往面临极高的复发风险且缺乏有效的根治手段。Breyanzi在MZL领域的成功开拓，直接将这个原本处于治疗真空地带的群体，转化为了BMS独占的商业领地。2. 疗效与安全性对比：Breyanzi vs. 竞争对手为了更直观地展现Breyanzi在血液瘤领域的差异化定位，我们将其与吉利德Yescarta、诺华Kymriah在复发难治大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）关键临床试验中的数据进行横向对比：评估指标BMS Breyanzi (TRANSCEND NHL 001)吉利德 Yescarta (ZUMA-1)诺华 Kymriah (JULIET)共刺激域4-1BB (温和、持久)CD28 (强力、迅猛)4-1BB (温和、持久)客观缓解率 (ORR)73%83%52%完全缓解率 (CR)54%58%40%重度CRS (≥3级)仅 2%13%23% (Penn scale) / 12% (ASTCT)重度神经毒性 (≥3级 ICANS)仅 10%31%12% 从上述临床历史数据可以看出，虽然吉利德的Yescarta在急性清除率（ORR/CR）上略高，但其重度CRS（13%）和重度ICANS（31%）的发生率是Breyanzi（2% CRS, 10% ICANS）的数倍。对于许多年龄偏大、伴有基础疾病的淋巴瘤患者，Yescarta极高的神经毒性往往让临床医生望而却步，而Breyanzi则凭借极佳的安全性曲线，成为了临床上医生更乐意使用的"安全牌"。3. REMS限制的"历史性松绑" 这种优秀的安全性在2025年为BMS带来了巨大的商业回报。2025年中，FDA在经过对庞大真实世界安全数据的评估后，正式取消了对Breyanzi的风险评估与减灾策略（REMS）限制。在过去，医院和医生要想开具自体CAR-T处方，必须通过极其繁琐的REMS资格认证，配备专门的ICU抢救流程，并进行反复的员工培训。REMS的豁免，意味着Breyanzi可以像普通的生物制药产品一样，在更多的中小型医疗中心、甚至是社区肿瘤诊所直接开方给药。这彻底打通了学术性大医院向基层医疗机构下沉的"最后一公里"，其对商业推广摩擦力的降低，是任何市场营销方案都无法比拟的。三、自免病的圣杯：深度解码Breakfree-1与"免疫重置" 如果说Breyanzi在血液瘤领域的极限扩产与适应症铺设是BMS在CGT大盘中的"防守性占位"，那么将CAR-T疗法引入自身免疫病，则是BMS发起的、足以载入现代医学史册的"颠覆性进攻"。1. 为什么 anti-CD20 单抗治不好自免，而 CAR-T 可以？长期以来，系统性红斑狼疮（SLE）等自免病的治疗，主要是用抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗/美罗华）来清除B细胞。然而，利妥昔单抗在多项重度狼疮的Phase 3临床中均以失败告终。为什么单抗治不好自免？这涉及深层生物学机制：• 组织壁垒：致病性B细胞和浆细胞并非只漂浮在血液里，它们大量躲藏在脾脏、淋巴结、骨髓和发炎组织（如肾脏间质）等深层"组织壁垒"中。单克隆抗体对这些深层组织组织液的穿透力极差，无法彻底清扫这些病灶。• 靶点盲区：产生自身抗体的长寿浆细胞往往不再表达CD20，从而避开了CD20单抗的捕杀。• 体内自我复制：CAR-T细胞是活的药物（Living Drug）。一个CAR-T细胞可以增殖成数万个，它们具有主动归巢（Homing）能力，能够主动穿透血管壁，深入到脾脏红髓、骨髓深处，将躲藏在那里的所有CD19+致病性B细胞及前体B细胞清剿殆尽。当体内致病性B细胞被彻底清空到"零检测水平"后，患者骨髓中的造血干细胞会重新开始分化，产生全新的、没有带有"错误攻击记忆"的幼稚B细胞。这就是所谓的"免疫系统重新格式化（Immune Reset）"。2. CD19 NEX-T（BMS-986353）的技术底牌 BMS用于主攻自免病的武器并非直接照搬Breyanzi，而是其自主研发的下一代细胞治疗平台技术——CD19 NEX-T（BMS-986353，曾用代号CC-97540）。传统的自体CAR-T在体外培养过程中，需要经历较长时间（10-14天）的细胞扩增，这会导致T细胞过度"成熟"并走向分化终末期（即耗竭状态）。耗竭的T细胞进入患者体内后，其存活和杀伤能力会迅速衰退。而NEX-T工艺通过将体外制造周期压缩至仅需数天，并使用创新的培养基配方和信号分子控制，使得制备出来的CAR-T细胞中，具有高表达 naive（幼稚样）和 memory（记忆样，如 Tscm）表型的T细胞比例大幅度提升。这种"年轻、富有活力、代谢底物健康"的CAR-T细胞在回输人体后，具有极强的体内生存能力和持久的免疫监视作用，非常适合用于自免病场景下彻底、干净地清除产生致病性自身抗体的B细胞。3. 2025年ACR年会：Breakfree-1数据的全面爆发在2025年10月的ACR Convergence会议上，BMS公布的Breakfree-1 Phase 1临床研究（NCT05869955）最新数据引起了全场的红学界轰动。这项开放标签、多中心的临床试验，旨在评估单次输注BMS-986353在重度、难治性自免病患者中的安全性、耐受性以及初步疗效。截至数据截止日，共有71名患者接受了治疗。我们不妨来拆解这三个核心自免疾病队列的惊人表现：A. 系统性红斑狼疮（SLE）队列在SLE患者中，致病性B细胞会持续产生抗双链DNA（dsDNA）等自身抗体，导致多器官受累。• 临床疗效：在接受单次BMS-986353治疗后，患者体内的致病性B细胞在几天内被完全、干净地扫除。在长达18个月的持续跟踪中，绝大多数患者的狼疮活动度评分（如SLEDAI-2K）呈现出戏剧性的下降，临床症状（如关节炎、蝶形红斑、蛋白尿）得到彻底缓解。• 免疫重置：当患者自身的幼稚B细胞在几个月后重新出现时，它们不再表现出对自身组织的攻击性，自身抗体转阴，狼疮肾炎患者蛋白尿指标归于正常。B. 系统性硬化症（SSc）队列系统性硬化症（又称硬皮病）是自免病中最难啃的骨头，会导致患者皮肤和内脏器官（尤其是肺部）出现不可逆的纤维化，死亡率极高。• 肺功能奇迹：在Breakfree-1研究中，SSc合并间质性肺疾病（ILD）的患者在接受治疗6个月后，其预测用力肺活量（FVC）的中位数竟然出现了10%的显著提高！在过往所有的临床药物试验中，能够阻止SSc-ILD患者肺功能恶化就已经谢天谢地，而BMS-986353竟然能让已经纤维化的肺部功能实现"逆转和恢复"。• 皮肤与药物控制：患者的改良Rodnan皮肤评分（mRSS）显著下降，皮肤硬化程度大幅减轻。约96%的系统性硬化症患者在随访期间完全停止了所有针对硬皮病的系统性药物治疗。C. 特发性炎性肌病（IIM）队列肌炎患者面临严重的肌肉无力、肌痛和吞咽困难，严重时甚至无法独立行走或吞咽。• 在首批披露的IIM数据中，高达91%的可评估患者达到了全面改善评分（TIS）中的"中度至重大改善"标准。患者的肌肉力量、肌酸激酶（CK）水平以及生活质量指标在治疗后几周内就出现了快速且具有决定性的好转。4. "94%整体停药率"：改写商业与临床的绝对分水岭将三个队列（SLE、SSc、IIM）合并统计，94%的患者在数据分析时，已经成功停用了所有的慢性免疫抑制剂、糖皮质激素和靶向生物制剂！这是一个什么样的商业和临床概念？在过去，一个25岁的年轻女孩如果确诊重度系统性红斑狼疮，她意味着要在接下来的几十年里，每天吞下几十片药物，忍受激素带来的"满月脸"、"水牛背"、骨质疏松、卵巢早衰，以及免疫抑制剂带来的肾毒性和随时可能致命的重症感染。现在，BMS告诉她：你只需要住进医院，接受一次一小时的BMS-986353输注，随后你大概率可以扔掉药罐子，恢复到和正常人一样的生活和工作状态。这根本不是药效的提升，这是降维打击。全球自免病市场的整体规模超过1500亿美元，是血液瘤市场的数倍。即使自体CAR-T由于制造成本和可及性限制，在短期内只能渗透最严重的1%至2%的患者，那也意味着一个数十亿美元且几乎没有实质性竞争对手的巨大蓝海。四、15亿美元收购Orbital Therapeutics：in vivo CAR-T的终极进化然而，自体CAR-T在自身免疫病领域并非十全十美。它面临着三个根本性的商业化命门：1. 产能上限：自体CAR-T"一人一药、定制生产"的模式，注定无法进行大规模的大众化工业流水线生产。2. 清淋化疗负担：在接受自体CAR-T治疗前，患者必须接受环磷酰胺和氟达拉滨（Cy/Flu）的清淋化疗。对于已经极度衰弱的自免病患者而言，化疗的骨髓抑制和感染风险是极其沉重的负担。3. 高昂的治疗成本：自体CAR-T的价格极难降到10万美元以下。为了彻底打破自体细胞治疗的物理极限，BMS在2025年抛出了一枚震撼行业的战略"深水炸弹"。1. 15亿美元全现金收购的铁证证实在行业内部，曾有声音质疑BMS是否真的出手收购了前沿RNA与体内CAR-T先驱Orbital Therapeutics。我们在此予以明确证实：BMS已于2025年10月10日正式宣布与Orbital Therapeutics达成确定性收购协议，并于同年12月8日完成了全部资金交割，收购对价为15亿美元全现金。 Orbital Therapeutics成立于2022年，由核酸药物领域的教父级人物、前Alnylam Pharmaceuticals首席执行官John Maraganore等多位行业巨擘联合创立。在2023年5月，该公司就完成了高达2.7亿美元的A轮融资。 Orbital的核心技术，是其专有的下一代可编程RNA治疗平台。该平台创造性地融合了环状RNA（circular RNA, oRNA）设计、新型线性mRNA工程、以及具有高度细胞选择性的靶向脂质纳米颗粒（LNP）递送系统。2. 核心资产OTX-201的生物学机理通过收购Orbital，BMS直接获取了其处于IND申报准备阶段的旗舰管线——OTX-201。 OTX-201是一个针对自身免疫病设计的、基于oRNA-LNP的体内（in vivo）CAR-T疗法。它的作用机制精妙得令人屏息：• 无需体外制造：患者不需要进行繁琐且痛苦的单个核细胞采集（Leukapheresis），也不需要GMP厂房里复杂的体外细胞工程化改造和长达两周的扩增。• 靶向静脉注射：患者只需要在门诊接受一次普通的静脉点滴。OTX-201中封装了编码抗CD19 CAR的环状RNA的靶向LNP。这些LNP进入体内后，会精准地识别、并特异性地穿透患者自身的T细胞。• 体内瞬时转染：T细胞在吸收oRNA后，会在其细胞表面暂时表达出CD19 CAR，化身为功能强悍的CAR-T细胞。这些临时组建的"特种部队"会在体内迅速展开对致病性B细胞的全面清扫。• oRNA的持久性与安全性：相较于普通的线性mRNA，环状RNA（oRNA）由于结构封闭，在细胞内极难被核酸酶（Exonuclease）降解。因此它能提供更加持久、稳定的蛋白表达，使CAR在体内的表达时间足够长（通常为2-3周），以确保将B细胞扫除干净。更妙的是，因为oRNA是非整合性的，随着细胞分裂和时间流逝，它会自然代谢降解，CAR表达会自然终止，从而极大地避免了长期CAR表达带来的持续性免疫抑制和安全性担忧。3. BMS的"三步走"进化路径与ACTioN计划这笔15亿美元的收购，让BMS完成了其在CGT领域的"三阶段完美演进闭环"：第一阶段：ex vivo 血液瘤（Breyanzi - 筑牢商业基石与制造网络） ↓第二阶段：ex vivo 自身免疫病（CD19 NEX-T - 抢跑百亿自免黄金赛道，验证疗效） ↓第三阶段：in vivo 自身免疫病（OTX-201 - 彻底突破可及性，实现规模化普惠）为了配合这一宏大战略的落地，BMS在2025年还启动了名为ACTioN（Autoimmune Cell Therapy Network，自身免疫细胞治疗网络）的全球多学科协作计划。该计划联合了全球顶尖的风湿科、神经内科、皮肤科、肾脏科专家，旨在通过打通学科壁垒，加速细胞疗法从肿瘤医院向综合性医院、以及门诊和基层的推广，为自体CD19 NEX-T和体内的OTX-201的商业化铺平道路。五、BMS CGT管线的全景透视与底层技术底牌除了绝对瞩目的CD19自免CAR-T方向，BMS在CGT方向还建立了一套极具纵深的底层布局。1. 多发性骨髓瘤：Abecma的"战略性后撤" 在BCMA靶点上，BMS与2seventy bio联合开发的Abecma（ide-cel）是全球首个获批的多发性骨髓瘤自体CAR-T。然而，在面对强生和传奇生物的Carvykti（cilta-cel）的竞争中，Abecma由于在总生存期（OS）和制造成功率等指标上面临压力，销售额出现了大幅下滑。BMS在2025年做出了一个极其务实的决定：对Abecma进行战略性后撤，收缩无谓的广宣开支，将其定位为特定的后线选择，并将绝大部分资金和研发人力资源，抽调并倾斜至自免病和下一代in vivo平台上。这种"有所为，有所不为"的果断和狠辣，是成熟MNC在面临专利悬崖时的经典博弈策略。2. 实体瘤细胞治疗的"暗流涌动"与底层技术在实体瘤领域，BMS并未完全放弃。其核心研发团队一直在探索TCR-T（T细胞受体疗法）和靶向实体瘤特定抗原的CAR-T。 BMS在内部推进了数个针对GUCY2C、claudin 18.2、MUC17等靶点的早期临床研究。尽管实体瘤由于微环境（TME）的抑制，其疗效突破在全行业都面临极大的瓶颈，但BMS通过其NEX-T平台在细胞表型控制上的优势，正试图通过引入双特异性CAR或装载细胞因子（如IL-12、IL-15）的"装甲型"CAR-T，在实体瘤的免疫抑制屏障上撕开一条裂口。六、财务与战略交锋：Opdivo专利悬崖下的"生死换血" 要理解为什么BMS会选择如此激进、且极端聚焦自免病细胞治疗的CGT战略，我们必须把视线投向BMS的财务报表，看清它正在面临的"灰犀牛"危机。1. Opdivo与Eliquis：150亿美元的巨大缺口 BMS是目前全球面临专利悬崖（Patent Cliff）最凶险的MNC，没有之一。其手握两大"现金奶牛"：• Opdivo（欧狄沃）：O药作为PD-1领域的双雄之一，在2025年依然为BMS贡献了超过100亿美元的全球营收。然而，O药在美国和欧洲的核心专利，将在2028年左右陆续到期。这意味着在2028-2030年间，O药的销售额可能会面临断崖式的生物类似药冲击，每年以20-40%的速度崩盘。• Eliquis（阿哌沙班）：这款与辉瑞联合开发的口服抗凝药，同样将在未来几年内面临仿制药的全面竞争，涉及销售额高达数十亿美元。这两款药相加，意味着BMS在2028年前后将面临接近150亿美元的巨大营收窟窿。2. 新产品管线的接棒速度 vs CGT的"远期长牌" 为了填补这一恐怖的缺口，BMS管理层在2025年的投资者日上，规划了一份到2030年的转型图卷。目前，BMS的核心增长组合（Growth Portfolio）包括贫血药Reblozyl、自免药Sotyktu（TYK2抑制剂）、肥厚型心肌病药物Camzyos以及肿瘤免疫双抗Opdualag。我们不妨来看一下BMS管理层对这几款新药的年销售额峰值预测及2025年实际销售情况：• Sotyktu (TYK2)：预计峰值 40亿美元（2025年约5.5亿美元，在口服银屑病领域正与JAK抑制剂激战）• Camzyos (mavacamten)：预计峰值 40亿美元（2025年约6.2亿美元，由于治疗限制，临床放量相对温和）• Opdualag (Nivo/Rela)：预计峰值 30亿美元（2025年约9.8亿美元，作为黑色素瘤一线标准疗法放量稳健）• Reblozyl (luspatercept)：预计峰值 40亿美元（2025年约14亿美元，MDS贫血领域增长强劲）尽管这几款新药的放量速度符合预期，但要在2030年前彻底填平150亿美元的深渊，依然存在巨大的不确定性。这就是CGT必须承担"接班换血"使命的深层逻辑。 BMS管理层给CGT业务定下的目标是：到2030年，以Breyanzi和自免病CD19 NEX-T为核心的细胞治疗业务，其年营收必须跨越50亿美元的大关。 50亿美元的营收目标看似高不可攀，但风向正在发生深刻变化。如果自体CD19 NEX-T能在Phase 3临床中重现Breakfree-1中94%的重度自免停药奇迹，一旦进入商业化放量阶段，其极高的客单价和自免病庞大的患者基数，将促使其销售曲线呈现几何级数的增长。而更远期的oRNA-LNP体内治疗产品（OTX-201）如果成功上市，则将彻底打破自体治疗的产能天花板，其商业天花板甚至有望超过O药巅峰时期的100亿美元。七、行业坐标系：BMS在CGT大变局中的核心生态位与终极拷问在2026年这个历史节点上，我们将各大MNC在CGT领域的布局、投入、技术路线以及市场定位进行一次全方位的横向对比，以便更清晰地看清BMS在行业中所处的绝对坐标。1. MNC CGT 战略横向对比维度 / 企业BMS (百时美施贵宝)吉利德 (Gilead / Kite)强生 (J&J / 传奇)诺华 (Novartis)礼来 (Eli Lilly)阿斯利康 (AstraZeneca)核心技术路线ex vivo CAR-T + in vivo RNA (Orbital)ex vivo CAR-T + 外部双抗/细胞治疗合作ex vivo CAR-Tex vivo CAR-T + 基因治疗平台in vivo CAR-T (Kelonia/Orna)in vivo CAR-T (EsoBiotec) + 罕见病基因治疗代表性产品/管线Breyanzi / CD19 NEX-T / OTX-201Yescarta / TecartusCarvyktiKymriahKLN-1010 / ORNL-102ESO-T01最大优势领域👑 自身免疫病细胞治疗（绝对领跑）👑 血液瘤自体细胞治疗商业化与效率👑 BCMA自体多发性骨髓瘤（疗效天花板）基因治疗（Zolgensma）历史积累in vivo 平台多样性、雄厚财力支持肿瘤与罕见病双轮驱动战略缺陷与软肋❌ 退出BCMA恶性竞争，基因治疗及基因编辑布局近乎空白❌ 自免领域动作迟缓，in vivo 布局相对薄弱❌ 产能瓶颈严重，商业化下沉摩擦大❌ 体外CAR-T逐渐边缘化，后续创新乏力❌ 临床进度偏后，属于资本催熟的多方向撒网❌ 缺乏血液瘤商业化经验，体内临床面临安全性挑战从对比表中可以清晰地看出，BMS的战略是"走极端的聚焦主义"。它没有像诺华和罗氏那样去全面铺设AAV罕见病基因治疗、体内基因编辑等全套CGT工具箱；也没有像礼来那样凭借万亿美元的市值在全球范围内"饱和式扫货"。 BMS的CGT逻辑是："我只做我最擅长的事情——也就是免疫学与肿瘤学。在这个交界处，我将所有的筹码，全部押在'自免病细胞治疗'这一个决定未来的千亿美元赛道上。在其他不相关的CGT方向，我甘居人后，甚至主动放弃，绝不分心。"2. 肖生客点评：BMS战略的终极拷问与未来胜率作为一名长期的行业观察者，我对BMS的这套战略打法既感到敬佩，也时刻捏着一把汗。敬佩的是，其战略差异化做得极其纯粹和犀利。在大家都在肿瘤自体CAR-T上杀得头破血流、甚至面临地缘政治和供应链挑战时，BMS第一个跳出来，用Breakfree-1的数据把"免疫重置"做成了事实，又用15亿美元把Orbital的in vivo底牌抓在手里。这种对行业未来趋势的敏锐直觉和出手之果断，展现了顶级MNC掌舵者的雄心。但担忧同样显而易见。这种"孤注一掷"的做法，容错率极低。1. 自体自免CAR-T的"可及性"鸿沟：即使疗效再惊艳，自体疗法复杂的住院清淋程序，依然是一座大山。对于不是那么致命的自免病患者，他们是否有足够的勇气和资金去承受这种"极限治疗"？一旦市场推广速度慢于预期，BMS可能在短时间内无法获得足够的现金流来支撑其研发的可持续性。2. 体内oRNA CAR-T的安全性盲盒：in vivo 递送（LNP靶向T细胞）是一项从未在人类身上被充分验证过商业化可行性的前沿技术。LNP进入体内后，如何保证百分之百的靶向精准性？如果LNP在肝脏或脾脏发生非特异性富集，导致了严重的脱靶毒性（Off-target toxicity），甚至是不可逆的系统性损害，那么OTX-201的临床研究极有可能随时被FDA叫停。3. 竞争者的全速追赶：自免CAR-T太诱人了，以至于阿斯利康、药明巨诺、CRISPR Therapeutics等大大小小的玩家都在疯狂涌入。BMS建立的先发优势，在面对拥有更廉价、更成熟的小分子自免口服药物（如JAK抑制剂的迭代）或者新一代更安全的双特异性抗体（如CD19/CD3、CD20/CD3双抗）的冲击时，能否守住城池？但无论如何，BMS已经在这条改变人类医学历史的赛道上下了重注。它的筹码已经推到了牌桌中央。到2030年，当Opdivo的核心专利光环逐渐褪去时，我们将见证这笔百亿豪赌的最终答案。是成为新一代"自免细胞治疗之王"，还是在专利悬崖的重压下折戟沉沙？BMS用它强悍的Breakfree-1数据和15亿美元的Orbital资产，向我们展示了一家跨国药企在面临命运拐点时，所能爆发出的最强斗志。这，才是现代制药工业最让人血脉偾张的地方。

2026-07-10

·肖生客

每日MNC解读第12期 —— AbbVie 艾伯维

肖生客原创 · 2026年7月10日（全文免费 · 约6500字深度分析）导读：自免霸主的冷酷阳谋：为什么艾伯维绕开体外自体细胞治疗，用21亿美元对赌体内tLNP？在跨国制药巨头（MNC）那个充满西装革履、财务模型和PPT造药的精致俱乐部里，艾伯维（AbbVie）是一个极度务实、甚至显得有些冷酷的"商业怪兽"。它没有罗氏（Roche）或诺华（Novartis）那种深厚的学术贵族气质，也不像阿斯利康（AstraZeneca）那样长袖善舞于各种前沿科研概念。艾伯维的底色，是2013年从雅培（Abbott）拆分独立时就注定的纯粹商业基因：目标极度聚焦、销售力极其残暴、对重磅大单品（Blockbuster）的榨取和防守做到了人类商业史的极限。正是依靠着这种务实到骨子里的实用主义哲学，艾伯维凭借一款阿达木单抗（Humira，修美乐），在全球生物医药市场统治了整整十年，创造了单药累计销售额突破2000亿美元的空前绝后商业神话。但在神话落幕、修美乐专利悬崖（Patent Cliff）轰然降临的今天，艾伯维必须要回答一个关乎帝国生死存亡的问题：下一个统治自免赛道十年的底层技术，究竟是什么？行业给出的共识答案是：细胞与基因治疗（CGT），尤其是CAR-T细胞疗法，正在以横扫一切的姿态席卷自身免疫性疾病（AID）赛道。从系统性红斑狼疮（SLE）到类风湿关节炎（RA），学术界和早期临床不断传出令人战栗的震撼数据——单次注射靶向CD19的CAR-T，能够彻底"格式化"患者的免疫系统，让原本需要终生服药的重症患者达到长期无药缓解（Drug-free remission）的近乎治愈状态。面对这块足以颠覆万亿自免市场的超级蛋糕，老牌巨头百时美施贵宝（BMS）正依靠其深厚的肿瘤细胞治疗底蕴，大刀阔斧地推进其自体外周血干细胞CAR-T疗法（如CD19 NEX-T平台）进入自免临床。然而，艾伯维却在2025年6月30日宣布了一项彻底掀翻棋盘的收购：以高达21亿美元的总对价，全资收购Capstan Therapeutics（该交易于同年8月19日正式完成）。通过这次收购，艾伯维直接锁定了Capstan的核心资产——正在澳大利亚进行1期临床试验的体内CAR-T疗法CPTX2309，以及其背后的CellSeeker™靶向脂质纳米颗粒（tLNP）平台。这不仅是一次简单的买断，更是艾伯维与BMS之间一场关乎未来自免霸权的"世纪路线对赌"：BMS赌的是已被验证、但制造极度繁琐的"体外自体CAR-T"；而艾伯维押上的，则是技术难度极高、但一旦成功便能实现无限规模化放量的"体内CAR-T"（In Vivo CAR-T）。 2025年整体营收约[修正]612亿美元[修正]、研发投入约[修正]95亿美元[修正]的艾伯维，为什么会做出如此决绝的路线选择？在这场"自体 vs 体内"的生死对决中，自免之王究竟在算计着怎样的商业未来？本文将用超过6500字的深度篇幅，为您拆解艾伯维的CGT攻防战。我们将复盘修美乐向自免"双子星"的权力交接，拆解Capstan CellSeeker™ tLNP的技术本源，深度对比BMS与艾伯维的战略分歧，并为您展现艾伯维冷酷、实用至极的CGT防御阵型。一、从Humira到自免"双子星"：艾伯维免疫帝国的代际交替与财务底气要理解艾伯维为什么对"体内CAR-T"如此饥渴，我们必须先看清它的财务基本盘，以及它对"超级大单品"近乎病态的依赖。1. 世纪药王Humira的黄昏 2013年，当里查德·冈萨雷斯（Richard Gonzalez）带领艾伯维从雅培独立时，公司账面上除了Humira几乎一无所有。当时华尔街一致唱衰，认为单品依赖度高达70%的艾伯维撑不过五年。然而，艾伯维在接下来的十年里展现了制药界最强悍的防御战术。他们围绕Humira建立了一个包含超过130项专利的"专利丛林"（Patent Thicket），硬生生将美国市场的生物类似药竞争推迟到了2023年。在2022年，Humira的全球销售额达到了惊人的212亿美元峰值，成为了现代医药工业史上无可争议的"世纪药王"。但专利悬崖终究会来。随着2023年安进、山德士等生物类似药的群狼围攻，以及医保谈判的残酷杀价，Humira的销售额开始以每年腰斩的速度狂跌。到了2025年，Humira的全球销售额已经缩水至[修正]约45亿美元（$4.54B）[修正]。如果是普通药企，面对主力产品一年蒸发上百亿美元的惨状，恐怕早已直接宣告破产或陷入无休止的裁员重组。但艾伯维不仅挺过来了，甚至在2025年录得了[修正]约612亿美元（$61.16B）[修正]的强劲合并营收。这得益于艾伯维在十年前就着手孵化的、堪称教科书级别的"代际交替防御战"。2. 自免"双子星"的华丽接棒艾伯维用来承接修美乐庞大遗产的，是两款自免王牌：• Skyrizi（瑞莎珠单抗，IL-23p19单抗）：在银屑病、克罗恩病和溃疡性结肠炎等领域，Skyrizi凭借统治级的皮肤/黏膜清除率数据，疯狂蚕食强生和诺华的市场。在2025年，Skyrizi的全球销售额达到了[修正]约176亿美元（$17.56B）[修正]。• Rinvoq（乌帕替尼，选择性JAK1抑制剂）：作为小分子自免口服药的标杆，Rinvoq在特应性皮炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等多个中重度自免领域高歌猛进，2025年拿下[修正]约83亿美元（$8.30B）[修正]的净销售额。这两款"双子星"在2025年合并贡献了[修正]约259亿美元（$25.87B）[修正]的收入，几乎完美地填补了Humira留下的巨大空缺。这一代际交替的成功，堪称现代医药商业史上的最大奇迹之一。3. 多元化版图的重装备扩张手握"双子星"贡献的澎湃现金流，艾伯维在过去两年启动了疯狂的"弹药补充"计划，以应对传统自免管线面临的长期天花板：• 血液瘤与ADC赛道：虽然老牌血液瘤单品Imbruvica（伊布替尼）因竞争加剧出现下滑，但与罗氏合作的Venclexta（维奈克拉，BCL-2抑制剂）在CLL（慢性淋巴细胞白血病）和AML（急性髓系白血病）领域依然坚挺。同时，艾伯维在2023年底以101亿美元收购了ImmunoGen，从而将靶向FRα（叶酸受体α）的突破性ADC药物Elahere收入囊中，强力切入卵巢癌一线治疗，并在2025年录得极佳的商业表现。• 神经科学赛道：在2024年，艾伯维完成了对Cerevel Therapeutics价值87亿美元的巨额收购，拿下了包括用于精神分裂症的M4受体正向变构调节剂emraclidine、以及帕金森病治疗药物tavapadon在内的庞大神经科学管线。在2025年，艾伯维将[修正]约95亿美元（~$9.5B）[修正]的巨资砸向了研发（R&D）。他们深知，Skyrizi和Rinvoq虽然能确保公司未来5-8年的繁荣，但自免领域的底层范式正在悄然发生改变。如果说单抗是"按压炎症反应的盖子"，小分子是"阻断信号传导的阀门"，那么CAR-T则是直接"格式化硬盘并重装系统"。如果艾伯维不能在下一代"免疫重置"技术上占领制高点，它好不容易建立起来的免疫帝国，随时可能被外来者颠覆。二、21亿美元押注CellSeeker™：体内CAR-T的技术本源与CPTX2309的精妙设计这就是为什么艾伯维会以高达21亿美元的巨资砸向Capstan Therapeutics。他们买下的，不是一个普通的项目，而是一张通往"体内免疫细胞可编程技术"的终极入场券。1. 传统LNP的物理死穴与Capstan的CellSeeker™突破既然要将CAR-T送入体内，最自然的载体就是大家在新冠疫情中熟知的脂质纳米颗粒（LNP）。但是，传统的LNP（如Moderna和BioNTech疫苗中使用的LNP）有一个致命的物理死穴：肝脏富集（Hepatic Tropism）。当这些LNP进入血液循环后，它们会迅速吸附血液中的载脂蛋白E（ApoE），然后通过低密度脂蛋白受体（LDLR），被肝脏实质细胞像吸尘器一样全部吸走。这对于制造新冠疫苗（只需要在肌肉注射部位表达抗原）或治疗肝脏遗传病（如Intellia的ATTR疗法）来说完美无缺，但对于想要在血液和淋巴系统中寻找T细胞并进行重组的体内CAR-T来说，这就是个灾难——药物还没碰到T细胞，就已经在肝脏代谢完毕并引发严重的肝毒性。 Capstan Therapeutics之所以能估值21亿美元，核心就在于其独家开发的CellSeeker™ 靶向LNP（targeted LNP, tLNP）平台。值得一提的是，Capstan的学术背景极其显赫。它是由宾夕法尼亚大学（UPenn）的顶尖科学家团队联合创立的，其中包括全球CAR-T之父卡尔·朱恩（Carl June）、mRNA技术诺贝尔奖得主德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），以及宾大医学院执行副院长乔纳森·爱普斯坦（Jonathan Epstein）。这群人类免疫学和RNA领域的殿堂级人物，几乎是用手工业的精度打造了CellSeeker™平台。 CellSeeker™的技术本质是"LNP的表面抗体工程化"。科学家们不再让LNP裸奔，而是在LNP的磷脂双分子层外壳上，通过共价键偶联了高度工程化的、具有极高特异性的重组蛋白质结合剂（Recombinant Binders，通常为单克隆抗体或单链抗体片段scFv）。这些结合剂就像是GPS导航仪，能够强行屏蔽LNP对肝脏的天然亲和力，指引纳米颗粒在血液中精准寻找并附着在特定的免疫细胞表面，通过受体介导的内吞作用，将携带的mRNA精准注入靶细胞内部。2. CPTX2309的精妙分子设计：为什么是CD8+ T细胞？作为该平台孵化的核心候选药物，目前正在澳大利亚进行1期临床试验（于2025年4月正式启动）的CPTX2309，其分子设计展现了极高的科学审美。 CPTX2309是一种靶向CD8阳性（CD8+）T细胞的tLNP，内部包裹着编码抗CD19 CAR（嵌合抗原受体）的mRNA。这套设计里隐藏着两个极其聪明的逻辑：💡 逻辑A：特异性靶向CD8+ T细胞你可能会问，为什么不直接靶向所有的T细胞（CD3+）？或者靶向CD4+ T细胞？在自免疾病中，致病的元凶是那些产生自身抗体的异常B细胞（CD19+）。要消灭它们，我们只需要最强悍的杀手——CD8+ 细胞毒性T细胞（Cytotoxic T Cells）。如果tLNP无差别地转染CD4+ T细胞，可能会意外转染那些负责维持免疫耐受的调节性T细胞（Tregs），从而破坏体内的免疫稳态；如果转染其他无关细胞，则会造成严重的"脱靶表达"和药物浪费。CPTX2309通过表面的抗CD8结合剂，确保只有身体里最精锐的"冷酷杀手"才能穿上CAR这身机甲，去执行对B细胞的清除任务。💡 逻辑B：使用mRNA而非DNA载体（瞬时表达是特性，而非缺陷）在肿瘤治疗中，CAR-T需要使用慢病毒或转座子将CAR基因永久集成到T细胞的染色体中。因为面对凶残、无限增殖的癌细胞，CAR-T必须在体内永久存活、反复厮杀，防止肿瘤复发。但在自身免疫性疾病中，"永久表达"反而是一场灾难。如果自免患者体内的CAR-T细胞终生盘踞，导致患者体内的B细胞被无限期归零（长期B细胞缺如），患者将失去产生抗体的基础体液免疫功能，一个小感冒或真菌感染就能要了他们的命。因此，自免CAR-T追求的不是"斩草除根、永久驻留"，而是"精准打击、事了拂衣去"。CPTX2309选择递送mRNA：• 当tLNP将抗CD19 CAR mRNA送入CD8+ T细胞后，细胞开始在表面表达CAR，化身为临时CAR-T细胞。• 这些临时CAR-T细胞在接下来的数天内疯狂输出，将血液和深部淋巴组织中的致病B细胞扫射干净。• 由于mRNA在细胞内会自然降解（通常半衰期只有几十个小时），几天后，T细胞表面的CAR蛋白彻底消失，T细胞恢复为普通状态。• 此时，战场被打扫干净，致病的记忆B细胞被清空。患者的骨骼肌和骨髓中的造血干细胞开始重新分化出健康的、没有致病记忆的新生B细胞。这，就是近乎完美的"免疫系统格式化与重装（Immune Reset）"。目前，该项目在澳大利亚Herston等临床中心进行的1a期（健康志愿者单剂量递增）和1b期（中重度RA/SLE患者）研究，正在全力加速推进。三、BMS vs. 艾伯维：自体与体内的路线之争与战略抉择在自免CAR-T的战场上，百时美施贵宝（BMS）和艾伯维分别代表了两种截然相反的哲学。这种路线之争，不仅是技术上的碰撞，更是两家公司商业基因差异的必然结果。我们不妨将这两种路线做一次冷酷的全面对比：维度BMS路线：体外自体CAR-T（CD19 NEX-T）艾伯维路线：体内tLNP CAR-T（CPTX2309）技术本质从患者体内提取T细胞，在GMP工厂内用慢病毒转导，扩增后再输回患者体内。直接将tLNP药液静脉注射进患者体内，原位改造T细胞。可及性（时效）极差。需要经历"单采-工厂制造-质检-回输"，通常耗时2-4周（"血管到血管"时间）。极佳。即用型（Off-the-shelf）现货针剂，随开随用，无需等待。患者痛苦（清髓）极高。患者必须接受强烈的清髓化疗（如氟达拉滨+环磷酰胺），以腾出空间让CAR-T扩增。极低。无需任何清髓化疗，直接进行静脉滴注或皮下注射。安全性风险较高。由于体外扩增的细胞具有极强活性，易引发细胞因子风暴（CRS）和神经毒性（ICANS）。较低。由于是mRNA瞬时表达，CAR-T细胞在体内是渐进式、温和表达，CRS风险极低。商业化成本惊人。每一批次都是一个独立的生产线，需要极其庞大且复杂的冷链物流与细胞质控体系。极低。标准的生物制药规模化生产，单支制造成本可降至传统CAR-T的百分之一。主要劣势无法支撑数百万类风湿关节炎/红斑狼疮患者的普适性治疗。临床不确定性极高，面临tLNP的递送效率与肝脏脱靶毒性的终极考验。 1. BMS的逻辑：用已有的 oncology 锤子，去敲自免的钉子 BMS之所以选择自体路线，是因为它在肿瘤CAR-T（如Breyanzi）上已经投入了数十亿美元，建立了极其昂贵的GMP细胞生产中心、成熟的医院收治流程和冷链物流。对于BMS来说，自免自体CAR-T不过是其庞大肿瘤资产的"边际效应拓展"。它有现成的锤子，当然要把自免当成钉子来敲。然而，这套逻辑在自免大普适性市场中，很快就会撞上物理极限——全美仅有少数几百家获得CAR-T认证的特大型移植医院能够收治患者，且ICU床位永远紧缺。2. 艾伯维的逻辑：我是一个服务百万大众的免疫霸主，我不需要"手工奢侈品作坊" 但艾伯维不能走这条路。艾伯维之所以能成为自免之王，靠的是Humira、Skyrizi和Rinvoq那恐怖的广覆盖率与渠道渗透力。艾伯维的销售机器习惯了在全美和全球成千上万家普通社区门诊里，向风湿科医生、皮肤科医生推广一盒盒随开随用、直接由药房配送的针剂。如果让艾伯维去建立一套复杂的、需要患者住院、单采、清髓化疗、冷链跟踪的体外CAR-T系统，这不仅会彻底摧毁它现有的商业渠道优势，更是其现有的销售团队根本无法承载的重担。对于艾伯维而言，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）是唯一在商业逻辑上能够完美融入其自免帝国的武器。一旦CPTX2309在临床中证明安全有效，它将成为一款像Skyrizi一样可以直接放在普通门诊药柜里的常备药。一个重度狼疮患者，只需要在风湿科门诊滴注一袋CPTX2309纳米针剂，无需住院、无需化疗、无需忍受脱发和骨髓抑制，就能在两周内实现"免疫重置"。这才是能让艾伯维继续统治自免赛道下一个十年的"终极核武器"。四、艾伯维的CGT战略：冷酷的实用主义与自免堡垒的无缝防守对比其他制药巨头在CGT领域的全面铺摊子，艾伯维在细胞与基因治疗领域的布局，展现出一种令人胆寒的、极度清醒的实用主义。1. 对罕见单基因遗传病的"冷酷抛弃" 在过去的几年里，辉瑞、诺华、吉利德等巨头曾斥巨资收购各种AAV基因治疗平台，试图攻克各种罕见肌肉萎缩症、遗传代谢病。但随之而来的是残酷的现实：高昂的开发成本、频发的临床致死事件、极度狭窄且无法支撑商业回报的患者群体。艾伯维对此冷眼旁观。在它的CGT管线里，你几乎找不到任何一款针对罕见单基因遗传病的AAV或慢病毒基因治疗药物。艾伯维的管理层非常清楚自己的长处在哪里：自免与肿瘤。他们对待CGT工具的态度，不是学术性的崇拜，而是纯粹的工具导向：CGT只是一把能够帮我加固自免城堡、拓展血液瘤版图的更先进的铲子。2. 免疫学深度的无缝防守除了通过收购Capstan在体内CAR-T领域占领技术制高点，艾伯维在传统自免领域积累的深厚底蕴（Immunology Depth），也是它降维打击竞争对手的隐形屏障。• 临床资源与专家网络的统治力：艾伯维与全球几乎所有的顶尖风湿、皮肤、消化科临床试验中心（PI）拥有长达数二十年的合作关系。这意味着，当艾伯维想要推进一款自免新药（如CPTX2309）的临床试验时，它可以以数倍于其他Biotech公司的速度完成患者招募。• 对自免疾病机理的深刻理解：自免疾病的异质性极大，同样是红斑狼疮，不同患者的致病通路完全不同。艾伯维在开发Skyrizi和Rinvoq的过程中，积累了海量的患者生物标记物数据，这让它在设计CPTX2309的临床适应症筛选时，能够做到精准分层，极大地提高临床成功率。这种战略不仅是进攻，更是最顶级的防守。通过买下CPTX2309，哪怕体内CAR-T的研发最终失败了，艾伯维也成功阻止了这个潜在的"帝国颠覆者"落入强生、辉瑞等死敌的手中。对于年赚数百亿美元的艾伯维来说，21亿美元的保护费，给得合情合理。五、2026年：艾伯维CGT布局的新进展进入2026年，艾伯维在细胞与基因治疗领域的布局继续加速推进，多个关键里程碑事件正在持续落地，进一步验证了其体内CAR-T战略的技术可行性和管线纵深。1. 体内CAR-T临床推进：CPTX2309更名为ABBV-619 2026年初，艾伯维将Capstan的核心资产CPTX2309正式更名为ABBV-619，并全面接管了该项目的全球临床开发。在澳大利亚开展的1期临床试验持续入组中，覆盖两种患者群：RA（类风湿关节炎）和SLE（系统性红斑狼疮）。截至目前，初步安全性数据显示出令人鼓舞的信号——由于mRNA的瞬时表达特性，患者在给药后未出现需要清髓化疗的预处理方案，CRS（细胞因子释放综合征）的发生率和严重程度均显著低于传统自体CAR-T疗法。这直接验证了艾伯维"无需化疗、即用型自免CAR-T"的核心商业化逻辑。药代动力学数据也表明，体内CAR-T细胞的表达时间窗口高度可控，符合"精准免疫重置"的设计预期。2. 眼科基因治疗ABBV-RGX-314：最关键的数据读出在即在眼科基因治疗领域，艾伯维与REGENXBIO合作的ABBV-RGX-314——一种基于AAV载体的基因疗法，通过持续表达抗VEGF抗体片段来治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）和糖尿病视网膜病变（DR）——正处于最关键的临床数据读出的前夜。 2026年，ABBV-RGX-314的关键3期临床数据被行业广泛关注。如果结果积极，该产品有望在2027年获批上市，成为全球首批获批的眼科AAV基因治疗产品之一。这不仅将为艾伯维打开一个全新的、数百亿美元级别的眼科治疗市场，也将证明艾伯维在AAV基因治疗这一工具上的精准实用主义——不是追逐罕见病，而是瞄准大适应症的未满足需求。3. Umoja合作：体内CAR-T的第二战线 2026年，艾伯维与Umoja Biopharma的合作管线也进入了临床阶段。双方合作开发的UB-VV111——一种靶向CD19的体内CAR-T疗法，采用Umoja的VivoVec™平台（基于慢病毒载体），适应症为大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL），目前已进入1期临床。这标志着艾伯维在体内CAR-T领域的策略从"单一押注tLNP"升级为双平台并行：一方面通过ABBV-619（原CPTX2309/Capstan的tLNP平台）主攻自免，另一方面通过UB-VV111（Umoja的VivoVec™慢病毒平台）布局肿瘤。一旦其中一个平台在临床中得到充分验证，艾伯维将拥有极为灵活的体内细胞重编程技术组合。4. 双特异性抗体etentamig：桥接CGT的"轻重武器" 在传统免疫治疗与CGT之间，艾伯维还埋伏了一件"轻武器"——etentamig（ABBV-383），一款BCMA×CD3双特异性T细胞衔接抗体（BiTE）。 2026年的EHA（欧洲血液学协会）年会上，etentamig公布了其在多发性骨髓瘤患者中的最新数据：在既往已经接受过BCMA CAR-T治疗的患者群体中，etentamig依然展示出了高达64%的总缓解率（ORR）。这一数据意义重大——它意味着即使在最先进的细胞疗法（CAR-T）失败后，患者依然可以通过双特异性抗体获得有效的挽救治疗。艾伯维的双特异性抗体战略，与体内CAR-T形成了完美的互补：当CAR-T因各种原因（如靶抗原丢失、T细胞耗竭、无法生产）而失效时，双抗可以作为"第二道防线"。同时，etentamig的临床成功也说明，艾伯维并不痴迷于单一技术路线，而是以"患者获益和商业可行性"为终极标准，在CGT和传统生物药之间灵活切换。5. 管线深化：2026年下半年的关键催化展望2026年下半年，艾伯维的CGT管线还有数个重要催化事件值得关注：• ABBV-619的1期临床中期数据更新，有望在Q4风湿病学会议上披露• ABBV-RGX-314关键临床数据正式公布日期临近• UB-VV111的1期初步安全性数据预期年内读出• etentamig的注册性临床试验推进至关键阶段这些事件将共同决定着艾伯维的"体内细胞工程化"战略在2027年的走向——是加速临床推进、启动关键性注册试验，还是根据数据反馈进行管线调整。六、结语：给CGT与自免赛道的中期判词艾伯维用21亿美元对Capstan Therapeutics的收购，以及CPTX2309更名为ABBV-619后在澳大利亚的临床推进，为我们揭示了现代跨国药企在面对颠覆性技术时的终极生存法则：不要用战术上的勤奋，去掩盖战略上的懒惰。也不要为了技术的高大上，去挑战商业上的常识。自体CAR-T在自免领域的疗效固然惊艳，但它受限于生产、物流、支付和安全的物理硬伤，注定只能是极少数重症、富裕患者的"手工业奢侈品"。而艾伯维则用一种冷酷的商业理性告诉所有人：只有可实现工业化规模放量、可及性极佳、痛苦度极低的体内靶向递送技术，才是能够重塑大众风湿和皮肤科临床实践的终极未来。进入2026年，艾伯维通过ABBV-619（tLNP）、UB-VV111（VivoVec™慢病毒）和ABBV-RGX-314（AAV基因治疗）三线并进，正在把当初的"一纸对赌"变成日益丰满的管线现实。同时etentamig双特异性抗体的强劲表现，也向市场证明：即便体内CAR-T偶有波折，艾伯维仍有足够的战略纵深来兜底。这场由艾伯维（体内CAR-T）与BMS（自体CAR-T）领衔的自免世纪大对赌，其结果将在未来3-5年内尘埃落定。如果ABBV-619成功跨越了tLNP递送效率和脱靶安全性的鬼门关，那么艾伯维不仅将成功跨越修美乐的专利悬崖，更将以无冕之王的姿态，继续垄断全球自身免疫性疾病领域的下一个黄金十年。而这，才是这只冷血商业巨兽最让人战泣、也是最让人充满期待的地方。下期预告：每日MNC解读第13期 —— 敬请期待

细胞疗法免疫疗法并购

100 项与 Zolacaptagene Autoleucel 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
系统性硬皮病	临床3期	美国	Juno Therapeutics, Inc.	2026-08-29
系统性硬皮病	临床3期	日本	Juno Therapeutics, Inc.	2026-08-29
系统性硬皮病	临床3期	比利时	Juno Therapeutics, Inc.	2026-08-29
系统性硬皮病	临床3期	加拿大	Juno Therapeutics, Inc.	2026-08-29
系统性硬皮病	临床3期	法国	Juno Therapeutics, Inc.	2026-08-29
系统性硬皮病	临床3期	德国	Juno Therapeutics, Inc.	2026-08-29
系统性硬皮病	临床3期	意大利	Juno Therapeutics, Inc.	2026-08-29
系统性硬皮病	临床3期	西班牙	Juno Therapeutics, Inc.	2026-08-29
系统性硬皮病	临床3期	瑞士	Juno Therapeutics, Inc.	2026-08-29
系统性硬皮病	临床3期	英国	Juno Therapeutics, Inc.	2026-08-29

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05869955 (Breakfree-1, Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026)	临床1期	自身免疫性疾病	83	BMS-986353	觸淵鬱製顧網餘鏇廠醖(醖顧壓夢選艱齋網衊鹽) = All inflammatory AEs were brief and reversible (). Cytokine release syndrome occurred in 59.0% pts; most were grade 1 (Gr; Gr1, 48.2%; Gr2, 8.4%; Gr3, 1.2%), resolving in median 3 days. Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome occurred in 12.0% of pts; most were Gr 1 (Gr1, 7.2%; Gr2, 1.2%; Gr3, 3.6%), resolving in median 3 days. Cytopenias occurred in only 53% of patients and no prolonged high-grade cytopenias were observed. 願顧蓋範遞壓觸積糧築 (鹹夢獵膚憲獵齋鑰衊鹽 )	积极	2026-02-04
NCT05869955 (Breakfree-1, ACR2025)	临床1期	系统性硬皮病	14	BMS-986353 (DL1)	築鏇範鑰憲夢遞齋鬱獵(鹹醖鹽窪襯膚夢鹹窪製) = 積觸顧積憲簾網憲構鹹製憲構鹹齋選製製範蓋 (廠糧鏇衊鹽淵夢膚簾顧 ) 更多	积极	2025-10-24
NCT05869955 (Breakfree-1, ACR2025)	临床1期	系统性红斑狼疮 CD19	26	BMS-986353 10×10^6 CAR+ T cells	衊鏇廠顧積鹽廠蓋窪衊(廠簾簾願遞觸糧窪糧衊) = 壓夢選鬱獵窪醖衊壓糧鬱鑰艱夢構鏇選醖夢鏇 (積淵網選願糧築築廠構 ) 更多	积极	2025-10-24
NCT05869955 (Breakfree-1, ACR2025)	临床1期	系统性红斑狼疮 CD19	26	BMS-986353 25×10^6 CAR+ T cells	衊鏇廠顧積鹽廠蓋窪衊(廠簾簾願遞觸糧窪糧衊) = 廠觸餘選窪鹹膚積艱繭鬱鑰艱夢構鏇選醖夢鏇 (積淵網選願糧築築廠構 ) 更多	积极	2025-10-24
NCT05869955 (Breakfree-1, ACR2025) 人工标引	临床1期	特发性炎症性肌病	13	BMS-986353	糧積膚選襯觸夢網窪衊(壓繭積顧製糧壓構夢憲) = 觸餘夢範艱積繭構遞築鏇繭憲廠鹹築鑰遞鹹廠 (襯壓糧齋齋遞鹹築餘膚 ) 更多	积极	2025-10-13