TDI-01

1、研究机构：中国生物制药有限公司、北京泰德制药股份有限公司、Ovid Therapeutics、Graviton Bioscience Corporation 2、别名：GV-101、OV-888、Fimosudil 3、靶点：ROCK2 4、剂型及给药途径：口服混悬液; 口服给药；普通片剂; 口服给药 5、结构式 6、适应症及进展 适应症 进展 最新进展日期 移植物抗宿主病 III期 2026-09-12 特发性肺纤维化 III期 2026-09-12 放射性肺纤维化 I期 2026-04-09 肥胖 II期 2026-01-28 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 II期 2025-06-05 肝纤维化 II期 2026-09-12 尘肺病 I期 2026-09-12 弗里德赖希共济失调 批准临床 2026-08-11 慢性肾脏病 批准临床 2025-12-17 7、发表论文 标题 内容类型 适应症 企业 技术平台 来源 发表日期 A Novel Target for Healthier Weight Loss and Diabetes Treatment 药理研究 肥胖, 糖尿病 Graviton Bioscience Corporation 2025 Obesity Week 2025-11-07 Selectivity matters: selective ROCK2 inhibitor ameliorates established liver fibrosis via targeting inflammation, fibrosis, and metabolism文章解读 药理研究 肝纤维化 Graviton Bioscience Corporation Aragen Life Sciences Commun Biol IF=5.8 2023-11-18 8、交易 交易名称 交易类型 转让方 受让方 交易时研发状态 权益类型 权益地区 权益适应症 交易金额 交易时间 Ovid Therapeutics Announces Collaboration with Graviton Bioscience, Proven Developers of Selective ROCK2 Inhibitors 授权/许可 投资 Graviton Bioscience Corporation Ovid Therapeutics 临床I期 开发/商业化权 美国，欧洲，韩国，日本，其他 首付款：10百万美元 2023-05-01 Graviton 与北京泰德签订 ROCK2 抑制剂全球许可协议 授权/许可 北京泰德制药股份有限公司 Graviton Bioscience Corporation 临床I期 开发/商业化权 美国，欧洲，韩国，日本，其他 交易总额：517.5百万美元 2021-02-23 9、专利布局 公开（公告）号 专利主题 发明名称 申请日 法律状态 CN111217797B 化合物 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 2018-06-29 CN117343049A 化合物 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 2018-06-29 实质审查 CN112969694B 化合物 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其用途 2019-11-08 CN113490493B 用途 治疗脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎的方法 2020-02-26 CN114026072A 用途 治疗特发性肺纤维化的方法 2020-06-24 实质审查 CN119868365A 用途 治疗特发性肺纤维化的方法 2020-06-24 实质审查 CN116322670A 用途 治疗造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的方法 2021-07-21 实质审查 CN121846099A 用途 治疗造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的方法 2021-07-21 实质审查 CN115996922B 盐型/晶型 Rho相关蛋白激酶抑制剂的盐、其固体形式及其制备方法和用途 2021-08-30 CN118772118A 盐型/晶型 Rho相关蛋白激酶抑制剂的盐、其固体形式及其制备方法和用途 2021-08-30 实质审查 CN115996727B 制备工艺 新型Rho相关蛋白激酶抑制剂的制备方法和此制备方法中的中间体 2021-08-30 CN117529320A 用途 用于治疗病毒感染的rock2抑制剂 2022-02-22 实质审查 10、研究历程 2026年05月07日，治疗移植物抗宿主病的研究终止。（CTR20252713） 2026年03月06日，由北京泰德制药股份有限公司在中国大陆开展临床一期试验，用于治疗肝硬化、尘肺病和移植物抗宿主病。（CTR20260861） 2025年12月24日，由北京泰德制药股份有限公司在中国大陆开展临床三期试验，用于治疗特发性肺纤维化。（NCT07464912; CTR20254871） 2025年12月17日，由北京泰德制药股份有限公司在中国大陆开展临床一期试验，用于治疗慢性肾功能不全。（CXHL2501111; CXHL2501112） 2025年10月15日，由北京泰德制药股份有限公司向中国国家药品监督管理局NMPA提交IND申请，用于治疗慢性肾功能不全，为中国化药一类。（CXHL2501111; CXHL2501112） 2025年07月09日，由北京泰德制药股份有限公司在中国大陆开展临床三期试验，用于治疗移植物抗宿主病。（CTR20252713） 2025年06月30日，由Graviton Bioscience Corp在美国和以色列开展临床二期试验，用于治疗体重。（NCT06979505） 2024年02月06日，由北京泰德制药股份有限公司在中国大陆开展临床二期试验，用于治疗移植物抗宿主病。（CTR20233772; NCT06169722） 2024年01月31日，由北京泰德制药股份有限公司在中国大陆开展临床二期试验，用于治疗特发性肺纤维化。（CTR20232403） 2023年11月02日，由北京泰德制药股份有限公司开展临床二期试验，用于治疗特发性肺纤维化。（NCT06102083） 2023年05月01日，由Ovid Therapeutics Inc开展临床前研究试验。（https://investors.ovidrx.com/news/news-details/2023/Ovid-Therapeutics-Announces-Collaboration-with-Graviton-Bioscience-Proven-Developers-of-Selective-ROCK2-Inhibitors/default.aspx） 2022年11月02日，由北京泰德制药股份有限公司向中国国家药品监督管理局NMPA提交IND申请，用于治疗移植物抗宿主病，为中国化药一类。（CXHL2200861） 2022年04月22日，由北京泰德制药股份有限公司在中国大陆开展临床一期试验，用于治疗特发性肺纤维化。（CTR20260861; CTR20231765; CTR20221014） 2021年12月30日，由北京泰德制药股份有限公司向中国国家药品监督管理局NMPA提交IND申请，用于治疗尘肺病，为中国化药一类。（CXHL2101824） 2020年10月26日，由北京泰德制药股份有限公司在中国大陆开展临床一期试验，用于治疗纤维化。（CXHL2000387; CXHL2000386） 11、临床试验 登记号 试验标题 试验药 适应症 原始适应症 申办/合作机构 试验状态 试验分期 开始日期 完成日期 国家/地区 ChiCTR2600122091 A Phase I Clinical Trial Protocol to Evaluate the Safety and Efficacy of TDI01 Suspension in Subjects with Radiation-Induced Pulmonary Fibrosis TDI-01 放射性肺纤维化 Radiation-Induced Pulmonary Fibrosis 四川大学华西医院（四川省国际医院） Not yet recruiting 临床1期 2026-04-15 2027-04-15 中国 NCT07464912 A Multicentre, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled, Adaptive Design Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of TDI01 Suspension in the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) TDI-01 (混悬剂) 特发性肺纤维化 Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) 北京泰德制药股份有限公司 | 中日友好医院 Recruiting 临床3期 2025-12-24 2029-12-30 中国 CTR20260861 [14C]TDI01在健康男性参与者中物质平衡研究 TDI-01 (粉剂) 尘肺病 | 肝纤维化 | 特发性肺纤维化 | 移植物抗宿主病 拟开发用于特发性肺纤维化（IPF）、尘肺病、移植物抗宿主病（GVHD）、肝纤维化等 北京泰德制药股份有限公司 Active, not recruiting 临床1期 2026-08-24 - 中国 CTR20252713 TDI01混悬液对比研究者选择的方案治疗既往经过2线不超过5线系统治疗的中重度慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的多中心、随机、开放性、阳性对照的III期临床研究 TDI-01 (混悬液) 慢性移植物抗宿主病 移植物抗宿主病GVHD 北京泰德制药股份有限公司 Terminated 临床3期 - - 中国 NCT06979505 Dose-ranging Double-blind, Placebo-controlled Phase 2 Trial of GV101 for Weight Loss in Healthy Obese Participants TDI-01 (混悬剂) 体重下降 | 肥胖 Weight Management Graviton Bioscience Corp. Completed 临床2期 2025-06-30 2026-01-28 美国 | 以色列 ChiCTR2400082056 An exploratory clinical trial to evaluate the safety and efficacy of TDI01 suspension in the patients with hepatic fibrosis TDI-01 肝纤维化 Hepatic fibrosis 四川大学华西医院（四川省国际医院） Recruiting 早期临床1期 2024-03-20 2025-03-28 中国 NCT06169722 TDI01 for Treatment of Moderate or Severe Chronic Graft-Versus-Host Disease After Failure of at Least 1 and Not More Than 5 Lines of Systemic Therapy: an Open Label, Multi-center, ph1/2 Study TDI-01 (混悬剂, 口服) 慢性移植物抗宿主病 GVHD, Chronic 北京泰德制药股份有限公司 Active, not recruiting 临床1/2期 2024-02-06 2027-08-01 中国 NCT06102083 A Phase II, Multi-center, Randomized, Double-blinded, Placebo-controlled Clinical Study Evaluating the Efficacy and Safety of TDI01 Suspension for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) TDI-01 (混悬剂) 特发性肺纤维化 Idiopathic Pulmonary Fibrosis 北京泰德制药股份有限公司 Unknown status 临床2期 2023-11-02 2026-03-01 - CTR20231765 一项在健康受试者中评价TDI01混悬液与奥美拉唑肠溶胶囊的药物相互作用研究 奥美拉唑 (胶囊剂) | TDI-01 (混悬液) 特发性肺纤维化 特发性肺纤维化 北京泰德制药股份有限公司 Completed 临床1期 2023-06-05 2023-08-11(国内) 中国 ChiCTR2300071134 A drug interaction study evaluating TDI01 suspension with omeprazole enteric-coated capsules in healthy subjects 奥美拉唑 | TDI-01 特发性肺纤维化 Idiopathic pulmonary fibrosis 中国人民解放军总医院 | Tide Industries | 北京泰德制药股份有限公司 Not yet recruiting 临床1期 2023-04-27 2023-12-31 中国 CTR20221014 TDI01混悬液在中国健康受试者中单次/多次给药的安全性、耐受性、药代动力学特征及食物影响的I期临床研究 TDI-01 (混悬液, 口服) 特发性肺纤维化 特发性肺间质纤维化（IPF） 北京泰德制药股份有限公司 Completed 临床1期 2022-04-21 2023-03-20(国内) 中国 ChiCTR2200058868 Safety, tolerability, and drug administration of the suspension in single/multiple doses in Chinese healthy subjects Phase I clinical study of TDI01 kinetic characteristics and food effects TDI-01 特发性肺纤维化 Idiopathic pulmonary fibrosis 中国人民解放军总医院 Not yet recruiting 临床1期 2022-04-20 2023-05-31 中国 NCT05068947 Safety, Tolerability, and Pharmacokinetic Study of Single Ascending Dose of GV101 in Healthy Subjects. TDI-01 (口服) - Phase 1 Graviton Bioscience Corp. Completed 临床1期 2021-09-10 2021-10-22 美国 12、临床结果 标题 登记号 来源 分期 适应症 评价人数 用药方案 结果 评价 发布日期 申办/合作机构 主要研究药物 来源链接 Synapse链接 直击特发性肺纤维化！全球首款进入Ⅲ期临床的ROCK2抑制剂TDI01完成首例入组 NCT06102083 NEWS 临床2期 特发性肺纤维化 - TDI01 400mg - 积极 2025-12-30 北京泰德制药股份有限公司 TDI-01 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MjA5Nzc1MA==&mid=2650378423&idx=1&sn=18a332e65620b224cdec8290f7a42360&chksm=bffda6a11a5b6d13337d8b3ed4797166560e60500749efa8f52bda8aec3a25954c57aea985b3&scene=0&xtrack=1#rd https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/4842aa2ad83a3a259a240252a3382238 TDI01 in the treatment of moderate to severe chronic graft-versus-host disease: Updated results from a multicenter, OPEN-label phase IB/II study (An Update) NCT06169722 ASH 临床1/2期 慢性移植物抗宿主病 60 TDI01 200mg QD Adverse Event: hyperbilirubinaemia = Grade≥3 hyperbilirubinaemia occurred in 16.7% of patients   积极 2025-12-06 北京泰德制药股份有限公司 TDI-01 https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/292996 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/2a42e9348320e853d422930d204e838e TDI01 in the treatment of moderate to severe chronic graft-versus-host disease: Updated results from a multicenter, OPEN-label phase IB/II study (An Update) NCT06169722 ASH 临床1/2期 慢性移植物抗宿主病 60 TDI01 400mg QD Adverse Event: hyperbilirubinaemia = Grade≥3 hyperbilirubinaemia occurred in 16.7% of patients   积极 2025-12-06 北京泰德制药股份有限公司 TDI-01 https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/292996 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/2a42e9348320e853d422930d204e838e 13、转化医学 研究 亮点 主题 期刊/会议 出版日期 药物 适应症 机构 Novel highly selective ROCK2 inhibitor (TDI01) for the treatment of chronic graft-versus-host disease: a multicenter, open-label phase Ib/II study - 1/2期临床研究 Signal Transduct Target Ther 2026-08-06 TDI-01 慢性移植物抗宿主病 北京泰德制药股份有限公司 | Peking University People's Hospital, Peking University Institute of Hematology, National Clinical Research Center for Hematologic Disease, Beijing Key Laboratory of Cell and Gene Therapy for Hematologic Malignancies, Peking University, Beijing, China. Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis - 药物发现/临床前 Cell 2026-04-01 TDI-01 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 北京平安整形外科门诊部有限责任公司 | 澳门大学 | 四川大学 | 北京泰德制药股份有限公司 | Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing 100176, China. Electronic address: zhaoyp@tidepharm.com. TDI01 in the treatment of moderate to severe chronic graft-versus-host disease: Updated results from a multicenter, OPEN-label phase IB/II study (An Update) **TDI01治疗中重度慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的IB/II期研究更新结果总结**  本研究评估了TDI01（200 mg或400 mg每日一次）用于1-5线系统治疗失败的中重度cGVHD患者的疗效与安全性。截至2025年7月，60例患者纳入安全性分析，57例评估疗效。中位随访48.1周，72%患者曾接受芦可替尼治疗。  **疗效**：  - 24周客观缓解率（ORR）为200 mg组50.0%、400 mg组55.2%；全程最佳ORR（BORR）分别为75.0%和86.2%。  - 亚组分析显示，重度cGVHD、多器官受累（≥4个）、多线治疗（≥3线）及芦可替尼经治患者的BORR均达80%以上。  - 中位缓解持续时间（DOR）未达到，9个月无失败生存率（FFS）为200 mg组53.6%、400 mg组77.7%；12个月总生存率（OS）分别为88.1%和92.5%。  - 器官特异性缓解率以肝脏（52.6%）和口腔（46.3%）较高，肺部（18.4%）和消化道（0%）较低。  **安全性**：  - 所有患者出现至少1例治疗相关不良事件（TRAE），96.7%为TRAE，≥3级TRAE发生率为38.3%。  - 常见TRAE为高胆红素血症（81.7%，≥3级16.7%）、上呼吸道感染（25.0%）和头痛（23.3%）。  - 6.7%患者因不良事件停药，无剂量限制性毒性。  **药代动力学（PK）与暴露-效应（E-R）**：  - TDI01吸收迅速，暴露量呈剂量依赖性，400 mg组接近最大疗效。  - 暴露参数与24周BORR显著相关（p<0.05），但与≥3级胆红素升高无关。  **结论**：TDI01在400 mg剂量下疗效更优（ORR、DOR、FFS/OS），安全性可控，支持其作为III期推荐剂量。 1/2期临床研究 ASH 2025 2025-12-06 TDI-01 慢性移植物抗宿主病 北京泰德制药股份有限公司 Selective ROCK2 inhibitor ameliorates established dermal and pulmonary fibrosis in murine systemic sclerosis by shifting the balance between Th17 and Treg cells 2134 - 药物发现/临床前 AAI 2025 2025-11-20 TDI-01 系统性硬皮病 Graviton Bioscience Corp. | Aragen Bioscience, Inc. Selectivity matters: novel ROCK2 inhibitor down-regulates established liver fibrosis via concurrent targeting of inflammatory, fibrotic and metabolic pathways - 药物发现/临床前 EASL 2022 2022-06-24 TDI-01 肝纤维化 Graviton Biosciences, B. V., Translational Medicine, Amsterdam, Netherlands | Aragen Biosciences, Morgan Hill, United States

生成式AI+虚拟筛选，如何“钓”出新型 ROCK2 抑制剂？——从 F5 到 8413 的 6 倍命中率跃迁 导语：特发性肺纤维化（IPF）生存期短、治疗选择有限，ROCK2 是极具潜力的抗纤维化靶点。但传统“对接为中心”的虚拟筛选常面临假阳性高、骨架多样性不足等问题。中国医学科学院药物研究所等团队在 Chinese Chemical Letters 发表研究，把生成式人工智能与经典对接筛选串联起来，成功发现新型 ROCK2 抑制剂 8413：ROCK2 IC₅₀ = 0.12 μmol/L，具有低细胞毒性、显著抗纤维化活性和良好的激酶选择性，并在博来霉素诱导的 IPF 小鼠模型中显著减轻肺纤维化。 Fig. 1 展示了经典对接虚拟筛选的完整流程：从 ROCK2 复合物构建对接系统，到回顾性验证，再到前瞻性筛选，最终发现 F5。 一、IPF 与 ROCK2：为什么需要新的发现策略？ 特发性肺纤维化是一种预后很差的间质性肺病，诊断后中位生存期仅约 3–5 年。现有抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布虽能延缓疾病进展，却无法逆转纤维化，且存在胃肠道和肝脏不良反应。肺移植仍是唯一根治手段，临床需求远未满足。 ROCK 家族，尤其是 ROCK2 亚型，在细胞骨架调控、肌成纤维细胞活化和纤维化进程中处于核心位置。IPF 患者肺组织中 ROCK2 过表达，下游信号通路被激活。因此，ROCK2 成为抗纤维化药物研发的热门靶点。目前已有多个 ROCK2 抑制剂进入临床：Belumosudil（KD025）处于肺纤维化 II 期，Zelasudil（RXC-007）完成 IIb 期，TDI-01 进入 III 期。 但问题也很明显：多数 ROCK 抑制剂对 ROCK1/ROCK2 选择性不足，且多为 ATP 竞争性抑制剂，依赖相似的 hinge 结合模式，导致骨架多样性受限。要找到更优的 ROCK2 抑制剂，必须探索更广阔、更“冷门”的化学空间。 二、经典对接筛选：先找到 F5，但暴露局限 研究团队首先构建了 ROCK2 分子对接系统。他们从 PDB 获取 6 个 ROCK2-配体晶体复合物，使用 AutoDock Vina 进行交叉对接和重对接验证。结果显示，6ED6 表现更优：重对接 RMSD 仅 0.27 Å，分辨率 2.86 Å，R-free 0.247，优于 4WOT。随后，他们基于 1170 个活性 ROCK2 抑制剂（IC₅₀ ≤ 1 μmol/L）构建 MUBD 基准数据集，评估对接系统，AUC 达到 0.684，最终选择 6ED6 作为对接受体。 在经典虚拟筛选中，团队筛选了 ChemDiv 与自建库合计 68,448 个分子。先保留对接分数优于共晶配体 JOP（−11.1 kcal/mol）的 1924 个分子，再经 Rule of Five、Veber 规则过滤至 1872 个，随后与 1170 个已知 ROCK2 抑制剂做 2D 相似性聚类，最终选出 97 个化合物进行实验测试。 结果发现了 F5：ROCK2 IC₅₀ = 5.58 μmol/L，ROCK1 IC₅₀ = 39.51 μmol/L，有一定选择性但活性有限。分子对接显示，F5 的四氢哌啶部分有助于稳定构象，末端苯环与 P-loop 区形成疏水作用，但由于构象和位阻限制，F5 未能与 Met172 等关键残基形成有效氢键。这既解释了活性不足，也暴露了单纯依赖经典对接筛选的瓶颈。 Fig. 2 展示了 AutoMolDesigner 的生成式 AI 文库设计流程，以及虚拟库、已知 ROCK2 抑制剂、F5 和 8413 的 UMAP 化学空间分布。 三、生成式 AI 登场：AutoMolDesigner 如何扩展化学空间？ 为了解决 F5 的局限，团队把生成式 AI 引入虚拟筛选核心。他们使用自主研发的 AutoMolDesigner 平台，先以 ChEMBL 中 723,029 个类药分子预训练化学语言模型，再进行两轮迁移学习： · 第一轮：用 1170 个活性 ROCK2 抑制剂（IC₅₀ ≤ 1 μmol/L），通过 SMILES 枚举扩增 20 倍，学习 ROCK2 相关药效团特征； · 第二轮：用对接命中 F5，扩增 256 倍，进行局部骨架优化，同时保留全局化学多样性。 采样温度设为 1.25，共生成 30,000 条 SMILES，经标准化和去重后得到 25,996 个全新虚拟分子。随后，这些分子进入优化后的筛选流程：Rule of Five + PAINS、QED > 0.3、SAScore < 5、6ED6 对接分数优于 −11.8 kcal/mol，保留 227 个；再用 Retrosynthetic Accessibility score 过滤，最终得到 20 个高优先级候选分子。 团队成功合成并表征了其中 17 个化合物。最终，化合物 8413 脱颖而出。整个混合策略把实验命中率从经典筛选的 1/97（1.03%） 提升到 1/17（5.88%），约 6 倍提升。 四、8413 有多强？体外活性与选择性 8413 的 ROCK2 抑制活性 IC₅₀ = 0.12 μmol/L，与阳性对照 KD025（IC₅₀ = 0.105 μmol/L）相当；对 ROCK1 的 IC₅₀ = 4.0 μmol/L，而 KD025 对 ROCK1 为 24 μmol/L。8413 对 ROCK2 的选择性约 33 倍，表现优异。 分子动力学模拟显示，8413 与 ROCK2 的 Glu170 形成氢键，并与 Ile98、Gly99、Phe103、Val106、Leu22 等残基产生疏水作用。其氰基与 hinge 区相互作用，是关键药效团特征。相比 F5，8413 更深入地进入激酶口袋，与 hinge 区结合更充分，从而提升抑制活性和选择性。ROCK1/ROCK2 选择性分析还发现，8413 与 ROCK2 可形成 1–2 个氢键，而与 ROCK1 最多只有 0–1 个氢键，这可能是选择性差异的重要原因。 细胞层面，8413 在 HPF 细胞中浓度低于 25 μmol/L 时表现出低毒性。在 TGF-β 诱导的肺成纤维细胞模型中，8413 显著降低 αSMA、Collagen I、Fibronectin 和 P-MYPT1 表达，说明它有效抑制了 ROCK 信号通路。80 激酶 panel 显示，在 0.1 μmol/L 下，8413 对其他 80 种激酶的抑制率均 ≤ 11.49%，而对 ROCK2 的 IC₅₀ 为 0.12 μmol/L，选择性良好。大鼠血浆稳定性实验也显示 8413 具有较好的代谢稳定性。 Fig. 3 展示了 8413 的结构与活性、与 ROCK2 的结合模式、细胞毒性、TGF-β 诱导的纤维化标志物调控、BLM 小鼠肺组织 H&E/Masson 染色、羟脯氨酸含量及 Western blot 结果。 五、体内验证：BLM 诱导 IPF 小鼠模型 研究进一步在博来霉素（BLM）诱导的 IPF 小鼠模型中验证 8413。小鼠接受 100 mg/kg 和 300 mg/kg 口服给药，持续 17 天。H&E 和 Masson 染色、Ashcroft 评分均显示，8413 能有效减轻肺损伤和纤维化沉积。肺组织羟脯氨酸含量显著降低，αSMA、Collagen I 和 Fibronectin 在 mRNA 与蛋白水平均下调。 有趣的是，高剂量 8413 的效果不如低剂量明显。作者推测可能与代谢饱和、受体脱敏或非线性药代动力学有关。但总体而言，8413 在体内依然表现出显著抗纤维化效果，是一个有开发潜力的先导化合物。 六、意义与展望：生成式 AI 如何改变早期药物发现？ 这项研究的价值不仅在于发现了一个高活性 ROCK2 抑制剂，更在于提出了一种可复制的混合策略：生成式 AI 负责探索新颖化学空间，经典对接负责评估靶标结合，二者优势互补。相比单纯对接筛选，该流程显著提高了命中率，降低了合成与实验成本。 图注：总结了从经典虚拟筛选到 AI 增强工作流，最终发现 8413 的完整故事。 当然，8413 仍需要进一步结构优化，以提升抑制活性、选择性和代谢稳定性。但这项工作已经证明：在 ROCK2 抑制剂发现中，生成式 AI + 经典虚拟筛选的混合范式，能够有效突破传统筛选的化学空间限制，为 IPF 等纤维化疾病带来新希望。 论文信息：Jiale Guo, Cheng Fan, Yufei Liu, et al. Generative artificial intelligence-enhanced virtual screening: A hybrid strategy for identifying novel ROCK2 inhibitors. Chinese Chemical Letters, 2026. 数据与代码：https://github.com/fancheng235/AI-ROCK2