Brexpiprazole

Structural alterations in the brain 使用 MRI 的研究中，在精神分裂症患者里被广泛重复验证的影像学发现包括皮层厚度降低以及灰质体积减少¹⁵²，且与对照个体相比，这些改变尤以额—颞叶区域更为显著（图4）。这些变化在疾病的前驱期即已出现，但程度相对轻微¹⁵³˒¹⁵⁴。此外，若干纵向研究显示，在精神分裂症首发后的数年内，皮层灰质体积会出现进行性减少，其幅度超过正常衰老所致的变化，并可持续贯穿终生¹⁵³˒¹⁵⁵。此类减少究竟与疾病本身直接相关，还是继发于与疾病相关的因素（例如物质滥用和社会经济劣势），目前仍不明确。 值得注意的是，尸检研究几乎未提供精神分裂症存在神经元丢失的证据，但在额叶皮层样本中，确实观察到锥体（谷氨酸能）神经元的树突棘数量减少¹⁵⁶。与此同时，新近出现的体内成像证据提示突触末端标志物水平较低¹⁵⁷˒¹⁵⁸，这表明突触减少以及神经网（neuropil）的其他方面改变，可能共同促成海马的结构影像学变化。 心理社会应激已被认为是精神分裂症的危险因素（见“流行病学”部分），但其在机制层面的作用仍不清楚；不过，应激可能促进突触消除增加⁸，并可通过下丘脑—垂体—肾上腺轴影响免疫系统¹⁰³，而该轴的功能失调在精神病性障碍中亦有观察报道¹⁵⁹。 Role of the muscarinic system（毒蕈碱系统） xanomeline–trospium 的引入——这是首个通过毒蕈碱型胆碱能受体发挥作用的抗精神病药物——用于精神分裂症的治疗管理，重新激发了人们对毒蕈碱系统在该疾病中作用的关注¹⁶⁰。xanomeline–trospium 的疗效（见“管理”部分）与纹状体胆碱能中间神经元上的毒蕈碱 M4 受体激活，以及来自外背侧被盖（laterodorsal tegmentum）的胆碱能投射激活相关；这些作用可能抑制上述神经元释放乙酰胆碱，并继而抑制多巴胺能神经元的激活¹⁶⁰˒¹⁶¹（见图4“中脑”框）。此外，激活皮层 GABA 能中间神经元上的突触后毒蕈碱 M1 受体，可能改善前述的兴奋—抑制失衡¹⁶⁰˒¹⁶¹。 毒蕈碱机制的作用还得到其他证据支持：包括精神分裂症个体尸检标本中额叶皮层、海马及纹状体的毒蕈碱受体表达下降，以及在接受抗毒蕈碱药物的动物和人群中观察到类精神病样特征之间的关联¹⁶²；同时，越来越多的临床前与临床试验正在检验毒蕈碱受体激动剂的疗效¹⁶³˒¹⁶⁴。多数此类胆碱能激动剂研究预设其主要治疗效应体现在认知方面，而现有证据显示，xanomeline–trospium 的主要作用是改善精神病性症状。在事后（post hoc）分析中，xanomeline–trospium 也对认知表现产生了积极影响，目前这一点正在进一步的临床试验中检验¹⁶⁵。 在精神分裂症个体中，大脑典型的左右不对称性减弱，这可能促成知觉与语言的改变¹⁶⁶˒¹⁶⁷。眼动表现为间断而非平滑，并被假设为该疾病的内表型标志物¹⁶⁸。精神分裂症患者的事件相关电位（ERP）存在异常，反映感觉与认知加工不同阶段的紊乱——从基础知觉（P50、N100、失匹配负波）到更高层级的认知功能（P300）¹⁶⁹–¹⁷¹。此外，分子影像学研究显示，精神分裂症患者额叶皮层葡萄糖代谢降低，提示额叶功能低下（hypofrontality）。 功能影像学研究通过在静息或认知任务状态下测量跨脑区活动的时间协调性，显示精神分裂症患者在脑回路之间及回路内部的活动协调受损（例如默认网络、额—顶网络或显著性网络的低连接性）¹⁷²。证据亦表明，精神分裂症中连接各脑区的白质完整性降低。这些关于连接受损的证据与如下观点一致：跨脑网络信息整合的失败，可能是该疾病阳性、阴性及认知症状的重要基础（进一步综述见文献173），而这种连接失调可能源于神经递质与突触层面的异常⁷。 如上所述，精神分裂症存在多条病理与病理生理学证据线索，其中部分的可重复性高于其他发现¹⁷⁴（图4）。目前尚无被证实或普遍接受的理论能够统一解释精神分裂症。相反，现有多种证据线索，但尚未得到充分整合与协调。其原因之一在于，我们所称之为“精神分裂症”的表型具有高度异质性¹⁷⁵–¹⁷⁸；该障碍很可能存在生物学上不同的亚型¹⁷⁹，具有不同的病理生理机制并需要差异化治疗，这也构成未来研究发现中极具挑战性的领域。 Diagnosis, screening and prevention Diagnostic work-up 诊断评估流程包括精神科评估，内容涵盖既往精神科病史、家族史、相关躯体疾病、物质滥用情况，以及个人与社会史。由于目前尚无可用于辅助精神分裂症诊断的生物标志物，实验室检查主要用于排除罕见的器质性精神病原因，并获取可能受药物影响而改变的生物指标基线值（例如血糖和血脂谱）。多数指南建议在首次精神病性发作时进行颅脑磁共振成像或 CT 扫描，以排除部分器质性精神病因。随后，诊断依据患者的精神病理学体征与症状作出，这些表现提示精神分裂症综合征（框1）。 Symptoms 精神分裂症的症状可大致分为三类：阳性症状（例如幻觉、妄想和形式思维障碍，即患者“多出来的”症状）、阴性症状（即患者“缺少的”症状）以及运动症状。尽管早期学者 Kraepelin（其将该障碍称为“早发性痴呆”）¹⁸⁰ 和 Bleuler（其提出“精神分裂症”一词）¹⁸¹ 认为阴性症状是该障碍的核心，但 Schneider 的一级症状（尤其是幻觉与妄想）¹⁸² 将研究与临床关注点转向了阳性症状。然而，《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）和《国际疾病分类》第十一版（ICD-11）已弱化 Schneider 一级症状的重要性，转而强调精神分裂症的阴性症状与认知症状。 阳性症状在急性加重期占主导地位，且常与自伤或伤人风险相关，因此往往构成精神科急症。尽管如此，阳性症状相对可通过抗精神病药物得到较好控制，但阴性症状与认知缺陷治疗更具挑战，并且是导致长期功能结局不良的关键因素。美国国立精神卫生研究所（NIMH）达成的共识指出，阴性症状包括五个领域：情感迟钝（情感表达减少）、言语贫乏（言语产出减少）、意志缺乏（动机/驱动力降低）、社交退缩（社会交往减少）以及快感缺失（愉悦体验减少）¹⁸³。因素分析发现，情感迟钝与言语贫乏构成“情感表达减弱因子”，其余三项构成“意志缺乏或冷漠因子”¹⁸³。临床上具有意义的阴性症状发生率可高达 60%¹⁸⁴–¹⁸⁶。 精神分裂症患者的综合认知评分平均比健康对照低约 1.5 个标准差²。认知缺陷在 NIMH 工作组定义的七个领域中表现为相对“全局性”的损害：加工速度、注意、工作记忆、言语学习与记忆、视觉学习与记忆、推理与问题解决、社会认知。MATRICS 共识（MATRICS Consensus Cognitive Battery）可对这些认知领域进行标准化测量¹⁸⁷。认知改变在日后发展为精神分裂症者的童年期即已可检测到²，远早于阳性症状出现。认知功能障碍与服药不依从相关¹⁸⁸，而不依从会导致再住院，从而造成较高的直接医疗成本。认知功能障碍²与阴性症状也与现实世界功能下降相关。例如，基于瑞典全国登记研究以及对不同方法学的小样本研究的综述，仅有 10–20% 的精神分裂症患者处于就业状态¹³˒¹⁴。因此，认知功能障碍与阴性症状也会带来较高的社会间接成本。 尽管如此，在 DSM-5 文本修订版（DSM-5-TR）与 ICD-11 中，只有阴性症状而非认知功能障碍被纳入精神分裂症定义性症状之列。DSM-5 工作组提出的理由是：认知缺陷对精神分裂症而言缺乏足够特异性，因为抑郁症与双相障碍中同样可见认知缺陷，尽管程度更轻，且在疾病前期并不如精神分裂症那样突出¹⁸⁹。与既往版本不同，DSM-5-TR 与 ICD-11 已用“特征标注（specifiers）”取代精神分裂症的亚型，以描述特定症状的存在与严重程度。紧张症过去被视为以运动障碍为特征的一个亚型之一，如今在 ICD-11 中被单独列为一种障碍，在 DSM-5-TR 中则作为一个特征标注，因为其发生并不局限于精神分裂症。 尽管 DSM-5 与 ICD-11 标准的对齐工作持续推进，二者之间仍存在重要差异（框1）。最主要的差异在于：ICD-11 仅要求症状持续 1 个月，且不要求功能受损。与 DSM-IV 不同，DSM-5 在一个方面与 ICD-11 保持一致，即要求存在持续 6 个月的“障碍（disturbance）”，但阳性症状持续时间可以仅为 1 个月。这一争论之所以重要，是因为 DSM-5 通过规定更长的病程发作以及功能受损，实际上不可避免地会识别出病情更重、预后更差的患者群体。 Emerging diagnostic systems ICD-11 与 DSM-5-TR 受到批评，因为这些分类系统在本质上是基于共识建立的，并且采用类别式（categorical）框架¹⁹⁰。然而，精神疾病在本质上更符合维度式（dimensional）特征：这一点既可由全基因组研究中不同精神障碍遗传标记的重叠得到支持¹⁹¹，也可由精神共病的高频出现（图2）得到印证。分裂情感性障碍是一个很好的例子；在该诊断中，患者必须同时满足精神分裂症以及抑郁或躁狂的诊断标准。在临床实践与理论层面，将分裂情感性障碍与精神分裂症及精神病性情感障碍区分开来都十分困难，因为这些状态更像是一个连续谱。 此外，精神问题通常分布在从正常到重度的连续谱上。研究还表明，亚临床的精神病性体验（即妄想与幻觉）在一般人群中较为常见（成人为 5–7%）¹⁹²。多数报告这些孤立症状的人会自行恢复，并不会发展为持续性的精神障碍；但目前人们已认识到，这类精神病性体验可能既可先于也可继发于多种精神障碍，而不仅仅是精神分裂症¹⁹²˒¹⁹³。基于这些原因，目前正有多种替代性的诊断路径在开发之中。 研究领域标准（Research Domain Criteria, RDoC）¹⁹⁴ 可被视为一种尝试：将研究重心从基于精神病理体征的诊断，转向动物研究中已被充分确立的神经生物学系统。在 RDoC 框架下，包括精神分裂症在内的心理健康问题被理解为神经生物学系统的失调。RDoC 包含四个维度：(1) 领域（domains）：负性价态（例如恐惧）、正性价态（动机）、认知系统、感觉—运动系统、社会过程，以及觉醒或调节过程；(2) 分析单位（units of analyses）：用于评估上述领域的分析层级，包括基因、细胞、环路、生理指标与自评；(3) 环境因素的重要贡献；(4) 神经发育：强调需在全生命周期范围内观察患者，以更好理解心理健康问题。 网络方法将精神障碍视为症状与外部因素之间复杂且具有因果性质的相互作用¹⁹⁰˒¹⁹⁵。比如，出现阳性症状的患者可能因幻觉与妄想而高度沉浸，继而回避社会交往，并可能发展为快感缺失，这提示患者可由此出现阴性症状。网络方法的吸引力在于，它为当下对精神障碍（包括精神分裂症）多维度的理解（例如心理学、生物学、社会学与环境）提供了多种可能性。不过，单项研究的发现仍然存在异质性，这可能与所评估的领域、使用的量表以及研究人群存在显著差异有关¹⁹⁶。尽管如此，一项系统综述发现，认知与功能比阳性症状更处于网络中心位置，提示它们可能代表精神分裂症的核心特征¹⁹⁷。 精神病理学分层分类体系（Hierarchical Taxonomy of Psychopathology, HiTOP）¹⁹⁸ 是一种数据驱动构建诊断系统的努力。HiTOP 依赖于在人群样本中使用跨诊断精神病理工具进行评估后所得到的因素分析结果。在精神分裂症语境下，HiTOP 提出了一个“精神病性超谱系（psychosis superspectrum）”，其中包括“思维障碍谱系”与“脱离谱系”。思维障碍谱系主要涵盖阳性症状，而脱离谱系则从内向延伸至情感迟钝与动机降低¹⁹⁹。需要强调的是，这里的广义“思维障碍谱系”不应与临床症状“形式思维障碍（formal thought disorder）”混淆。该问题也反映了因素分析方法更广泛的挑战：即需要为统计学派生的因素命名，而这些名称未必能完整捕捉其所代表的临床特征¹⁹⁰。除上述概念层面的担忧外，还存在统计学方面的批评²⁰⁰˒²⁰¹；并且对 HiTOP 结构的再分析未能支持“精神病性超谱系”的存在²⁰²。因此，目前将 HiTOP 模型应用于精神病性障碍可能仍为时过早。 最后，有学者提出一种跨诊断的分期框架²⁰³，旨在较上述方法更早识别处于精神分裂症风险中的个体；因为上述方法多为横断面评估，可能在生物学改变已经发生后才介入，因而“来得过晚”。尽管该框架仍处于早期阶段且尚未用于临床实践，但它是目前唯一明确面向筛查与预防的路径（框2）。 Management 精神分裂症的治疗目标取决于疾病所处阶段。急性期往往属于精神科急症；急性期管理的主要目标是减轻阳性症状（即幻觉、妄想和思维紊乱），在存在时处理激越或攻击行为，并预防自伤或伤人。当患者达到足够稳定后，应当促使其参与心理教育、认知行为治疗（CBT）及其他心理社会干预；同时可处理共病情况（例如抑郁和物质使用）、阴性症状以及认知功能障碍。家庭成员、亲属及社会工作者通常会参与社会再融入的规划。 维持期的主要目标包括预防复发、促进康复（例如回归工作、建立与维持人际关系以及独立生活）与自我管理，并最终改善整体福祉与生活质量。尽管付出了大量努力，目前对于认知损害或阴性症状仍缺乏有效治疗。尽管已探索多种新的治疗与病理生理学路径，但进展仍然有限。研究仍在持续，重点在于更好理解并应对这些疾病中最具挑战性的方面。 Pharmacotherapy 迄今为止，抗精神病药物仍是精神分裂症治疗的基石。当氯氮平被发现对治疗抵抗性患者具有更优疗效，且不引起锥体外系不良反应（运动功能障碍）²⁰⁴ 后，研究者据此开发了多种“类氯氮平”的非典型抗精神病药物。然而，这些较新的药物并未兑现其最初的承诺，即：不产生锥体外系不良反应、对阳性与阴性症状具有更高疗效，以及在治疗抵抗性患者中具有更优的整体有效性。只有少数非典型抗精神病药物的疗效优于典型抗精神病药物（如氟哌啶醇），甚至在阴性症状方面亦是如此²⁰⁵˒²⁰⁶（图5）。此外，它们并非都能避免锥体外系不良反应（例如利培酮），而某些典型抗精神病药物（如硫利达嗪）反而可以避免。 2024 年获批的 xanomeline–trospium 不能归入常规抗精神病药物之列，因为它是毒蕈碱型 M1 与 M4 受体激动剂，作用机制不同。xanomeline–trospium 不会产生其他抗精神病药物常见的大多数不良反应，例如体重增加、锥体外系不良反应以及催乳素升高，但可能引起恶心和呕吐¹⁶⁴。 “非典型/典型”这两个术语已被“第二代/第一代抗精神病药物”所取代。然而，这一分类并不完全准确；例如，被标注为第二代抗精神病药物的氯氮平其实在 20 世纪 60 年代即已开发。尽管存在这类不一致之处，该术语体系仍因使用便利而被广泛沿用。最后，基于化学结构的分类，或按高效价与低效价抗精神病药物进行区分，在临床上意义不大且缺乏效度²⁰⁷。 目前对抗精神病药物的分类采用“基于神经科学的命名体系（Neuroscience-based Nomenclature）”，该体系依据精神活性药物被认为的主要作用机制进行归类²⁰⁷（表1）。此外，也有人提出基于体外受体结合谱（in vitro binding profiles）的更精细分类方法²⁰⁸。 图 5｜抗精神病药物疗效与不良反应的排序。 在精神分裂症急性加重患者的随机对照试验中，各抗精神病药物与安慰剂相比，在疗效及多种不良反应方面的平均效应量。我们纳入了全部第二代药物，并选择了部分第一代药物（如氟哌啶醇（HAL）、氯丙嗪（CPZ）和奋乃静（PER））。最佳药物列于最上方。当某一结局无可用数据时，该药物在该结局中不予显示。数据来源于一项网络 Meta 分析²³³，但 xanomeline–trospium 的结果除外，因为其未被纳入该网络 Meta 分析。xanomeline–trospium 的数值必须视为初步结果，来源于一项将其与安慰剂进行比较的成对 Meta 分析³¹⁹。为保证呈现一致性，必要时对效应量进行了换算；采用置信区间而非可信区间（CrIs）；排序基于平均效应量。 AMI，阿米舒必利；ARI，阿立哌唑；ASE，阿塞那平；BRE，布瑞哌唑；CAR，卡利拉嗪；CLO，氯氮平；EPS，锥体外系症状；ILO，伊洛哌啶；LUR，鲁拉西酮；OLA，奥氮平；PAL，帕利哌酮；QUE，喹硫平；RIS，利培酮；RR，相对风险；SER，舍丁多；SMD，标准化均数差；XAN，xanomeline–trospium；ZIP，齐拉西酮。 a 氯氮平（CLO）平均显示较安慰剂更低的催乳素水平（–77.05 ng/ml）²³³，已超出本图的下限。 Non-invasive brain stimulation 研究已将非侵入性脑刺激作为精神分裂症的潜在治疗手段进行了探索，干预靶向包括阳性症状、阴性症状以及认知缺陷。最常见的非侵入性脑刺激技术包括电休克治疗（electroconvulsive therapy, ECT）、重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS；包括θ爆发刺激（theta burst stimulation, TBS））以及经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）209。 ECT是治疗重度紧张症的成熟疗法，并可作为治疗抵抗患者的“最后手段”。然而，其主要缺点包括不良的认知效应——尽管通常是暂时性的——以及治疗效应持续时间往往较短，有时需要维持性ECT210。相比之下，rTMS和tDCS属于较ECT负担更低的神经调控技术，分别被认为通过磁刺激或电刺激来调节脑活动。 在阳性症状方面，尤其是听幻觉，rTMS常应用于左侧（或双侧）颞顶皮层（韦尼克区），采用低频（1 Hz）刺激，或连续TBS，以降低皮层过度兴奋211。对于阴性症状，通常使用增强活动的高频rTMS（10–20 Hz）或间歇性TBS，多以左侧背外侧前额叶皮层为靶点，旨在增强低下的额叶网络活动。tDCS也可在该区域实施，阳极置于左侧背外侧前额叶皮层，阴极置于右侧背外侧前额叶皮层212。 在认知缺陷方面，rTMS与tDCS均可作用于背外侧前额叶皮层以改善执行功能与工作记忆，常用方案包括高频rTMS（10–20 Hz）或阳极tDCS213。与tDCS相比，rTMS的研究更为充分211。 尽管这些技术具有潜力，但由于诸如单个试验样本量较小214以及盲法实施困难等问题，多数临床指南目前并不推荐将rTMS或tDCS作为精神分裂症的标准治疗（例如美国心理学会指南11，以及欧洲精神病学会（EPA）关于认知缺陷215与阴性症状77的治疗指南）；不过，在个体病例中，这些技术仍可能具有帮助。 Psychotherapy 多种心理治疗与心理社会干预在与抗精神病药物联合应用时，对精神分裂症的治疗是有效的。 CBT for psychosis 已针对精神病性障碍开发出一套特异性的认知行为治疗模块（CBT for psychosis, CBTp），并已得到充分检验216,217。其核心组成包括：信念再评估、体验正常化、认知偏差修正以及应对策略强化。总体效应量相对较小（标准化均数差约 0.30），但即使在控制“缺乏盲法结局评估者”这一因素后，CBTp 仍显示有效，并可改善功能结局。多项国家级指南建议：应将 CBTp 与抗精神病药物联合，向所有精神分裂症患者提供218–220。若无法获得 CBT，一些指南建议采用支持性治疗219。 Psychological interventions for relapse prevention. 在急性症状缓解后，心理治疗与心理社会干预对预防复发至关重要。网络荟萃分析显示，CBTp、患者心理教育、复发预防项目、整合性心理干预、家庭干预/家庭心理教育均可降低复发率221。其关键机制包括：识别并监测早期预警信号、制定危机计划、提升应对技能与社会支持。家庭干预可显著减少复发与再住院；其中简单的家庭心理教育与复杂干预效果相近，即使资源有限也应作为最低标准提供222。 Psychological interventions for specific symptoms. 此外，还有一些干预用于处理特定的症状表现。认知矫正是一种以改善认知过程为目标的训练项目，对认知损害有效223。元认知训练通过挑战导致歪曲解释的思维过程与认知偏差，可改善阳性症状224。阴性症状主要可通过 CBTp、社会技能训练、作业治疗与运动获得改善225,226。参与工作生活也是康复的重要组成部分；如“个别安置与支持”（individual placement and support）等项目能有效提高就业率227。正念在多个结局指标上也显示出令人鼓舞的效果228。近年来，利用在线工具、虚拟现实和化身（avatars）来实施心理干预的新发展同样展现出良好前景229–231。 Acute episodes  Drug choice for positive symptoms. 急性期：阳性症状的药物选择。近 70 年关于抗精神病药物的研究仍未能提出“为合适患者选择合适药物”的明确标准232。这并不令人意外，因为约 50 种抗精神病药物除 xanomeline–trospium 外，其作用机制均与多巴胺系统相关。因此，药物选择主要依据务实标准，如既往疗效反应与不良反应、躯体共病以及药物相互作用（补充框 1）。原则上应以单药治疗 为主。不同抗精神病药在控制阳性症状方面的疗效差异小于其不良反应差异233，因此选药主要聚焦于不良反应谱的差别（图 5 与补充表 2）。在可能情况下，应采用共同决策以纳入患者偏好234；此外也可使用在线工具，如 Shared Decision-Making Assistant 和 illuminatum。值得注意的是，WHO《基本药物目录》纳入的抗精神病药包括：阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、氟奋乃静、氟哌啶醇、氟哌啶醇癸酸酯、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、珠氯噻醇癸酸酯235。部分患者亚群（如激越患者、儿童与青少年、首发患者、老年患者以及妊娠期女性）具有特定治疗需求（表 2）。 Negative symptoms EPA 指南建议首先排除继发性阴性症状77。原发性阴性症状是精神分裂症的内在表现；而继发性阴性症状可由抗精神病药物导致的镇静、帕金森样反应或抑郁引起，这些情况可能“伪装”成阴性症状。此时，一线处理策略是减量或更换抗精神病药。此外，若患者被阳性症状所困扰，也可能因回避社交互动而表现出类似阴性症状的状态。上述机制或可解释：为何包括奋乃静、氯丙嗪与氟哌啶醇在内的抗精神病药物，能在以阳性症状为主的患者中改善阴性症状；以及为何阳性症状与阴性症状的疗效排名相近（图5）。 EPA 也指出：目前缺乏明确证据表明第二代抗精神病药在原发性或继发性阴性症状方面优于第一代药物77；但仍推荐第二代药物，因为其锥体外系不良反应更少，从而可减少继发性阴性症状77。针对“以阴性症状为主”的患者研究所做的荟萃分析显示，卡利拉嗪（cariprazine）与低剂量阿米舒必利（amisulpride）有效^236，因此可作为优先选择。此外，抗抑郁药，尤其是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），可减轻精神分裂症患者的阴性症状77,237。对于其他药物治疗（包括促多巴胺药物、美金刚、抗炎药、米诺环素与催产素），证据仍属初步。类似地，EPA 通常也不推荐无创脑刺激（rTMS 与 tDCS）用于阴性症状治疗77,212。 在心理社会治疗方面，EPA 推荐社会技能训练、运动，并建议将患者纳入康复干预（如支持性就业与认知矫正），尤其适用于同时存在认知损害的患者77。 Cognitive deficits EPA 关于精神分裂症认知缺陷的另一份指南指出，下列药物干预总体上均不推荐：抗抑郁药、N-乙酰半胱氨酸、D-丝氨酸、乙酰胆碱酯酶抑制剂、α7 烟碱受体激动剂、大麻二酚、抗炎与免疫调节药物以及催产素215。并且不出所料，在一项大型荟萃分析中，没有任何一种抗精神病药在改善认知方面优于安慰剂16。抗精神病药通过阻断多巴胺受体，可能干扰与认知相关的多巴胺奖赏系统。总体而言，抗精神病药组较安慰剂仅略有优势，但作者讨论认为，这种改善可能源自形式思维障碍的减轻，而非真正的认知功能增强16。该荟萃分析发表时 xanomeline–trospium 尚未获批，但已有一些初步的积极数据165。尽管如此，仍应避免使用强 D2 受体阻断剂（如氟哌啶醇及其他第一代抗精神病药），以及氯氮平——后者以较强的抗胆碱能作用著称，可能加重认知损害16,215。出于同样原因，应尽量减少抗胆碱能药物与苯二氮卓类的使用215。 在非药物干预中，认知矫正与体育锻炼拥有最强的证据支持，并被推荐用于认知损害的管理215。尽管考虑到可能造成认知损害，应避免使用 ECT，但在证据不一致的情况下，rTMS 与 tDCS仍可在个别病例中作为辅助治疗加以考虑215。 Non-response to the initial antipsychotic. 在判断一次精神病性发作中初始所用抗精神病药是否“无效”时，应综合考虑多种因素，以排除伪无反应（例如不良反应或物质使用导致的症状掩盖/干扰治疗反应；见补充框1）。抗精神病药应在足量条件下至少使用 2–4 周238。可通过检测血浆药物浓度来排除不依从以及与药物代谢相关的问题（如超快速代谢者）。此外，已有循证的治疗反应、缓解与复发判定标准，可用于监测治疗成功与否。 Treatment resistance. 治疗抵抗。一项国际共识对“治疗抵抗”的定义247要求：在足够剂量条件下，两种不同的抗精神病药治疗各至少6周后仍反应不足。氯氮平是治疗抵抗性精神分裂症的金标准，尽管随机对照试验的证据并非完全一致248,249；但由于其存在粒细胞缺乏症风险及多种其他不良反应（包括心肌炎）247，氯氮平的使用主要限于该适应证以及精神分裂症相关的自杀风险250。多种药物增效策略（如不同的情绪稳定剂、苯二氮卓类、激素及抗炎药）虽已被尝试，但目前尚无任何方案可被推荐用于难治性阳性症状251。临床实践中常见联合使用抗精神病药；然而，双盲随机临床试验的证据并不明确支持不同抗精神病药的联用，这也并不意外，因为抗精神病药的主要假定机制均与多巴胺系统相关252。尽管如此，多项重要指南仍建议对难治患者提供认知行为治疗（CBT）11,218–220。可尝试 rTMS；而 ECT可作为最后手段，在与氯氮平253或其他抗精神病药254联合的情况下予以考虑（见补充框1）。 展望 在流行病学研究中，遗传风险因素（例如多基因风险评分（polygenic risk scores））如今可以与可测量的环境风险因素相结合。借助英国生物样本库（UK Biobank）等生物库资源298，这种整合更易实现，并将有助于探索基因–环境相互作用299。此外，精神分裂症的非遗传风险因素仍有待进一步阐明。精神分裂症的环境风险因素可能也十分丰富，并且类似于精神分裂症的遗传学特征——即高度多基因性——它们可能以较小的累加效应发挥作用。单细胞技术与干细胞来源模型的发展，若与多基因疾病风险评分相结合，将为理解精神分裂症的细胞与分子层面病理生理学带来全新的洞见300。 DSM-5-TR 与 ICD-11 并未将精神分裂症的诊断从类别式根本性转变为维度式，尽管精神分裂症具有多个侧面，其症状与分裂情感性障碍、双相障碍以及单相抑郁存在重叠，这在一定程度上也解释了多种共病的存在（图2）。严格应用 RDoC 应有助于更好地理解精神分裂症。HiTOP 中关于精神病性的部分仍需要验证202。采用网络方法理解精神分裂症可能会从标准化中获益；目前相关研究及其结果存在异质性196。美国国立精神卫生研究所（NIMH）已启动一项国际性的“加速药物合作伙伴计划”（Accelerating Medicines Partnership），旨在早期识别患者并开发真正的预防性治疗。这将是实施分期模型（框2）的关键。 这些新方法共同面临的问题在于，它们将患者体验抽象为更高阶的构念，可能会过度遮蔽个体症状，以至于不再反映患者的真实困扰190。聚焦于更贴近“自然”的精神病理学症状（相较于基于共识的诊断系统）可能是一个在临床上更有用的选择190。由于“精神分裂症”（意为“分裂的心智”）这一术语被患者认为带有污名，并且无法表达精神分裂症的本质，多项调查已收集了替代名称301。本文部分作者提出“阳性与阴性症状障碍（Positive and Negative Symptom Disorder）”，这与 DSM 和 ICD 中许多以主要症状命名的精神障碍相一致（例如抑郁发作、躁狂发作、强迫症）301。 在管理与治疗方面，精神分裂症的新药研发已被证明具有不可预测性。例如，尽管关于谷氨酸能病理的证据相当充分（见上文），但围绕 bitopertin、LY2140023 与 iclepertin 的三项药物研发项目均告失败。将毒蕈碱 M1 与 M4 受体激动剂 xanomeline–trospium164 与当前阻断多巴胺的抗精神病药联合，可能为治疗抵抗患者开辟新的治疗路径，尽管首个随机对照试验仅显示其与非利培酮类抗精神病药联合时有效302。潜在的促认知药物（例如犬尿氨酸氨基转移酶同工酶2抑制剂 KYN-5356）正在研究中；而免疫调节治疗在自身免疫性精神病的病例中已被证明有效。新的无创脑刺激形式，如磁性惊厥治疗、低强度聚焦超声或颞区干涉刺激（temporal inference stimulation），迄今主要在抑郁症中得到研究209，但同样值得在精神分裂症中开展探索。就心理治疗干预而言，计算机化或基于互联网的心理治疗，作为面对面治疗形式的补充或替代，可能是有价值的选择303；在心理治疗师资源不足的地区，它们尤其有用。智能手机应用提供了广泛的可能性，可用于症状监测、提供干预以及讨论治疗选项304,305。最后，虚拟现实与化身（avatar）为基础的干预在精神分裂症阳性症状方面展现出良好前景229–231。 我们希望，这些新方法最终能够实现更好的个体化治疗：以患者的个体问题、偏好与价值为核心，通过药物学、生物学与心理治疗干预的个体化组合，提供更精准的治疗方案。

每周药品注册获批数据，分门别类呈现，一目了然。(12.15-12.21） 新药上市申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 布瑞哌唑口服混悬液 山东朗诺制药有限公司 2.2 CXHS2500007 苯磺酸氨氯地平颗粒 广东东阳光药业股份有限公司 2.2 CXHS2400126 苯磺酸氨氯地平颗粒 广东东阳光药业股份有限公司 2.2 CXHS2400125 苯磺酸氨氯地平颗粒 广东东阳光药业股份有限公司 2.2 CXHS2400124 苯磺酸氨氯地平颗粒 广东东阳光药业股份有限公司 2.2 CXHS2400123 苯磺酸氨氯地平颗粒 广东东阳光药业股份有限公司 2.2 CXHS2400122 苯磺酸氨氯地平颗粒 广东东阳光药业股份有限公司 2.2 CXHS2400121 新药临床申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 YKYY032注射液 北京悦康科创医药科技股份有限公司 1 CXHL2501263 ASN-8639片 江苏亚虹医药科技股份有限公司 1 CXHL2501256 ASN-8639片 江苏亚虹医药科技股份有限公司 1 CXHL2501257 HRS-4357注射液 天津恒瑞医药有限公司 1 CXHL2501123 ABSK141片 上海和誉生物医药科技有限公司 1 CXHL2501131 ABSK141片 上海和誉生物医药科技有限公司 1 CXHL2501129 HRS-5041片 江苏恒瑞医药股份有限公司 1 CXHL2501128 HRS-5041片 江苏恒瑞医药股份有限公司 1 CXHL2501127 富马酸奥比特嗪肠溶微丸胶囊 深圳市真兴医药技术有限公司 1 CXHL2501133 HRS9531注射液 福建盛迪医药有限公司 1 CXHL2501104 HRS9531注射液 福建盛迪医药有限公司 1 CXHL2501103 HRS9531注射液 福建盛迪医药有限公司 1 CXHL2501102 HRS9531注射液 福建盛迪医药有限公司 1 CXHL2501101 HRS9531注射液 福建盛迪医药有限公司 1 CXHL2501100 SYH2085片 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 1 CXHL2501099 HRS9531注射液 福建盛迪医药有限公司 1 CXHL2501098 SYH2085片 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 1 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悦康药业集团股份有限公司 1.2 CXZL2500096 百蕊提取物 悦康药业集团股份有限公司 1.2 CXZL2500095 TQA凝胶贴膏 赛灵药业科技集团股份有限公司 2.2 CXZL2500093 注：橙色字体部分结论为不批准或收到通知件；