Homozygous familial hypercholesterolemia

近年来，基因编辑技术不断发展，其中 CRISPR 碱基编辑技术备受关注。如今，Beam Therapeutics 和 Verve Therapeutics 两家公司基于该技术研发的候选药物在临床试验中取得了令人期待的成果，为相关疾病的治疗带来了新希望。碱基编辑技术崭露头角，临床成果初显九年前，哈佛大学大卫・刘（David Liu）团队开创了 CRISPR 碱基编辑技术。如今，首批基于该技术的疗法临床试验已陆续公布初步结果。上个月，Beam Therapeutics 宣布其候选药物 BEAM-302 能够纠正 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症患者的致病突变。几周后，Verve Therapeutics 发布了 VERVE-102 基因疗法的 Ib 期试验初步结果，在接受最高剂量治疗的 4 名参与者中，该疗法平均将低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平降低了一半。威廉・布莱尔（William Blair）分析师萨米・科温（Sami Corwin）表示，碱基编辑技术前景乐观，目前已在 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、家族性高胆固醇血症和镰状细胞病这三种疾病的研究中降低了风险 。技术原理：对比传统 CRISPR，凸显独特优势传统的 CRISPR/Cas9 基因编辑技术通过引导 RNA（gRNA）与目标 DNA 片段互补配对，利用 Cas9 酶在目标位点制造双链断裂，再依靠细胞自身机制进行修复。但这一过程存在风险，可能产生脱靶断裂，且断裂修复不当会导致不必要的突变 。例如，目前唯一获批的 CRISPR/Cas9 疗法 Casgevy，用于治疗镰状细胞病时，需要先提取患者骨髓细胞在体外进行编辑，过程较为复杂 。而碱基编辑技术同样使用 gRNA，不过它利用的是经过改造的 Cas9 酶，不会制造双链断裂，而是直接对 DNA 碱基进行化学修饰，将腺苷（A）转变为鸟苷（G），或将胞嘧啶（C）转变为胸腺嘧啶（T） 。这种方式更加灵活，研究人员可以针对编码 DNA 链或其互补链进行编辑，实现更多种编辑可能，且被认为比传统 CRISPR/Cas9 更安全。Beam Therapeutics：多领域探索，成果备受关注Beam Therapeutics 由大卫・刘和 CRISPR 先驱张锋共同创立，专注于碱基编辑技术的治疗应用开发。公司研发项目广泛，涉及多种疾病和递送方式，包括针对镰状细胞病、β- 地中海贫血的体内和体外项目，以及针对 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症和糖原贮积病 1a 的体内项目 。以 BEAM-302 为例，它旨在纠正导致 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症的突变，通过脂质纳米颗粒将碱基编辑机制传递到肝脏 。在澳大利亚、新西兰、荷兰和英国开展的试验中，不同剂量组显示出剂量依赖性的效果，总 α-1 抗胰蛋白酶增加，有害的 Z-AAT 减少，且仅出现轻微不良事件 。高剂量组患者的总循环 α-1 抗胰蛋白酶水平足以让他们不再被视为患有进行性疾病 。此外，Beam 针对镰状细胞病研发的 BEAM-101 也独具特色，通过编辑细胞，不仅开启胎儿血红蛋白的生成，还调整了一种受体，使编辑后的细胞具有生存优势，有望避免传统治疗中化疗药物的副作用 。Verve Therapeutics：聚焦心血管疾病，挑战传统治疗Verve Therapeutics 起源于一次未成功的竞赛提案。首席执行官兼联合创始人塞克・卡蒂雷桑（Sek Kathiresan）受到自然突变降低胆固醇水平的启发，希望开发模仿这种保护机制的疗法 。公司在临床前研究中对碱基编辑和传统 CRISPR/Cas9 技术进行了测试，最终选择碱基编辑技术，主要是因为其安全性更高，编辑更精确 。目前，Verve 有三款碱基编辑候选药物处于临床试验阶段。VERVE-101 的试验曾因一名患者出现 3 级药物诱导的血小板减少症而暂停，不过公司认为这可能是脂质纳米颗粒载体导致的 。VERVE-102 则基于美国以外的初步临床数据获得了 IND 批准，在 Ib 期试验中显示出良好的耐受性和剂量依赖性反应，最高剂量组 LDL 胆固醇降低了 69% 。此外，针对纯合子家族性高胆固醇血症和其他疗法无效患者的 VERVE-201 也已进入临床试验阶段 。卡蒂雷桑认为，虽然基因编辑通常用于罕见病治疗，但对于高胆固醇这种常见且可治疗的疾病，基因编辑也能满足重要的未被满足的需求，有望实现长期降低 LDL 胆固醇，降低心脏病发作风险 。CRISPR 碱基编辑技术在 Beam 和 Verve 两家公司的推动下，在临床试验中取得了重要突破。但技术仍处于发展阶段，未来能否持续带来惊喜，为更多患者带来治愈希望，还有待进一步研究和观察。参考来源：https://www.biospace.com/drug-development/safer-crispr-base-editing-breaks-through-in-the-clinic-as-beam-verve-advance识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。4月25日，国家药监局官网显示，福元医药的瑞舒伐他汀依折麦布片(I)获批上市，为国内首仿，主要用于治疗高胆固醇血症以及纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。截图来源：国家药品监督管理局网站瑞舒伐他汀依折麦布片(I)是由瑞舒伐他汀（HMG-CoA还原酶抑制剂）和依折麦布（选择性胆固醇吸收抑制剂）两种作用机制互补的降脂药组成的复方制剂，瑞舒伐他汀是第三代他汀的代表药物，通过抑制肝脏的胆固醇合成而发挥强效的降脂作用，是临床上最常用的他汀之一，而依折麦布则属于胆固醇吸收抑制剂，通过抑制肠道的胆固醇吸收达到降脂作用，两者联用，能够在他汀基础上进一步加强降脂作用，提升血脂达标率。瑞舒伐他汀依折麦布片(I)由赛诺菲原研，最早于2014年在捷克共和国获批上市，此后陆续在德国、英国等地获批上市，2023年底，瑞舒伐他汀依折麦布片(I)成功在中国获批上市，2024年3月商业上市，同年11月正式纳入国家医保目录。作为中国首个获批的瑞舒伐他汀依折麦布单片复方制剂，其创新之处在于单次给药即可实现LDL-C降幅超过50%的卓越疗效，为血脂管理带来了革命性的突破。据摩熵医药-销售数据库显示，2023年国内医院端血脂调节剂的市场规模为187亿元，2024上半年为94.8亿元，其中瑞舒伐他汀依折麦布片中的单方制剂依折麦布片和瑞舒伐他汀相关制剂，在国内医院2024上半年的销售额分别为6.48亿元和14.99亿元。而在临床上，单片复方制剂可以减少服药频次和数量，其在便利性和依从性上的优势，可以在血脂管理这场“持久战”中发挥出更高的临床价值。截图来源：摩熵医药全国医院（全终端）销售数据库国内药企同样嗅到了降脂复方制剂的商机，在瑞舒伐他汀依折麦布片(I)仿制药申报方面，齐鲁制药、科伦药业、浙江诺得药业、石家庄四药、山东朗诺制药、南京正大天晴制药以及韩美药品等多家企业，均已按照新注册分类提交了该药物的仿制申请。近两年该药品在国内申报仿制的数量（按受理号计）截图来源：摩熵医药中国药品审评数据库小结瑞舒伐他汀依折麦布片(I)通过“一片双效”的联合降脂模式，兼顾疗效、安全性与便捷性，成为高血脂管理的重要突破，随着国内药企对瑞舒伐他汀依折麦布片仿制药纷纷布局，将为广大高血脂患者提供新的治疗选择。END本文为原创文章，转载请留言获取授权近期热门资源获取数据透视：中药创新药、经典验方、改良型新药、同名同方的申报、获批、销售情况-2025042023H2-2024H1中国药品分析报告-2025042024年中国1类新药靶点白皮书-202503中国AI医疗健康企业创新发展百强榜单-202502解码护肤抗衰：消费偏好洞察与市场格局分析-2025022024年FDA批准上市的新药分析报告-2025012024年NMPA批准上市的新药分析报告-2025012024年医保谈判及市场分析报告-2025.012024年中国医疗健康投融资全景洞察报告-202501小分子化药白皮书（上）-2025012024医美注射材料市场发展分析报告-202412中国放射性药物产业白皮书-202410近期更多摩熵咨询热门报告，识别下方二维码领取联系我们，体验摩熵医药更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作点击上方图片，即可开启摩熵化学数据查询点击阅读原文，申请摩熵医药企业版免费试用！

苏州 2025年4月16日 /美通社/ -- 2025年4月16日，锐正基因（苏州）有限公司（简称：锐正基因）宣布，其自主研发的全球首个安全实现饱和药效的体内PCSK9基因编辑产品ART002，在治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的IIT临床试验中，已完成所有超高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）基线(>6 mM)受试者的24周随访。临床数据显示：ART002在这些受试者实现了目标蛋白PCSK9敲除的饱和药效并维持稳定，同时安全有效地降低了LDL-C浓度，平均降幅达56%，个体最高达70%，且维持稳定。 研究表明，HeFH患者LDL-C基线越高，心血管发病风险越高，治疗难度越大。全球>6 mM的超高LDL-C基线HeFH患者数量达千万级，相对于较低基线患者存在更高的心血管发病风险，往往得不到有效治疗，是一个重大的未被满足的临床需求。 锐正基因于2024年中联合蚌埠医科大学第一附属医院开展了ART002的IIT临床研究，已入组受试者中，大部分受试者的LDL-C基线水平>6 mM（平均6.7 mM），远高于siRNA药物英克司兰临床受试者的平均基线水平（3.3-3.9 mM），PCSK9抗体的临床受试者的平均基线水平（3-5.2 mM），以及国外同类基因编辑产品最新披露的临床受试者的平均基线水平（3.6 mM）。 ART002的24周临床数据显示，在这些超高基线的难治性HeFH患者中，单次给药后LDL-C降幅均值可达56%，个体最高达70%。按照LDL-C绝对值计算，平均降幅达3.9 mM，甚至超过了国外同类基因编辑产品临床受试者的平均基线水平（3.6 mM）。值得注意的是，国外同类基因编辑产品的临床试验中，高达64%的受试者需要同时联用高强度他汀。与之形成鲜明对比的是，所有的ART002受试者都不需要同时联用高强度他汀。 同时，ART002中高剂量组患者血浆PCSK9蛋白平均较基线下降即可达到近90%，远超英克司兰（60%~70%）及国外同类产品最新披露的数据（60%）。 ART002所有剂量组均未观察到剂量限制性毒性事件或其他任何需要关注的不良事件，显示出卓越的安全性。 锐正基因创始人、董事长兼首席执行官王永忠博士表示："锐正基因ART002作为全球首个安全实现饱和药效并稳定维持24周的体内PCSK9基因编辑产品，其单次给药后持续降低LDL-C的效果已超越全球同类产品的最新临床研究结果。我们将继续努力，推进ART002临床试验，争取在急需有效治疗手段的超高LDL-C基线HeFH患者中，早日实现"一次给药，终身降脂"的目标。" ART002 ART002 通过 LNP 递送靶向人 PCSK9 的 sgRNA 和 Cas9 mRNA，可以特异性敲除肝细胞中 PCSK9 基因，单次给药后可大幅降低 PCSK9 蛋白的表达，从而阻断其与 LDLR 的结合，减少 LDLR 降解，增加肝细胞表面的 LDLR 数量，从而降低血浆 LDL-C水平。ART002 可为杂合子家族性高胆固醇血症患者提供更多治疗选择。 家族性高胆固醇血症 家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传性疾病，主要临床表现为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高，可显著增加患者的动脉硬化性心血管疾病 [1] 。FH 分为纯合子FH（HoFH）和杂合子FH（HeFH），HoFH较为罕见，患病率为1/100万~1/300万，而HeFH患病率为 1/300 ~1/500 ，由此可以得出全球约有 1000~2000 万人患有家族性高胆固醇血症 [2] 。FH目前控制率较差，需要医疗机构和企业等全社会的力量共同努力，使患者得到理想的诊断和治疗。 锐正基因简介 锐正基因成立于2021年，专注于开发基于LNP和其他非病毒载体的体内基因编辑技术和产品，致力于为全球患者提供终生只需一次用药且具备成本优势的创新治疗方案。 公司拥有一支具备生物药全生命周期成功经验的专业化团队，建立了全球首个经临床验证的产业级端到端体内基因编辑技术平台，系统布局了相关技术与产品知识产权，其中新型碱基编辑器ARTbase-A1 ™已经获得美国专利授权。 公司构建了针对遗传性罕见病和难治常见病的产品管线组合。2023年8月，针对ATTR的产品ART001成为中国第一个进入人体临床试验的以LNP为载体的体内基因编辑药物。2024年8月，ART001成为中国第一个和目前唯一获得美国FDA临床试验许可的同类产品。2025年2月，针对HeFH（PCSK9）的产品ART002成为全球首个在人体内达到药效饱和，并在超高基线患者中有效降低LDL-C的同类产品。ART001和ART002的安全性和有效性数据均具有成为全球best-in-class产品的潜力。 商务合作 : Accuredit@accuredit.com 媒体联络 : tingting.zhang@accuredit.com