SHR-A2009

HER3这个靶点，过去几年走出了一条不寻常的曲线。 2023年第一三共的patritumab deruxtecan（HER3-DXd）凭II期单臂的优异数据，在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）后线治疗展现了显著疗效——全球首个冲刺上市的HER3靶向药物，整个赛道为之振奋。2025年ASCO年会上，确证性III期研究HERTHENA-Lung02公布结果：中位OS 16.0个月对比化疗15.9个月，没有达到显著差异，已自愿撤回。 HER3在内分泌耐药、EGFR耐药中的生物学角色依然成立，真正问题是"哪个瘤种、哪个人群"能真正兑现这个靶点的价值。目前至少5款HER3 ADC仍在全球临床推进，乳腺癌正在成为最值得期待的新方向——DB-1310在2025年SABCS公布的HR+/HER2-乳腺癌数据，让这个方向有了第一个令人鼓舞的信号。 01. HER3靶向药物研发进度 第一梯队：Patritumab deruxtecan——撤回后的重新出发 Patritumab是HER3 ADC的开创者，非小细胞肺癌（NSCLC）的经历为整个赛道积累了宝贵的经验。目前启动的乳腺癌III期试验，入组约1000例HR+/HER2-乳腺癌患者。在此之前，II期ICARUS-Breast01研究在99例HR+/HER2-乳腺癌患者中交出ORR 53.5%的数据，为III期提供了依据。patritumab在乳腺癌的重新出发，是HER3 ADC赛道寻找精准获益人群的关键探索。 第二梯队：DB-1310和SHR-A2009——同赛道的差异化追赶 DB-1310和SHR-A2009公布的数据信号让它们跻身赛道前列。DB-1310在HR+/HER2-乳腺癌的61.5%确认ORR、14.78个月中位PFS，是当前HER3 ADC在乳腺癌中公开数据里非常亮眼的信号。SHR-A2009选择EGFR非小细胞肺癌为主攻方向，9mg/kg剂量组cORR 44.2%、mPFS 9.6个月，已经启动一线联合阿美替尼的III期试验。 其他在研：AMT-562和BGB-B201901 AMT-562采用exatecan载荷，临床前数据显示在低HER3表达模型中仍有效，理论上能扩大获益人群。BGB-B201901目前公开的临床前或临床数据确实相对较少。两者都处于I期早期阶段。 02. DB-1310独特优势 在5款HER3 ADC中，DB-1310凭什么值得被关注？ 两个差异化的信号。 第一，乳腺癌数据深度。  DB-1310是当前HER3 ADC赛道中，是HR+/HER2-乳腺癌上公开数据最强的一款。61.5%的确认ORR和14.78个月的中位PFS，高于patritumab在ICARUS-Breast01中53.5%的ORR，9.2个月的PFS，这正是拿到FDA快速通道资格的基础。当然，需要更大样本来验证，但方向非常令人鼓舞。 第二，安全性差异化——ILD低发。 HER3 ADC和HER2 ADC赛道一直有间质性肺病（ILD）的质疑。patritumab的ILD发生率约8%，T-DXd的ILD发生率约8.2%。DB-1310在207例整体I期队列中ILD/肺炎发生率仅4.8%，且全部为1~2级，没有≥3级事件。如果这个安全性特征在大样本中维持，DB-1310的治疗窗口将显著优于赛道同类。对乳腺癌患者来说，这意味着更长的用药持续时间和更少的剂量调整。 DB-1310在2025年12月获得HR+/HER2-乳腺癌的快速通道资格认定——全球首个在这个特定适应症上拿到FTD的HER3 ADC。 03. HER3研发药物关键时间点 HER3 ADC赛道的关键时间点，大致可以这么看： 2026年：DB-1310的IIa期扩展队列数据更新——更大样本的HR+/HER2-乳腺癌数据将验证I期信号。SHR-A2009一线联合III期入组推进。patritumab乳腺癌III期 HERTHENA-Breast04入组进行中。 2027-2028年：如果DB-1310的IIa期数据维持疗效信号，有望启动HR+/HER2-乳腺癌的关键注册研究。patritumab乳腺癌III期可能在2028年前后取得主要终点数据——这是HER3 ADC在乳腺癌的第一个III期结果。 2029-2030年：如果III期结果阳性，首批HER3 ADC有望在HR+/HER2-乳腺癌获批。从患者可及性看，2027年前后是观察DB-1310能否进入注册研究的关键窗口，2028-2029年是看III期数据的时间点。 对HR+/HER2-乳腺癌患者来说，HER3 ADC代表了一个全新的治疗维度——不依赖HER2表达水平（IHC 0/1+/2+ ISH-均可），而是直接瞄准肿瘤细胞表面的HER3蛋白。在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗都经历过后，这个方向带来了全新希望。DB-1310凭借亮眼的疗效和安全性信号，期待能带给患者更有价值的治疗策略。 DB-1310简要入排标准 HR+/HER2-（IHC 0或1+或2+ ISH -）乳腺癌，经内分泌和CDK4/6治疗（可联合或序贯），晚期肿瘤阶段未经任何化疗及ADC（新辅助或辅助阶段需末次用药至晚期间隔大于12个月）。排除既往曾接受HER3靶向治疗，排除既往曾接受拓扑异构酶I抑制剂。 我们的临床新药数据库中汇集了全国大量正在招募的临床试验，持续更新数据，涵盖各线治疗、各类靶点，无论是常见瘤种还是罕见突变。 我们团队医学老师是医疗背景出身，多年的临床经验，有能力为每一位患者全力争取入组机会。 肿瘤新药动态丨临床试验咨询 覆盖多肿瘤类型的新药分享 专业医学团队临床试验申请

问AI · FDA为何三度针对恒瑞生产环节提出整改？作者：西北哽当创新药出海进入深水区，整个行业的出海逻辑正在经历一场深刻的洗牌。7月10日，恒瑞发布公告：“双艾组合”（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）用于不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗的BLA申请，收到了FDA的第三封完整回复信（CRL）。这已经是恒瑞的“双艾组合”第三次收到CRL了。据说，拿到这第三份CRL，恒瑞内部也是比较意外的。这两天从资本市场角度来看，市场可能也有点懵。要理清恒瑞到底遭遇了什么事、FDA为何连续三次给出回复信，其实要回到恒瑞申请在美国上市的这个“双艾组合”本身。1冗长的检查流程首先要澄清一点：CRL并不是FDA的一票否决书。FDA最初审评药品，只有“行或不行”两种结论。随着创新药申报增多，越来越多的企业想知道自己“为啥不行”。于是2008年8月，FDA正式实施CRL制度，这封回复信只是一份整改清单，有点类似于中国CDE的“补充申请”。2025年9月起，FDA正式向公众公开CRL信。恒瑞7月10日收到的应当是公开制度实施后中国药企收到的第一封CRL。CRL一般针对两类问题：生产现场、临床试验。前一种大多数可以整改，后一种则属于硬伤。恒瑞三次收到的，其实都是关于生产问题的回复信。2023年，恒瑞的“双艾组合疗法”提交FDA上市申请后，2024年5月收到第一封CRL；2025年1月FDA再次检查后，当年3月给出第二封CRL。这两份意见反馈其实针对的都是PD-1卡瑞利珠单抗的生产场地。据了解，前两次检查中发现的问题已全部整改完毕，也都得到了FDA的认可。按理说到这个程度，恒瑞之后就能等着FDA的批准流程了。没想到，FDA在今年4月一次常规cGMP监督检查中对阿帕替尼相关生产场地又提出意见。其实，这个生产场地在2025年就通过了欧盟检查。这一结果实在意外。但好就好在，这三封回复信其实针对的都是生产问题，而并非针对临床数据。美国权威的药物经济学杂志《AJMC》会不定期汇总FDA的CRL。通过查询就能发现：如果CRL直指临床数据问题，产品就很难获批，如再生元的血液肿瘤药物奥尼妥单抗、Aldeyra Therapeutics公司的干眼症药物雷普罗沙帕等。但反过来，如果FDA认为只是生产制造问题，获批概率则很大。如强生的埃万妥单抗皮下注射版、再生元的利伏赛坦单抗。恒瑞目前收到的三封CRL都不涉及临床数据问题，毕竟FDA也没啥可挑的：2025年，恒瑞双艾疗法CARES-310研究最终分析更新数据在《柳叶刀·肿瘤学》发布，一线治疗晚期肝癌mOS达到23.8个月，死亡风险降低36%。这是迄今为止在获批的同类疗法中获得最长中位OS的治疗方案，超过目前美国临床常用的罗氏“T+A”组合疗法的19.2个月。2出海新逻辑退一万步说：恒瑞是否真的非要拿到“双艾疗法”的FDA入场券不可？PD-1曾经是中国创新药的闪亮名片。可以说中国biotech企业第一次真正跟上跨国制药巨头的脚步，就是在肿瘤免疫疗法的新药开发上：中外PD-1开发几乎同步，如今在“下一代PD-1”上，中国创新药企甚至有超越的趋势。但如今，PD-1早就不是中国创新药征战全球的唯一主角。肿瘤治疗领域的ADC、双抗，非肿瘤领域GLP-1类多靶点药物等，中国创新大量输出，BD金额连年创新高。不说别家，就说恒瑞。国际知名的生物医药咨询机构Citeline今年2月发布《2025医药研发年度回顾》，其中提到：2025年时恒瑞自研管线位列中国第一、全球第二，FIC级别的品种一只手都数不过来。光是在FDA拿到突破性疗法的品种，就有四款ADC：SHR-A1921、SHR-A2009、SHR-A1912、SHR-A2102。如今恒瑞已在亚洲、欧美、澳洲设立了15个研发中心，临床研发中心直接安在美国生物医药创新腹地波士顿。在香港上市以后，恒瑞布局海外自主商业化队伍的步伐明显加快，也在美国聘请了国际首席医学官。今天的恒瑞，早就不是当年和韩国Elevar公司合作时的样子：进军美国市场已经不是单兵突击般的孤勇之举，而是成体系化的军团作战。说实话，恒瑞的进化也是形势所逼。去年开始，FDA的监管环境发生深刻变化，2025财年FDA共进行了233次未预先通知的海外现场检查，同比增长45%。近一半的海外检查都发现各类关于生产的所谓“严重问题”。美国希望推动产业链回流，维持本土供应链安全，自然要加大对全球有实力对手的核查。恒瑞遭遇的案例释放出的信号已经十分清晰：全球医药创新的竞争早已超越了疗效数据本身，而是研发、注册、生产、质量体系和全球运营能力的全面竞争。跨国药企也在积极调整策略，开始不仅仅与中国企业开展单个品种的BD，而是逐步向平台合作、多品种绑定转变。今年5月恒瑞和百时美施贵宝的合作就是如此：BMS看中恒瑞的技术平台，将自己的4个自免管线授权恒瑞，而恒瑞授权BMS4个肿瘤和血液管线，双方还会依托恒瑞平台共同开发5个项目。而且恒瑞还有机会与BMS在全球范围内共同开展特定的商业化活动。通过这种合作，恒瑞将直接融入全球医药研发的底层链路。这种合作逻辑，在今年的信达/礼来、信达/辉瑞、海思科/艾伯维等多项平台型合作中都能看到。今后中国创新药的研发和生产大循环将跨越国界，扩展到全球范围中去。从这个角度看，一城一地的得失已经不再是恒瑞创新路上的必争部分，因为未来的国际化会有更多的方式。恒瑞“双艾组合”趟过的这条路，可能是中国创新药企未来都要走过的路。真正的成人礼从来不在舞台上，而是在脚踏实地的前行中。