MRG-001

ADC作为超高成长的新兴增量市场，不会受到脱钩冲击。ADC是成长最快的内需市场赛道，据弗若斯特沙利文数据，中国ADC药物市场规模，2030 年将升至689 亿元，2022-2026E CAGR为109.2%，每年翻倍的复合增速，谁与争锋？拥抱这个黄金时代，国内ADC竞争格局正发生重大变化，拥有全球前三管线+掌握ADC平台型技术，成为ADC头部企业标配。基于组合式创新、工程化抗体方面的独特禀赋，中国ADC呈现出群星璀璨的全球前三格局，具备BIC潜力的ADC产品包括乐普生物（EGFR ADC MRG003，全球进度前二）、迈威生物（Nectin-4 ADC 9MW2821，全球进度前二）、翰森制药（B7-H3 ADC HS-20093，全球进度前二）、基石药业（ROR1 ADC CS5001，全球进度前三）。其中，乐普生物拥有5个全球前三ADC管线，2023年凭借ADC对外授权及PD-1销售，实现商业化的大幅跳升。依托创新引擎Hi-TOPi平台、TOPAbody平台，今年将新增两个FIC或BIC潜力管线。全球前三意味着内外兼修，拥有分享内需市场红利的独占期，并且具有大额对外BD的机会，以较低地缘风险实现出海。乐普生物研发管线  据2023年业绩公告01 ADC创新发源地中国已成为全球ADC创新发源地，全球最大的ADC对外授权交易国，2022年至2023上半年，我国共有34项ADC授权交易，超过美国同期的25项。国产ADC密集license out，2021-2023年ADC总交易金额达364亿美元，首付款达20亿美元。在ADC强国背后，是创新药企汲取内卷化教训，应对DS-8201冲击，主动有为进行多样化创新，从而使ADC成为发展最为良性的创新药领域之一。据医药魔方数据，与全球的研发趋势类似，国内 ADC 在研药物靶点分布于HER2 （38.4%）、EGFR（11.9%）、TROP-2（9.9%）、Claudin 18.2（9.9%）、c-Met （5.96%）、PSMA（5.3%）、CD19（5.3%），扎堆现象不明显。国内ADC企业具有研发速度优势，正在批量化产出全球前三管线。据光大证券统计，部分ADC药物从I期临床开始到首次申请上市的临床开发耗时，国内企业较海外企业整体更短。中国头部Biotech药物发现时间比业界平均节省约30-50%，临床患者招募速度比业界平均快2-5倍。不仅进度靠前，国产ADC还兼备BIC、FIC或差异化优势，乐普生物是全球前三管线（包括MRG003、CMG901、MRG004A、MRG001、MRG006A）最多的国内ADC Biotech，现在以其为例进行分析。乐普生物MRG003是国内首创的EGFR ADC药物，有望填补EGFR靶向药物二线及以上全身性治疗失败的EGFR 阳性晚期或转移性实体瘤（包括HNSCC、NPC）治疗空白。MRG003治疗NPC（鼻咽癌）IIa期临床数据显示：2.0mg/kg剂量组28例可评估疗效，ORR为39.3%，DCR为71.4%，2.3mg/kg剂量组29例可评估疗效，ORR为55.2%，DCR为86.2%。ORR较传统治疗手段（化疗、免疫疗法）取得突破性进展，EGFR-ADC的出现为克服传统的化疗耐药、TKI耐药提供全新治疗选择。据《柳叶刀》研究论文，中国NPC患者占到全球近半数，每年新发病例约6万，目前系统化疗仍是最主要治疗手段，但化疗耐药患者的二线和三线治疗手段欠缺。PD-1+化疗一线治疗鼻咽癌取得不错疗效，但后线治疗也缺乏选择。MRG003获批上市后将拥有较长市场独占期。MRG003 NPC适应症于2022年9月获得FDA孤儿药认定及CDE突破性疗法认定，并于2023年12月获得FDA授予快速通道资格。MRG003 NPC适应症预期今年在中国申报NDA，有望明年底获批销售。乐普生物MRG004A是国内首个申报临床的 TF ADC 药物，胰腺癌适应症于今年3月11日获得FDA授予快速通道资格。胰腺癌临床上早期发现率仅为5~7%，是所有癌症中最低的一种，晚期患者治疗以化疗为主，总生存期仅6~9个月，目前获批的靶向药物可干预的靶点十分局限且突变率低。全球每年有超过33万人死于胰腺癌，总体5年生存率约6%，存在巨大的未满足临床需求，MRG004A未来也有BD机会。以上两个ADC药物，不仅速度快，而且主动选择临床急需、竞争格局良好的适应症，避免与热门撞车。不同于过往创新药license-out仅以获得首付款为重点，ADC授权给跨国药企后普遍得到善待，临床推进效率较高，里程碑付款、销售分成兑现概率较大。乐普生物（与康诺亚共同开发）CMG901是全球首个进入临床的Claudin 18.2 ADC，合作伙伴阿斯利康今年3月启动AZD0901/CMG901的首个 III 期临床试验，用于治疗晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌，成为全球第2款启动 III 期临床的 CLDN18.2 ADC。乐普生物布局新靶点新平台02 滚雪球效应ADC平台型技术企业后劲大，成功经验具有滚雪球效应。ADC是一种系统化、平台化的制药方式，当技术能力在一个药物分子上得到验证后，可进行平移复制，尝试新靶点、拓展新适应症。世界两大龙头企业Seagen、第一三共近年来发布临床试验数据的数量快速增长，而临床结果的成功率也非常可观，大部分都是积极、优效的评价。乐普生物ADC技术平台优势得到验证，EGFR ADC MRG003治疗NPC及HNSCC Ⅱ期临床试验的ORR分别达到55.2%和43.0%，同适应症百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC BL-B01D1的ORR分别为45.8%和7.7%，MRG003的临床数据较于同类产品具备疗效优势。乐普生物建立两大新型技术平台，实现ADC和抗体核心技术全面升级。利用新型链接体－有效载荷平台Hi-TOPi，开发出具有全球同类首创潜力的ADC肝癌靶点候选药物MRG006A，预期于2024Q2申报IND。利用专有的T细胞衔接器平台TOPAbody，开发出具有BIC潜力的肺癌靶点T细胞激动性抗体CTM012，计划于2024年申报IND。乐普生物的平台优势还体现在拥有免疫疗法基石药物PD-1普特利单抗，在ADC Biotech中具备独特优势，可编织ADC+IO、溶瘤病毒+IO联用大网。ADC药物被喻为靶向化疗，具备替代传统化疗的潜力。化疗+IO目前在多瘤种的一线治疗中普遍运用，而ADC+IO作为其升级版本，可进一步提高联合用药的靶向性和疗效，在未来5-10年成为肿瘤免疫的主线。ADC单药通常最初获批于肿瘤后线治疗，联合PD-1则有望提升为一线疗法，适用患者基数将得到大幅提升。乐普生物EGFR ADC MRG003、HER2 ADC MRG002与普特利单抗联用，正进行II期临床试验，均观察到良好的数据，有潜力冲向前线治疗，以实现更大的商业价值。ADC未来的发展方向是XDC泛偶联，在原有ADC药物设计基础上进行拓展，比如将单抗替换为双抗、多肽、融合蛋白，或有效载荷替换为放射性核素、免疫调节剂，使候选药物分子的数量呈指数级爆炸增长。适应症可拓展至非肿瘤蓝海，包括自身免疫疾病、抗感染、眼科疾病。这意味着ADC的高景气周期将很长远，头部企业成长空间广阔。

ADC成为所有综合型药企和生物药Biotech的标配。ADC+IO成为未来5-10年肿瘤免疫的主要用药方案。这是创新药行业发展的主线之一，还有没上车的吗？国内专注于ADC研发的上市公司不超过3家，乐普生物是其中之一。作为一家稳健低调的ADC药企，乐普生物默默积累，现在进入收获期。2个ADC产品（MGR003、MGR002）进入注册性临床阶段，即将商业化；PD-1普特利单抗以差异化优势实现销售爬坡，为ADC+IO联用架构打下基础。同时，作为一个密集竞争的新兴领域，ADC药物设计技术正在持续改进和优化，参与企业需及时进化，不进则退。乐普生物Hi-TOPi ADC平台正在批量孵化创新型ADC，MRG006A靶向肿瘤胚胎抗原ADC，无处于临床阶段的同类竞品，具有全球范围内FIC潜力。01ADC双子星今年10月，西班牙马德里将群星闪耀，多家中国药企的创新分子将在ESMO大会读出重要数据。乐普生物MRG003在NPC（晚期鼻咽癌）IIa期、HNSCC（晚期头颈鳞癌）II期临床研究中均观察到令人鼓舞的数据，将在2023年ESMO大会上揭晓。这次数据读出对国内ADC赛道以及公司的发展都有重要意义。MRG003是国内代表性ADC药物，为国内首个、全球范围内临床研究进度居前的EGFR靶向ADC药物，有望填补EGFR靶向药物二线及以上全身性治疗失败的EGFR阳性晚期或转移性实体瘤（包括HNSCC、NPC及晚期NSCLC）患者未被满足的医疗需求。我国年新发NPC病例约6万，占全球半数水平。系统化疗是NPC的常见治疗手段，复发或转移后的治疗手段欠缺，患者生存也较差，因此亟需新的治疗策略。MRG003 NPC注册性IIb期临床入组正在进行中，并获得CDE授予的突破疗法认证和FDA授予的孤儿药资格。MRG003治疗NPCⅡ期临床研究结果显示：在有效性分析集的57例受试者中，总体ORR为47.4%，DCR为79.0%，3个月DoR率为90%。ORR较传统治疗手段取得突破性进展，EGFR-ADC的出现为克服传统的化疗耐药、TKI耐药提供了新的解决方案。MRG003也在进行HNSCC的随机、开放、多中心III期临床研究。MRG002（HER2靶向ADC）是另一临近商业化的重点管线，差异化布局存在肝转移的HER2阳性乳腺癌。在转移性乳腺癌患者中，约50-70%患者合并肝转移，患者情况一般迅速恶化，可于数月内死亡，是预后较差的转移形式之一，属于严重未满足的临床需求。资料来源：各公司官网、国家知识产权局、招商证券02新平台新靶点ADC成为兵家必争之地，如何单骑突围？Payload尝试新型毒素或强毒素、Linker亲水性设计、定点偶联，这是海外主流ADC企业的探索，代表着ADC的技术发展方向。在技术上不能掉队或走偏，这是对国内ADC企业的基础要求。开发新靶点，或者针对成熟靶点沿着A、D、C三个技术方向进行优化，或者针对成熟靶点开发差异化适应症，这是对国内ADC企业的进阶要求。万物皆可偶联，万事皆需平台。在成熟平台上拓展靶点与适应症是更稳健的方式，并且ADC是由抗体+Payload+Linker组合而成的整体，体系平衡比单一性质突出更为重要，这也需要平台支持。乐普生物创新的linker-payload平台以“Hi-TOPi”的名称亮相。Linker更稳定，在血液循环中高度稳定，在肿瘤细胞中高效释放有效载荷；payload更有效，具有优化的增强效力，其不是Pgp的底物，因此具有克服耐药性的巨大潜力；疗效与耐受性兼备，使用新型连接体有效载荷的ADC，在多种肿瘤类型的PDX中显示出很强的抗肿瘤活性，并显示出良好出色的安全性。基于Hi-TOPi ADC平台，乐普生物开发出全球范围内FIC潜力的ADC肝癌靶向候选药物MRG006A，预计2024年初中美同时递交IND。乐普生物创新型ADC还有MRG004A和MRG001。MRG004A为国内首个TF靶向ADC药物，利用定点偶联技术，将单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联至TF靶向单抗，正在中美进行实体瘤I/II期临床研究，差异化布局胰腺癌适应症。实体瘤的I期初步数据将在2023年CSCO年会上公布。MRG001是一种临床进度领先的CD20靶向ADC药物，正在中国进行Ib期剂量扩展研究，用于治疗DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）。中国有超过20万DLBCL存量患者，目前一线R-CHOP疗法失败/耐药后的治疗手段相对有限。我们看见乐普生物ADC管线，要么全球或国内首个，要么重点开发差异化适应症，努力避免同质化。与此同时，TOPAbody多抗平台开发出全球范围内BIC潜力的新一代T细胞激动性抗体CTM012。这让人期待两个创新平台的合力，具有布局双抗ADC的潜力。03抢占先机乐普生物普特利单抗2023H1销售收入4400万元，预计全年有望达到1亿元。这再次验证PD-1市场今年复苏的情况，以及具有临床价值或性能优势的PD-1正在收获结构性增量。普特利单抗通过增强抗体与FcRn的结合，使得半衰期明显比其他PD-1更长，起到长效作用，实现每三周给药一次的方案，成本更低，依从性更佳。普特利单抗已成功纳入用于治疗黑色素瘤和MSI-H/dMMR实体瘤的2023年CSCO及CSGO指南，表明临床KOL的高度认可，并通过各种销售渠道覆盖约50个城市。普特利单抗的重要价值，不仅在于造血能力，还将显著强化ADC管线的竞争优势。ADC作为“高效、靶向化疗”，有望在一系列实体瘤中和PD-1/L1单抗联合用药，实现疗效的进一步提升，带来更大的临床获益和商业价值。据华创证券医药预测，现有的IO疗法中，近一半方案可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。这意味着有PD-1产品线的ADC企业，将在竞争中占得先机。乐普生物已完成MRG003与普特利单抗联合治疗实体瘤的I期试验，并观察到良好的初步数据，将在2023年CSCO年会上公布。目前正在进行II期临床试验。MRG002与普特利单抗联合治疗HER2表达实体瘤的I/II期临床试验正在进行中。普特利单抗的商业化还传递出另外一个信息。在Biotech商业化初期，销售费用通常会超过销售收入，今年是乐普生物的商业化元年，2023H1销售费用率为31.5%。并且在ADC产品多个适应症进入注册性临床以及新平台布局多个创新靶点的情况下，2023H1研发开支与去年同期基本持平。这些都体现出乐普生物的平衡、高效的运营能力，优先将资源投入到拥有最大潜力的适应症及候选药物，以确保资源得到最有效的配置，聚焦ADC管线临床开发及与PD-1的联用。创新能力+运营能力，ADC+IO，乐普生物既有鲜明的差异化优势，又有全面均衡的能力，一个ADC龙头长成所需的各种条件均已初步成熟，更多里程碑的兑现留待时间验证。来源 | 阿基米德Biotech（药智网获取授权转载）撰稿 | 阿基米德君责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦