VERVE-201

▎药明康德内容团队编辑第42届JP摩根医疗健康大会（J.P. Morgan Healthcare Conference，JPM）1月9日在美国旧金山开幕。JPM是大型医药公司以及中小型生物技术公司展望未来，发布最新研发布局和策略的重大会议，药明康德（WuXi AppTec）亦应邀出席JPM年会并在主会场发表演讲。今天，药明康德内容团队将介绍演讲相关内容，并同时结合公开资料，盘点JPM大会部分公司的报告内容（依照英文名称首字母排序）。本文仅介绍了部分在JPM大会上做分享的25家公司。扫描文末二维码，输入您的联系信息，可以获得超60家新药研发公司的2024年JPM大会演讲PPT。图片来源：123RFAlnylam：突破RNAi疗法的递送限制Alnylam是RNAi疗法领域的明星公司，不仅实现了该疗法的概念验证，还在4年内获得5个药物的上市批准。目前Alnylam有15个临床研究项目，覆盖罕见病与常见病。2023年，Alnylam的zilebesiran在治疗高血压的2期临床试验中获得积极结果。而在其它研究中，Alnylam获得了在中枢神经系统中递送RNAi疗法的临床可行性证据，也在临床前模型中完成了肌肉、脂肪等组织药物递送，为进一步扩展RNAi疗法的应用范围打下基础。 ▲Alnylam管线布局（图片来源：Alnylam官网）Alnylam将通过联合靶向肝脏外的递送、平台化的药物设计以及人类基因组数据维持创新管线，目标是到2025年完成靶向4个不同组织的9个IND申请。 ▲Alnylam计划到2025年完成针对4个组织的9个IND申请（图片来源：Alnylam官网）而在2024年，Alnylam预计将迎来6个临床期项目的重要里程碑，其中包括备受关注的两项zilebesiran的2期临床试验，一项预计在2024年初公布结果，另一项则预计在2024年初启动。 ▲Alnylam预计在2024年达到里程碑的临床项目（图片来源：Alnylam官网）安进（Amgen）：四个支柱领域推动长期增长安进当下的产品覆盖四大类疾病：常见病（包括肥胖、心血管疾病、骨质疏松等）、罕见病、肿瘤与炎症。而安进2023年的关键成就包括通过并购Horizon以及Tavneos建立罕见病方向的管线。这四大类疾病也被安进视为推动其长期增长的四个支柱领域。 ▲安进产品布局（图片来源：安进官网）安进将同时推动这四个支柱领域内的创新药开发。在2024年，安进在创新药方向也预计有多个重要的管线里程碑。在常见病方向，MariTide（AMG133）与小分子药物AMG786预期将分别获得治疗肥胖症2期与1期临床试验结果。而在肿瘤领域，靶向DLL3的小细胞肺癌新药tarlatamab有望在今年6月之前获得FDA的审评结果。 ▲安进2024年管线的潜在关键里程碑（图片来源：安进官网）argenx：扩展FcRn靶向药物适应症argenx专注于自身免疫疾病，目前除了有靶向FcRn的Vyvgrat（efgartigimod alfa）上市外，还有多个在研药物。 ▲argenx管线概览（图片来源：argenx官网）argenx的2024年战略目标为推动持续性增长，其中一个关键是进一步扩展Vyvgrat的适应症，预计到2025年将有15个适应症处于研发状态。而在2024年，该药就预计有三个新适应症的2期临床数据公布，有潜力推动开展相应3期临床试验。 ▲argenx预计2024年的关键里程碑（图片来源：argenx官网）阿斯利康（AstraZeneca）：心血管代谢疾病提供重磅药机会阿斯利康公司在大会上的报告指出，该公司目前有约127项3期/注册性临床试验，在专注的疾病领域力求为不同阶段的患者都带来创新疗法。其中一个范例就是在乳腺癌领域，该公司的研发管线覆盖从治疗早期患者的新辅助疗法和辅助疗法，到治疗转移性患者的一线至4线以上疗法。▲阿斯利康的3期和注册性临床试验数目呈上升趋势（图片来源：阿斯利康官网）阿斯利康在肿瘤学领域具有很强的实力，该公司的目标是到2030年时，旗下的药物将用于治疗超过50%的肺癌患者和三分之一的乳腺癌患者。阿斯利康的研发管线中包含多款下一代癌症免疫疗法和抗体偶联药物（ADC），例如靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体volrustomig，靶向PD-1和TIGIT的双抗rilvegostomig，靶向CLDN18.2的抗体偶联药物AZD0901等等。肿瘤学以外，该公司认为心血管、肾脏和代谢（CVRM）疾病领域的研发管线包含着多款潜在重磅疗法。去年11月，阿斯利康与诚益生物达成协议，开发小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）AZD5004，用于包括肥胖症、2型糖尿病和其他合并症的潜在治疗。在CVRM领域该公司的重点项目还包括治疗高血压的baxdrostat和口服PCSK9抑制剂AZD0780。▲阿斯利康CVRM管线中的潜在重磅在研新药（图片来源：阿斯利康官网）拜耳（Bayer）：多款潜在“first-in-class”疗法将进入中后期开发阶段拜耳医药部总裁Stefan Oelrich先生在大会上表示，该公司的在研疗法elinzanetant在治疗更年期女性潮热的两项关键性3期临床试验中达到所有主要和关键性次要终点，有望成为首款非激素类，口服，双重神经激肽-1，3（NK-1，3）受体拮抗剂。这款创新疗法具有成为重磅药物的潜力。▲Elinzanetant在两项关键性3期临床试验中达到所有主要和关键性次要终点（图片来源：拜耳官网）展望未来，该公司将聚焦于肿瘤学、心血管疾病、神经病学和罕见疾病，以及免疫学领域，在精简研发项目的同时，专注于潜在“first-in-class”和“best-in-class”新分子实体的开发。在该公司的1期临床研发管线中，60%的在研疗法属于新治疗模式，比两年前提高了3倍。其中多款潜在“first-in-class”疗法即将进入中后期临床开发阶段。▲拜耳公司即将进入中后期临床开发阶段的潜在“first-in-class”疗法（图片来源：拜耳公司官网）Beam Therapeutics：多款碱基编辑疗法首个临床试验数据公布Beam专注于通过碱基编辑技术来做到精准治疗。通过碱基编辑，Beam可以修正突变、抑制或激活某个蛋白表达、改变蛋白功能，甚至同时完成针对多个靶点的基因编辑，这些也对应Beam的不同管线产品。其中针对镰刀型细胞贫血病的Beam-101与T细胞白血病的CAR-T疗法Beam-201均在2023年完成了首次人体给药。 ▲Beam的管线布局（图片来源：Beam官网）2024年Beam也预期将有多个里程碑事件。公司将公布Beam-101与Beam-201的首次临床数据，并将开展不需要化疗预处理的镰刀型细胞贫血病基因编辑疗法ESCAPE的临床试验。体内修复致病突变的α1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）基因编辑疗法Beam-302的临床试验预计在2024年上半年开启。其中镰刀型细胞贫血病与AATD是Beam的研发重点。BioMarin：四大原则推动潜在“first-in-class”疗法开发BioMarin目前共有8个获批的药物，分属四类：酶替代疗法4个，苯丙酮尿症药物2个，软骨发育不全药物Voxzogo，和血友病A基因疗法Roctavian。值得注意的是，仅在过去的9年里，BioMarin就推动5个新药上市。 ▲BioMarin产品布局（图片来源：BioMarin官网）根据BioMarin首席执行官Alexander Hardy先生介绍，BioMarin的研发将专注于潜在“first-in-class”和“best-in-class”疗法。通过四个核心原则优先推动最有潜力的药物。这四个核心原则包括：利用基因研究与工具对疾病致病机理有明确了解；开发直接或接近于解决致病缺陷的靶向疗法；设计具有能明确预示有效性的生物标记物或终点的研究；药物必须对患者有巨大帮助。而在短期内，BioMarin的首要目标是扩展Voxzogo的适应症。 ▲BioMarin未来研发原则（图片来源：BioMarin官网）BioNTech：以治愈癌症为目标开发多重治疗模式BioNTech公司联合创始人和首席执行官Ugur Sahin博士在大会上表示，BioNTech公司的mRNA新冠疫苗的获批和广泛使用是该公司发展的重要里程碑。不过BioNTech已不再局限于mRNA技术或传染病疫苗的开发。该公司管线中目前已包含20个临床期肿瘤学项目和7个临床期传染病研发项目，涵盖mRNA技术之外的其它治疗模式。▲BioNTech公司临床期研发管线（图片来源：BioNTech公司官网）在治疗癌症方面，该公司的策略是通过结合管线中包括免疫调节剂、靶向疗法和mRNA疫苗等多种治疗模式，通过组合疗法的协同作用，达到潜在治愈癌症的目标。比如该公司的BNT211就是一款靶向CLDN6的CAR-T疗法与表达CLDN6的mRNA癌症疫苗的组合，在1/2期临床试验中，mRNA癌症疫苗的使用显著改善了CAR-T疗法的持久性。在该公司的研发管线中，还包括免疫调节剂与癌症疫苗的组合，免疫调节剂与抗体偶联药物的组合，以及抗体偶联药物与癌症疫苗的组合。这些组合均有产生协同作用，提高疗效的潜力。▲BioNTech公司治疗癌症的研发策略（图片来源：BioNTech公司官网）Blueprint Medicines：推动肥大细胞相关疾病与实体瘤管线Blueprint Medicines在2021-23年间完成了Ayvakit的上市。目前该药获批用于两种类型的系统性肥大细胞增多症（systemic mastocytosis，SM）的治疗。在2023年，Blueprint Medicines还完成了四项1期临床试验。而在2024年，Blueprint Medicines除了计划进一步推动Ayvakit在系统性肥大细胞增多症的推广外。Blueprint Medicines的管线分为两大类：肥大细胞相关疾病与实体瘤。在肥大细胞相关疾病管线中，除了已上市的Ayvakit外，还有下一代KIT D816V抑制剂elenestinib处于临床研究阶段，预计将在2024年上半年开始2期临床试验。同时针对野生型KIT的抑制剂BLU-808预计将在2024年完成IND申请。在肿瘤领域，CDK2抑制剂BLU-222预计将在2024年上半年提供治疗HR+/HER2-乳腺癌的数据。 ▲Blueprint Medicines管线布局（图片来源：Blueprint Medicines官网）百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）：未来10年16款新分子实体有望获批百时美施贵宝现有管线涵盖四个方向：肿瘤学、血液学、心血管疾病与免疫疾病。其中11个主要获批药物处于增长期，还有12个在研项目即将进入或已经进入上市申请阶段。 ▲百时美施贵宝管线概况（图片来源：百时美施贵宝官网）展望未来，该公司的目标是维持已建立的肿瘤学、血液学与心血管疾病领域的领先地位，进一步扩展免疫疾病与神经疾病方向，最大程度挖掘差异化的管线与平台。在未来十年，百时美施贵宝预计16款新分子实体（NME）有望获批上市。 ▲百时美施贵宝管线中未来10年有望有16款NME获批上市（图片来源：百时美施贵宝官网）在2024年，该公司预计将达到12个关键管线的重要里程碑。其中包括从Karuna收购中获得的KarXT预期获得首个适应症精神分裂症的上市批准，以及针对自身免疫病系统性红斑狼疮（SLE）的细胞疗法的首个临床试验结果。第一三共（Daiichi Sankyo）：5大ADC疗法引领肿瘤学开发第一三共的ADC平台采用拓扑异构酶I抑制剂DXd与可剪切链接子，目前该平台共有5个ADC药物在临床研发中，其中靶向HER2的ADC疗法Enhertu已经在美国获得四个适应症批准。Enhertu与靶向Trop-2的Dato-DXd与阿斯利康合作开发，其余HER3-DXd，靶向B7-H3的DS-7300，和靶向CDH6的DS-6000与默沙东合作开发。 ▲第一三共5个进入临床研究的ADC（图片来源：第一三共官网）第一三共接下来的研发策略分为两大方向：提速5个在研ADC的开发与包括肿瘤、特殊药物与疫苗在内的“Next wave”新药研发。对于5个在研ADC，第一三共的策略是同时进行更多肿瘤类型与更前线治疗的扩展。 ▲第一三共扩展ADC适应症的计划（图片来源：第一三共官网）吉利德科学（Gilead Sciences）：2024迎来20多个里程碑吉利德的战略转型正在逐渐成型，从2019年到2023年，临床管线数量增加了88%，有5个新药上市。肿瘤学在该公司的管线中也成了关键一环。靶向Trop-2的抗体偶联药物Trodelvy目前已获批用于3种不同癌症类型的治疗，还有超过30个活跃的临床试验，显示了治疗广泛癌症种类的潜力。 ▲Trodelvy有潜力治疗多种癌症类型（来源：吉利德官网）对于未来，吉利德致力于继续巩固在HIV领域的领先地位，同时进一步完成肿瘤学领域的扩展。2024年被吉利德认为将会是充满里程碑的一年，其中包括至少5项3期临床试验将有更新。肿瘤方向有Trodelvy的三个3期临床试验，HIV领域则有长效HIV药物lenacapavir的暴露后预防3期临床试验。 ▲2024年吉利德管线预期进展（图片来源：吉利德官网）GSK：聚焦4大核心治疗领域GSK首席执行官Emma Walmsley女士在大会上表示，该公司在2023年在四大核心治疗领域——传染性疾病，HIV，呼吸道/免疫疾病和肿瘤学方面表现强劲。例如呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗在美国、欧盟和日本均获得监管批准，成为首款获批上市的RSV疫苗。 ▲GSK聚焦的四大核心治疗领域（图片来源：GSK官网）在2024年，该公司的肿瘤学研发管线有望迎来一系列进展。其中，PD-1抑制剂Jemperli（dostarlimab）与抗TIM3抗体cobolimab构成的组合疗法治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床试验预期获得结果。 ▲GSK肿瘤学管线的潜在进展（图片来源：GSK官网）Incyte：2030年前十款新药上市Incyte目前在欧美已有7个药品获批。在研发方面，Incyte有小分子、抗体与双抗三类药物研发平台，临床项目涵盖免疫疾病，癌症/血液恶性肿瘤与皮肤病三大方向。而对未来走向，Incyte预计2030年前将有超过10个具有重大影响的药品上市。 ▲Incyte预计2030年前将有10款具有重大影响的药品上市（图片来源：Incyte官网）在这些临床管线中，CSF-1R单抗axatilimab预计将在2024年获得治疗移植物抗宿主病（GVHD）的批准。皮肤病领域的两个JAK抑制剂ruxolitinib和povorcitinib也有多项后期临床试验正在进行中。Ionis Pharmaceuticals：6款神经疾病疗法进入临床开发阶段 2023年，Ionis获得了两个FDA批准（Qalsody和Wainua），两个3期临床试验获得积极结果，并启动了三项3期临床试验。Ionis的管线布局集中于神经科学，3个上市药物Spinraza、Qalsody和Wainua均属于此领域。而Ionis的未来战略也是继续维持神经科学领域的优势地位。 ▲Ionis神经科学领域的布局（图片来源：Ionis官网）值得注意的是对于未来发展方向，Ionis强调在2024年，该公司的目标是将6个神经疾病管线产品推入临床开发阶段。 ▲Ionis计划在2024年将6个神经疾病疗法推进临床开发阶段（图片来源：Ionis官网）Moderna：潜伏性病毒疫苗、癌症疫苗和罕见病疗法支持未来发展Moderna公司在大会上的报告指出，该公司在过去十多年对mRNA平台技术的耕耘让Moderna能够在大流行爆发后迅速开发出mRNA疫苗并且得到广泛使用。该公司的研发管线也在疫情期间迅速扩展，目前已经有45个研发项目，其中37项处于临床开发阶段。▲Moderna公司研发管线迅速扩展（图片来源：Moderna官网）在COVID-19疫苗需求量下滑的今天，该公司已经利用其mRNA技术平台，在呼吸道疾病、潜伏性病毒疫苗、个体化癌症疫苗和罕见病疗法领域带来后期临床开发项目。这些后期临床开发项目包括RSV和流感疫苗，预防巨细胞病毒（CMV）的mRNA疫苗的3期临床试验有望今年获得效力数据。与默沙东联合开发的个体化癌症疫苗治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌的3期临床试验也正在招募患者。治疗甲基丙二酸血症（MMA）和丙酸血症（PA）的mRNA疗法有望在2024年进入关键性临床试验。这些后期研发项目将支持该公司的持续发展。▲支持Moderna公司未来发展的后期临床开发项目（图片来源：Moderna官网）默沙东（MSD）：抗体偶联药物成为肿瘤学新增长点默沙东实验室总裁Dean Li博士在大会上指出，默沙东公司的肿瘤学研发管线不但包括了以Keytruda为代表的多款免疫肿瘤学疗法，还包括了Lynparza、Lenvima、Welireg等精准靶向疗法，值得一提的是该公司近年来在ADC领域频繁布局，已经构建了广泛的ADC研发管线。▲默沙东公司的肿瘤学研发管线（图片来源：默沙东官网）其中，与第一三共联合开发的HRE3靶向抗体偶联药物patritumab deruxtecan的生物制品许可申请已经获得FDA的优先审评资格。此外，该公司的研发管线中还有多款临床期ADC，靶向Trop-2、Claudin 18.2、B7H3等靶点。▲默沙东公司的ADC研发管线（图片来源：默沙东官网）其它疾病领域，该公司的sotatercept有望成为革新肺动脉高压治疗的潜在重磅疗法，在研疗法tulisokibart（MK-7240）有潜力成为“first-in-class”TL1A抑制剂，治疗溃疡性结肠炎，克罗恩病等多种炎症性疾病。诺华（Novartis）：三项突破性技术实现长远增长完成Sandoz剥离的诺华在2023年已经成为专注于创新药的公司，聚焦于四个核心治疗领域：心血管-肾脏-代谢疾病、免疫学、神经疾病与肿瘤学。在技术平台上，诺华有着“2+3”的布局，包括两项传统药物平台：化药与生物制品，以及三个新型治疗模式平台：xRNA，核药，细胞与基因疗法。仅在2023年，诺华就获得10个积极的3期临床结果。 ▲诺华的核心治疗领域和技术平台（图片来源：诺华官网）诺华预计到2027年将在四个核心治疗领域完成15个以上的关键上市申请。诺华也将推动三项突破性技术来扩展中远期增长空间：包括核药在实体瘤中的应用，CAR-T细胞疗法在免疫疾病方向的使用，以及siRNA在神经、心血管疾病中的应用。 ▲诺华期待三项突破性技术带来中远期增长空间（图片来源：诺华官网）Prime Medicine：推进基因编辑疗法进入临床Prime Medicine专注于基因编辑疗法，其先导编辑（Prime Editing）平台可以在任何组织完成DNA序列的编辑、点突变修复、序列插入或删除。 ▲Prime Medicine的先导编辑平台（图片来源：Prime Medicine公司官网）Prime Medicine的管线专注于四个疾病方向：血液学/免疫学、肝脏、眼科与神经肌肉疾病。其中进展最快的在研项目PM359针对慢性肉芽肿病（Chronic Granulomatous），预计将在2024年上半年完成IND申请，使Prime Medicine转型为临床研发阶段的生物技术公司。 ▲Prime Medicine管线布局（图片来源：Prime Medicine官网）再生元（Regeneron）：推进癌症免疫组合疗法，布局肥胖症2023年，再生元取得的重要成就包括眼科领域高剂量Eylea获批，进一步扩展Dupixent的适用范围。癌症免疫疗法管线中免疫检查点抑制剂、CD3双抗，CD28双抗平台获得显著进展，血液学、基因疗法、肥胖症管线中涌现出多个潜在“first-in-class”或“best-in-class”候选药物。 ▲再生元2023年的关键性里程碑（图片来源：再生元官网）2024年，再生元也有望达成多个潜在里程碑。在肿瘤学领域，预计将报告LAG3+PD-1抗体组合（fianlimab加cemiplimab）一线治疗黑色素瘤的关键性临床试验数据以及一线治疗非小细胞肺癌的初步数据。此外，再生元在肿瘤学领域也计划利用管线中拥有多个免疫检查点抑制剂，且具备CD3双抗、CD28双抗平台的优势，开展多项组合疗法的临床试验。在肥胖症方向上，再生元依据与当下获批药物组合，改善减重质量的策略，将启动trevogrumab与司美格鲁肽联合治疗的2期临床试验。对于基于遗传研究发现的治疗肥胖症的潜在新靶点，再生元将同时进行siRNA、小分子与抗体三种模式的新药开发。 ▲再生元2024年的潜在里程碑（图片来源：再生元官网）罗氏（Roche）：13款潜在重磅疗法，AI加速新药开发罗氏首席财务官Alan Hippe博士在大会上表示，该公司在2023年有两款新药获批，分别是治疗大B细胞淋巴瘤的CD20/CD3双特异性抗体疗Columvi和与Sarepta公司联合开发的杜氏肌营养不良（DMD）基因疗法Elevidys，延续了不断推动新药上市的势头。在2024年，该公司预计还有两款新药有望获批上市，分别为治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的补体C5蛋白抗体crovalimab和治疗HR阳性乳腺癌的PI3Kα小分子抑制剂inavolisib。▲罗氏持续推动新药上市（图片来源：罗氏官网）展望未来，Hippe博士表示罗氏在研管线中有13款新分子实体具有成为重磅疗法的潜力。包括KRAS抑制剂divarasib、与Alnylam联合开发的高血压RNAi疗法zilebesiran等等。▲罗氏具有重磅潜力的后期研发项目（图片来源：罗氏官网）在提高研发效率，加快新药开发步伐方面，罗氏将着重借助人工智能和机器学习，加速开发其“循环实验室”（lab in a loop）系统。在该系统中，计算模型通过分析全面的实验数据，从中识别模式并提出可被实验验证的预测。这些预测在实验室中接受迅速评估，结果重新整合到模型中。这一迭代过程旨在持续改进计算模型，从而开发出更有效的疗法。赛诺菲（Sanofi）：聚焦免疫学，管线中包含12款潜在重磅新药赛诺菲首席执行官Paul Hudson先生在大会上指出，赛诺菲近几年每年获批上市的新药和疫苗数目呈加速增长的趋势，显示了该公司在加速研发内部和外部项目方面的能力。▲赛诺菲公司近年上市的新药数目呈不断增长趋势（图片来源：赛诺菲官网）赛诺菲的研发重心之一是进一步扩展重磅药物Dupixent的适应症，Dupixent已经获批治疗9种不同的适应症，治疗过超过75万名患者。赛诺菲认为，它在皮肤病领域和呼吸道疾病领域仍然有更多的潜力。日前，Dupixent在治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的两项3期临床试验中达到主要终点，有望为这款重磅药再添新的适应症。Dupixent之外，赛诺菲的研发管线中还有12款具有重磅药物潜力的新分子实体。这些疗法和疫苗的推出，与Dupixent适应症的扩展一起，将支持该公司未来的进一步发展。Sanofi同时计划最早在2024年第四季度启动消费者医疗健康部分的分拆，消费者医疗健康部分将成为独立的公司。拆分后的赛诺菲将更为聚焦于新药研发，并计划大规模利用人工智能加快药物开发速度。▲赛诺菲研发管线中具有重磅药物潜力的在研疗法和疫苗（图片来源：赛诺菲官网）Sarepta Therapeutics：推动DMD基因疗法获得完全批准并扩展适应症Sarepta Therapeutics公司和罗氏联合开发的DMD基因疗法Elevidys在2023年获得美国FDA的加速批准，用于治疗4-5岁，仍可行走的早期DMD患者。在JPM大会上，该公司首席执行官Doug Ingram先生介绍了该疗法在验证性3期临床试验EMBARK中获得的数据。数据显示，Elevidys在所有临床终点均表现出有利趋势，在所有预先设定的关键性次要终点达到统计显著改善。不过在主要终点并未达到统计显著差异。▲Elevidys在3期临床试验EMBARK中的临床终点数据（图片来源：Sarepta官网）该公司认为这一试验的整体数据提供足够证据证明Elevidys的疗效，并已经在去年12月向美国FDA递交申请，寻求将Elevidys的加速申请转变为完全申请，并且扩展其适用范围。治疗DMD之外，该公司在治疗肢带型肌营养不良症（LGMD）方面有6款在研基因疗法，总计覆盖超过70%的LGMD患者。▲Sarepta公司的LGMD基因疗法研发管线（图片来源：Sarepta官网）Vertex：推进管线多样化Vertex在囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）领域占据领导地位，有四个上市CF药物。在维持CF领域领导地位的同时，Vertex也致力于打造多样化的管线，且不局限于某类疗法。2023年Vertex与CRISPR Therapeutics联合开发的Casgevy成为全球第一个获批CRISPR/Cas9基因编辑疗法，治疗镰刀型细胞贫血病与β地中海贫血。Vertex的管线也展现了多样化的趋势，近期有上市潜力的有针对疼痛的新药，管线中也有1型糖尿病治愈性疗法。  ▲Vertex在扩展CF领域优势同时进入管线多样化时期（图片来源：Vertex官网）在2024年，Vertex预计将针对十个疾病领域进行临床开发，争取达到5年内（到2028年）完成5个上市申请的目标。其中包括非阿片类止痛药NaV1.8抑制剂VX-548的开发。VX-548目前正在急性疼痛治疗的3期临床试验中，预计结果将在2024年公布。 ▲2024年Vertex将在十个疾病领域进行临床研究（图片来源：Vertex官网）Verve Therapeutics：开展多项体内基因编辑疗法临床试验Verve专注于通过基因编辑疗法革新现有心血管疾病治疗。Verve的管线均为心血管领域有完善验证的降胆固醇靶点，如PCSK9和ANGPTL3。但不同于传统心血管疾病药物，Verve的管线产品是通过体内基因编辑的方式，以期做到一次给药，终生维持低胆固醇。在2023年，VERVE-101的1期临床试验显示，接受高剂量治疗的一位受试者在半年内维持了55%的LDL-C降低，这也是人体内基因编辑的首次概念验证。 ▲Verve管线布局（来源：Verve官网）在2024年，Verve的管线也有多个重要的潜在里程碑。VERVE-101预计将在2024年下半年公布更多数据，而同样靶向PCSK9但与VERVE-101设计不同的VERVE-102将在2024年上半年启动1期临床试验。Verve预计在2025年时根据临床试验结果在VERVE-101与VERVE-102之间选择一个进入2期临床试验。针对ANGPTL3的VERVE-201也预计将在2024年展开临床试验。药明康德：扩大产能，服务全球合作伙伴作为医药健康产业的赋能平台和客户信赖的合作伙伴，药明康德亦应邀出席本届JPM年会并在主会场发表演讲。药明康德表示，预计公司2023年营收、利润数据及自由现金流均将创下历史新高。根据此前药明康德在三季度报告中更新的指引来看，公司全年营收将突破400亿元，经调整后non-IFRS净利润也将首次突破百亿，自由现金流将超过45亿元。对于本周宣布正式投产的两个多肽生产车间，公司表示为更好地满足全球合作伙伴在多肽药物开发方面日益增长的产能需求，公司多肽固相合成釜总体积提升至32,000L，这已是全球最大的产能之一。新产能预计将于2024年底达到完全满产。限于篇幅，本文仅介绍了部分在JPM大会上做分享的医药企业。扫描下方二维码，输入您的联系信息，可以获得超60家新药研发公司的2024年JPM大会演讲PPT。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

2005年，科学家首次发现细菌和古细菌体内存在一种系统，可以在病毒入侵时剪切下一段病毒的DNA拼接至自己的CRISPR序列中。等病毒再次入侵时，细菌就可以凭借之前留存的病毒DNA识别出病毒，并利用体内的DNA剪切酶Cas切除入侵病毒的DNA阻止其复制。这一套系统高效而精准，根据该发现，科学家们开发了CRISPR/Cas技术，只要将想要进行编辑的DNA拼接至CRISPR序列，就能借由该系统完成对特定基因的敲除。上一期，我们详细介绍了基因编辑中应用最广泛的CRISPR/Cas9技术，本期，我们将继续解读临床应用最火的三种CRISPR基因编辑技术：CRISPR/Cas9、CRISPR /Base editers（BEs）、CRISPR /Prime editers（PEs）。01CRISPR/Cas9 system全球首款CRISPR/Cas9基因编辑药物Casgevy刚获批CRISPR/Cas9系统是第一个被改造后用于人体细胞基因修饰的编辑器。Cas9蛋白细分有很多种（如表1）。其中源自酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）的spCas9应用最为广泛，本文所述Cas9均为spCas9。表1  CRISPR/Cas9 蛋白及其宿主、sgRNA大小、PAM序列、目标分子及切割位点[2]Cas9有6个结构域（如图1），分别为：① 结合gRNA的REC I（Recognition lobe）区域、② 结合靶序列后激活切割活性的精氨酸富集桥式螺旋区域（Arginine-rich bridge helix）、③ 特异性识别并结合PAM序列的PAM结合区域（PAM interaction）、④⑤ 负责切割靶序列的HNH和RuvC区域、以及⑥ REC II区域。REC II的功能目前尚不清楚。TracrRNA和crRNA经融合形成一条单链sgRNA，sgRNA的3’端形成特定的茎环结构并与Cas9 REC I 结合，此时Cas9被激活并通过与PAM序列（5’NGG3’）结合来搜寻靶序列，gRNA 5’端20bp片段通过碱基互补配对与靶序列结合，HNH和RuvC在PAM上游3bp处切割DNA双链，形成DSBs（double strand breaks）。在细胞内，DSBs主要通过非同源重组（non- homologous end -joining repair, NHEJ）进行修复，造成基因功能丧失；另一部分DSBs通过同源重组（homology-directed repair, HDR）进行基因修复。图1 CRISPR/Cas9 机制示意图[2]目前，基因编辑有两种策略：一种是先收集患者的细胞，在体外进行基因修饰后重新输注到患者体内，称为ex vivo策略；另一种是将试剂直接递送到患者体内，在体内完成基因编辑，叫做in vivo策略。全球首款CRISPR/Cas9基因编辑药物Casgevy2023年11月16日，全球首款CRISPR/Cas9基因编辑药物Casgevy在英国批准上市，用于治疗12岁及以上输血依赖性地中海贫血（TDT）或伴有复发性血管闭塞危象（VOC）的镰状细胞病（SCD）患者。Casgevy是由CRISPR Therapeutics和Vertex共同推出的一款自体、ex vivo CRISPR/Cas9基因编辑药物，该疗法需要先提取患者自身的造血干细胞，再通过电转的方式将CRISPR/Cas9系统递送到造血干细胞，靶向BCL11A红细胞系特异性增强子并且特异性沉默BCL11A基因，重新激活胎儿血红蛋白（HbF）的生成并表达高水平的HbF，从而缓解TDT患者的输血需求，减少SCD患者的疼痛和血管闭塞性危象。另外，CRISPR Therapeutics还有四款CRISPR/Cas9 based CART药物处于临床研究阶段，分别是CTX110，CTX112，CTX130，CTX13。NTLA-2001将于2023年底启动全球3期临床研究Intellia Therapeutics是2020年诺贝尔奖得主Jennifer Doudna 参与创立的公司，该公司目前有两款基于CRISPR/Cas9的in vivo临床候选药物NTLA2001和NTLA2002。NTLA2001用于治疗遗传性甲状腺转运蛋白淀粉样病变相关的多发性神经病或心肌病。通过静脉输注将包裹Cas9 mRNA和sgRNA的LNP（lipid nano-particle）递送到体内，LNP特异性靶向高表达低密度脂蛋白受体LDLR的肝脏细胞，从而降低肝脏甲状腺转运蛋白（TTR）的表达水平。NTLA-2001旨在通过在单次给药后推动血清TTR 蛋白水平持续下降并维持较低水平，提供了阻止和逆转疾病的可能性。如图2，在接受 0.3 mg/kg 或更高剂量（n=62）的所有患者中，第28天的中位血清 TTR 降低 91%，中位绝对残留血清 TTR浓度为17μg/ml，在所有临床测试中NTLA-2001 总体耐受性良好，大多数不良事件的严重程度为轻度。Intellia公司宣布NTLA-2001将于2023年底启动全球3期临床研究，拟用于治疗转甲状腺素蛋白介导（ATTR）淀粉样变性心肌病。NTLA-2001是首个获准进入后期临床开发阶段的在研体内CRISPR基因编辑疗法。图2 注射NTLA2001后血清TTR下降水平（Intellia Therapeutics）NTLA2002被EMA授予治疗HAE优先药物审批资格2023年10月，欧洲药品监督管理局（EMA）授予NTLA2002用于治疗HAE优先药物审批资格。NTLA2002目前处于临床I/II期阶段，其体内递送机制与NTLA2001相似。NTLA2002通过编辑激肽释放酶（Kallikrein）B1基因从而永久降低血清中激肽释放酶活性，用于治疗遗传性血管性水肿。Intellia计划最早于2024年第三季度，启动包括美国患者在内的全球关键性III期临床研究。关于CRISPR/Cas9系统临床应用，目前已披露临床候选药物见下表（表2）。表2  CRISPR/Cas9 based临床候选药物信息02CRISPR /Base editers（BEs）基因编辑的未来之星、单碱基精准替换单碱基编辑器BEs被誉为基因编辑未来之星，它利用CRISPR定位功能，在不产生DNA双链断裂的情况下实现单碱基的精确替换。BEs凭借更加安全、高效、精准的优点，在遗传疾病治疗领拥有广泛的临床应用。dCas9蛋白是Cas9蛋白的突变体，即Cas9内切酶的RuvC1和HNH两个核酸酶活性区域同时发生突变，因此，dCas9只保留由gRNA引导进入基因组的能力。David R. Liu团队将dCas9与胞嘧啶脱氨酶进行融合，当dCas9在sgRNA的引导下特异性的打开靶点DNA双链时，胞嘧啶脱氨酶会将该处的胞嘧啶C脱氨化形成尿嘧啶U，U在DNA复制过程中被识别成T，由此完成碱基C to T的转化（如图3），这种系统就是初代Cytosine base editors (CBEs)。然而，初代CBEs 的C to T转化效率非常低，于是科学家们将尿嘧啶糖苷酶抑制剂融合到CBEs的羧基端，再将dCas9替换成Cas9(D10A) nickase(nCas9)，完成CBEs里程碑式的升级。升级后的CBEs在肝细胞中C to T的转化效率可以达到74.9%。腺嘌呤A脱氨后形成肌酐I，I在DNA合成中被识别为鸟嘌呤G。David R. Liu将腺嘌呤脱氨酶融合到nCas9的氨基端，得到另一种单碱基编辑器Adenine base editors (ABEs)。 图3 Base editors 机理示意图[4]VERVE-101（1期临床）VERVE-101是一款由Verve Therapeuticsg公司推出的靶向PCSK9基因的ABE，用于治疗杂合体家族性高胆固醇血症。目前，VERVE-101处于临床1期阶段，这也是in vivo单碱基编辑疗法首次在美国获批进行临床试验。此外，Verve Therapeutics还有两款碱基编辑疗法VERVE-102和VERVE-201处于IND-Enabling阶段。BEAM-101（1/2期临床）BEAM-101是Beam Therapeutics公司在研的一种单碱基编辑疗法，它以基因组中的单个碱基为靶点，模仿遗传性胎儿血红蛋白持续存在（HPFH）综合征个体的单核苷酸多态性，以缓解镰刀状细胞贫血症的遗传突变导致的不良影响。该疗法在2021年11月获得了FDA的IND批准，目前正在进行治疗镰刀细胞贫血病和β地中海贫血的1/2期临床试验。BEAM-201（1/2期临床）BEAM-201是Beam Therapeutics公司推出的一款多碱基编辑试验药物，它是针对CD7靶点设计的四重碱基编辑CAR-T细胞疗法，用于治疗急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）或CD7阳性的急性髓系白血病（CD7+ AML），目前该产品处于临床1/2期。Beam Therapeutics致力于通过其专有的单碱基编辑技术来创建一类新型的精密的基因编辑药物，该公司旗下还有两款产品BEAM-302和BEAM-301处于IND-Enabling阶段（如图4）。 图4. Beam Therapeutics公司产品管线（Beam Therapeutics）03CRISPR /Prime editers（PEs）可完成12种碱基→碱基的转换先导编辑器PEs是David R. Liu团队继BEs之后研发的又一款精准基因编辑技术，BEs只能完成C to T，A to G，G to A和T to C四种碱基的转变，而PEs可以完成全部12种碱基to碱基的转换。PEs由nCas9-RT融合蛋白和pegRNA两部分组成（如图5）。nCas9-RT由切口酶nCas9(H840A) 和鼠白血病病毒逆转录酶(MMLV-RT)融合而成，pegRNA由sgRNA、携带目的序列的逆转录模板和引物结合位点（primer binding site, PBS）组成。nCas9在pegRNA的引导下切割非靶向链并产生缺口，暴露出3’羟基基团，这促使3’端的序列与PBS结合并引导逆转录酶按照逆转录模板合成DNA，随后在细胞错配修复机制的作用下，目的基因被成功整合到宿主基因组。 图5 Prime editors 机理示意图[7]Prime medicine是David R. Liu创办的一家以Prime editing为主的公司，目前该公司布局了18条相关的产品管线。10月27日，Prime Medicine公布了最新临床前数据，在非人灵长类动物（NHP）中，静脉注射Prime Editor后，高达83%的肝细胞（高达50%的全肝）的p.L348fs突变被精确编辑，编辑效率远高于预期阈值，且未观察到安全问题。在人源化1b型糖原贮积病GSD1b小鼠模型中观察到高达56%的全肝编辑，体外分析未检测到脱靶编辑。目前，虽然PEs领域还没有产品进入临床，但是研究者们在多种哺乳动物模型中进行了POC(如表3)，这为即将到来的多项临床研究打下了基础。表3  Key examples of preclinical gene and cell therapy applications of prime editing[7]写在最后在三种CRISPR编辑技术中，临床研究最火热的当属Cas9系统，利用NHEJ机制在DNA双链断裂处产生indels，可以高效的完成多种致病基因的敲除。但是，Cas9系统在靶向目标DNA的时候，容易发生基因脱靶，跑到基因组其它位置切割DNA，从而引发功能基因敲除或者染色体易位。In vivo的脱靶现象除了基因脱靶以外，还包括组织脱靶，组织脱靶与递送载体(如LNP、AAV、eVLP等)的组织偏好性密切相关。这两种脱靶现象也是阻碍in vivo 的CRISPR/Cas9产品从临床走向市场的最大障碍。从机理来看，PEs更像是BEs的“高阶版本”，但是，PEs存在一个普遍的问题，就是编辑效率较低，针对这一点，目前仍需要大量的研究来进行优化。对比BEs和PEs两种编辑技术，发现当靶点区域存在单个目标核苷酸时，或者旁观者编辑被需要时，BEs通常比PEs更高效。但当存在多个目标核苷酸并且不需要旁观者效应时，或者当靶序列处的PAM不可用时，PEs比BEs更有优势。 主要参考文献 [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Nov15，2023, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2] V. Edwin Hillary1 · S. Antony Ceasar1. A Review on the Mechanism and Applications of CRISPR/Cas9/Cas12/Cas13/Cas14 Proteins Utilized for Genome Engineering. Molecular Biotechnology (2023) 65:311–325[3] Madigan, V., Zhang, F. & Dahlman, J.E. Drug delivery systems for CRISPR-based genome editors. Nat Rev Drug Discov (2023). https://doi.org/10.1038/s41573-023-00762-x[4] Yanhui Liang1,2,3,*, Fangbing Chen1,2,3,4,*, Kepin Wang1,2,3,4, Liangxue Lai. Base editors: development and applications in biomedicine. Frontiers of Medicine 2023;17,359-387.[5] Komor AC, Kim YB, Packer MS, Zuris JA, Liu DR. Programmable editing of a target base in genomic DNA withoutdouble-stranded DNA cleavage. Nature 2016; 533(7603):420–42411[6] Rees HA, Liu DR. Base editing: precision chemistry on thegenome and transcriptome of living cells. Nat Rev Genet 2018;19(12): 770–78810[7] Zhihan Zhao ,1,2 Peng Shang ,1,2 Prarthana Mohanraju ,1,2,* and Niels Geijsen 1,2,* Prime editing: advances and therapeutic applications. Trends in Biotechnology, August 2023, Vol. 41, No. 8识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。