Adalimumab-ATTO(Amgen)

澄照 | 撰文 吴妮 | 编辑 如果说近年中国创新药在哪一领域形成了显著声量，ADC（抗体偶联药物）无疑是答案之一。今年AACR与ASCO大会上，中国药企的ADC密集登场，用扎实的数据，逐渐走入国际视野的中央。 在2025年AACR，111家中国药企共展示246款创新药，其中ADC就占86款，超过三分之一。在这些数字背后，是一场新的技术浪潮。 从霸榜全球销售排行第一近九年之久的“药王”修美乐，到PD(L)-1抑制剂新贵站上榜单，一代一代药物的研发成功、起量风光到替代离场，从来都是“太阳底下没有新鲜事”的old story。 在PD(L)-1日益内卷的现今，不少药企都翘首以盼下一代“药王”的诞生 —— 他们不仅仅是期待，也在实际地押注：或许抗体偶联药物（ADC），代表着下一波浪潮。在现有各种各样新兴的疗法与分子结构中，ADC赛道的可预期性或许最好。 截至2024年，全球已上市的17款ADC药物总销售额已达百亿美元规模。其中，恩美曲妥珠单抗自2021年起年销售额持续稳定在20亿美元以上；而Enhertu（德曲妥珠单抗）的增长更为迅猛，其销售额从2021年的5亿美元跃升至2024年的34.8亿美元。2025年上半年销售额已达20.67亿美元，同比增长21.9%。业界普遍预计其2025年全年销售额将突破40亿美元，并有投研机构预测其峰值销售额有望超过90亿美元，标志着ADC领域已进入高速发展的收获期。 国产“重磅炸弹”的产生或许也来自这个赛道。 然而，业内人士称，目前ADC研发的行业状态，已经进入处于“know how均等”状态——旧的连接子、细胞毒素已被普遍弃用，被临床充分验证的ADC成熟技术—— 比如使用何种连接子分子/毒素、如何连接均一化、如何实现定点偶联 —— 已被大部分资深从业研发者普遍了解。 问题随之而来： 这是第二个国产“重磅炸弹”的起点， 还是一场已经开始的同质化竞争出清？ -01- 国内ADC的崛起与进击 诺奖得主保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）在1913年提出的“药物连接抗体”设想，是抗体偶联药物（ADC）的雏形来源。ADC的结构由三部分组成：抗体、连接子（linker）和细胞毒性药物（payload）。特异性抗体携带着细胞毒性药物，根据设计的靶点，特异性地聚集到相关肿瘤细胞附近，被内吞后释放出细胞毒素药物，完成肿瘤细胞的杀伤，并具有一定的旁观者效应。 如此精准的肿瘤细胞打击，是科学家和药物研发人员梦寐以求的药物构架，却是在约一百年后，在抗体技术、连接子技术等成熟之后，才终于成为现实。 被临床充分验证的ADC分子，在全球的最早上市时间大致为2011年至2013年；国内ADC药物首次获批在2021年（荣昌生物，维迪西妥单抗，靶向HER2）。国内药企在ADC领域的追击，与PD-1药物相比，并没有进一步缩短。 部分是由于ADC的结构更复杂、技术关键点更多，2013年Kadcyla恩美曲妥珠单抗上市后，中间有一定的“断代”，2018年上市的Lumoxiti（阿斯利康）甚至在2023年撤市。直到2019年，代表更优良技术的新一代ADC药物Enhertu/trastuzumab deruxtecan（阿斯利康/第一三共）上市。期间，约有1/3的临床试验因不可耐受的毒性、与现有疗法相比功效不足等原因宣告失败（Exploration of the antibody-drug conjugate clinical landscape，Heather Maecker , Vidya Jonnalagadda , Sunil Bhakta - 《Mabs》 - 2023）。 另一部分原因，与ADC药物销售额起量较PD-1药物慢有关：2013年上市的Kadcyla恩美曲妥珠单抗，2015年销售额到达9.10亿瑞士法郎（约11.4亿美元）后，2016-2019年销售额始终在11-13亿美元之间徘徊不前，直到2020年才一举突破20亿美元。 纵观国内ADC药物研发企业的成立、大药企ADC项目立项时间，大概也集中在2019-2020年前后。 虽然如此，国内药企在ADC的靶点拓展方面，跟进就极为迅速了。HER2作为机制清晰、单抗验证过的成熟老靶点，作为ADC研发成药的首发靶点，自然是顺理成章。 目前已经有三款国产HER2 ADC药物获批上市，分别来自荣昌、恒瑞以及科伦博泰。 但在ADC技术得到验证后，以及面对“先发管线”在HER2上扎堆的现实，在其他靶点上进行拓展，如Trop2、c-Met、DLL3、CLDN18.2，也是众多ADC药企的必然选择。 就以Trop2靶点为例，全球首个靶向Trop2的ADC药物（Trodelvy/戈沙妥珠单抗，吉利德 /Immunomedics）于2020年获批；国内首个靶向Trop2的ADC药物（芦康沙妥珠单抗，科伦博泰）于2024年11月获国家药监局批准用于治疗既往接受过至少2种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。差距进一步缩短。 甚至在Trop2靶向的ADC药物适应症拓展方面，国内药企布局速度已经赶超外国药企： Ø 芦康沙妥珠单抗于2025年3月10日获批第二个适应症：用于EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的EGFR突变非小细胞肺癌患者，以及EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性EGFR突变阳性非鳞状非小细胞肺癌患者。根据临床数据，芦康沙妥珠单抗与标准治疗相比显著延长患者总生存期（OS）。 Ø 2025年6月，第一三共的Datroway获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗局部晚期或转移性、表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此次适应症获批属于加速批准，后续是否能获得完全批准，将取决于TROPION-Lung15确认性III期临床试验的最终结果，预计2026年发布。 但是，不可否认的是，不管国内还是国外，ADC这个赛道“非常卷” —— 精准递送毒素的概念一旦得到实践验证，众多药企立即趋之若鹜，也是意料之中。有报道称，2024年全球有超过800款ADC药物处于不同研发阶段，其中国产ADC新药研发项目共519项；519项中，进入临床的国产ADC共155项。虽然”800款（全球）、500+项（中国）”包含了临床前立项的项目数，数据口径偏宽，但是ADC药物研发竞争激烈，也是不争的事实。 2024年8月，发表在Nature Reviews Drug Discovery的文章《The antibody–drug conjugate landscape》，更客观且详尽地分析了全球ADC药物研发的现状： 该文章统计了从已注册登记IND到临床III期的全球ADC研发项目，全球约有180个相关在研管线。更细分地来看： l 靶点集中在HER2、Trop2、Claudin-18、B7-H3等； l 使用单抗IgG1占绝大多数；双抗ADC也不断涌现。 l 连接子（Linker）以VC肽连接子为主流（最常用的肽序列包括缬氨酸-瓜氨酸Val-Cit）。肽基连接子通过肿瘤细胞内高表达的蛋白酶（如组织蛋白酶B）实现选择性裂解。而GGFG多肽连接子，属于肽连接剂中的特例，GGFG是酶敏感的四肽连接子，典型的例子是第一三共的Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）。SMCC连接子，属于不可裂解连接子，在血浆中表现出极高的稳定性，载荷的释放依赖于抗体被细胞内吞后在溶酶体中的完全降解，最典型的例子是Trastuzumab Emtansine/Kadcyla（T-DM1），这类ADC的代谢产物（如Lys-SMC-DM1）通常带有电荷，细胞膜渗透性差，因此不会产生明显的旁观者效应。 l 关于载荷机制（mechanisms of action，MoAs），现在批准的ADC有效载荷包括三种细胞毒性MoA——抗有丝分裂微管蛋白抑制剂、DNA烷基化和拓扑异构酶1。 -02- “内卷”突围：技术迭代与更新 天然的生物靶点，是无法进行专利保护申请的。药企只能就自己的分子结构、氨基酸序列、特定连接化合物等进行专利保护申请。这样的监管思路，既有益于鼓励新进入者进行持续不断的药物与技术的迭代更新，也有益于保护药企现有研发成果。 在热门靶点扎堆、新靶点各家步步紧跟的“内卷”态势下，在“反内卷”时兴热词的当下，企图建立“特许经营”、“垄断霸屏”等反内卷策略，显然是不适合新药研发领域的。大药企虽然有强大的销售网络、品牌效益与渠道成熟的优势，但是药物的使用，从来都是先看“临床效果”，一旦有ORR、OS、PFS等“硬性指标”远超现有药物的新药研发成功，临床使用中从患者获益角度考虑，必然优先选择更好的新药。 从这个角度看，就新药研发行业，成功创新的模式可以是分散的、“分布式”的，而未必一定是“集中式”的。同时也可推演出：“反内卷”的出口，在新药研发领域，从来都是技术迭代与更新。 聚焦到具体ADC领域，不少药企已经开始研发“下一代ADC”： 双抗ADC、联用（与 PD-(L) 1 抑制剂、CTLA-4 抗体或放疗联用）的机制与路径显性，已经成为许多ADC药物研发企业的第二梯队管线“标配”。而更底层的技术更新，比如偶联技术的迭代（定点偶联：半胱氨酸定点修饰、酶促偶联、糖基定点偶联）、不同的连接子尝试、新的细胞毒素分子、更均匀的药物-抗体比（DAR），也是不少药企在各大学术会议上介绍己方差异性的亮点 —— 而这些亮点，最终都要落实到“临床结果”来验证。 图：ADC荷载机制拓展（不同细胞毒、连接子以及偶联方式的创新） * AA：氨基酸；SoC：标准治疗。 （Patrick Flynn，Smruthi Suryaprakash，Dan Grossman，et al. ，“The antibody-drug conjugate landscape”，Nature Reviews Drug Discovery，vol. 23,8 (2024): 577-578.） 不依赖于内源性酶介导的切割以释放有效荷载，也是研发前沿热点。利用肿瘤微环境（如低 pH、高 GSH）条件激活ADC、连接子发生断裂以释放毒素，这种新型机制的难点在于，平衡有效性与毒性：ADC药物通过血液循环组织在全身游走时，必须保证体内的其他器官或组织环境的pH值等指标不与设计的目标肿瘤环境pH值相重叠。这就带来较大的潜在风险，毕竟患者的内环境是各有特异性的。 而TagWork的临床前抗体药物偶联物TGW101采用外源性化学激活剂来诱导有效载荷释放，或许也为我们提供了另一种思路。 将蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）整合到ADC结构中，形成PROTAC-ADC复合体，PDC、RDC等新型偶联技术等等都是积极探索的方向。 -03- 展望 中国的生物制药行业已迅速崛起，在全球药物许可领域占据突出地位。中国相关交易的数量从2015年的55笔激增至2024年的213笔，同期交易总价值从31亿美元飙升至571亿美元，显著超越了全球市场的增长速度。 具体到ADC领域，源自中国的交易在2024年增长到100亿美元，过去十年中，有19笔来自中国的ADC交易价值超过10亿美元。 （关注公众号，回复“ADC药物”，免费获取国内临床在研ADC管线汇总及相关BD交易情况） ADC药物目前大部分获批适应症为末线治疗（经化疗/靶向治疗/免疫检查点抑制剂治疗无效或复发的患者）。ADC药物向“一线”延伸的临床试验，既是药物设计、研发技术能力的成果验证，也是扩大适用患者基数的重要途径。 ESMO 2025年会（欧洲肿瘤内科学会）证实了ADC药物从 “后线治疗” 向 “一线” 延伸的潜力：TROPION-Breast02（datopotamab deruxtecan/ Datroway，Dato-DXd，阿斯利康 /第一三共）III期首次证实：TROP2-ADC用于未经系统治疗且不适合免疫疗法的晚期TNBC，可将死亡风险显著降低，OS、PFS双重获益，为该类患者提供去化疗新选择。 ASCENT-03（sacituzumab govitecan/Trodelvy，吉利德/Immunomedics）III期亦同步达到PFS与OS主要终点，再次验证TROP2靶点在TNBC一线的价值。 一旦“一线”治疗成为ADC药物的临床设计与上市申请主流，ADC药物或许将纷纷站上全球销售TOP10榜单：ADC药物与Car-T等细胞治疗相比，ADC药物属于标准化生产，无需繁琐地进行抽血——提取细胞——细胞改造——回输的个性化生产，而ADC药物的临床效果已经足够惊艳。 -04- 结语 生物医药研发，是硬得不能再硬的科技：再fancy的药物设计理念、再超强的团队、份量再重的大咖站台，都只能最后屈服于临床结果。 这也是为何“临床数据审核”是一项极其专业又重要的监管工作：药企作为下场选手，永远有抢跑的动机。篡改试验数据，隐瞒副作用，这些行为在美国及国内，都发生过。交通、食品安全、药品监管与审核，这三个行业都是强监管行业。这三个行业都有一个共同点：一旦发生事故，后果就极其严重：车祸人亡、毒奶粉、假药（安全无效的假药，延误治疗；而有害有毒药品则直接加剧了患者的病情）。而药品监管，是这三个强监管行业中专业性最强、对监管人员的专业要求最高的一个行业。 可以说，药品监管，肩负着守护国民健康的巨大使命。如果硬科技让步于人情、大咖的咖位，让步于“网络情绪”，则硬科技不硬，药品研发行业也将无存，民众的健康从长远来看也将“失守”。 所有理性且负责的监管与药企，都懂得“行以致远”的道理。 比如，2025年6月，第一三共的Datroway拓展非小细胞肺癌（NSCLC）适应症，取得了阶段性的成功，获美国食品药品监督管理局（FDA）加速（附条件）批准，用于治疗局部晚期或转移性、表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该加速批准的决定，是基于其良好的临床数据。根据公布的临床数据显示：根据针对EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者的单臂、开放标签研究ROPION-Lung05以及TROPION-Lung01 III期临床试验中的支持性数据，在使用Datroway治疗的114名患者中客观缓解率达到45%，完全缓解率为4.4%，部分缓解率为40%，中位缓解持续时间达到6.5个月，显示出Datroway在后线治疗中的临床价值。 而吉利德的Trodelvy新适应症拓展受挫。2024年1月，吉利德宣布其在预处理NSCLC中的EVOKE-01试验未能在其主要终点OS和PFS上取得成功。这项试验是Trodelvy在NSCLC领域的关键研究，导致了吉利德在4月对Trodelvy的资产价值进行了24亿美元的减值。2024年5月Trodelvy的另一项三期临床试验失利：彼时，吉利德宣布Trodelvy在局部晚期或转移性尿路上皮癌的三期确证性TROPiCS-04研究未达主要终点。 没有永远的药王。即使强如修美乐——从2012年至2020年持续霸榜、占据全球销售额TOP1，也走向了2023年跌至第四，2024年跌出TOP10的结局。 这与修美乐的核心专利到期有关。2016年，修美乐在美国市场的核心专利其实已经到期，安进当时就推出了阿达木单抗生物类似药。但艾伯维通过向安进、默沙东、辉瑞和诺华等生物类似药研发企业提起诉讼的方式，将阿达木单抗类似药在美国上市销售推迟到了2023年。 2017、2018年，修美乐在中国、欧洲的专利分别到期。在这些市场上，阿达木单抗生物类似药早就上市。因此从2018年开始，修美乐全球销售额就陷入了个位数的增长。 即使没有20年专利保护期限，新的治疗手段、新的药物分子带来更佳的临床效果、更少的副作用，一样可以迭代、覆盖原有药物。从2010年至2024年，全球药物销售额前十榜单的演变反映了制药行业的重大转型：早期以他汀类等心血管小分子药为主导，随后逐渐被生物靶向药取代。 ADC药物作为赛场新星，通过优异的临床“考试成绩”，获得了下一代浪潮的“入场券”，但是，未来（或许在当时当下就已经）有新的治疗手段在萌发，准备在更远的未来替代ADC药物、成为赛场的主角。 每一波浪潮，都伴随着对原有疗法的突破、疗效更佳、安全窗可适，也伴随着竞争、追赶、失败与淘汰。 几乎每一家有追求的药物研发企业，都会不约而同地想押中下一波浪潮——而且是以提前竞争对手几个身位的姿态。或许，持续迭代，保持进化，是每家药企始终的功课。 ...... 加入读者群欢迎添加： 吴妮：nora4409

阿达木单抗，这款曾创下200亿美元销售神话的药物，近日遭遇了专利到期的困境。然而，这并未阻止生物仿制药的迅猛发展，它们纷纷抢滩欧洲市场，试图在这块巨大的蛋糕中分得一杯羹。就在最近，安进、山德士、三星以及米兰等制药巨头推出的阿达木单抗生物仿制药相继在欧洲上市，预示着这一领域的竞争将愈发激烈。 ► 生物仿制药上市 ► 山德士和三星动作 10月16日，山德士药业公司宣布其阿达木单抗生物仿制药“HYRIMOZ”在英国正式上市，这标志着山德士在欧洲推出的第五款生物仿制药。尽管目前HYRIMOZ仅限于英国市场，但山德士透露，该药物很快将在欧洲其他国家和地区获得上市许可。 紧随其后，在10月17日，三星药业也宣布其阿达木单抗生物仿制药“IMRALDI”在欧洲上市，并由Biogen公司负责欧洲市场的销售推广。 ► 米兰和安进跟进 而在10月19日，米兰药业同样宣布其阿达木单抗生物仿制药“HULIO”在欧洲大部分国家上市销售。据米兰方面介绍，“HULIO”是由米兰与富士胶卷旗下的麒麟生物共同研发的。 10月26日，安进公司宣布其阿达木单抗生物仿制药“AMGEVITA”在欧洲成功上市。这款药物不仅是安进在欧洲推出的首款炎症类生物仿制药，也是其第二款在欧洲亮相的生物仿制药。根据安进方面提供的数据，两项三期临床实验结果显示，AMGEVITA在治疗中重度斑块状银屑病和中重度类风湿关节炎方面，与阿达木单抗的疗效相当。目前，AMGEVITA已在欧盟28个成员国以及挪威、冰岛、列支敦士登等地销售。 随着四个阿达木单抗生物仿制药相继登陆欧洲市场，业界传闻艾伯维的阿达木单抗价格将大幅下调，降价幅度预计在10%至80%左右。 而在中国市场，阿达木单抗及其生物仿制药的研发与销售情况也备受关注。自2010年8月阿达木单抗获准用于治疗中度至重度类风湿关节炎以来，其适应症不断扩展，2013年7月又获准用于强直性脊柱炎的治疗。同时，阿达木单抗的生物仿制药研发也在积极推进中。目前，已有二十余个阿达木单抗生物仿制药进入临床试验阶段，其中七家处于三期临床试验。 尽管国际市场上阿达木单抗的销售已突破200亿美元大关，但中国市场的情况却有所不同。由于中国市场的特殊性，依那西普等TNF-α抗体药物依然占据销售主导地位。然而，随着海外阿达木仿制药的上市和定价的大幅下调，以及国内阿达木单抗生物仿制药的申报进程加速，中国TNF-α抗体市场有望迎来重新洗牌的局面。