Sefaxersen

2019年2月14日，25岁的Jaci Hermstad收到了一个她最不愿听到的消息：她被确诊患有渐冻症。 八年前的同一天，她的双胞胎姐妹Alex因同一种疾病去世，年仅17岁。 医生确认，Jaci患有一种由FUS基因致病突变引起的罕见肌萎缩侧索硬化症（ALS）亚型。这种疾病可能在青少年或年轻成人时期发病，并迅速损害控制人体运动的神经元，使患者逐渐失去行动、说话、吞咽乃至自主呼吸的能力。 Alex曾因这一疾病失去生命。如今，Jaci也面临着相同的威胁。 但与八年前不同的是，这一次，科学家们手中多了一种可能的治疗手段。 图片来源：123RF 以她命名的创新疗法 美国哥伦比亚大学（Columbia University）的Neil Shneider医生此前一直致力于研究FUS基因突变导致渐冻症的分子机制。与此同时，Ionis Pharmaceuticals公司当时已有一款反义寡核苷酸（ASO）药物处于早期开发阶段，能够靶向FUS基因产生的RNA，减少FUS蛋白生成。当时，这款药物尚未进入人体临床试验。 为了帮助Jaci，研究人员希望尝试将这款在研药物用于她的治疗。在Jaci及其家人、研发人员、患者组织和其他合作伙伴的共同努力下，确诊仅四个月后，Jaci终于在2019年6月成为接受这款药物治疗的首位患者。为了纪念她在推动这一治疗探索中展现出的勇气和付出的努力，这款药物被命名为jacifusen。 遗憾的是，尽管研究人员获得了药物发挥作用的初步证据，Jaci最终还是在2020年5月离开了人世，年仅26岁。 但她参与推动的药物研发并没有就此止步。 Jaci接受治疗后，研究人员开始将这款药物用于更多携带FUS基因突变的渐冻症患者。随后，Ionis启动了临床试验，希望通过随机对照研究，验证这款药物能否为更多患者带来临床获益。 2026年9月22日，距离Jaci首次接受治疗已经过去七年。 那款曾为帮助她而加速推进人体应用、以她的名字命名的在研疗法，终于迎来了新的突破。 Ionis与大冢制药（Otsuka）宣布，这款现名为ulefnersen的ASO药物，在针对FUS基因突变相关渐冻症（FUS-ALS）患者的3期FUSION临床试验中达到主要终点。与安慰剂组相比，ulefnersen组在综合评估患者功能损伤和生存情况的指标上取得具有统计学显著性的改善（p=0.0005）。两家公司计划与美国FDA及其他监管机构讨论后续申报路径。 虽然Jaci未能等到这一天，但她为推动这款药物开发所付出的努力，仍被人们铭记。 在FUSION试验积极结果公布后，患者组织美国肌萎缩侧索硬化症协会（The ALS Association）在新闻稿中表示：“Jaci在面对疾病时展现出的勇气，以及她希望帮助后来患者的坚定决心，让今天的这一切成为可能。” 从针对一个人的治疗探索，到更多遗传性疾病 Jaci的故事揭示了ASO药物的一项重要应用：对于一些已明确致病基因的遗传性疾病，研究人员有机会从疾病的分子机制出发，设计具有针对性的治疗药物。 ASO是一类能够与特定RNA序列结合的寡核苷酸。通过调节与疾病相关RNA的功能或蛋白表达，ASO药物有望从分子层面干预疾病发生和发展的过程，并且干预传统药物难以触达的靶点。 除了FUS-ALS，ASO技术也已在其他遗传性神经系统疾病中取得重要进展。近年来，多款针对不同遗传性疾病的ASO药物取得了重要的临床或监管进展。 2023年4月，FDA加速批准ASO药物Qalsody（tofersen），用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的成人ALS（SOD1-ALS）患者，使其成为首款针对ALS遗传性病因的获批疗法。 2026年9月3日，Ionis开发的另一款ASO药物Zanvastro（zilganersen）获得FDA批准，用于治疗儿童及成人亚历山大病（Alexander disease）患者。这种罕见的进行性神经系统疾病由编码胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的基因突变引起，而zilganersen通过减少GFAP蛋白的生成，针对疾病的潜在致病机制发挥作用。 相关阅读：被拒6个月，跨越近30年：一个“糟糕的主意”，如何走向FDA批准？ 以SOD1-ALS、亚历山大病和FUS-ALS为代表，ASO技术正在为更多具有明确遗传性致病机制的神经系统疾病开辟新的治疗策略。随着人类对疾病遗传学及分子机制的认识不断深入，研究人员也在探索针对更多罕见遗传性疾病的ASO治疗方案。 从罕见遗传性疾病，到更广泛的治疗领域 ASO药物的应用并不局限于罕见遗传性疾病。 随着RNA生物学研究的深入，以及药物化学修饰和递送技术的不断进步，ASO药物的临床开发已拓展至更多疾病领域，其应用也不再局限于纠正特定的遗传缺陷。 就在ulefnersen的3期积极结果公布后的第二天，Ionis与罗氏（Roche）又宣布了另一款ASO药物sefaxersen的3期临床积极结果。 这款药物在治疗原发性IgA肾病的3期IMAgINATION临床试验中达到主要终点。与安慰剂组相比，sefaxersen组患者在第37周的蛋白尿水平显著降低。 Sefaxersen的最新临床进展为ASO药物在更广泛疾病领域的应用提供了又一个例证。 IgA肾病是一种可能逐渐导致肾功能下降的慢性肾脏疾病。补体系统的异常激活被认为参与了疾病的发生和进展，而补体因子B是补体替代途径中的重要组成部分。 Sefaxersen通过靶向补体因子B的RNA，抑制肝脏中补体因子B的生成，从而干预与IgA肾病相关的补体替代途径，减少相关病理过程对肾脏造成的损伤。其最新3期研究已在蛋白尿这一替代终点上取得积极结果，长期肾功能获益仍有待后续研究进一步验证。 这一研究也反映出ASO药物的一个重要发展方向：通过调节疾病相关蛋白的表达，ASO有望干预更广泛的病理过程，其应用范围也不再局限于具有特定遗传缺陷的疾病。 类似的探索也正在其他疾病领域取得进展。例如，GSK与Ionis合作开发的ASO药物bepirovirsen，通过靶向乙型肝炎病毒RNA，抑制病毒蛋白表达及病毒复制，其治疗慢性乙型肝炎的两项3期临床试验已取得积极结果。Ionis开发的另一款ASO药物olezarsen通过抑制载脂蛋白C-III（ApoC-III）的生成，降低血液中的甘油三酯水平，并于2026年6月获得FDA批准扩展适应症，用于治疗成人严重高甘油三酯血症。此外，Ionis开发的ASO药物ION224通过抑制二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）的生成，减少肝脏脂质合成，目前已完成治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的2期临床试验。 ASO药物的应用范围不断拓展，也得益于其作用机制的多样性。除了通过促进靶RNA降解、减少疾病相关蛋白的生成，ASO还可以调节RNA剪接，改变特定蛋白的表达。例如，已获批用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Spinraza（nusinersen），能够通过调节SMN2基因的RNA剪接，增加功能性SMN蛋白的产生。 然而，要让ASO药物的治疗潜力惠及更多患者，仅有合适的分子靶点和作用机制还不够。如何将药物有效递送至目标组织和细胞，同样是需要解决的关键问题。 目前，研究人员正在探索利用偶联技术改善ASO的组织靶向性和细胞摄取，使其能够更有效地抵达不同的靶组织，为更多疾病提供新的治疗选择。 从临床突破到稳定供应，ASO药物还需要跨越哪些挑战？ 随着越来越多ASO药物进入临床开发，并逐步向后期临床及商业化阶段推进，药物的研发和生产也面临新的要求。 与传统小分子药物相比，ASO药物往往具有特定的核苷酸序列及复杂的化学修饰，其合成、纯化和质量控制也面临不同于传统小分子药物的技术挑战。对于需要长期给药的ASO药物，稳定的生产工艺和可靠的供应能力，也是支持后续临床开发及商业化生产的重要基础。 此外，为了让ASO药物能够抵达更多目标组织和细胞，研究人员正在探索将寡核苷酸与不同的靶向配体及其他功能性分子偶联。这类策略为改善药物的组织靶向性、递送效率及成药性提供了新的机会，但同时也增加了分子设计、合成工艺和质量控制的复杂性。 如何将具有治疗潜力的候选分子转化为可稳定生产、符合质量要求的药物，成为新一代ASO药物开发需要解决的重要问题。 药明康德在化学领域积累的丰富经验，为应对这些挑战、支持新一代寡核苷酸疗法的开发奠定了坚实基础。 药明康德旗下专注于寡核苷酸、多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES可以为复杂的寡核苷酸偶联药物提供一站式解决方案，支持从药物发现到开发再到商业化生产。全面的平台能力包括寡核苷酸、多肽和小分子，涵盖配体、毒素、连接子、脂质、聚乙二醇（PEG）等。凭借丰富的经验，WuXi TIDES能够提供灵活的解决方案，项目周转时间短，并可为任何规模的序列设计、合成以及分析提供全面的支持。 从一个人的希望，到更多人的未来 七年前，为了帮助一名年轻的渐冻症患者，研究人员尝试将一款此前尚未用于人体的ASO药物应用于治疗。 Jaci未能等到ulefnersen取得3期积极临床结果的这一天，但她参与推动的治疗探索仍在继续，也为更多患者带来了新的希望。 如今，ulefnersen和sefaxersen等药物的最新临床进展，让我们看到了ASO技术在不同疾病领域的应用潜力。随着对疾病机制的认识不断深入，以及分子设计、药物递送和研发制造技术的持续进步，ASO药物有望为更多患者提供新的治疗选择。 每一项临床突破的背后，都离不开研究人员对疾病机制的持续探索，以及创新药开发企业在分子设计、药物递送、临床研究和规模化制造等领域的长期努力。 这些努力所承载的共同愿望，正如七年前Jaci的治疗探索所展现的那样：让科学研究中的每一项进展，都有机会为更多患者带来新的治疗希望。 参考资料： [1] ALS Association Statement on Positive Phase 3 Results for Ulefnersen in FUS-ALS. Retrieved September 23, 2026, from https://www.als.org/stories-news/als-association-statement-positive-phase-3-results-ulefnersen-fus-als [2] Ionis announces positive topline results from Phase 3 FUSION study of ulefnersen marking significant milestone in advancing first potential disease modifying treatment for FUS-ALS. Retrieved September 23, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260922427197/en/Ionis-announces-positive-topline-results-from-Phase-3-FUSION-study-of-ulefnersen-marking-significant-milestone-in-advancing-first-potential-disease-modifying-treatment-for-FUS-ALS [3] 25-year-old faces rare form of ALS that took her twin, but experimental drug offers hope. Retrieved September 23, 2026, from https://abcnews.com/GMA/Wellness/25-year-faces-rare-form-als-twin-experimental/story?id=63015031 [4] Nonprofit Partnership Spurs Phase 3 Clinical Trial for Patients With Rare Genetic Form Of ALS. Retrieved September 23, 2026, from https://www.als.org/blog/nonprofit-partnership-spurs-phase-3-clinical-trial-patients-rare-genetic-form-als [5] ALS: Treatment for One Opens Door for Others. Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons. Retrieved September 23, 2026, from https://www.vagelos.columbia.edu/about-us/columbia-medicine-magazine/archives/fall-winter-2020/clinical-advances/als-treatment-one-opens-door-others [6] Positive interim data shows Roche’s sefaxersen significantly reduces proteinuria in people with IgA nephropathy (IgAN). Retrieved September 23, 2026, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2026-09-23b [7] FDA approves treatment of amyotrophic lateral sclerosis associated with a mutation in the SOD1 gene. Retrieved September 23, 2026, from https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-amyotrophic-lateral-sclerosis-associated-mutation-sod1-gene [8] FDA Approves First Drug to Treat Alexander Disease. Retrieved September 23, 2026, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-treat-alexander-disease [9] WuXi TIDES Oligonucleotide CRDMO Platform. Retrieved September 23, 2026, from https://tides.wuxiapptec.com/services-solutions/oligonucleotide/ 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

一家靠技术平台授权活了30多年的小核酸鼻祖，Ionis正在加速自己的商业化大冒险。 9月初，随着FDA批准Zanvastro用于治疗极罕见病“亚历山大病”，这不仅是全球首款、也是目前唯一一款针对该疾病的疾病修饰疗法——一款靶向GFAP（胶质纤维酸性蛋白）的反义寡核苷酸（ASO），还是Ionis建立自独立商业化团队后，完全由自己控盘推向市场的首款神经罕见病产品。 继首款罕见病商业化产品Tryngolza销售额超出市场预期后，Zanvastro的到来，意味着Ionis的商业矩阵正快速变大。只不过，这并未在资本市场激起任何水花。 相反，自2026年7月股价触及历史高点以来，eplontersen、pelacarsen先后两款与MNC合作的重磅管线临床失利，一举击碎了市场对其“大慢病拓展与重磅提成”的估值预期。Ionis股价在两个月内接近腰斩，下探至近一年来新低。 这种情况下，Ionis的独立商业化看上去并非是进攻，而更像是一场退守。在市场空间相对狭窄的罕见病赛道，自主商业化的Ionis如何让资本市场看到足够的空间与增长？ 01 打破枷锁 作为1989年成立的小核酸开山鼻祖，Ionis一手推开了ASO技术的大门，打造出全球首款SMA（脊髓性肌萎缩症）重磅药物Spinraza。 但技术的先行者，并不等于商业的赢家。 Ionis在技术平台尚未完全成熟、递送效率受限的时代，盲目扩张了过于庞大的管线。为了维持研发开支，其选择了license out的商业模式，只做研发，不做商业化： 将治疗SMA的Spinraza全盘授权给渤健；将遗传性血管水肿药物Dainavir卖给BioMarin；将心血管重磅管线拆分并与阿斯利康、诺华深度绑定。 这种模式在早期为Ionis提供了源源不断的现金流，但也给它扣上了“商业枷锁”，合作伙伴靠其管线赚得盆满钵满，Ionis却只能拿提成，业绩预期有限，市值更是长期被后起之秀Alnylam碾压。 如果结合股价走势来看，Ionis的压力更清晰。2024年全年，Ionis股价跌去了31%；颓势持续至2025年二季度，4月9日盘中探至约23.95美元的新低，总市值仅40亿美元，而Alnylam凭借RNAi疗法Amvuttra，市值一路向上突破300亿美元、500亿美元…… 彼时市场怎么看Ionis？一个“卖管线的平台公司”：收入高度依赖Spinraza特许权使用费，而Spinraza正面临罗氏risdiplam等竞争；自身商业化能力未被验证，盈利无望。 这种“只打工不控盘”带来的巨大估值差，逼迫着这家30年老牌Biotech砸碎旧枷锁、走上商业化转型。 02 第一枪打响了 长期的横盘与低迷，本质是市场对Ionis能否自己卖药、能否赚钱的怀疑。 事实上，2024年底获批的Tryngolza，是Ionis转型首个完全自主控盘产品。由于其最初获批的家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），本身也是极罕见病，2025年一季度商业化刚启动，净销售额仅为600万美元。 转折始于三季度。Tryngolza进入极速放量期，仅四季度单季度销售额就达到5000万美元，直接推动首年总销售额突破1亿美元大关，远超市场预期。 更重要的是，基于Tryngolza在罕见病FCS上的强劲表现，以及该药物进一步向人群基数庞大的严重高甘油三酯血症（sHTG）扩展（2026年6月新药补充申请已获FDA批准），Ionis将Tryngolza的销售峰值上调至30亿美元以上。 无大单品无巨头。海外由Biotech蜕变为Biopharma、市值突破千亿美元的案例，无论再生元（EYLEA、Dupixent）还是福泰制药（Trikafta）的成功背后，关键共性在于它们打造出了一个成功的大单品，长期贡献现金流，进而形成良性有效的创新循环。 30亿美元峰值的Tryngolza是Ionis转型打响的第一枪，这样的成绩，也一度打消了市场的质疑，其股价一路上扬，市值一度接近150亿美元，一年时间增长了260%。 这种情况下，Zanvastro作为首个独立商业化的神经领域产品，其获批不仅为亚历山大病患者带来了希望，也应该是为Ionis的转型锦上添花。 一方面，亚历山大病由胶质纤维酸性蛋白（GFAP）基因显性突变驱动：突变使GFAP在星形胶质细胞内异常积聚，形成特征性的Rosenthal纤维，进而引发进行性脑损伤，多数患儿在婴幼儿期发病并早夭。 在过去几十年里，这种进行性、致死性的脑白质营养不良没有任何获批的病因治疗手段，患者只能接受支持治疗。 Zanvastro作为一款ASO药物，其作用机制是下调GFAP mRNA的表达，从而减少毒性蛋白的蓄积，这是Ionis技术的又一次验证。 另一方面，其能够复用Tryngolza所积累的罕见病商业化经验、体系。亚历山大病作为超罕见病，全球患者极度集中于顶尖神经科医院。Ionis无需建立成百上千人的销售大军，仅需极简精锐团队即可覆盖核心医生。 只不过，超罕见病的收入注定有限。资本市场的期待，也不会止步于“你能卖药”。 03 大冒险的本质 Ionis在年初以及7月份站在历史新高的另一核心还在于，彼时催化密集：Zilganersen获优先审评、Tryngolza sHTG适应症的PDUFA定档6月30日、GSK的bepirovirsen（乙肝）三期积极、多个读出在即，市场把商业化爬坡与管线价值一并计入。 但高位之后是猝不及防的暴跌。Eplontersen、pelacarsen先后两款与MNC合作的重磅管线临床失利，一举击碎了市场对其“大慢病拓展与重磅提成”的估值预期。Ionis股价在两个月内接近腰斩，下探至近一年来新低。 随着重磅管线预期破灭，留下的就是商业化爬坡这一主线。 然而，对比早已跨过“自我商业化加规模盈利”关卡的Alnylam，Ionis当前仍以研发合作与特许权收入为主，自我商业化的体量（1亿美元）与Alnylam（37亿美元）不在一个量级；短期内盈利无望，近年来Ionis研发投入保持在9亿美元的高位，目标2028年才现金流转正。 当然，从后续管线来看，Ionis并非后继无力。Olezarsen的sHTG适应症才是真正的增长引擎：患者池从FCS的极小数千人，扩展到美国约300万的sHTG、其中约100万高危人群，峰值预期已从10亿美元上调至30亿美元。 Dawnzera（遗传性血管水肿HAE）峰值预期超5亿美元；Zanvastro刚落地；与阿斯利康合作的Wainua（eplontersen）ATTRv-PN已上市、；此外还有GSK的bepirovirsen（乙肝）、罗氏的sefaxersen（IgA肾病）、大冢的ulefnersen（FUS-ALS）、Angelman等资产。 只不过，结构性的问题随之浮现：真正大价值的资产，大多躺在“合作”的篮子里。Ionis自己能独立商业化的（olezarsen sHTG、Dawnzera、Zanvastro）明显偏罕见病与专科。 换句话说，独立商业化越往前走，越有被框在“罕见病”里的风险；而超大市场，要么靠合作伙伴，要么靠olezarsen这一个从罕见病向常见病跨越的孤例。 能力能否匹配野心？相比罕见病，sHTG面对的是完全不同的战场——它需要面对成熟的竞品、庞大的基层医生教育成本以及极具压力的医保准入谈判。对于长期缺乏销售基因、且目前仍处于亏损状态的Ionis来说，要在不侵蚀利润的前提下搭建起支撑大慢病的商业化大军，难度可想而知。 正因此，其股价从高点腰斩，既是重磅管线的失败，更深层则是市场在重新拷问：当授权给巨头的管线会“一夜归零”，Ionis自身可控的商业滑与产品，到底有没有足够大的空间、足够快的增长、以及一条清晰的盈利路径？ 因为商业化的本质，不是为了证明自己能够独立卖药，而是为了给创新提供持续、稳定的燃料，从而在这场漫长且充满不确定性的马拉松中，活下去。 04 结语 老牌Biotech商业化转型的撕裂与抉择，正在Ionis身上演绎得淋漓尽致。 用低成本在罕见病领域赚到第一桶金，只是获得了独立商业化的入场券；要想获得高估值，必须证明自己有能力在大慢病赛道上与大药企兵戎相见，并取得可持续的商业盈利。 用实打实的业绩与重磅管线支撑起独立的野心，才是最残酷的考验。这也是全球范围内诸多试图从“研发平台”向“商业化药企”跨越的biotech，所必须要经历的。 来源 | 赛柏蓝（药智网获取授权转载） 撰稿 | 武月 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦