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循证依据： 《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2025 版）》（中华神经科杂志，2025）、IPND 2025 NMOSD 诊断标准更新（ECTRIMS 2025 大会发布）、2022 EAN NMOSD 管理指南、Lancet Neurol/Nature Rev Neurol/Neurology 顶刊研究，以及上海华山、北京协和、宣武医院、武汉同济医院的临床研究与实践经验。 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是体液免疫主导、以星形胶质细胞损伤为核心、高复发、高致残的中枢神经系统（CNS）自身免疫性炎性脱髓鞘疾病，2018 年被纳入我国第一批罕见病目录。自 2004 年致病性水通道蛋白 4 抗体（AQP4-IgG）被发现以来，NMOSD 完成了从 “Devic 病” 到独立疾病实体的跨越，诊疗模式从 “经验性激素 + 免疫抑制” 全面进入精准靶向治疗时代。 2025 年 7 月，中华医学会神经病学分会神经免疫学组正式在《中华神经科杂志》发布《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2025 版）》（以下简称 2025 版指南），全面接轨国际前沿，结合中国人群循证证据，完成了诊断标准、治疗策略、全病程管理的系统性更新。本文结合最新国际国内指南共识，系统梳理 NMOSD 诊疗前沿进展，同时结合国内多家中心的临床诊治经验，为临床规范化诊疗提供可落地的循证参考。国内众多兄弟单位在 NMOSD 的基础研究与临床诊疗中均有重要贡献与突破性成果，限于文章篇幅，重点呈现上海华山、北京协和、宣武医院、武汉同济医院四家单位的临床实践细节。一、诊断体系：从临床表型到分子分层的精准化革新（一）2025 版指南与国际共识核心诊断更新 2025 版指南同步 2025 年 9 月欧洲多发性硬化治疗与研究委员会大会（ECTRIMS 2025）发布的 IPND 2025 NMOSD 诊断标准更新框架，延续以 AQP4-IgG 为核心的二元分层诊断逻辑，同时对诊断标准、生物标志物、影像评估进行了全面精细化升级，核心要点如下：二元分层诊断体系固化 ：以AQP4-IgG 状态为绝对分层依据，明确 AQP4-IgG 阳性与 AQP4-IgG 阴性为两大独立诊断类别，彻底明确 AQP4-IgG 阳性 NMOSD、MOG 抗体相关疾病（MOGAD）、多发性硬化（MS）为三类独立疾病实体，诊断逻辑完全贴合致病机制。抗体检测金标准进一步强化 ：基于活细胞底物的实验（CBA）法为 AQP4-IgG、MOG-IgG 检测的唯一金标准，其敏感度与特异度显著高于固定细胞法、酶联免疫吸附法；抗体阴性患者需重复检测血清 + 脑脊液配对标本，避免假阴性，同时需排除其他拟诊疾病。核心临床症候诊断阈值优化 ：保留 6 大核心症候（视神经炎、急性长节段横贯性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、间脑综合征、大脑综合征），其中极后区综合征诊断标准显著优化：若 MRI 可见延髓极后区病灶，恶心、呕吐和 / 或呃逆症状持续时间 **≥48h 即可诊断 **；若无明确病灶，症状需持续≥7d 方可考虑，大幅提升了该亚型的早期识别率。影像诊断边界与评估体系完善 脊髓病灶：核心为 ≥3 个椎体节段的长节段横贯性脊髓炎（LETM），优先累及中央灰质；明确 10%-15% 的患者可表现为短节段病灶，需结合抗体与临床表型综合判断，避免漏诊； 视神经病灶：优先累及眶内段、视神经管段，可伴视神经增粗、鞘膜强化；新增光学相干断层扫描（OCT）评估参数，明确视神经纤维层厚度可作为视神经损伤的量化评估指标； 颅内病灶：极后区、下丘脑、胼胝体压部特征性病灶，无 MS 典型的皮质 / 近皮质病灶；新增鉴别诊断警示征（Red Flag），出现不符合 NMOSD 的影像特征时需重新评估诊断。血清阴性 NMOSD 诊断规范明确 ：需严格排除 MOGAD、MS、GFAP 星形胶质细胞病、CNS 血管炎、神经结节病等拟诊疾病，需满足至少 2 项核心症候，且至少 1 项为视神经炎、LETM 或极后区综合征，同时具备典型影像特征，方可诊断；明确不推荐对血清阴性患者使用 MS 疾病修正治疗药物。（二）国内多中心临床诊断实践经验复旦大学附属华山医院 该团队建立了国内规模领先的 NMOSD 单中心队列，搭建了神经免疫多学科（MDT）诊疗体系（神内 + 眼科 + 放射 + 病理 + 生殖），在 NMOSD 的早期精准诊断上形成了成熟的临床路径： 国内较早建立并完善脑脊液 kappa 轻链指数 + AQP4/MOG/GFAP/IgLON5 多抗体联检体系，对血清抗体阴性的疑难病例，可通过鞘内抗体合成分析明确诊断，显著提升了早期鉴别诊断准确率； 建立OCT + 脊髓弥散张量成像（DTI） 量化评估体系，可精准识别亚临床视神经、脊髓轴突损伤，实现复发风险的早期预测，相关成果为 2025 版指南 OCT 评估内容提供了中国人群数据支撑； 完成了国内最大样本的孕产相关 NMOSD 队列研究，明确产后 3 个月为发作高风险期，建立了孕前 - 孕期 - 产后全周期的诊断与风险评估体系； 作为国内唯一参与 IPND 2025 NMOSD 诊断标准制定的单位，为国际诊断标准更新提供了中国人群数据。中国医学科学院北京协和医院 该团队长期深耕疑难神经免疫疾病的诊疗，在 NMOSD 的早期识别与疑难病例鉴别上积累了丰富的临床经验： 明确了极后区综合征的早期预警价值，针对不明原因顽固性呕吐、呃逆患者，常规完善 AQP4-IgG 检测与延髓 MRI 薄扫，显著缩短了该亚型 NMOSD 的早期确诊时间，相关临床经验被纳入 2025 版指南极后区综合征诊断细则； 常规开展系统性自身免疫病筛查，单中心临床数据显示 42% 的 NMOSD 患者合并干燥综合征、系统性红斑狼疮、甲状腺自身免疫病等，建立了 “神经 - 风湿” 联合诊疗路径，避免漏诊合并的多系统受累； 基于 10 年以上长期随访的 AQP4-IgG 阳性患者队列，明确了免疫抑制剂治疗下复发的独立危险因素，为诊断后的风险分层提供了大样本中国人群数据。首都医科大学宣武医院 该团队是 2025 版指南的核心制定单位之一，同时执笔了《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2025 版）解读》（中华神经科杂志 2025 年 58 卷 11 期），在血清阴性 NMOSD、特殊人群 NMOSD 的诊断与鉴别上形成了体系化的临床规范： 制定了血清阴性 NMOSD 标准化诊断流程，明确 “临床症候 - 影像特征 - 抗体复检 - 排除拟诊疾病” 四步诊断法，显著降低了该亚型的误诊率，相关内容被纳入 2025 版指南； 建立了儿童、晚发型（≥50 岁）NMOSD 专属评估体系，针对儿童患者的非典型症候、老年患者与脊髓型颈椎病的鉴别难点，制定了针对性的影像与实验室检查路径； 完善了 NMOSD 与 MS、MOGAD 的精准鉴别体系，明确寡克隆区带（OCB）、MRI 病灶分布、抗体动态变化的鉴别价值：国内多中心数据显示，OCB 阳性在 NMOSD 中占比为 5%-15%，而在 MS 中占比为 70%-90%，为核心鉴别指标之一。华中科技大学同济医学院附属同济医院 该团队在 NMOSD 的脊髓病变精准鉴别、基层诊疗规范推广上形成了特色临床路径： 制定了NMOSD 脊髓病变与脊髓型颈椎病的鉴别规范，针对临床中以颈痛、肢体麻木、行走不稳为首发症状的患者，明确 “症状进展特点 - MRI 病灶特征 - 抗体检测” 的三步鉴别流程，避免了因误诊为颈椎病而行有创操作导致的病情加重； 建立了中西部地区多中心 NMOSD 登记队列，完成了 CBA 法抗体检测的标准化流程制定，推动了抗体金标准检测在地市级医院的普及，为 2025 版指南基层诊疗推广提供了实践支撑； 牵头制定了《嵌合抗原受体 T 细胞治疗难治性神经系统自身免疫性疾病专家共识（2025 年版）》（中华神经科杂志 2025 年 58 卷 4 期），为细胞治疗在 NMOSD 中的规范应用建立了临床标准。二、发病机制前沿进展（2024-2025） NMOSD 的核心致病机制已形成明确共识：AQP4-IgG 与星形胶质细胞足突上的 AQP4 结合，启动级联炎症反应，最终导致髓鞘脱失、轴突损伤、神经元坏死。2024-2025 年的前沿研究进一步完善了致病机制的细节，为新靶点开发提供了理论基础：补体激活是急性不可逆损伤的核心环节 ：AQP4-IgG 结合后，通过经典途径激活补体系统，C5 裂解为 C5a（促炎趋化）和 C5b，最终形成C5b-9 膜攻击复合物（MAC），直接导致星形胶质细胞溶解坏死，是急性视神经炎、脊髓炎不可逆损伤的关键机制。华山医院 2025 年发表于 Frontiers in Immunology 的研究证实，急性期抑制 C5 激活可显著减少 MAC 形成，保护视功能，为补体抑制剂的急性期应用提供了直接证据。B 细胞 - 浆细胞轴是抗体持续产生的核心 ：循环 CD20+ B 细胞、CD19 + 浆母细胞是 AQP4-IgG 的主要来源；CD19 在 B 细胞分化的全阶段均有表达，靶向 CD19 可更彻底清除致病性 B 细胞克隆。同济医院 2025 年 ECTRIMS 大会公布的多中心真实世界研究证实，伊奈利珠单抗可快速清除 CD19+ B 细胞，显著降低 AQP4-IgG 滴度，6 个月复发风险降低 92%。细胞因子网络是炎症放大的关键 ：白细胞介素 6（IL-6）可促进 B 细胞分化为浆细胞、Th17 细胞活化、破坏血脑屏障，是 NMOSD 核心促炎细胞因子；IL-17、粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、B 淋巴细胞刺激因子（BAFF）/ 增殖诱导配体（APRIL）等共同参与炎症级联反应，为靶向治疗提供了多个关键靶点。细胞治疗的机制突破 ：同济医院王伟团队通过单细胞多组学分析，首次揭示了 CAR-T 细胞治疗 NMOSD 的中枢免疫重塑机制，证实具有趋化特性的 CAR-T 细胞可穿透血脑屏障，直接清除中枢内的异常浆细胞，实现鞘内免疫重建，为 CAR-T 治疗难治性 NMOSD 提供了机制支撑。三、急性期治疗：快速终止炎症，最大程度保护神经功能 急性期治疗的核心目标是快速抑制炎症级联反应，减轻神经组织损伤，降低不可逆残疾程度，防治并发症，2025 版指南与多中心临床实践形成了标准化 + 个体化的治疗体系。（一）2025 版指南核心推荐方案（Ⅰ 级推荐）一线基础治疗：大剂量甲泼尼龙冲击治疗 标准方案：甲泼尼龙 1000mg/d，静脉滴注，连续 3~5 天；之后序贯口服泼尼松，缓慢减量，总疗程≥12 周，避免快速减量导致的早期复发。 核心原则：早期、足量、足疗程，发病 7 天内启动冲击治疗的患者，神经功能恢复显著优于延迟治疗者；针对重症患者，可适当延长冲击时间至 5~7 天，需严格监测激素相关不良反应。强化治疗：血浆置换（PE）/ 免疫吸附 指征：重症 NMOSD（扩展残疾状态量表 EDSS 评分≥6 分、最佳矫正视力 < 0.1、高颈髓病变伴呼吸受累、极后区综合征不能进食）、激素冲击治疗反应不佳者；2025 版指南强调尽早启动，而非等待激素无效后再使用，发病 14 天内启动 PE 的患者，国内多中心数据显示有效率为 60%-80%。 标准方案：每次置换量 1.5~2 倍血浆容量，隔日 1 次，共 5~7 次；免疫吸附对抗体的清除特异性更高，适用于合并感染、凝血功能障碍无法耐受 PE 的患者。静脉注射免疫球蛋白（IVIG） 方案：0.4g/kg/d，连续 5 天； 指征：PE 禁忌、儿童患者、妊娠患者、合并严重感染无法耐受激素 / PE 的患者，对部分 AQP4-IgG 阴性患者疗效更优。（二）国内多中心急性期治疗优化经验复旦大学附属华山医院 针对急性重症视神经炎（最佳矫正视力 BCVA<0.1）患者，该团队在激素冲击基础上，探索了早期联合依库珠单抗治疗的方案（该用法为超说明书用药，国内依库珠单抗获批适应症为 NMOSD 缓解期序贯治疗），完成了国内该人群的大样本真实世界研究，证实 8 周内患者视力改善率达 83%，显著优于单纯激素 + PE 方案，且可显著降低远期视神经萎缩风险，相关成果为 2025 版指南补体抑制剂的急性期应用提供了中国证据。同时该团队明确，视神经受累患者若发病 7 天内视力无改善，应立即启动 PE，而非等待 14 天，可显著提升视力恢复率。中国医学科学院北京协和医院 针对极后区综合征患者，该团队建立了气道保护 + 营养支持 + 早期免疫治疗的综合管理路径，对频繁呕吐无法进食者，早期留置鼻肠管，避免误吸与营养不良，同时启动激素 + PE 联合治疗，症状缓解时间较单纯激素治疗缩短 50%。针对高颈髓受累伴呼吸衰竭患者，建立了神经重症监护体系，早期评估呼吸功能，必要时给予呼吸支持，同时启动 PE + 环磷酰胺冲击治疗，降低了重症患者的病死率。首都医科大学宣武医院 针对暴发性 NMOSD（发病 7 天内快速进展至截瘫、呼吸衰竭）患者，该团队采用激素冲击 + PE 同步启动的方案，而非序贯治疗，同时对 PE 无效者，早期使用免疫吸附，显著提升了重症患者的救治成功率。同时该团队开展了米托蒽醌脂质体治疗暴发性 NMOSD 的临床探索，为多线治疗无效的重症患者提供了新的治疗选择，相关经验被纳入 2025 版指南重症患者管理细则。华中科技大学同济医学院附属同济医院 该团队牵头开展了伊奈利珠单抗用于 NMOSD 急性期叠加治疗的全国多中心临床研究（该用法为超说明书用药，国内伊奈利珠单抗获批适应症为 NMOSD 缓解期序贯治疗），证实在激素冲击基础上，急性期早期启动伊奈利珠单抗治疗，可显著缩短症状缓解时间，降低 3 个月内复发风险，为急性期生物制剂的应用提供了中国人群数据。同时针对重症脊髓炎患者，建立了循环、呼吸、泌尿系统并发症的标准化防控体系，显著降低了重症患者的尿路感染、深静脉血栓、压疮等并发症发生率。四、缓解期序贯治疗：预防复发是改善长期预后的核心 NMOSD 患者 90% 为复发性病程，首次发作后 5 年内，超过 60% 的患者会出现永久性失明、截瘫等严重残疾，缓解期长期、规范的序贯治疗（预防复发治疗）是降低复发风险、延缓残疾进展的核心手段，这是 2025 版指南的核心共识。（一）2025 版指南核心治疗原则启动时机 ：AQP4-IgG 阳性患者一经确诊，立即启动长期序贯治疗，无论发作次数、严重程度；AQP4-IgG 阴性患者，若为复发性病程、高复发风险，也应启动规范治疗。治疗分层与药物推荐 ：一线首选（Ⅰ 级推荐，A 级证据） ：国内获批 NMOSD 适应症的生物制剂，包括萨特利珠单抗（抗 IL-6R）、伊奈利珠单抗（抗 CD19）、依库珠单抗（抗 C5）、瑞利珠单抗（抗 C5），明确生物制剂为序贯治疗的首选方案；二线治疗 ：传统合成免疫抑制剂，包括吗替麦考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）、他克莫司、环磷酰胺等，用于经济条件受限、生物制剂不耐受的患者；三线治疗 ：超说明书生物制剂、新型小分子药物、细胞治疗等，用于难治性 NMOSD。治疗全程管理规范 ：首次明确了序贯治疗的药物切换策略、治疗监测要点、停药评估标准，以及抗体阴性 NMOSD 的专属治疗方案；将序贯治疗明确划分为适应证内疗法与超适应证经验性疗法，规范了超说明书用药的临床应用。绝对禁忌 ：芬戈莫德、西尼莫德、特立氟胺等 MS 一线治疗药物，严禁用于 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 患者，此类药物会显著增加复发风险，加重病情，2025 版指南再次强调了该红线。（二）一线生物制剂循证依据（国内获批适应症 + 指南推荐） 药物名称 靶点 国内 NMOSD 获批情况 2025 版指南推荐等级 核心循证证据 萨特利珠单抗 IL-6R 2021 年获批，用于 12 岁及以上 AQP4-IgG 阳性 NMOSD Ⅰ 级推荐，A 级证据 全球 Ⅲ 期 SAkuraSky 研究证实，可降低年复发率 74%，合并自身免疫病患者获益更显著，皮下给药，依从性好 伊奈利珠单抗 CD19 2022 年 3 月获批，用于成人 AQP4-IgG 阳性 NMOSD Ⅰ 级推荐，A 级证据 全球 Ⅲ 期 N-MOmentum 研究证实，可降低年复发率 77%，利妥昔单抗耐药患者仍有效，已纳入国家医保 依库珠单抗 C5 2023 年纳入医保，用于成人 AQP4-IgG 阳性 NMOSD Ⅰ 级推荐，A 级证据 全球 Ⅲ 期 PREVENT 研究证实，可降低年复发率 94%，对视神经炎为主的患者保护作用最优 瑞利珠单抗 C5 2025 年 8 月获批，用于成人 AQP4-IgG 阳性 NMOSD Ⅰ 级推荐，A 级证据 全球 Ⅲ 期 CHAMPION-NMOSD 研究证实，长效给药（每 4-8 周 1 次），可显著降低年复发率，依从性更优（三）国内多中心缓解期序贯治疗临床策略复旦大学附属华山医院 该团队基于长期随访的大样本队列，建立了 “抗体分型 - 受累部位 - 复发风险” 三维分层治疗体系 **心执笔了《萨特利珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病临床应用中国专家共识（2023 版）》，相关分层策略被纳入 2025 版指南： 低危患者（首次发作、无严重残疾、无合并自身免疫病、经济条件受限），可选用 MMF 1g bid 口服，定期监测血药浓度与血常规、肝功能； 中危患者（复发病程、无严重残疾），优先选用萨特利珠单抗，尤其适合合并干燥综合征、SLE 等自身免疫病的患者； 高危患者（频繁复发、既往严重残疾、视神经炎为主型），优先选用伊奈利珠单抗或依库珠单抗 / 瑞利珠单抗； 利妥昔单抗耐药患者，换用伊奈利珠单抗可实现 B 细胞的彻底清除，复发控制率达 85% 以上； 建立了标准化的治疗监测体系，每 3 个月复查 CD19+ B 细胞计数、AQP4-IgG 滴度、肝肾功能，每 6 个月复查脊髓 / 视神经 MRI、OCT，根据指标动态调整治疗方案。中国医学科学院北京协和医院 该团队在育龄期女性、老年、儿童等特殊人群的治疗管理上积累了成熟的临床经验，相关内容被纳入 2025 版指南特殊人群管理章节：育龄期女性患者 ：明确疾病稳定 6 个月以上方可计划怀孕；孕前优先换用妊娠期安全性证据充分的药物，如利妥昔单抗（孕前 6 个月停药）、IVIG，避免使用 MMF、AZA 等致畸风险药物；孕期病情活动者，可选用 IVIG、萨特利珠单抗（充分知情同意）；产后立即启动序贯治疗，优先选用利妥昔单抗、萨特利珠单抗；新增妊娠期间暴露于 B 细胞清除药物的新生儿免疫功能监测建议；老年患者（≥65 岁） ：优先选用感染风险更低的 IL-6R 单抗，避免使用高强度免疫清除药物，同时加强感染、骨质疏松、糖尿病等并发症的监测与预防；合并多系统自身免疫病患者 ：优先选用萨特利珠单抗、贝利尤单抗等同时覆盖神经与系统性自身免疫病的药物，减少多药联用的不良反应风险。首都医科大学宣武医院 该团队在血清阴性与难治性 NMOSD 的治疗上形成了体系化规范，相关内容被纳入 2025 版指南难治性患者管理章节： 血清阴性 NMOSD 患者，一线治疗优先选用利妥昔单抗或 MMF，严格禁用 S1P 受体调节剂，治疗期间密切监测抗体滴度与病情变化，若治疗无效，需重新评估诊断； 难治性 NMOSD 患者（一线生物制剂规范治疗仍有复发），明确了阶梯治疗策略：① 更换不同靶点的生物制剂；② 生物制剂联合小剂量免疫抑制剂；③ 选用 BTK 抑制剂等新型小分子药物；④ 符合指征者评估 CAR-T 细胞治疗； 开展了泽布替尼（BTK 抑制剂）治疗难治性 NMOSD 的临床研究，证实其可抑制 B 细胞活化，降低复发风险，为难治性患者提供了新的口服治疗选择。华中科技大学同济医学院附属同济医院 该团队完成了国内大样本的伊奈利珠单抗多中心真实世界研究，纳入 115 例 AQP4-IgG 阳性患者，证实治疗 6 个月后，年复发率从基线的 2.1 次降至 0.16 次，EDSS 评分显著改善，感染发生率仅 8.7%，安全性良好，为中国人群的应用提供了高质量真实世界证据，相关数据被纳入 2025 版指南伊奈利珠单抗应用细则。同时该团队针对难治性 NMOSD，开展了 CAR-T 细胞治疗的临床探索，牵头制定了细胞治疗的国内专家共识，规范了临床应用指征与流程。（四）超说明书用药规范 2025 版指南明确了 NMOSD 超说明书用药的循证推荐，所有超说明书用药需严格遵循《中华人民共和国医师法》《医疗机构超药品说明书用药管理规范》，经医院药事管理与药物治疗学委员会批准，签署书面知情同意书后方可使用：利妥昔单抗 ：超说明书一线推荐，用于 AQP4-IgG 阳性 NMOSD 的复发预防，标准方案为 375mg/m² 每周 1 次 ×4 次，之后每 6~9 个月根据 CD19+ B 细胞计数维持治疗，循证证据充分，是国内应用最广泛的 NMOSD 缓解期治疗药物之一；托珠单抗 ：超说明书二线推荐，用于萨特利珠单抗不耐受 / 无效的患者，8mg/kg 静脉滴注每 4 周 1 次，可显著降低复发风险；贝利尤单抗、泰它西普 ：超说明书三线推荐，用于合并系统性红斑狼疮、干燥综合征的患者，可降低复发风险。五、总结与未来展望 2025 版中国 NMOSD 指南的发布，标志着我国 NMOSD 诊疗正式进入以生物制剂为核心的精准靶向与全周期管理时代，从诊断标准的精细化、治疗策略的层级化，到全病程管理的规范化，均实现了里程碑式的跨越。国内众多深耕 NMOSD 领域的临床与科研团队，持续推动着我国 NMOSD 诊疗体系的完善与进步，相关研究成果不断为国际指南提供中国证据。 当前 NMOSD 诊疗的核心共识可概括为 3 点：精准诊断是前提 ：以 CBA 法抗体检测为核心，结合临床表型、影像特征，实现早期、精准诊断，避免误诊漏诊；急性期快速终止炎症是关键 ：激素冲击为基础，重症患者早期启动 PE / 免疫吸附，联合靶向治疗，最大程度保护神经功能；缓解期长期规范序贯治疗是预后核心 ：AQP4-IgG 阳性患者确诊即启动生物制剂序贯治疗，分层个体化治疗，终身随访管理，是降低复发、延缓残疾的核心手段。 未来，NMOSD 诊疗的前沿方向将聚焦于新型靶向药物开发、细胞治疗的临床规范应用、复发与治疗反应预测生物标志物的探索，以及患者全周期疾病管理体系的完善，最终让更多 NMOSD 患者实现 “零复发、零残疾” 的治疗目标。参考文献（全部可溯源、官方正式发表） 中华医学会神经病学分会神经免疫学组。中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2025 版）[J]. 中华神经科杂志，2025, 58 (7): 687-703. 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导语 近年来补体系统过度激活被证实是决定IgA肾病（IgAN）进展的关键放大通路，其中旁路途径（AP） 居于核心地位。随着APPLAUSE-IgAN研究24个月终期结果在《新英格兰医学杂志》正式发表，以及补体靶向药物临床证据不断完善，IgAN治疗已正式迈入补体精准靶向时代。本文结合机制研究与顶级临床证据，阐述补体通路在IgAN中的致病作用及靶向治疗进展。 一、补体系统激活：IgAN肾损伤的核心驱动机制 IgAN的肾损伤并非仅由Gd-IgA1免疫复合物沉积直接导致，补体级联反应的异常激活是介导肾小球炎症、足细胞损伤、蛋白尿及肾功能下降的核心通路。 1 旁路途径（AP）：主导致病通路 约90%的IgAN患者肾组织存在系膜区C3沉积，且沉积强度与疾病进展、预后显著相关。 旁路途径由因子B（Factor B） 与因子D启动，形成C3转化酶，触发放大环路，最终生成膜攻击复合物（C5b-9），直接导致肾小球损伤、蛋白尿与血尿。 2 凝集素途径（LP）：重要协同通路 肾小球C4d沉积是LP激活的标志，与eGFR快速下降、肾衰竭风险升高密切相关。但近期ARTEMIS-IGAN研究显示，LP特异性抑制剂未取得临床阳性结果，提示旁路途径才是IgAN治疗的核心靶点。 3 终末途径（C5）：下游关键效应环节 C5裂解与C5b-9形成介导终末肾损伤，C5抑制剂同样展现出降蛋白尿、改善血尿的临床疗效。 二、里程碑证据：APPLAUSE-IgAN 研究结果深度解读 APPLAUSE-IgAN 是全球首个达到 2 年肾脏硬终点的补体抑制剂 Ⅲ 期临床试验，该研究证实，口服因子 B 抑制剂Iptacopan能够显著延缓肾功能下降进程，从根本上改变 IgA 肾病的自然病程。 1 研究设计 此项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究共纳入 477 例经肾活检确诊的 IgA 肾病患者，在标准支持治疗基础上，分别给予 Iptacopan 200mg 每日两次或安慰剂治疗，主要研究终点为 24 个月年化 eGFR 下降速率，关键次要终点为包含 eGFR 持续下降≥30%、eGFR＜15、透析、肾移植或肾脏相关死亡在内的复合肾衰终点。 2 研究结果 疗效方面，Iptacopan 治疗使年化 eGFR 斜率显著改善，Iptacopan组年化eGFR斜率：-3.10 mL/min/1.73m²/年，安慰剂组：-6.12 mL/min/1.73m²/年，绝对差异：3.02 mL/min/1.73m²/年（P<0.001）。肾功能衰退速率降低约50%。 同时降低复合肾衰终点风险43%，21.4% vs 33.5% （HR=0.57，P=0.003），9个月UPCR<1.0 g/g：Iptacopan组43.9%，安慰剂组17.5%，24个月持续稳定获益，血尿缓解率显著提升。在各年龄、性别、地区、基线蛋白尿、肾功能、血尿状态及 SGLT2 抑制剂使用等亚组中均显示一致获益。 3 安全性 安全性方面，Iptacopan 总体不良事件与严重不良事件发生率与安慰剂组相当（Iptacopan 12.2%  vs安慰剂11.7%），严重感染发生率略有升高（6.7% vs 2.1%），以肺炎为主，无死亡事件，高钾血症发生率更低（4.2% vs 7.5%），因不良事件停药率仅为 4.6%，整体安全性良好，其中包膜菌感染风险可控，通过疫苗接种可进一步提升用药安全性。 三、IgAN补体靶向治疗药物研发格局 基于最新临床证据，目前IgAN补体靶向药物已形成上游、下游并行的研发格局。 1 1. 因子B抑制剂（旁路途径核心靶点） Iptacopan（口服） - Ⅲ期APPLAUSE-IgAN证实：2年肾脏硬终点获益 - 显著延缓eGFR下降、降低肾衰风险 - 已获FDA加速批准 - 是目前证据最充分的补体靶向药物 Sefaxersen（皮下反义寡核苷酸） - Ⅱ期单臂试验显示：尿蛋白下降43%，血尿改善 - 特异性抑制肝脏因子B合成，旁路途径抑制率36% - 安全性良好，注射部位反应与一过性肝酶升高可控 2 C5抑制剂（终末途径） Ravulizumab - Ⅱ期随机试验：尿蛋白下降41.9%，显著优于安慰剂 - 血尿改善、eGFR趋于稳定 - 安全性良好 3 凝集素途径（MASP-2）抑制剂 Narsoplimab - Ⅲ期ARTEMIS-IGAN因未超越安慰剂效应终止 - 提示LP并非IgAN主导致病通路 总结 随着Sefaxersen、Ravulizumab等药物逐步推进，IgAN已进入分层、精准、靶向的全新治疗时代。以旁路途径为核心的补体抑制，将成为未来高风险IgAN患者的标准治疗方案，彻底改变疾病长期预后。 参考文献：N Engl J Med. 2026 Mar 29.Kidney Int. 2026 Mar;109(3):438-441