SHR-A2009

自第一三公开发新型拓扑异构酶抑制剂毒素Dxd以来，引领全球ADC药物开发，大多数公司在Dxd的基础上进行了结构优化，形成自主知识产权毒素，而宜联生物的全新结构异构酶抑制剂毒素YL0014，则是为数不多的和Dxd结构差别极大的，并且已经在11款临床阶段的产品中得到应用。 各类拓扑异构酶抑制剂毒素结构来源：Mol Cancer Ther 2024;23:606–18 宜联生物成立于2020年，原始核心技术团队来自科伦博泰，除了以上独创的毒素，宜联在连接子TMALIN的机制更是全球独创，因此整体上宜联的ADC技术平台是继第一三共后最具创新力的之一。 目前其技术平台也得到了多方的认可，在和信诺维进行合作开发两款新型ADC药物后，又先后与和铂医药、复宏汉霖及再鼎医药进行技术平台合作，并赋能相关产品授权出海。自研产品方面，宜联生物的HER3 ADC和DLL3 ADC药物，先后分别和BioNtech及罗氏达成了10亿美元的重磅BD交易，两笔交易均进入当年中国biotech授权交易的TOP10。同时宜联生物也作为唯一一家美国以外的Biotech，登陆知名媒体Endpoints News评选的，2024年全球最有价值的新药初创公司榜单。 宜联生物ADC平台开发的相关产品 来源：CDE及公司官网 截至目前，宜联医药已经完成10项技术或产品授权，11款采用其ADC平台的药物已经进入临床，自研开发的B7H3 ADC药物已经启动两项III期临床，发展速度令人赞叹，本文简要梳理宜联生物的ADC药物。 1 YL-201 YL201是宜联首个自主开发的ADC药物，靶向B7H3，采用其自主开发的三肽连接子TMALIN（Tumor Microenvironment Activable LINker）和全新结构异构酶抑制剂毒素YL0014，DAR值为8。 TMALIN连接子平台 来源：宜联生物官网 TMALIN具有独特的酶切特性，具有在肿瘤微环境中胞外裂解的能力，无论抗体是否可被内吞， ADC都仍具有较高的抗肿瘤活性，大大拓宽了抗体的选择范围；此外，特别的毒素-连接子设计使ADC能够在肿瘤微环境富集，增加肿瘤中有效载荷的比例和血药浓度，并具有较高的治疗指数；同时，酶切特性和肿瘤富集特性使有效载荷在肿瘤组织中大大富集，产生较强的旁观者效应，在抗原表达低甚至无抗原表达的肿瘤中产生良好的抗肿瘤作用。 YL201于2022年5月首次递交临床试验申请，目前已经在晚期小细胞肺癌以及鼻咽癌中分别启动了两项III期临床试验，也是国内第二家启动B7H3 ADC药物III期临床的产品，也是全球首个开展鼻咽癌III期临床的B7H3 ADC产品，还有多个单药及联合治疗临床试验正在开展。 2024年ESMO会议期间，YL201首次公布I期临床试验数据。截至2024年8月9日，在中国和美国进行的I期研究（NCT05434234 & NCT06057922）中，共有312名患者参与了针对晚期实体瘤的YL201药物的剂量递增（49例）和扩展研究（263例）。 首先进行的剂量爬坡试验，评估了0.8mg/kg、1.6mg/kg、2.0mg/kg、2.4mg/kg、2.8mg/kg和3.0mg/kg，得到的最大耐受剂量为2.8mg/kg，结合疗效和安全性，最终确定了2.0和2.4mg/kg两个推荐剂量。 YL201的I期临床试验设计 来源：2024 ESMO 研究结果显示，截至2024年08月09日，中位随访时间为5.4个月。所有患者的整体有效率达到45%，疾病控制率（DCR）高达84%，且有46%的患者仍在继续接受治疗。 YL201的I期临床试验结果 来源：2024 ESMO 具体到各癌种中，广泛期小细胞肺癌中，72例患者的有效率达到68%，其中61.1%的患者疗效得到确认。中位无进展生存期达到6.2个月，中位疾病缓解期达到了5.7个月，初步的客观响应率和中位无进展生存期数据，均优于第一三共和翰森制药的同类产品。同时，对于脑转移的广泛期小细胞肺癌患者，YL201的有效率达到52%，中位无进展生存期为5.3个月。 YL201的I期临床试验结果 来源：2024 ESMO 鼻咽癌中，该研究纳入的75例鼻咽癌病人全部接受过含铂双药化疗和抗PD-1免疫治疗，75%的病人接受过至少2线或以上系统治疗。YL201的整体有效率达到49%，中位无进展生存期为7.2个月，远高于经治鼻咽癌患者通常的10%-30%的有效率。在接受过大于两线治疗的鼻咽癌患者，YL201的表现更好，客观有效率达到51%，中位无进展生存期达到7个月。基于该数据，YL201也是全球首个启动鼻咽癌III期临床的B7H3 ADC药物。 YL201的I期临床试验结果 来源：2024 ESMO 在未发生基因突变的非小细胞肺癌队列的59例患者中，腺癌和淋巴上皮瘤样癌亚型的客观响应率分别为29.2%和60.9%、中位无进展生存期分别为未成熟和8.1个月。肺淋巴上皮瘤样癌是一种较为罕见的非小细胞肺癌亚型，该类型的肺癌与EB病毒感染相关，常见于鼻咽癌流行区。肺淋巴上皮瘤样癌的患者对YL201的治疗响应率也非常高，有效率达到61%，中位无进展生存期达到8.1个月，未来值得关注。 YL201的I期临床试验结果 来源：2024 ESMO 安全性方面，全部312例患者的三级以上TRAE发生率为51%、严重TRAE发生率为28%、因AE停药和死亡的比例分别为4%和2%，其中三推荐剂量2mg/kg能把三级以上TRAE和STRAE控制在40%和22%。AE依然主要集中于血液毒性，同时间质性肺炎的发生率控制在1%，后续对其安全性具有很好的期待。 YL201的I期临床试验结果来源：2024 ESMO 除了多个单药的临床探索，YL201也分别和复宏汉霖的PD-1抗体斯鲁利单抗，以及阿斯利康的PD-L1抗体英飞凡，在多种实体瘤启动联合治疗临床，有望逐步扩大的B7H3的应用范围，并有望扩展至相关肿瘤的一线治疗方案。 2 YL-202 YL202是宜联第二款自主开发的ADC药物，靶向HER3，同样采用其自主开发的三肽连接子TMALIN（Tumor Microenvironment Activable LINker）和全新结构异构酶抑制剂毒素YL0014，DAR值为8。 YL202于2022年9月首次递交临床试验申请，目前在乳腺癌和多个实体瘤中进行II期临床试验。2023年10月12日，BioNtech与宜联生物达成合作协议，获得YL202/BNT326在中国内地、香港和澳门以外地区的全部权益，BioNTech将向宜联生物支付7000万美元首付款，以及额外开发、监管和商业化里程碑付款，潜在总金额超过10亿美元。 2024年ASCO会议期间，YL202首次公布I期临床数据。YL202的I期临床试验，采用了Bayesian optimal interval (BOIN) 法进行设计，截至2024年4月16日，该项中、美同步开展的I期临床爬坡共计入组55人（非小细胞肺癌40人，乳腺癌15人），累计爬坡7个剂量组（0.5-5.5mg/kg Q3W）。 YL202的I期临床试验设计 来源：BioNtech官网 有效性方面，全部剂量下共51例可评估病例，客观响应率为42.3%，疾病控制率为94.2%，中位无进展生存期为6.0月。3.0mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg和5.5mg/kg分组的ORR分别为60.0%、37.5%、50.0%和33.3%，4.5mg/kg剂量组下更是有一例患者接近完全响应。 YL202的I期临床试验结果来源：BioNtech官网 安全性方面，和大多数搭载拓扑异构酶抑制剂的毒素的ADC相似，主要为血液相关毒性，包括白细胞计数减少（40%），中性粒细胞减少（31%）等血液学副作用。但值得注意的是整体Serious TEAEs达到了43.6%，4.0mg/kg到5.5mg/kg三个剂量组的Serious TEAEs更是超过了50%，同时伴随有Dose reduction和Dose Interruption。 YL202的I期临床试验结果 来源：BioNtech官网 该数据公布不久后的2024年6月17日，基于担心在较高剂量下，可能会使受试者面临不合理和重大的疾病或伤害风险，FDA做出了对YL202美国I期临床暂停的决定。为了满足FDA的要求，bioNtech和宜联也需要采取必要的措施，包括审查临床和安全数据，与该机构共享可用的药理学数据，并在研究者手册中提供有关安全性发现的其他信息。 在经过数据分析、更新的研究者手册和患者知情同意书以及修订的临床试验方案，通过纳入额外的风险缓解措施满足FDA的要求后，2024年8月19日，FDA解除了对BNT326/YL202的I期试验（ NCT05653752）部分临床暂停的决定。随后试验招募得以重新启动，并将剂量控制不高于3mg/kg 的水平，在安全性可控的情况下，未来有效性的数据更为可期。 3 TMALIN平台应用广泛 除了自研项目，宜联的ADC平台也是目前应用最广的平台。信诺维利用TMALIN平台开发的CLDN18.2和TF ADC药物，已经推进至临床II期阶段。与和铂合作开发的MSLN ADC药物，已经将海外权益授权给Seagen，实现三方的共赢。与复宏汉霖合作开发的PD-L1 ADC药物HLX43，已经启动了四项II期临床，全球第二的研发进度，未来潜力无限。 2024年AACR ENA会议上，再鼎医药也公布了利用TMALIN平台开发的DLL3 ADC药物ZL-1310的I期临床数据。在19例可评估的二线小细胞肺癌患者中，14例患者出现部分响应，客观响应率ORR达到74%，疾病控制率达到90%，这也是目前在DLL3 ADC中观察到的最佳响应率数据。 ZL-1310的I期临床试验结果 来源：再鼎医药官网 同时ZL-1310在所有剂量水平下均具有良好的耐受性，大多数治疗出现的不良事件（TEAE）为1级或2级。在2.4mg/kg剂量组下观察到剂量限制性毒性（DLT）（4级短暂性中性粒细胞减少症/血小板减少症）。 ZL-1310的I期临床试验结果 来源：再鼎医药官网 基于该项目的顺利合作，2025年1月10日，再鼎医药再次扩大了和宜联生物的合作范围，将利用TMALIN平台，在开发一款针对LRRC15的新型ADC药物ZL-6201，预计将于2025年提交新药临床研究申请，再次显示了对宜联ADC平台的认可。 蛇年新年伊始，宜联生物宣布其自主研发的ADC药物YL217，获得了FDA新药临床试验申请默示许可，其也成为第11款进入临床阶段的，基于宜联生物医药自主创新的TMALIN技术平台所开发的ADC药物。 综上所述，宜联生物凭借其创新的TMALIN平台和差异化的管线布局，已成为中国ADC领域的重要参与者。YL201在多瘤种治疗中表现出色，疗效显著且安全性可控，未来有望在更多适应症和联合疗法中发挥重要作用。随着和更多国内外伙伴的广泛合作，加速全球开发，未来有望在ADC赛道中占据更重要的地位。 相关阅读 1. 独领风骚：恒瑞医药ADC药物全梳理 2. 伟大的转变：信达生物ADC药物全梳理 3. 勇立潮头：科伦博泰ADC药物全梳理 4. 强势来袭：翰森ADC药物全梳理 5. 厚积薄发：石药集团ADC药物全梳理 6. 策略为王：映恩生物ADC药物全梳理 7. 石药再出手，100%CR靶点ROR1 ADC赛道火热！ 8. 横空出世：百利天恒ADC药物全梳理

关注并星标CPHI制药在线 2月14日，CDE 官网发布消息：恒瑞医药注射用 SHR-A2009 和阿得贝利单抗注射液获批临床。此次获批的适应症为 SHR - A2009 联合阿得贝利单抗及贝伐珠单抗治疗晚期实体瘤患者。 联合疗法药物 （一）SHR-A2009：靶向 HER3 的 ADC 药物 SHR-A2009 是恒瑞医药自主研发的一款靶向 HER3 的抗体偶联药物（ADC）。其作用机制具有高度特异性，能够精准识别并结合肿瘤细胞表面的 HER3。HER3 在多种实体瘤中呈现广泛表达状态，与肿瘤的生长、转移、耐药性以及不良预后存在紧密关联。当 SHR - A2009 与 HER3 特异性结合后，会通过内吞作用迅速进入肿瘤细胞内部，并转运至溶酶体。在溶酶体环境中，SHR - A2009 发生水解反应，释放游离毒素，这些毒素能够对肿瘤细胞产生杀伤作用，从肿瘤细胞内部破坏其结构与功能，进而实现对肿瘤防线的瓦解。 目前，SHR - A2009 的研究工作正在持续推进，多项单药临床研究正在开展，旨在探索其单独使用时的最优治疗策略。同时，联合用药的临床研究也在进行中，例如与阿得贝利单抗或雌激素受体（ER）降解剂 HRS - 8080 联合用于乳腺癌治疗的 I/II 期临床研究，期望为乳腺癌患者提供新的治疗选择。 （二）阿得贝利单抗：激活免疫系统的 PD-L1 单抗 阿得贝利单抗是一种人源化抗程序性死亡配体 1（PD-L1）单克隆抗体。在机体抗肿瘤免疫过程中，肿瘤细胞常利用免疫逃逸机制逃避机体免疫系统的监视与攻击，其中肿瘤细胞表面的 PD-L1 分子与免疫细胞表面的程序性死亡受体 1（PD-1）分子结合，是实现免疫逃逸的关键环节。 阿得贝利单抗能够特异性地与 PD-L1 分子结合，从而阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，打破肿瘤细胞诱导的免疫耐受状态。通过阻断该通路，免疫系统得以重新激活，被抑制的抗肿瘤免疫活性得以恢复，免疫细胞能够重新识别并攻击肿瘤细胞，进而达到治疗肿瘤的目的。 2023 年，阿得贝利单抗在国内获批用于一线治疗广泛期小细胞肺癌，商品名为艾瑞利。这一批准为广泛期小细胞肺癌患者带来了新的治疗希望。此外，阿得贝利单抗与 SHR-A2009、贝伐珠单抗联合获批临床研究，使其在更多肿瘤治疗领域的应用前景备受关注。 （三）贝伐珠单抗：阻断肿瘤血管生成的 VEGF 单抗 贝伐珠单抗是一种人源化抗血管内皮生长 因子（VEGF）单克隆抗体。肿瘤的生长与转移依赖于充足的营养物质供应，而这些营养物质主要通过肿瘤血管进行运输。VEGF 作为促进肿瘤血管生成的关键调节因子，在肿瘤血管生成过程中发挥着重要作用。 贝伐珠单抗通过阻断 VEGF 与其受体的结合，有效抑制肿瘤血管生成的信号传导，从而阻碍肿瘤血管的新生。肿瘤细胞因缺乏新生血管提供的营养和氧气供应，其生长与增殖受到抑制，甚至导致细胞死亡。 恒瑞医药的贝伐珠单抗生物类似药（商品名：艾瑞妥）已在国内获批三项适应症，分别为结直肠癌、非小细胞肺癌和复发性胶质母细胞瘤。在这些疾病的治疗中，贝伐珠单抗与其他治疗手段联合应用，显著提高了患者的治疗效果和生存质量。 联合疗法作用机制 当 SHR-A2009、阿得贝利单抗与贝伐珠单抗三种药物联合应用时，其作用机制呈现出协同互补的特性，犹如构建了一个多维度的抗癌策略体系，从多个层面针对肿瘤细胞的生物学特性发起攻击，进而发挥出显著的协同治疗效应。 SHR-A2009 是靶向治疗药，能精准靶向肿瘤细胞表面分子靶点，进入细胞内释放毒性物质，破坏肿瘤细胞结构和生理过程，干扰其代谢、增殖和生存信号通路。阿得贝利单抗是免疫检查点抑制剂，激活免疫系统，解除肿瘤对免疫细胞的抑制，让免疫细胞杀伤肿瘤细胞，增强机体抗肿瘤免疫应答。贝伐珠单抗作用于肿瘤血管生成，与血管内皮生长 因子结合，阻断其与受体作用，抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤营养和氧气供应，抑制肿瘤生长和转移。 这三种药物的作用机制相互配合，从不同角度打破了肿瘤细胞的多重防御机制，包括免疫逃逸、血管生成依赖以及内部结构的稳定性维持等，显著提高了肿瘤治疗的有效性。 临床意义 对于晚期实体瘤患者而言，该联合疗法获批临床具有极为关键的意义。晚期实体瘤患者通常面临肿瘤转移、病情复杂且治疗手段有限的困境。传统治疗方法，诸如手术、化疗、放疗等，在疾病进展至晚期阶段时，疗效往往难以达到预期，患者的生存期与生活质量受到严重威胁。 新联合疗法的问世，为这类患者提供了全新的治疗选择。其通过多靶点、多机制的协同作用，有望显著提升治疗效果。依据临床研究数据，部分参与联合疗法早期试验的患者，肿瘤得到了有效控制，病情呈现稳定甚至缓解的态势。同时，相较于部分传统治疗方法所引发的强烈副作用，该联合疗法在安全性方面展现出一定优势。其在有效治疗肿瘤的同时，尽可能降低对患者身体正常功能的损害，进而改善患者的生活质量。患者在治疗过程中，或许无需再承受剧烈呕吐、脱发、身体极度虚弱等痛苦，能够以相对良好的状态度过治疗期。 在生物医药领域，恒瑞新联合疗法获批临床，对肿瘤治疗理念产生了深远的推动作用，打破了既往单一药物或单一治疗模式的局限，为肿瘤治疗开拓了新路径。 从肿瘤免疫治疗与精准医疗融合的视角来看，该联合疗法发挥了积极的示范作用。SHR-A2009 的靶向治疗特性体现了精准医疗的理念，能够精准作用于肿瘤细胞；阿得贝利单抗激活免疫系统则是肿瘤免疫治疗的典型应用。两者与贝伐珠单抗联合，将精准医疗和免疫治疗有机结合，为肿瘤治疗提供了更全面、更具个性化的策略。这将加速肿瘤免疫治疗与精准医疗的融合发展，推动整个生物医药领域朝着更加精准、高效、个性化的方向前行。 结语 恒瑞新联合疗法获批进入临床试验阶段，这在肿瘤治疗领域意义重大。该疗法为晚期实体瘤患者带来新契机，也推动了生物医药领域发展。 参考来源： 恒瑞医药官网 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~