Sefaxersen

随着科技的发展，肾病药物的模样逐渐变得离奇了起来： 基因编辑过的细胞； 人工合成的抗体； 经过改造的RNA； 等等，都拿来当成了药物。 今天，肾脏领域又出现了一种令人瞩目的新型药物： 人工合成的DNA！ 咱们都知道，DNA是人的遗传物质，它从几万年前的非洲古猿身上、传到了炎帝皇帝、再传到咱们这一代，祖祖辈辈传下来，这东西也能当药？ 是的，肾脏病新药Sefaxersen，就是一串DNA。 人类真的开始编辑自己的基因了？ 不不不，编辑活人的基因是非法行为，上一个编辑了活人基因的科学家被判刑了，哪能老干那事呀。这次不是编辑基因，而是干预、撤销了基因发出去的指令。 肾脏病新药Sefaxersen，是这样干活的： 大家都知道，咱们人体的DNA是双链，双螺旋： 这两条链，中间的化学键可以切断。切断后，DNA单链就成了“半个虎符”。 虎符大家都知道吧？古代皇帝靠它来调动兵权，一半在皇帝手里，另一半在军人手里，两半的形状正好互补。皇帝想要调动军队，就派个信使，带着自己的一半虎符前去宣读圣旨。若两半虎符能成功合体，军人才会听从命令。 这个信使，就是「信使RNA」，单链。 现在，单链的信使RNA，带着虎符和圣旨前行，行至途中，遇到一位药物研发者。研发者说我是大将军，拿出自己编辑好的另一半DNA，这么一匹配，二者吻合，信使相信了。 这位药物研发者，手握虎符完全体，大权在握、号令天下。不止调动军队，即便改朝换代、自立为帝也未尝不可。 但在此时，突发变故： 皇帝暗中还派了一名杀手（核酸内切酶）悄悄跟随，一旦发现信使被骗，立刻斩杀信使、摧毁虎符，终止传旨。以前信使传旨就传错过人、发生过叛乱，于是皇帝留了一手，以免被人篡权。 这位药物研发者合成的傀儡DNA，没能逃过杀手的眼睛，被一眼识破。内切酶一刀下去，传旨行为终止，信使被斩为为两截，横死当场！ 药物研发者看着面前信使的尸体，嘴角一笑：目的达成！ 原来，这位信使要下达的圣旨内容是：在肾脏内掀起炎症风暴、消灭致病物质，斩草除根，无需考虑肾脏是否承受得住；必要时动用大规模杀伤性武器屠城，致病物质和肾脏细胞一个不留。 暴君昏庸，指令凶残，已使肾脏病入膏肓。他没意识到，致病物质只是小打小闹，自己才是危害最大的凶手。 但要编辑基因，相当于废了暴君、谋朝篡位，法律不允许，咋办？于是药物研发者心生一计：借刀杀人，触发了「传错对象即斩杀终止」的机制，让暴君自己斩杀了自己的野蛮指令。 从此，炎症熄灭，四海升平。 目前，DNA药物Sefaxersen进行到了2期临床试验。23位受试者，每月注射一次，持续6个月6次。 第6次给药一个月后，复查尿蛋白，结果显示： 1、24小时尿蛋白定量平均降幅43%； 2、补体因子B（暴君原计划执行任务的军队）降幅69%，停止给药3个月后，降幅依然维持在58%，表明其作用持久。 3、肾小球滤过率，从基线70.4，提升至73.2，升幅不甚明显，说肾功能得到了提升似乎还谈不上，研究者认为肾功能得到了保护、保持稳定。 不良反应方面： 3个人出现过短时间的、可逆的转氨酶升高，但是治疗未停止，转氨酶恢复后这几个患者也一直治疗到了6个月疗程结束。可能该药物对肝功能有点影响，似乎影响不大，还需要后续继续观察。 小结 （这里说一嘴，我前面讲的皇帝派人拿虎符去传令的比喻，只是一个比喻，为了便于大家理解，真实的皇帝传令过程比这复杂、务实，不会出现如上变故。我在写的时候就感觉到这个比喻有漏洞，但是想来想去也就这个场景最符合了，历史专家们看到漏洞了也别较真哈，这个比喻只是为了让大家知道这药是干啥的） Sefaxersen可以说是在肾脏领域开辟了一个全新的药物类型，而且有效性和安全性似乎都不错。 我觉得它很关键的地方，有两点： 一是，它是小分子，小分子的生产成本低，方便以后降价。 当然，它的研发、试验成本依然和其他新药一样比较高，这让它在上市初期会比较贵。但是生产成本低了，等专利保护期一过，其他药厂也会生产，价格会大幅下降。 相比来讲，生物制剂是大分子，不仅研发成本高，生产成本也高。即便初期的高价把研发成本收回了，到后期，居高不下的生产成本，使得价格再降也降不了那么亲民。 所以Sefaxersen，以后是有普及潜力的，这是小分子的一个优势，会为更为广大的肾友带来益处。 第二个关键的地方是，43%的尿蛋白降幅还可以提升。 它的治疗靶点与现在的药物不一样。如果一样，就不能联用，因为那相当于剂量翻倍，不会增加多少疗效但会增加很多副作用。而它靶点不一样，就可以联用，不会增加多少副作用、而疗效叠加，可以显著增加肾友的缓解率。 总之，更多肾友用得起、用了还得效果可观，才能称得上好药。 肾友们若还有肾脏病问题，可加微信咨询，一对一指导：

继Arrowhead的INHBE、ALK7 siRNA管线在减重减脂领域实现概念性验证后，小核酸可以在慢病领域重做一遍的扩张逻辑愈发顺畅，现在被攻陷的有心血管、减重代谢，下一个是什么呢？ 肾科大概率是2026年下一个大爆点。 为何有如此判断？再生元每4周注射一次的靶向C5补体Cemdisiran将在2026年递交治疗全身重症肌无力（gME）的BLA，在成为首个C5补体的小核酸药物的同时，在gME展现的疗效和安全性有望延展至IgA肾病和阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）；其次，2026年上半年Ionis/罗氏的CFB ASO管线Sefaxersen有望读出IgA肾病的三期数据，冲击肾病的第一个小核酸重磅炸弹。 要知道，舶望制药和诺华的合作管线适应症涵盖重度高甘油三酯血症(sHTG)和混合型血脂异常，以及涉及ANGPTL3靶点管线，而圣因生物和礼来的合作同样关乎ANGPTL3靶点，这些适应症和靶点均经过Ionis、Arrowhead和Alnylam管线概念验证，赛道强验证催化了几项巨额的BD。 同样，无论是C5还是CFB均为关键补体因子，补体小核酸赛道数据强验证同样大概率会催化一些重磅交易。 01 Sefaxersen，潜在肾科重磅炸弹 在分析Sefaxersen之前先了解补体B因子（CFB）在IgA肾病中扮演的角色，IgA肾病的病理特征是免疫球蛋白A（IgA）在肾小球系膜区异常沉积会“误激活”人体的补体系统，补体系统激活分为三条途径（经典、凝集素、替代），其中替代途径的过度活化被证实是驱动IgA肾病进展的关键环节。CFB是替代通路上的核心蛋白，它被激活后与其他成分结合，形成C3转化酶，触发后续一连串的炎症反应，最终形成膜攻击复合物（MAC），直接损伤肾小球细胞，导致蛋白尿和肾功能下降。 （图源：海思精研） 目前，靶向CFB药物已经有诺华的小分子抑制剂伊普可泮实现商业化，被视为最有前景的IgA肾病口服药物之一，其能够特异性抑制CFB蛋白，减少C3、C5和MAC的形成。 Sefaxersen是一款针对CFB mRNA的ASO疗法，其在被肝脏摄取后可特异性结合CFB mRNA，导致CFB蛋白合成减少，达到减少下游致病物形成的目的。 相比伊普可泮每日口服两次的用量，Sefaxersen在第一个月导入期需每2周皮下注射一次，后续维持阶段每月注射一次；相比siRNA常规的每一个季度皮下注射，Sefaxersen作为ASO的依从性和费用劣势也显现出来。不过无伤大雅的是，目前针对CFB的小核酸药物Sefaxersen是绝对的First in class，保守预计领先同类竞品进度至少3年。 那么除了依从性和竞争格局优势外，Sefaxersen的疗效是否能打？ Sefaxersen最新的数据是一项入组了23例经肾脏活检确诊、伴有C3沉积且24小时尿蛋白排泄量（UPE）的几何平均值为2.5 g/d的高危患者（均接受最大剂量RAASi标准治疗，其中7例合并接受SGLT2治疗）的IIa期临床，29周疗效数据显示： ● 24小时UPE较基线降低43%（几何平均值从2.5g/d降至1.4g/d），其次尿蛋白/肌酐比值（UPCR）和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）降幅分别为40%和44%； ● 基线平均肾小球滤过率（eGFR） 为70.4 mL·min⁻¹·1.73 m⁻²，至第29 周仍保持稳定（平均73.2 mL·min⁻¹·1.73 m⁻²）；另外镜下血尿的患者比例从基线的43%降至第29周的14%。 安全性方面，治疗期间报告1例严重不良事件，与研究药物无关。另有3例受试者出现一过性、可逆的丙氨酸氨基转移酶升高，且均继续完成治疗。 基于Sefaxersen对24h-UPE和eGFR这两项IgA肾病核心临床疗效指标“一降一稳”，展现了其对肾脏的强保护能力。同样我们亦可以简单拿伊普可泮的数据进行比较，9个月UPCR几何均值较安慰剂下降38.3%，从这一数据来看Sefaxersen的小样本疗效数据和伊普可泮相近。 目前，伊普可泮已经获批PNH、IgA肾病和补体C3肾小球病并在持续拓展膜性肾病、狼疮肾炎等新适应症，诺华预计其销售峰值为30亿美元；同样，这一预测也可以作为对Sefaxersen销售峰值预测的参考。 02 Cemdisiran同样值得重视 再生元的Cemdisiran是一款靶向补体C5的siRNA疗法，C5是补体经典激活通路的一个关键蛋白，围绕这一关键蛋白研发的分子已非常广泛，包括重磅炸弹依库珠单抗、拉武利珠单抗等。 尽管Cemdisiran首个撞线的注册性三期临床并非肾科领域疾病，但依旧可以从gME的三期临床疗效中看到其竞争力。 在这里直接附NIMBLE/BIMBLE三期研究的核心数据：1）单药24周时MG-ADL较安慰剂改善幅度为-2.30分（分别优于依库珠单抗/瑞利珠单抗的-1.7~-1.9分），QMG较安慰剂改善幅度为-2.77分；2）Cemdisiran单药平均补体活性抑制约74%，与C5单抗帕泽利单抗联合近99%抑制，这一数据证明完全的补体抑制不一定得到更好的疗效；3）24周安慰剂对照期内未见脑膜炎奈瑟菌感染，严重TEAE发生率单药为3%、联合疗法为9%、安慰剂为14%。 Jefferies认为Cemdisiran基于MG-ADL潜在同类最佳的疗效提升，以及12周一次的医护人员皮下注射依从性优势，在gME适应症峰值潜力可达10亿美元。 同样，Cemdisiran在IgA肾病领域的II期临床展现的潜力不俗（不过在IgA肾病中采取了更高强度的治疗，每4周注射一次600mg），入组了31名进行32周的治疗，主要终点是24h-UPCR改善。 在第32周时治疗组24h-UPCR较基线下降31.4%，较安慰组下降37.4%；另外，治疗组77.2%患者观察到血尿减少，安慰剂组22.2%。 eGFR年化斜率上，治疗组-6.76 mL·min⁻¹·1.73 m⁻²，安慰剂-11.90 mL·min⁻¹·1.73 m⁻²；两组LS均值差5.14/年，这接受提示接受Cemdisiran治疗的患者肾功能下降趋势更缓但仍需进一步验证。 本文为什么把Cemdisiran放到Sefaxersen后面说呢，至少目前我们对于Cemdisiran在IgA肾病这个大适应症上的优势和进展有一些疑虑：1）24h-UPCR下降的绝对值不够高，虽然较安慰剂下降至接近38%（但患者基线设计治疗组的几何平均值分别为2.0g/d和2.9g/d，拉得太开更容易做出差异导致数据确信度下降）；2）由于给药剂量大，可以看到在gME的12周注射需要医护人员（未来上市有机会转为自用），而大概率在IgA肾病领域每4周一次高强度给药同样存在这样的问题，这样依从性优势会下降；3）以及在2025年10月再生元企业展示PPT中，公司并未把IgA肾病囊括在Cemdisiran主打适应症集合里。 03 国内肾科siRNA新势力 肾科方向的小核酸国产新势力，相对心血管可能没那么拥挤，短期竞争格局显得更加明朗，这里主要提及上市公司的管线。目前，国产肾科小核酸药物的开发主要还是集中在单靶点方向，经典、凝集素和替代通路关键蛋白均有涉及，同时也有部分Biotech进行双靶方向开发，阶段较早。 即将在1月9日港股上市的瑞博生物，其核心递送技术平台RiboPepSTAR™正在进行肾脏靶向递送验证，靶向C5的siRNA药物RBD7007更是在临床前数据展示出对循环C5蛋白水平和肝脏C5 mRNA表达的有效和持续抑制，具有很强的PK/PD相关性。 石药集团依托GalNAc肝脏靶向递送技术和全序列化学修饰策略显著延长基因沉默作用时间搭建了自研的小核酸技术平台，除了PCSK9、AGT、Lp（a）靶点外，靶向C5的siRNA管线SYH2061也在2025年11月进入临床，临床前研究显示SYH2061药效持续性较同类产品提升40%以上，有望将给药频率降低至数月一次。 前沿生物在肾科siRNA方向极为差异化，公司开发了全球首创的MASP-2/CFB双靶siRNA产品FB7011，其临床前数据展现了出色的潜力：1）单次给药可维持16周的靶蛋白抑制，支持3-6个月给药一次；2）在等摩尔剂量下FB7011展示出较单靶siRNA药物在治疗核心指标上的更优疗效（提升幅度10-29%）；3）在IgA肾病猕猴模型中，相较于阳性对照药（已上市的小分子补体抑制剂），FB7011在uPCR降幅提高16%，uTP降幅提高18%，eGFR改善幅度提高10%。 另外，单靶MASP-2 siRNA产品FB7013已进入IND阶段，而无论是FB7011、FB7013还只是一代平台的的产物，自主开发了siRNA分子的全球创新递送载体ACORDE，具备具有选择性靶向肝外组织的精准递送能力，新一代siRNA产品值得期待。 国内其他在肾科siRNA有布局的圣因生物、舶望制药等也正在港交所排队等待IPO的许可，属于小核酸赛道的大时代即将到来。 结语：尽管心血管赛道的小核酸管线给我们呈现了大量BD交易的成绩单，但交易的动能仍然旺盛，随着INHBE、ALK7 siRNA在减重代谢领域的验证，新的、更大的交易诞生只是时间问题，而前瞻性来判断，肾科领域则是下一个肉眼可见的应许之地。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！