TDI-01

1. 四川大学华西医院华西第二医院出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室、呼吸健康与共病全国重点实验室、生物治疗全国重点实验室、腹部肿瘤多学科治疗中心、胃肠外科、放射科、感染性疾病中心、华西基础医学与法医学院的Yan Hu（第一作者）和Bi-Sen Ding（通讯作者）团队于2026年3月6日在《Cell》发表题为《选择性靶向内皮细胞和血管周围血管分泌性ROCK2治疗肝纤维化》的研究。肝纤维化是导致肝脏相关疾病死亡的重要病理过程，目前治疗方法有限。该研究发现，肝脏内皮细胞和血管周围肝星状细胞中Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶2（ROCK2）的上调会导致血管微环境功能障碍并触发促纤维化的血管分泌信号。基于此，研究团队开发了一种选择性靶向ROCK2的抑制剂TDI01。在临床前模型中，TDI01能够恢复血管表型并减轻纤维化。一项一期临床试验（ChiCTR2200058868）证实了TDI01在人体内良好的药代动力学和安全性，而一项扩展临床试验（ChiCTR2400082056）显示，在六名接受TDI01治疗的患者中，有五名表现出肝纤维化减轻的趋势。这项研究揭示了血管ROCK2是一个促纤维化靶点，选择性靶向血管分泌性ROCK2的抑制剂有望为肝纤维化患者提供新的治疗选择。 #肝纤维化 #靶向治疗 #临床研究 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41794026/ 2. 中南大学湘雅医院皮肤科、衰老生物学湖南省重点实验室、国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）、芙蓉实验室的Wenqin Xiao（第一作者）和Ji Li（通讯作者）团队于2026年3月5日在《Cell》发表题为《代谢物门控的血管收缩性开关：OXGR1激活机制为玫瑰痤疮红斑提供激动剂疗法》的研究。玫瑰痤疮是一种炎症性皮肤病，其病理性的血管扩张导致红斑，现有治疗效果有限。该研究首次发现α-酮戊二酸（α-KG）作为一种与玫瑰痤疮相关的代谢物在患者体内升高，且与红斑严重程度相关。机制研究表明，α-KG通过激活富集于血管平滑肌细胞的G蛋白偶联受体OXGR1，诱导Gq信号通路并增强MYL9磷酸化，从而促进血管收缩、限制血管扩张。研究团队进一步利用冷冻电镜解析了OXGR1-Gq复合物与α-KG或衣康酸结合的结构，揭示了其独特的激活机制。基于此结构，他们开发了一种名为A-1的合成选择性OXGR1激动剂，在玫瑰痤疮样模型中显示出与一线疗法相当的疗效，同时具有更好的安全性。这些发现将代谢物与血管功能障碍联系起来，并提名OXGR1激动剂作为治疗红斑和血管疾病的精准疗法。 #玫瑰痤疮 #血管生物学 #靶向治疗 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41791372/ 3. 北京大学肿瘤医院、北京市肿瘤防治研究所、教育部癌变与转化研究重点实验室的Xubin Chen（第一作者）和Aibin He（通讯作者）团队于2026年3月4日在《Nature》发表题为《无细胞染色质状态追踪揭示疾病起源与治疗反应》的研究。血液中的无细胞DNA携带了来源细胞的丰富分子信息，可用于揭示组织病理变化。该研究开发了一种名为cf-EpiTracing的高灵敏度自动化平台，仅需50微升血浆即可分析无细胞DNA的组蛋白修饰。通过整合多模态染色质状态与机器学习，该平台能够准确解析来源细胞的类型。研究团队对125名健康个体和549名患有炎症性肠病、结直肠癌、冠心病或淋巴瘤的患者血浆进行了2,417次cf-EpiTracing分析。结果表明，该平台能够无偏倚地识别原发疾病组织及其他受累器官，对具有不同遗传和表观遗传基础的B细胞淋巴瘤亚型进行分层，并检测早期疾病或病变。通过追踪表观遗传特征的动态变化，研究还揭示了滤泡性淋巴瘤向弥漫大B细胞淋巴瘤的转化。值得注意的是，该研究利用整体的表观遗传特征，独立于基因转录信息，准确报告了复发风险和治疗反应。这些发现确立了cf-EpiTracing作为一个自动化、非侵入性、以表观基因组为中心的框架，在早期诊断、分子分型和预后预测方面具有广泛应用前景。 #液体活检 #表观遗传学 #精准医学 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41781618/ 4. 美国约翰霍普金斯大学怀廷工程学院材料科学与工程系的Yuqing Yan（第一作者）和Dingchang Lin（通讯作者）团队于2026年3月3日在《Nature》发表题为《基因编码的组装记录器在时间上解析细胞历史》的研究。细胞在响应内外信号时不断改变其分子状态，对其进行时空精确的图谱绘制对于理解器官生理、病理和再生过程至关重要。现有细胞传感方法主要依赖静态终点分析或仅能监测少量细胞的实时传感。该研究引入了名为GEMINI（细胞内叙事整合的颗粒扩展记忆）的活细胞内记录平台，该平台利用计算设计的蛋白质组装体作为细胞内记忆装置，记录单个细胞的历史。GEMINI在活细胞内可预测性地生长，将细胞事件捕获为类似树木年轮的荧光模式，用于基于成像的回顾性读取，其时间分辨率可达小时级。该平台有效绘制了NFκB介导的差异性转录变化，解析了15分钟的快速动态，并提供了可量化的信号幅度。在异种移植模型中，GEMINI记录了炎症诱导的信号动态在组织中的分布，揭示了与血管密度相关的空间异质性。当在小鼠大脑中表达时，GEMINI对神经元功能影响极小，并能解析神经元的转录变化和活动模式。总之，GEMINI为在培养系统和完整组织中绘制生理及病理过程背后的细胞动态时空图谱，提供了一种稳健且可推广的强大工具。 #细胞生物学 #合成生物学 #生物传感器 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41775935/ 5. 中国科学院广州生物医药与健康研究院、广东省干细胞与再生医学重点实验室、粤港干细胞与再生医学联合实验室的Lihui Lin（第一作者）和Qi Chen（通讯作者）团队于2026年3月5日在《Cell》发表题为《内皮细胞胚胎发育的单细胞时间序列图谱》的研究。内皮细胞是脊椎动物循环系统的重要组成部分，但其如何获得器官特异性转录组异质性的全面图谱尚未建立。该研究构建了一个覆盖小鼠胚胎发育全过程的时间序列内皮细胞资源库，包含26个时间点和8个器官。通过多器官时间序列比较，研究揭示了器官特异性内皮细胞的出现时间、谱系轨迹以及器官特异性基因和通路。利用这一资源，研究发现大多数内皮细胞在妊娠晚期之前就已表现出可区分的器官特异性，而这些器官特异性内皮细胞富集的基因与相应器官的血管功能相关。此外，人和小鼠的肺内皮细胞经历了进化上保守的转录转变。研究还发现，特异性敲除肺内皮细胞富集的转录因子Casz1会导致血管生长受损、肺内皮细胞器官特异性分化紊乱以及上皮-内皮细胞间通讯缺陷。这项工作提供了一个强大的内皮细胞资源，揭示了器官特异性内皮细胞分化的基本原理，并发现了调控肺特异性血管发育的先前未知的分子机制。 #发育生物学 #单细胞测序 #血管生物学 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41702400/

近日，四川大学华西基础医学与法医学院的丁楅森教授团队联合曹中炜研究员以及中国医学科学院北京协和医学院的王辰院士等同行，在Cell刊物揭示了一项关于肝纤维化的新进展。他们开发的首个创新药TDI01已经完成临床验证，标志着从理论到人体试验的完整路径成为可能。这项工作把靶向血管微环境的策略推向前沿，为直接干预纤维化提供了新的药物化路径。在我看来，这是一场把微环境科学落地为可操作治疗的突破性尝试。 肝纤维化是慢性肝病向肝硬化和肝癌的关键转折点，一旦进入这一阶段，疾病将进入不可逆的终末阶段，严重威胁患者生命。在疾病状态下，肝脏的自我修复机制失衡，活化的肝星状细胞不断转化为肌成纤维细胞，细胞外基质过度沉积，推动纤维化的加速发展。这一过程在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中尤为普遍。作为研究者，我们常听到这样一个比喻：肝脏的修复像一座不停运作的工厂，一旦设备被干扰，产线就会失去控制，纤维化就像多余的材料堆积成墙。 当前，MASH治疗药物多着眼于改善代谢与炎症，在直接逆转纤维化方面作用有限。因此，寻找能够直接干预纤维化进展、且可成药的核心治疗靶点，成为领域内亟待突破的关键瓶颈。若将研究目标比作修复之路上的灯塔，ROCK2正是那盏能照亮前路的核心指引，我们需要的不再是更多的胶原合成抑制，而是阻断病理信号的源头。 研究团队锁定了肝纤维化的第一性靶点ROCK2，并阐明其通过“血管旁分泌”信号驱动疾病的机制，最终以此为基础推动首创新药TDI01的开发。这一策略强调血管微环境的调控作用，打破了以往局部基质干预的单一思路。Angiocrine的信号网络被视作肝纤维化的关键纽带，ROCK2选择性抑制剂通过上游阻断信号传导，修复被破坏的血管微环境，阻断驱动纤维化的核心旁分泌信号，从而抑制纤维化的自我维持循环。这一切的核心思想，是把复杂疾病过程拆解成可控的信号环路，逐步以药物实现“断链”。 ROCK2在肝血管内皮细胞和血管周肝星状细胞上的上调，为选择性干预提供了强有力的生物学证据。与传统抗纤维化策略多抑制胶原合成或促进基质降解不同，选择性抑制血管ROCK2从上游阻断纤维化信号传导，能够修复功能失衡的血管微环境中的Angiocrine功能，断开驱动纤维化的核心旁分泌通道，进而抑制纤维化的自我维持循环。更重要的是，这种策略具有直接药物化的潜力，减少了中间环节的依赖与不确定性。也因此，研究团队对从Angiocrine机制到临床验证的路径充满信心，相信这是一个可验证、可落地的靶向治疗方向。 第一类ROCK2选择性抑制剂在大动物模型中实现了逆转肝纤维化的显著效果。这一进展不仅验证了靶向血管微环境策略的可行性，也完成了从靶点发现到人体临床试验的first-in-class药物闭环。研究显示，通过干预Angiocrine机制，炎症-纤维化循环得到打断，肝脏的结构和功能呈现明显的改善迹象。这种从基础发现到临床验证的路径，给未来同类药物提供了明确的开发模板，也让人看到了“从静默的信号到可控的治疗”的可能。 丁楅森教授副院长的领导与视野，对这项研究的推动作用尤为突出。他长期从事器官修复中的血管微环境研究，提出并系统化了Angiocrine概念，强调血管内皮表达的旁分泌分子在肝与肺等器官再生和纤维化中的关键调控作用。四川大学华西基础医学与法医学院的系列突破，源于长期的战略布局与扎实的学科基础。学院持续聚焦肿瘤、心脑血管等重大疾病的发病机制，以及损伤诊疗新技术与毒性作用机制等前沿领域，斩获多项国家级与省部级科研奖项。人才培养也在持续发力，学院建有国家级一流本科专业，培养出深造率长期位居全校前列的拔尖创新人才。 在我看来，实验室的灯光不仅照亮显微镜下的细胞，也照亮了病床边的希望。四川大学的前沿探索与人才培养正同频共振，基础研究与临床转化实现了双向奔赴。此次成果为科研工作者、临床医生乃至所有关注生命科学的人提供了一个清晰的范式：当我们愿意把血管微环境放在治疗舞台的核心位置，纤维化就不再是不可征服的高墙。若你愿意，欢迎在评论区分享你对血管微环境在疾病中的作用的看法或相关经历。本文仅代表作者观点，不构成专业医疗建议。