BW-00112

关注并星标CPHI制药在线 在全球制药研发的重点领域中，肿瘤长期占据了舞台中央。免疫检查点抑制剂和靶向疗法不断改写治疗格局，支撑了众多MNC制药巨头的增长曲线。但进入2020年代后，GLP-1 等代谢类药物异军突起，以超乎预期的疗效和庞大的适应症潜力迅速成为行业“新顶流”。就在肿瘤与代谢双赛道吸引最多目光的同时，一个曾被视为“成熟甚至停滞”的领域正在悄然回归——心血管疾病。 心血管病依然是全球第一大死因，每年夺去近2000万人的生命，与肥胖、糖尿病、MASH、慢性肾病高度交织，构成了全球最大也最复杂的患者群体。正因如此，罗氏、阿斯利康、礼来、诺华与辉瑞几乎在同一时间段内转向心血管领域，或通过并购，或凭借自研，或依靠生命周期管理，展开了新一轮战略角逐。这场竞争不只是管线的博弈，更关乎未来十年全球制药版图的重塑。 罗氏的心血管战略部署 在制药产业的历史长河中，罗氏一直被视为肿瘤药物领域的代名词。从赫赛汀到安维汀，再到奥希替尼和 Ocrevus，过去二十年罗氏几乎凭借一己之力重塑了肿瘤治疗的格局。然而，这种过度依赖单一治疗领域的模式，也让公司在面对失败时承受了沉重的代价。2025年，抗TIGIT抗体 tiragolumab 在 15 项 SKYSCRAPER 关键性研究中全军覆没，这一打击不仅让罗氏失去了一个潜在的百亿美元资产，也迫使公司高层认识到，单一依赖肿瘤管线已经无法支撑未来十年的增长。 正是在这一背景下，罗氏于 2023 年启动了名为“The Bar”的内部决策体系，强调在早期阶段通过更大规模的 II 期研究去充分验证疗效与安全性，避免因“盲目追求速度”而造成的 III 期失败。研发负责人 Levi Garraway 在投资者日上坦言，过去的管线推进受到竞争压力，缺乏充分去风险化，如今必须把“同类最佳”的判断提前到临床早期阶段。两年的执行结果显示，这一改革已见成效：管线项目的平均峰值销售预测较 2023 年提高了 55%，其中约三分之二的候选药物具备成为市场领导者的潜力。 但流程的调整只是基础，更深层次的战略重心转移才是罗氏未来布局的关键。公司逐渐将关注点从肿瘤转向心血管与代谢疾病，并通过一系列并购与合作在短时间内完成了管线的补齐。与十年前相比，这一战略转向的意义远不止产品结构多元化，而是直面当下全球最大的未满足需求：肥胖、高血压、MASH 等与心血管风险高度相关的大人群慢病。而这一领域恰好是罗氏的短板。公司2025年上半年的销售额40%来自于肿瘤学，其次是神经科学与免疫学，而心血管疾病药物的贡献微乎其微（图1）。 图1. 罗氏2025年上半年销售额领域分布图。 最能体现这一转变的核心资产，是与 Alnylam 合作的 RNAi 高血压候选药 zilebesiran。在 KARDIA 系列 II 期研究中，zilebesiran 展示了长效、稳定的血压控制效果，并计划进入 III 期结局研究。长期以来，高血压治疗主要依赖传统口服小分子，而在全球患者超过 10 亿的背景下，依然存在药物依从性差、疗效不足等痛点。zilebesiran 作为 RNA 干扰疗法，有望提供每季度给药一次的长效方案。如果能在 III 期中证明对心梗、中风等心血管事件的降低作用，它不仅会成为几十年来高血压治疗领域的真正创新，也将帮助罗氏在慢病赛道上确立全新的存在感。 与之并行的，是罗氏在肥胖与MASH（代谢功能障碍性脂肪性肝炎）领域的一系列交易。通过 收购 Carmot，公司获得了 GLP-1/GIP 双重激动剂 CT-388，并通过与 Zealand 的合作引入了胰淀素类似物 petrelintide。这两项资产构成了罗氏的肥胖管线核心。与传统“减重药”的定位不同，罗氏在投资者日明确强调，这些项目的真正战略价值在于降低心血管风险。换句话说，公司为肥胖药物建立全新的商业化体系，并不仅仅是为了进入体重管理市场，而是要把它们纳入心血管疾病防治的整体框架之中。 在此基础上，罗氏于 2025 年 9 月宣布 以约 35 亿美元收购 89Bio，获得 FGF21 类似物 pegozafermin。该项目表面上定位于 MASH，但 MASH 与肥胖、动脉粥样硬化和心血管事件风险高度相关，因而这一收购被视为强化公司 心-肾-代谢（CVRM） 战略的重要一步。通过连续三笔交易，罗氏在短短两年内完成了肥胖、高血压和 MASH 三大高风险人群的管线补齐，这种动作在公司历史上并不多见。 根据罗氏最新披露的管线数据，zilebesiran、CT-388、petrelintide 与 pegozafermin 的峰值年销售额预测均超过 30 亿瑞郎，意味着它们已被定位为未来十年收入的核心支柱。与此形成对比的是，乳腺癌口服 SERD giredestrant、T 细胞连接器 cevostamab 等自研项目，虽然仍然重要，但更多是维持公司在肿瘤领域的竞争力，而非战略转型的关键。管理层也在公开场合承认，公司 2020–2029 的十年战略目标——推出 10 款变革性药物并实现患者覆盖率提升 200%——在前半段进展缓慢，截至 2025 年仅实现了 40%。真正能显著扩大患者群体的，正是肥胖、高血压和 MASH 等心血管代谢类药物，它们集中在本十年后半段进入市场。 当然，这一战略转向并非没有风险。罗氏眼科产品 Vabysmo 的销售预期在过去两年间被分析师大幅下调，从 46 亿瑞郎降至 25 亿瑞郎，说明即便是前期表现亮眼的资产，也可能在市场竞争中迅速失速。与此同时，新收购的 pegozafermin 目前还缺乏一致性的市场预期，投资者对其商业化前景持谨慎态度。更重要的是，从行业格局来看，Evaluate Pharma 预测到 2030 年礼来与诺和诺德将分别以 1120 亿和 830 亿美元的制药收入位居全球前二，而罗氏则可能滑落至第五，收入约为 660 亿美元。如果心血管与代谢管线无法兑现预期，公司整体竞争地位将受到进一步挤压。 尽管如此，罗氏的战略信号已非常明确。通过“The Bar”机制控制研发风险，通过并购与合作迅速补齐心血管与代谢资产，通过建立全新商业化基础设施适应肥胖与高血压这类大众慢病市场，公司正在全力构建第二增长曲线。在未来数年，zilebesiran 的结局试验、CT-388 与 petrelintide 的关键性数据、以及 pegozafermin 在 MASH 中的临床读出，将直接决定罗氏能否在心血管领域实现战略转型。这不仅关系到几个产品的成败，更关乎这家百年制药巨头能否在 2030 年之后维持其在全球制药格局中的话语权。 难治性高血压资产承载阿斯利康800亿美元雄心 阿斯利康正在将战略重心之一投向顽固性高血压，这一领域长期缺乏真正意义上的创新疗法。尽管临床上已有多种降压药物可供使用，但对于部分患者，即便联合应用利尿剂、ACE 抑制剂、ARB、β 阻滞剂和钙通道阻滞剂，血压仍然无法得到充分控制。针对这类顽固性高血压患者，现有的专门药物在降低收缩压方面的额外效果平均仅有约 4 毫米汞柱，远不能满足临床需求。阿斯利康选择在这一长期空白的细分领域下注，寄望于以新机制药物带来突破。 公司的核心项目是醛固酮合成抑制剂 baxdrostat。这是一种口服小分子，通过抑制肾上腺合成醛固酮来降低血压，从机制上切断部分患者血压升高的根源。在 2025 年公布的为期十二周的研究中，baxdrostat 显示出超出预期的疗效：2 毫克剂量组患者收缩压平均下降 15.7 毫米汞柱，安慰剂校正差异为 9.8 毫米汞柱；1 毫克剂量组下降 14.5 毫米汞柱，差异为 8.7 毫米汞柱。高盛在结果公布前曾指出，若安慰剂校正后的降压幅度达到 6.5 毫米汞柱就足以证明药物价值，而 baxdrostat 的数据显然超过了这一预期。 baxdrostat 的开发并不仅限于顽固性高血压。阿斯利康正在推进其在 原发性醛固酮增多症 患者中的研究，这类患者体内长期分泌过量醛固酮，导致持续性水钠潴留和高血压，现有治疗手段有限，针对性药物极为缺乏。与此同时，公司还计划将 baxdrostat 与 SGLT2 抑制剂 Farxiga 联合应用于 慢性肾病和心力衰竭。Farxiga 已经在这两个适应症中确立了坚实地位，如果联合用药能够证明附加价值，将进一步放大阿斯利康在CVRM（心血管-肾脏-代谢，Cardiovascular, Renal and Metabolism）领域的整体布局。CVRM是阿斯利康第二大销售额板块（图2）。今年第二季度创造了32.64亿美元（22%）的销售业绩，在阿斯利康内部占比仅次于肿瘤（63.12亿美元，44%）。 图2. 阿斯利康2025年第二季度销售额领域分布图。 在市场层面，高血压是全球最常见的慢性病之一，患者人数超过 10 亿，其中约 10%–15% 属于顽固性高血压人群，规模以千万计。对于这些患者而言，新的治疗选择不仅意味着血压控制的改善，也可能显著降低心梗、中风和心衰的风险。阿斯利康将 baxdrostat 定位为“潜在同类最佳”，管理层预计其峰值销售额将超过50 亿美元，并称这一药物有望“改变临床实践”。 从战略意义上看，baxdrostat 是阿斯利康在心血管领域的一次纵深布局。公司已经凭借 Farxiga 在糖尿病、心衰和慢性肾病中建立了坚实的市场地位，而 baxdrostat 的引入使得其在顽固性高血压和醛固酮相关疾病中拥有新的支点。两者结合，形成了“心-肾-代谢”的双引擎战略：一方面继续扩大 Farxiga 的市场覆盖，另一方面通过全新机制开拓尚未被满足的高血压人群。如果未来的结局性试验证实其能显著降低心血管事件，baxdrostat 不仅将成为新的重磅药物，还将为阿斯利康 2030 年实现 800 亿美元收入目标 提供重要支撑。 与罗氏通过并购快速补齐心血管与代谢管线不同，阿斯利康走的是一条延续和深化的道路。从 Farxiga 的多适应症扩展，到 baxdrostat 的机制创新，公司试图在既有优势基础上不断拓展边界。这种战略路径虽然节奏稳健，但如果成功，将进一步巩固阿斯利康在全球心血管领域的领先地位。未来几年，baxdrostat 的临床读出将是检验这一战略能否兑现的关键时刻。 礼来的心血管战略探索：从 Lp(a) 到基因编辑 礼来近年来在心血管领域的布局逐渐清晰。虽然该公司在代谢和肿瘤药物上已经形成了强劲的增长引擎，但它同样在寻求通过全新的技术路径切入心血管疾病，这一战略的核心体现在对 脂蛋白(a) 的干预，以及下半年完成的 Verve Therapeutics 并购。 在 2025 年 7 月，礼来宣布已完成对 Verve Therapeutics 的收购，交易总额最高可达约 13 亿美元，其中包括里程碑付款。Verve 是一家专注于基因编辑的公司，其管线以 PCSK9、ANGPTL3 以及 Lp(a) 等关键基因为靶点，致力于开发“一次性”（one-and-done）疗法。这些项目聚焦于高风险心血管人群，意在通过体内基因编辑持久性地降低血脂水平，从而干预动脉粥样硬化的核心机制。此次并购不仅补强了礼来在心血管领域的创新能力，也表明公司有意在长期战略上锁定最前沿的疗法模式。 与基因编辑布局相呼应的，是礼来自主研发的 lepodisiran。这是一种针对 Lp(a) 的 siRNA 药物，旨在降低一种长期被视为独立心血管风险因子的遗传性血脂。2025 年 3 月底公布的 ALPACA II 期试验结果显示，400 mg 剂量的 lepodisiran 能在 60–180 天间平均降低 93.9% 的 Lp(a)，且在部分受试者中单剂效果可持续至 360 天以上，降幅仍达 88.5%。 Lp(a) 的升高与动脉粥样硬化、心梗、中风和主动脉瓣狭窄密切相关，但至今尚无获批药物可以直接降低 Lp(a)。因此，无论是 lepodisiran 还是 Verve 的基因编辑项目，若能在三期和结局性研究中证实对主要心血管事件（MACE）的改善，都将填补临床空白，并有望在这一领域确立先发优势。 从战略角度来看，礼来的心血管布局具有几个鲜明特点。首先，它选择聚焦 遗传性风险因子 而非单一疾病症状，通过针对 Lp(a) 这样的上游风险切入，瞄准的是心血管风险管理的长期价值。其次，它利用 前沿技术 来重构治疗模式，siRNA 与基因编辑的结合，有可能实现持久甚至一次性治疗，区别于传统药物长期依赖的模式。再次，礼来采用自研与并购双轮驱动的方式：lepodisiran 来自内部研发，而 Verve 的基因编辑平台则通过并购补齐。这种组合降低了路径单一带来的风险。最后，礼来显然更注重长期战略价值而非短期市场兑现。不同于阿斯利康的 baxdrostat 有望在数年内进入市场，礼来的项目更多是未来十年甚至二十年的储备，但一旦成功，将可能重塑心血管治疗格局。 总体而言，礼来的心血管战略不是补位，而是前探。它试图通过遗传因子干预与基因疗法为核心的双路径探索，开辟未来心血管治疗的新框架。这种差异化定位虽然充满不确定性，但也正是礼来在竞争中保持独特性的关键。 诺华：以并购切入炎症通路，补强心血管战略 同阿斯利康和辉瑞一样，诺华也是心血管疾病领域的巨头。2025年第二季度，心血管疾病药物为诺华带来了30亿美元的销售额，占公司全部收入的26%，仅次于肿瘤学产品（图3）。2025 年 9 月，诺华连续公布了两笔重大交易，显示出其在心血管疾病领域的战略加码。首先是以约 14 亿美元收购美国 Tourmaline Bio，获得其核心资产 pacibekitug。这是一款抗 IL-6 单抗，靶向动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的炎症残余风险。II 期 TRANQUILITY 研究已在今年 5 月公布结果，显示该药在 90 天内使高敏 C 反应蛋白（hs-CRP）水平下降 85%–86%，且总体不良事件与安慰剂相当。 图3. 诺华2025年第二季度销售额领域分布图。 Pacibekitug 的研发逻辑在于解决动脉粥样硬化患者的“炎症残余风险”。现有降脂疗法虽然能显著降低 LDL-C 水平，但在相当比例的患者中，心血管事件风险依旧存在。越来越多的研究表明，系统性炎症是动脉粥样硬化进展和复发事件的重要独立驱动因素，而 IL-6 作为上游炎症因子在这一过程中发挥核心作用。通过直接阻断 IL-6，pacibekitug 旨在机制层面降低炎症驱动的心血管风险，为二级预防开辟新的治疗途径。 同样在9月，诺华还宣布与 Argo Biopharmaceutical 达成新的 RNAi 合作，交易潜在金额超过 50 亿美元。这笔协议包括 1.6 亿美元的首付款，以及最高 52 亿美元的里程碑与期权付款。根据协议，诺华获得两款处于发现阶段的 siRNA 药物的中国以外权益，靶向严重高甘油三酯血症与混合型血脂异常，并拥有对正在 II 期开发的 ANGPTL3 靶点项目 BW-00112 的优先谈判权。此外，诺华还保留了参与 Argo 另一款处于 IND 准备阶段肝脏递送 siRNA 候选药物的开发权。 这一系列交易延续了诺华与 Argo 自 2024 年以来的合作脉络。此前，诺华已支付 1.85 亿美元引进两款 RNA 基因疗法资产 BW-02 和 BW-05，总金额接近 42 亿美元。本次新协议则进一步扩大了合作范围，将 RNAi 技术锁定在血脂与代谢相关心血管疾病的核心赛道。诺华指出，长效 siRNA 能够深度且持久地靶向致病蛋白，代表了心血管疾病预防与治疗的一种重要范式转变。 从炎症通路的 pacibekitug 到 RNAi 平台的多款 siRNA 候选，对于诺华这家在心血管领域已有 Leqvio 与 Entresto 两款重磅药物的公司而言，这种组合拳不仅是管线的扩充，更是对未来十年市场需求变化的前瞻性响应。 辉瑞：剑走偏锋保卫心血管超重磅资产 心血管疾病在辉瑞资产中占据举足轻重的位置。2025年第二季度这一板块贡献了36亿美元销售额，占据辉瑞销售额的23%，仅次于肿瘤学产品（57亿美元，37%）而领先于疫苗和传染病（图4）。 图4. 辉瑞2025年第二季度销售额领域分布图。 在心血管疾病领域，辉瑞的重点产品是超重磅炸弹级别的 tafamidis 家族（Vyndaqel/Vyndamax），用于治疗罕见病转甲状腺素淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。自 2019 年获批以来，该药物迅速成长为公司在罕见心脏病领域的核心资产。仅在 2025 年第二季度，tafamidis 家族便实现了16.15亿美元的销售，22% 的同比增长和 9% 的环比增长，占据了辉瑞总营收的 11%，其中美国市场单独贡献了 7%。在收入结构面临多重挑战的背景下，tafamidis 的战略价值愈发突出。 正是在这一背景下，辉瑞于 2025 年 9 月突然宣布将在2025年底前撤出低剂量版本的 Vyndaqel（20 mg meglumine 盐型，每日四片），并将患者全面切换至高剂量的 Vyndamax（61 mg 自由酸型，每日一片）。表面上，这一举措被包装为“改善患者便利性”的选择，但深入分析可以发现，其真正逻辑在于通过剂型切换实现生命周期管理。两款药物在临床效果上并无差别，但 Vyndaqel 的专利将在 2028 年到期，而 Vyndamax 因晶型不同，其专利保护延续至 2035 年。这意味着，辉瑞通过撤出 Vyndaqel，将专利悬崖整体推迟了七年。 这一战略的关键在于法规和商业机制的双重利用。法规层面，虽然 Vyndaqel 停供后仍会在橙皮书中保留参比上市药物（RLD）地位，允许仿制药企业以其为基础提交 ANDA，但这种法律意义上的存在并不能转化为实际市场竞争力。原因在于，Vyndamax 与 Vyndaqel 在盐型和固体形态上存在本质差异，两者并非药学等同品。FDA 不会认定两者可在药房端实现自动替代。换句话说，未来即便有 Vyndaqel 的仿制药获批，也只能依赖医生单独开具处方，而无法直接取代已经成为一线选择的 Vyndamax。在美国市场，仿制药的快速渗透高度依赖于药房自动替代机制，即药房在医生开出处方后，可以用最 低价的等同仿制药替换原研版本。但在 tafamidis 的案例中，Vyndaqel 与 Vyndamax 并非等同药物，这使得 Vyndaqel 仿制药未来缺乏自动替代的机会。对于仿制药企业而言，这不仅意味着额外的市场推广成本，还需要重新说服医生和支付方接受已经被淘汰的多片剂量方案，其商业可行性大打折扣。与此同时，患者的服药依从性、支付方的目录设置以及临床指南的推荐，都会逐步固化在 61 mg 单片方案之上，进一步压缩了仿制药的市场潜力。 通过这一系列操作，辉瑞实际上完成了患者与市场的提前切换，并在制度与商业两个层面削弱了未来仿制药的冲击力。这不仅是对 tafamidis 家族营收价值的防御性举措，也反映出辉瑞在心血管战略中的鲜明态度：在新药研发存在不确定性的背景下，守住并延长已上市超重磅资产的生命周期同样至关重要。 Vyndaqel 的撤市与 Vyndamax 的延伸，是辉瑞在心血管领域一次典型的生命周期管理操作。它展示了跨国药企在缺乏全新重磅突破时，如何通过剂型差异、专利保护和市场迁移来延长核心资产的商业价值。对于辉瑞而言，tafamidis 家族既是当下的重要收入支柱，也是未来维系心血管战略地位的一道关键防线。 市场前景与未来方向 心血管疾病依然是全球死亡的首要原因，每年造成约1970万例死亡，占全球总死亡人数的三分之一以上。随着人口老龄化与肥胖、糖尿病等代谢病高发，心血管疾病的患者基数仍在持续扩大。行业预测显示，到2030年，全球心血管药物市场规模有望接近2000亿美元。在这一庞大的市场中，降脂、降压、抗血栓等传统赛道仍然是支柱，但真正的增长点正在逐渐转向未被满足的细分领域。 过去十余年，心血管药物研发的颠覆性新机制相对有限，尤其在高血压、动脉粥样硬化等大人群慢病中进展缓慢。但近三年的发展趋势显示，创新正在回归，并呈现出几条清晰的主线。其一是遗传性与炎症性风险因子的干预，例如针对 Lp(a) 的 siRNA 与基因编辑疗法，或是阻断 IL-6 通路的抗炎单抗，均代表了新机制切入的可能性。其二是长效化与依从性提升，无论是每季度给药一次的 RNAi 高血压药物，还是旨在一年内维持疗效的 Lp(a) 干预方案，都反映了在慢病管理中减少用药负担的现实需求。其三是跨领域交叉布局，肥胖、MASH、慢性肾病与心血管风险的高度相关性，使得 CVRM成为跨国药企争夺的战略高地。 未来五年，心血管药物的研发有望沿着三条路径演进：一方面，大人群慢病中的创新若能在大规模结局试验中验证确切的事件降低效果，并兼顾长期安全性与依从性，才可能真正撬动指南和市场；另一方面，罕见心血管病仍是确定性最高的方向，尤其是 ATTR-CM 等已验证模式的扩展，预计会继续成为部分药企的核心防御资产；与此同时，RNAi、基因编辑及抗炎通路等前沿技术将在特定人群和疾病生物学中逐步渗透，其前景取决于长期安全性验证与支付体系的接受度。整体来看，未来心血管领域的突破既需要硬结局数据的支撑，也要在临床场景、监管环境和支付政策的多重约束下找到切实落地的路径。 可以预见，心血管疾病正从一个一度被视为成熟甚至停滞的领域，重新受到全球头部药企的高度关注。资本的流向、并购的频率、技术的迭代，都在说明一个事实：谁能率先在心-肾-代谢交叉点上取得突破，谁就更有可能在未来十年引领市场格局的重塑。 Ref. AstraZeneca sets ambition to deliver $80 billion Total Revenue by 2030 and sustained growth post 2030. Gatlin, A. Why Mineralys Nearly Doubled On AstraZeneca's Hypertension Results. Investor’s Business Daily. 02. 09. 2025. Lilly completes acquisition of Verve Therapeutics to advance one-time treatments for people with high cardiovascular risk. Lilly Press Release. 25. 07. 2025. Eli Lilly to Acquire Verve Therapeutics to Advance One-Time Cardiovascular Treatments. Crispr medicine news. 17. 07. 2025. Lilly's lepodisiran reduced levels of genetically inherited heart disease risk factor, lipoprotein(a), by nearly 94% from baseline at the highest tested dose in adults with elevated levels. Lilly Press Release. 30. 03. 2025. Smith, A. Stock Watch: Pfizer’s Vyndaqel Withdrawal. Removing A Successful Drug Still Under Patent Protection Is Unusual. Pink Sheet. 16. 09. 2025. Angus, L. Pfizer to discontinue low-dose ATTR drug Vyndaqel in US ahead of 2028 patent loss. Fierce Pharma. 29. 08. 2025. Novartis to acquire Tourmaline Bio, complementing cardiovascular pipeline with pacibekitug for the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). Novartis Press Release. 09. 09. 2025. Manalac, T. Novartis Doubles Down on Argo Pact With Fresh $5.2B Commitment. Biospace. 03. 09. 2025. Cardiovascular diseases (CVDs). WHO. 31. 07. 2025. Cardiovascular Drugs Market Size & Share Analysis - Growth Trends & Forecasts (2025 - 2030). Mordor Intelligence. 17. 06. 2025. END 智药研习社近期活动 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

ChenFJMUer团队编辑（原创） 思语湖畔Quote 🧬FDA批准上市8款siRNA药物🧬 截止2025年11月25日，FDA共批准8款siRNA药物，均是以肝脏靶点相关的疾病为适应症，分别为用于治疗遗传性转甲状腺素介导的淀粉样多发性神经病变的Patisiran和Vutrisiran，治疗急性肝卟啉症的 Givosiran，治疗1 型原发性高草酸尿症的Lumasiran 和 Nedosiran ， 治疗高胆固醇血症的Inclisiran，治疗血友病A/B的Fitusiran，治疗家族性乳糜微粒血症的Plozasiran。 2018-2025年FDA批准上市的8款siRNA药物盘点（ChenFJMUer原创） 虞娇娇#，蔡栅愉#，俞茂承，张媛媛，罗云，陈昌买*. 《小干扰 RNA 药物在慢性病领域的新研究进展：从临床前到临床》[J].《药学进展》，2024，48（8）:579 - 591.） 点击链接🔗：（https://pps.cpu.edu.cn/article/doi/10.20053/j.issn1001-5094.2024.08.003） 其中Inclisiran和Plozasiran均为降血脂的siRNA药物，但其作用机制、给药方式、适应症各不相同。Inclisiran于 2021 年获批上市，是全球首款精准靶向“坏胆固醇”低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高的“帮凶”——前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）靶点的 siRNA 药物。其利用RNAi机制高效降解PCSK9 mRNA，源头阻断PCSK9蛋白合成，从而增加肝细胞表面LDL-C受体的循环和表达，增加LDL-C的肝细胞摄取并显著降低血液循环中的LDL-C水平，每年皮下注射2次可实现长效降脂。Plozasiran于2025年获批上市，首个针对家族性乳糜微粒血症的siRNA药物疗法，通过RNAi机制降解ApoC-III的mRNA，导致肝脏和血清ApoC-III蛋白水平降低，从而增加血清甘油三酯的清除量恢复到正常水平，每3月皮下注射1次实现强效降脂。 目前降血脂药研发赛道的siRNA药物治疗靶点主要集中在ANGPTL3（产品如ARO-ANG3，BW-00112 和JS401）、脂蛋白（a）[lipoprotein a，Lp(a)， 产品如lepodisiran]、载脂蛋白C3（apolipoprotein C3，ApoC3，产品如RBD-5044）和PCSK9（产品如RBD-7022和SGB-3403）等。 Redemplo Redemplo（Plozasiran，普乐司兰钠），由Arrowhead Pharmaceuticals研发，于2025年11月18日获FDA批准上市。Plozasiran是一种靶向载脂蛋白C-III（ApoC-III）的siRNA药物，作为饮食辅助剂，可降低患有家族性乳糜微粒血症（FCS）的成人的甘油三酯。2023年3月，美国FDA授予Plozasiran快速通道认证、突破性疗法认定和孤儿药资格，用于减少FCS成人的甘油三酯。 Plozasiran采用专有的靶向RNAi分子（TRiM™）平台，是Arrowhead公司目前首个也是唯一获得FDA批准的siRNA药物，FCS患者可每三个月通过一次简单的皮下注射在家中自行给药。 【结构与剂型处方】 【结构与剂型处方】 Redemplo序列反义链：UCACUGAGAAUACUGUCCCGU；序列正义链：ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA。采用了Arrowhead独家的TRiM™平台，核酸序列包括硫代磷酸脂PS（6个）、2’F、2‘O-Me和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）靶向配体修饰，以促进向肝细胞的转运，引入倒置脱碱基残基（invAb）作为帽结构，增强核酸酶抗性。Redemplo注射剂含有Plozasiran（以Plozasiran钠的形式存在），这是一种通过RNA干扰降解载脂蛋白C-III（ApoC-III）mRNA的siRNA药物。Plozasiran的分子式为C493H611F11N164Na43O311P43S7，相对分子质量为16563.98 Da，易溶于水。Redemplo注射剂是一种无菌、无防腐剂、透明、无色到黄色的溶液，用于皮下预先填充的注射器中。每个注射器包含0.5 mL的溶液，其中含有25 mg的Plozasiran（以27 mg的Plozasiran钠的形式出现）、氯化钠和注射用水。 【作用机制】 家族性乳糜微粒血症是一种严重的罕见遗传病，通常由多种单基因的功能缺失突变所引起。FCS患者空腹甘油三酯（TG）水平超过880 mg/dL，进而导致各种严重的临床疾病和并发症。ApoC-III是一种由79个氨基酸组成的糖蛋白，主要存在于富含甘油三酯的脂蛋白 （TRL）及其残留物和循环中的高密度脂蛋白（HDL）上。ApoC-III 是TRL的组成部分，也是TG代谢的关键调节剂。ApoC-III通过抑制脂蛋白脂肪酶分解 TRL 以及肝脏内受体吸收 TRL 残余物来提高血液中的TG水平。Plozasiran是一种与GalNAc-siRNA，通过RNA干扰机制降解ApoC-III的mRNA，导致肝脏和血清ApoC-III蛋白水平降低。ApoC-III蛋白的减少致使血清TG清除量增加，从而降低TG水平，并将脂质恢复到正常的水平。 Plozasiran的作用机制 【药效学及药代动力学】 药效学：试验中，在FCS患者每3个月服用25 mg的推荐剂量后，Plozasiran降低了空腹血清ApoC-III蛋白的中位数。当剂量是推荐量的4倍，即每3个月给药25 mg时，临床上没有观察到明显的QTC间期延长。 药代动力学： 在10 mg到100 mg的剂量范围内，Plozasiran在皮下注射后表现出线性和时不变的药代动力学。 吸收：Plozasiran血药浓度（Cmax）为68.5 ng/mL。达到Cmax（Tmax）的中位时间为6 h。 分布：Plozasiran的蛋白结合率为78%。皮下多次给药25 mg Plozasiran后，表观分布容积约为146 L。 消除：Plozasiran在血浆中的终末消除半衰期约为3~4 h。平均表观全身清除率为33.8 L/h。 代谢：Plozasiran主要由核酸酶代谢成不同长度的较短寡核苷酸。 排泄：大约16%到19%的Plozasiran剂量是通过尿液排泄的。 特殊人群用药： 1、孕妇：由于脂肪代谢缺陷和甘油三酯水平升高，妊娠合并FCS的患者有患胰腺炎的风险。 2、儿科：Plozasiran在儿童FCS患者中的安全性和有效性尚未确定。 3、肝肾功能损伤患者：Plozasiran对严重肾损害或终末期肾脏疾病的影响尚不清楚；Plozasiran对中重度肝损害的影响尚不清楚。 药物相互作用： Plozasiran在临床浓度下不是CYP450酶的底物、抑制剂或诱导剂；Plozasiran不是P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1或Mate2-K的底物或抑制剂。 免疫原性： 在接受Plozasiran治疗12个月的50名FCS患者中，没有一人出现治疗诱导或治疗增强的ADA。由于在有限数量的Plozasiran治疗患者中没有观察到ADAs，ADAs对Plozasiran的药代动力学、药效学、安全性和有效性的影响尚不清楚。 【非临床毒理学】 Plozasiran无致癌、致突变和生育损害性。 【临床研究】 Plozasiran的疗效在一项随机、安慰剂对照、双盲试验中得到证实，这些成年患者的遗传确诊或临床诊断为FCS，维持低脂饮食（≤每天20克脂肪）（NCT05089084）。患者随机接受四个总剂量的Plozasiran 25 mg（n=26）或安慰剂（n=25），在12个月的治疗期内每3个月皮下注射一次。主要疗效终点是第10个月时空腹甘油三酯较基线的百分比变化（平均2次评估，相隔2至7天）。如表2所示，在第10个月时，接受25 mg Plozasiran治疗患者的中位甘油三酯水平相对基线下降达80%，安慰剂下降17%。从基线到第10个月，25 mg Plozasiran和安慰剂组空腹甘油三酯水平变化百分比的中位数差异为58.7%。Plozasiran实现了甘油三酯深度且持久降低。 N Engl J Med 2025;392:127-137 【用药指南】 编辑：蔡栅愉 排版：魏欣怡 补充和审核：陈昌买 推送：FDA新药图鉴 （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）