SHR-A2009

关注并星标CPHI制药在线 2024年10月，默沙东注射用MK-1022在国内获得临床试验默示许可，用于治疗胃肠道肿瘤。MK-1022（HER3-DXd，Patritumab deruxtecan）是采用第一三共技术设计的潜在首创HER3靶向ADC，由全人源化抗HER3 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。 （点击小图看大图） 2021年12月，MK-1022被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者在接受第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和铂类药物治疗期间或治疗后出现疾病进展。 2023年10月，第一三共和默沙东就包括MK-1022在内的三款ADC签订全球开发和商业化协议，潜在交易总金额约220亿美元。据协议，默沙东获得这些产品在日本之外的全球开发及商业化权益。 2023年12月，MK-1022治疗既往接受过两种或两种以上全身治疗的局部晚期或转移性EGFR突变成人NSCLC的BLA获FDA受理，并被授予优先审查。该BLA是基于II期研究HERTHENA-Lung01的结果。 HERTHENA-Lung01研究在225例EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中开展，这些患者既往接受过EGFR-TKI和含铂化疗后发生疾病进展。结果显示：接受MK-1022治疗患者的客观缓解率（ORR）为29.8%，中位缓解持续时间为6.4个月。安全性方面，HERTHENA-Lung01研究安全性扩展结果显示，MK-1022安全性可控，与既往报告一致。血液学和消化道TEAE通常发生在中位治疗（TX）周期的早期，未观察到其他安全信号。 遗憾的是，2024年6月，第一三共和默沙东收到了FDA就该BLA发出的完整回复函（CRL），原因是第三方生产设施的问题。 2024年9月，默沙东/第一三共宣布MK-1022的III期研究HERTHENA-Lung02 达到主要终点PFS。该研究是一项全球性、多中心、开放标签试验，旨在评估每三周一次5.6 mg/kg MK-1022与四个周期的培美曲塞和铂类化疗相比，在转移性或局部晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，这些患者携带EGFR激活突变（外显子19缺失或L858R）并接受过第三代EGFR TKI（包含奥希替尼、拉泽替尼、奥莫替尼、阿氟替尼）治疗后发生疾病进展。 数据显示：与铂联合培美曲塞诱导化疗后再接受培美曲塞维持化疗相比，MK-1022治疗后患者实现显著的PFS统计学改善，达到主要终点。但在进行分析时，次要终点总生存期（OS）数据还不成熟。安全性方面，研究中观察到的安全性与之前临床试验中的安全性一致，没有发现新的安全信号。默沙东计划与全球监管单位就该研究结果进行进一步的讨论。 MK-1022是默沙东研发管线中进展最快的一款ADC，期待其可以早日通过监管批准，造福EGFR-TKI耐药的NSCLC患者。 ! HER3靶向药进展 HER3是EGFR/HER家族成员之一，没有或几乎没有细胞内酪氨酸激酶活性。虽然有报道称HER3具有一些激酶活性，但它比完全激活的EGFR激酶活性弱1000倍。与其他家族成员相比，HER3单独过表达时不具有致癌作用，但当其与神经调节蛋白（NRG）配体结合后，便会与其他RTK（受体酪氨酸激酶）形成异源二聚体。特别是HER3与HER2结合时，更是会形成HER2：HER3异源二聚体，导致PI3K/AKT和MEK/MAPK信号通路会被激活，促进细胞的分裂、增殖与分化，促进癌细胞的存活和发展。 HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道等系统中均有表达，而其过度表达与前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等多种癌症相关。而且，已有研究证明HER3与EGFR、HER2疗法的耐药机制有关。 鉴于HER2、EGFR耐药的广泛发生，HER3被认为可能是破解EGFR以及HER2靶点耐药性，进一步提升临床治疗潜力的关键所在。目前，全球监管机构仅批准一款HER3靶向药，即Zenocutuzumab。 Zenocutuzumab是Merus开发的一款靶向HER2/HER3的双抗，2023年6月被FDA授予突破性治疗认定，用于治疗既往全身治疗进展后或没有令人满意的替代治疗方案的NRG1+胰腺癌。2023年7月，该药被FDA授予第二项突破性治疗认定，用于NRG1融合阳性NSCLC。 ESMO 2023大会上公布的数据显示：在晚期NRG1+ NSCLC患者中，研究者根据RECIST 1.1版评估的ORR为37.2%，mDOR为14.9个月；在晚期NRG1+胰腺导管腺癌中，研究者根据RECIST 1.1版评估的ORR为42.4%，mDOR为9.1个月。 安全性方面，研究中观察到61%的患者出现任何级别的TRAEs，包括5%的3/4级TRAEs。最常见的任何级别的TRAEs包括腹泻（21%）、乏力/疲劳（12%）、输液相关反应（15%）和恶心（10%）。此外，不到1%的患者因毒性而停止治疗。 2024年5月，FDA受理Zenocutuzumab治疗NRG1+ NSCLC和胰腺癌的BLA，同时授予该BLA优先审评资格。2024年12月，FDA批准Zenocutuzumab用于治疗NRG1+胰腺癌和非小细胞肺癌，商品名为Bizengri。 此外，据不完全统计全球还有几款HER3靶向药，详见下表。HER3靶向药药物类型多样，涉及单抗、ADC和双抗ADC。 （点击小图看大图） HER3靶向单抗中的Seribantumab可抑制NRG1融合蛋白启动的信号传导，从而引导癌细胞生长和增殖。临床前数据表明，Seribantumab可阻止携带NRG1基因融合的细胞中HER3信号的激活，并破坏ERBB家族信号传导途径的稳定性，其中包括HER2、EGFR和HER4的激活。2024年4月，Seribantumab被FDA授予快速通道指定，用于治疗携带NRG1基因融合的晚期实体瘤。 HER3靶向ADC中的YL202/BNT326是基于宜联生物的TMALIN®技术所开发的一款靶向人HER3的下一代ADC。2023年10月，宜联生物与BioNTech就YL202达成战略合作和全球许可协议。 ASCO 2024年会上公布的YL202首次临床研究数据显示：截至2024年4月16日，该项中、美同步开展的I期临床爬坡共计入组55人（NSCL 40人，BC 15人），累计爬坡7个剂量组（0.5 – 5.5 mg/kg Q3W）。全部剂量下共51例可评估病例，ORR为42.3%，DCR为94.2%，mPFS为6.0月，mDOR为5.8月。其中3.0mg/kg剂量组ORR为60.0%，DCR为100%。在EGFRm NSCLC末线人群中，全部爬坡剂量下ORR为39.4%（15/38）；在HR+/HER2- BC末线人群中，全部爬坡剂量下ORR为53.8%（7/13）。 安全性方面，常见治疗相关安全事件包括白细胞计数减少、中性粒细胞减少等血液学副作用。在爬坡过程中，5.5mg/kg剂量组下出现一例DLT事件（三级粒缺伴发热）。在回填过程中，4.0mg/kg和5.5mg/kg剂量组下分别出现2例（中性粒和血细胞减少）和1例受试者死亡（新冠感染后间质性肺炎）。 考虑到YL202在较高剂量下，可能会使人类受试者面临不合理和重大的疾病或伤害风险，6月17日，FDA对由MediLink赞助的YL202/BNT326多中心、开放标签、首次人体1期临床（NCT05653752）试验进行部分临床搁置。不过8月，FDA解除了该部分临床搁置。 SHR-A2009是恒瑞医药自主研发的一款以HER3为靶点的ADC，由全人抗HER3 IgG1 mAb、可切割肽接头和 DNA 拓扑异构酶I抑制剂组成。2024年1月，SHR-A2009被FDA授予快速通道资格(FTD)，用于治疗经第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂和含铂化疗后疾病进展的EGFR突变的转移性NSCLC。 ESMO 2024上公布的SHR-A2009治疗晚期实体瘤I期临床的EGFR突变NSCLC队列数据显示：截止2024年3月30日，共103例EGFR突变NSCLC患者入组并接受治疗，中位随访时间8.6 个月。在以9.0mg/kg的扩展剂量治疗的患者中(n = 52)，可评估患者的ORR为46.9%，DCR为 93.9%，mPFS为为 9.6 个月。安全性方面，103例患者中有56.3%报告了≥3 级治疗相关不良事件（TRAE），所有发生率≥5% 的均为血液毒性。TRAE导致8.7%的患者停药，8.7%的患者发生间质性肺病。 HER3靶向双抗ADC中的BL-B01D1是百利天恒研发的一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂的ADC，由通过基于四肽的可切割接头与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（Ed-04）连接的 EGFR /HER3靶向双抗组成，在多种实体瘤中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 2023年12月，百利天恒与百时美施贵宝就BL-B01D1达成一项84亿美元的独家许可与合作协议，刷新了中国创新药出海授权纪录。 BL-B01D1曾被CDE授予4项突破性疗法认定，分别用于治疗既往经PD-1/PD-L1单抗治疗且经至少两线化疗（至少一线含铂）治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌、既往经抗PD-1/PD-L1单抗治疗且经含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR野生型NSCLC、经EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC和既往经PD-1/PD-L1单抗联合含铂化疗治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌。 JSKN016是康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发的一款靶向HER3和人滋养细胞表面抗原2（TROP2）的ADC，其可诱导TROP2或者HER3阳性的肿瘤细胞凋亡，同时释放的细胞毒性药物穿透细胞膜进入到抗原阴性的肿瘤细胞中发挥旁观者效应，从而有效抑制肿瘤细胞生长。2024年5月，JSKN016在中国晚期恶性实体瘤患者中开展的Ⅰ期临床研究完成首例患者给药。 ! 总 结 HER3是肿瘤药研发的潜力靶点，有望破解EGFR和HER2抑制剂耐药问题。目前，全球监管机构仅批准1款HER3靶向药，多款处于临床试验阶段。在研HER3靶向药药物类型多样，大多集中在ADC，尤其是双抗ADC。 END 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~