Adalimumab-ATTO(Amgen)

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 作者蒋蓉，沈洁，邵蓉*(中国药科大学） 来源中国现代应用药学2021.09 整理排版药研 2015年3月，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准首个生物类似药 Zarxio [1] 。截至2019年12月底，FDA共批准26 款生物类似药。与化学仿制药相比，生物类似药分子量大、结构复杂，因此生物类似药专利问题也更繁琐，对侵权行为的认定更加复杂和耗时 [2] 。因此，生物类似药申请人和其参比制剂申请人(reference product sponsor，RPS)应当在药品注册审评过程的早期介入并解决生物类似药专利纠纷问题以保证生物类似药获批后及时上市销售，满足患者临床需求。虽然我国尚未报道相关专利纠纷，但随着我国生物药产业的快速发展，尤其是目前生物类似药研发与上市品种日益增多，建立明确的专利纠纷解决程序对规范生物药产业发展、推动创新升级具有积极作用。因此，本研究主要对美国生物类似药注册申请中专利纠纷解决程序——专利舞蹈进行研究，以期为完善我国生物类似药专利纠纷解决程序提出相应建议。 1 美国生物类似药专利纠纷解决程序的法律基础 2010年3月23日，美国前总统奥巴马签署了医疗改革法案《患者保护与平价医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，PPACA)，《生物药价格竞争与创新法案》(Biologic Price Competition and Innovation Act，BPCIA)是其中的一部分，并已正式生效 [3] 。BPCIA 是与生物类似药最为密切相关的法案，其中提出的一项关键内容是推行生物类似药上市注册申请中的专利舞蹈制度，为其上市前的专利诉讼设立框架，并作为《公共健康服务法案》(Public Health Service Act，PHSA)的组成部分编入《美国法典》(United States Code，U.S.C.)第 42 编(42U.S.C.，即“公共健康和福利相关法案”)。 同时，《美国法典》第 35 编(35 U.S.C.，即“专利法”)第 271(e)(2)条规定，任何人在他人的药品专利保护期内向药品行政监管部门提出新药注册申请或者仿制药注册申请的行为，均为构成侵犯专利权的行为，即拟制侵权行为，因此生物类似药的注册申请被拟制为一种侵权行为，可让参比制剂申请人在生物类似药上市前就提起侵权诉讼。此外，42 U.S.C.第 262(l)(9)(C)条指出生物类似药申请人未能提供申请信息情况下，参比制剂申请人可以提起专利侵权诉讼；35 U.S.C.第 271(e)(4)条指出生物类似药申请人在未能提供申请信息的情况下，即构成专利舞蹈的侵权行为。 2 美国生物类似药专利纠纷解决程序实施方式 美国主要通过专利舞蹈及相关专利诉讼提前解决生物类似药专利纠纷问题。专利舞蹈实施程序大致可分为信息交换、专利范围谈判、第一阶段及第二阶段诉讼，见图 1。 2.1 信息交换 根据 42 U.S.C.第 262(l)(2)(A) 条的要求，生物类似药申请人在 FDA 受理其上市申请的20d内，应将申请资料与制造信息的复印件主动提供给参比制剂申请人(Reference Product Sponsor)。收到相关资料后，参比制剂申请人必须遵守保密义务，并在60d 内，针对该生物类似药后续生产、销售、使用可能侵犯的专利，提供一份专利清单。 在收到参比制剂申请人提供的专利清单的60d内，生物类似药申请人则对原研药公司所出具专利清单中所有专利下的每一个请求项进行说明，可说明其认为该专利无效、无法实施或不侵权等理由。另外，生物类似药申请人也可以主动提供专利清单，以阐述其认为在造、销售时可能会涉及的专利。 在参比制剂申请人收到生物类似药申请人提供的名单或对每一专利请求项所作说明后，参比制剂申请人应在60d内对其逐一回应或说明，尤其应说明这些专利为何不属于专利无效或无法实施的情形，并表明生物类似药申请人构成侵权。 网络·11月生物大分子抗体药物分析方法开发验证、质量控制及IND申报中的CMC策略 网络培训M4格式申报资料撰写与药品注册现场核查要点及案例分析 2.2 专利范围谈判 在生物类似药申请人与参比制剂申请人交换相关专利有效性、可实施性、侵权与否的信息后，参比制剂申请人可以立即提起侵权诉讼。但是，为了鼓励生物类似药申请人遵守前述专利舞蹈程序，BPCIA 设计了一种可挑选争讼专利的方法，让参比制剂申请人可以控制专利侵权诉讼中争讼专利的数量，以达到在注册审评中提前进行协商解决的目的。双方须出于善意协商，在15d 内协商出双方认为需争讼的专利。 倘若15d 内无法达成协议，则采取另一种方式。先由生物类似药申请人挑选其愿意诉讼的专利数量(例如 1 个)，在接下来的5d 内，生物类似药申请人要提出其认为该争讼的是哪一个专利，而参比制剂申请人也提出其认为该争讼的是哪一个专利。那么这2个专利就是参比制剂申请人在生物类似药上市前可提起侵权诉讼的专利。如生物类似药申请人愿意争讼的专利数量是0，则参比制剂申请人至少可以提出1个认为应该争讼的专利。 2.3 第一阶段诉讼 所谓专利舞蹈，是在生物类似药注册审评过程中提前解决专利纠纷，提早确认生物类似药是否会侵权，但此类诉讼有一个前提，在生物类似药还没有生产上市前的注册申请构成侵权。对此，美国专利侵权的定义被修改，根据 35 U.S.C.第 271(e)(2)条，生物类似药的注册申请被拟制为一种侵权行为，这样才能够让参比制剂申请人在生物类似药上市前就提起侵权诉讼。 在前述专利范围谈判中，如果双方能在15d内对争讼专利达成共识，则参比制剂申请人应当在 30d 内提起诉讼。若未能在15d 内达成共识，但经生物类似药申请人决定争讼专利数量与双方自提争讼专利后，参比制剂申请人应在30d 内提起侵权诉讼。而此侵权诉讼，并没有类似化学仿制药注册申请中专利挑战过程的 30个月自动等待期。 整体来说，BPCIA 的立法目的在于鼓励生物类似药申请人尽早与参比制剂申请人进行侵权诉讼，最好能够在生物类似药获批上市之前结束专利诉讼。根据 PPACA规定，当创新生物药获批上市，在其上市销售的4年内，生物类似药申请人不能向FDA提交简化申请，FDA 也不会在生物原研药获批上市销售的12 年内批准生物类似药的简化申请，这样能够保证原研药的市场独占期至少为12 年。但在生物药上市4年后，其他生物类似药申请人可以先提交注册申请。依上述程序估算，生物类似药申请人从收到 FDA 受理申请的通知开始，到启动第1次的侵权诉讼，需耗费将近8个月的时间，也就是说，还有7年半的时间，可以在资料专属保护期届满前先进行专利侵权诉讼。 2.4 第 2 阶段诉讼 根据 42 U.S.C.第 262(l)(8)(A)条的要求，生物类似药申请人在初次商业销售生物类似药的180d之前，必须通知参比制剂申请人。参比制剂申请人在收到该通知后，可以在药品未上市前向法院申请初步禁制令，禁止生物类似药申请人进行商业化的生产与销售，并提起侵权诉讼，直到法院判决专利有效性、可实施性与是否侵权。在这第2阶段诉讼中，参比制剂申请人可以提起侵权诉讼的专利，并不局限于前述经过协商解决后被限定的专利数量，还可以上诉包括其在第1次收到生物类似药申请人提交注册申请通知后所提供专利清单中的所有专利。但是初步禁制令并不一定会核发，双方必须尽量配合并加速禁制令审查的证据开示过程。 第 2 阶段诉讼和前述第1阶段诉讼的差别在于：第1阶段诉讼主要针对达成共识的争讼专利，参比制剂申请人提起侵权诉讼；第2阶段诉讼主要针对生物类似药申请人发出上市前180d通知，参比制剂申请人可在药品未上市之前申请初步禁制令，禁止生物类似药的上市与销售，接着可对侵权专利提起诉讼。第1阶段和第2阶段专利诉讼比较见表 1。 3 美国生物类似药专利纠纷解决案例分析 3.1 生物原研药上市情况 Neupogen ® 由美国安进公司研发，是全球第1个重组粒细胞集落刺激因子产品。FDA1991年批准其上市，用于治疗中性粒细胞减少的5种情况：接受骨髓移植的癌症患者、接受骨髓抑制剂化疗的患者、接受诱导或巩固化疗的急性髓性白血病患者、接受自体外周血干细胞治疗的患者和严重慢性嗜中性粒细胞减少的患者。同年4月，Neupogen ® 在英国和瑞典获批上市 [4] 。 3.2 生物类似药上市情况 山德士公司的 Zarxio ® (Filgrastim-sndz)作为Neupogen ® 的生物类似药，也是美国 FDA 批准的第1 款生物类似药。2015 年1月7日，Zarxio ® 获得了当时美国药审中心内部肿瘤专家小组(oncologicdrugs advisory committee)的支持，于2015年3月获得 FDA 批准，并且获批适应证包括了其原研药Neupogen ® 的所有适应证，但 Zarxio ® 和 Neupogen ®的可互换性未被批准。由于山德士与安进的专利诉讼案，Zarxio ® 的上市时间一直推迟，直到诉讼结束，于 2015 年 9 月才在美国上市销售。 根据山德士公司提供的Zarxio® 数据，尽管Zarxio® 的血药浓度比Neupogen ® 略低，但在恢复中性粒细胞计数方面与 Neupogen ® 相比没有临床差异表现，不良事件发生率也无差别。此外，Zarxio® 的不良反应包括骨骼或肌肉酸痛和发红、脾脏破裂、呼吸急促等现象 [5] 。 3.3 诉讼事由 2014 年5月，山德士提交了Zarxio ® 的上市注册申请，其参比制剂是安进公司的 Neupogen ® 。FDA于同年7月7日通知山德士已经受理 Zarxio ®的注册申请，因此山德士向安进通知了仍待审评的注册申请，并表示预计在 2015年第 1 或第 2 季度经 FDA 批准后立即推出 Zarxio® 。但是，山德士明确选择不提供 42 U.S.C.第 262(l)(2)(A)条中所述的 Zarxio® 产品和制造信息。 2014年10月，安进在北加州地方法院起诉山德士，主张山德士在以下两方面违反 42 U.S.C.规定：第一，未在收件 20 d 内提供副本说明产品和制造信息；第二，上市销售通知时间过早及无效，应在获得上市许可证后发出。另外，安进主张山德士对 Neupogen ® 许可证及其专利(US Pat. 6，162，427)的侵权。因此山德士提起确认诉讼，要求确认自己正确解释 BPCIA 规定条文，以及安进专利无效而山德士未造成侵权行为。 2015年1月双方提出交叉互动，而安进在2月随即对山德士提出针对获得上市许可证后商业销售 Zarxio ® 的临时禁制令。2015年3月6日，FDA发出 Zarxio ® 的上市许可证，地方法院在2015年3月19日审理后判决，决议指出山德士在其注册申请受理后未向其参比制剂申请人披露生物类似药的应用和制造信息，仅是对应到 42 U.S.C.第262(l)(9)(C)条的做法，不构成临时禁制令的全部要件。另外申请人在获证前向参比制剂申请人提出上市销售通知是允许的。由于专利问题在地方法院未得到有效解决，安进上诉至联邦巡回上诉法院。 3.4 焦点问题 联邦巡回上诉法院在重新审理后，于2015年7月21日做出决议。由于各方针对上市销售通知的时间仍存在争议，该案件再次上诉至最高法院。2017年6月12 日，最高法院作出最后判决，确定专利舞蹈的非强制性以及上市销售通知时间。 3.4.1 专利舞蹈的非强制性  42 U.S.C.第 262(l)(2)(A)条指出，在 FDA 通知生物类似药申请人受理其申请后的 20 d 内，应(shall)将申请资料与制造信息的复印件，主动提供给参比制剂申请人。 42 U.S.C.第 262(l)(9)(C)条指出生物类似药申请人未能提供申请信息情况下，参比制剂申请人可以提起专利侵权诉讼；35 U.S.C. 第 271 (e)(4)条指出生物类似药申请人在未能提供申请信息的情况下，即构成专利舞蹈的侵权行为。以上两部条文都是以专利侵权主张作为论述，而在 42 U.S.C.第 262(l)(2)(A)条中没有作其他违反的相应规定(即申请人选择不揭露，并未违反 BPCIA 里的条文规定)，为避免法律解释法规时造成条款多余，此“应”(shall)解释为非强制性(may)较为适当。因此，生物类似药申请人向参比制剂申请人提供申请资料与制造信息并不是强制性，生物类似药申请人有是否进行专利舞蹈的选择权。 3.4.2 上市销售通知的时间 在该案件中，尽管最高法院的多数法官认为，生物类似药申请人必须在获得 FDA上市许可证后才能发出 180 d上市销售通知，否则参比制剂申请人会无法确定生物类似药最终获批的适应证以及何时上市销售，这对其是不公平的。但是如果山德士获证后才能发上市销售通知，形同延长了安进 Neupogen ® 的市场独占期。根据最高法院判决，申请人可以在获得许可证之前向参比制剂申请人发出上市销售通知。 4 对完善我国生物类似药注册申请中专利纠纷解决程序的建议 4.1 美国生物类似药注册申请中专利纠纷解决程序的特点 4.1.1 早期介入并解决生物类似药专利纠纷问题  专利舞蹈制度强调了对生物原研药的专利权保护，通过信息交换与两阶段的诉讼能够提前解决相关专利问题，生物类似药注册审评过程并不会受到影响，只是对于生物类似药有可能侵犯到生物原研药专利进行一个提早的解决，保证生物类似药后续上市销售的顺利进行，同时可以保护生物原研药的专利权，从而激励生物原研药公司的不断创新，促进生物制品的有效竞争，实现生物制品领域的良性发展。 4.1.2 完善专利纠纷问题解决程序的配套措施 在生物类似药相关专利法规方面，为鼓励提前解决生物类似药专利纠纷问题，提早确认生物类似药是否会侵权，美国生物类似药的注册申请被拟制为一种侵权行为，这样能够让参比制剂申请人在生物类似药上市前就提起侵权诉讼。此外，FDA颁布紫皮书，收载了所有获批生物制品相关专利信息，也为专利舞蹈的实施奠定了良好的基础。 4.2 对我国的启示与建议 自 2019年2月，我国第一个生物类似药利妥昔单抗注射液(商品名：汉利康)获批上市，这是第一个严格按照《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》获批的药物，汉利康的开发和商业化见证了中国生物类似药产业的发展。截至目前，已有利妥昔单抗、贝伐珠单抗、阿达木单抗、曲妥珠单抗等6个生物类似药获批上市，生物药的可及性在不断提高。因此，完善我国生物类似药专利纠纷解决程序很有必要。 4.2.1 建立我国生物类似药专利纠纷解决程序 根据安进与山德士案件的最终判决，专利舞蹈并非强制性。生物类似药申请人可选择避开专利舞蹈来保护自己的商业机密，但同时也增加了生物类似药上市后面临的专利诉讼风险。目前，我国已经建立药品专利纠纷早期解决机制 [6] ，明确了化学仿制药上市许可程序中专利声明、等待期、技术审评、行政审批的相关要求。而生物类似药注册申请，仅明确需提交专利声明及依据技术审评结论直接作出是否批准上市决定的要求。对于专利纠纷如何早期解决，并未作出具体规定。笔者建议建立与我国国情相适应的生物类似药专利纠纷解决程序，明确各关键节点的时间限制、具体要求、各相关方职责。 4.2.2 引入拟制侵权制度  根据我国《专利法》第六十九条第五项，为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的，不视为侵犯专利权。根据上述规定，目前我国生物类似药注册申请人提交注册申请的行为并不构成侵犯专利权，该现象成为参比制剂申请人在生物类似药注册审评期间对专利问题提起诉讼的阻碍，不利于专利权人的权益保护和后续药品创新 [7] 。可见，建立拟制侵权制度也是我国提前解决生物类似药专利纠纷的重要前提。但考虑到药品的特殊性，如果在我国专利法中建立药品相关的拟制侵权制度，可能影响专利法的普遍适用。药品或药品的使用受专利保护，若申请人意在药品专利到期前从事商业制造、使用或销售，则其提交的新药注册申请或生物类似药注册申请的行为视为侵犯专利权。 4.2.3 建立我国生物制品上市产品目录集 目前，我国的《中国上市药品目录集》只包括化学药部分，缺少生物制品相关专利信息 [8] 。建议出台我国生物制品上市产品目录集，为解决专利纠纷提供重要参考依据。建议该目录集及时收载我国所有获批上市的生物制品，明确各生物制品所属类别，注明生物类似药参比制剂及其具体专利信息，例如参比制剂独占权生效和到期日期。 文章信息源于公众号药研，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

19日周五，美国总统特朗普宣布与九家制药巨头达成药品降价协议。药企为换取为期三年关税豁免而降低部分美国药品售价的系列协议取得最新进展。根据最新协议，包括默沙东、罗氏旗下基因泰克（Genentech）、诺华、百时美施贵宝、吉利德科学、勃林格殷格翰、安进、葛兰素史克、赛诺菲在内的九家药企，承诺为低收入及残障人士提供的Medicaid项目降低药价，直接向消费者销售折扣药品，并在美国以与海外市场相同的价格推出新药。这标志着自今年7月特朗普向17家顶级药企发出"60天通牒"以来，已有14家企业接受政府的降价要求，仅剩下艾伯维、强生和再生元三家仍在谈判中，而特朗普已放出信号：强生将在下周官宣加盟。上个月特朗普与诺和诺德和礼来达成协议，大幅降低GLP-1减肥药价格。 特朗普政府推动药价改革的核心逻辑是"最惠国价格"原则。根据协议，这些药企必须将美国市场的药品价格降至与其他发达国家相当的水平，并对新上市药品实行"美外同价"政策。具体而言，药企需要向医疗补助计划（Medicaid）患者提供最惠国价格，保证新药上市时获得最惠国价格，并通过贸易政策施压他国提高药价，将海外收益回流美国以降低本土药价。 从协议的核心条款来看，主要包括四个方面：第一，价格调整机制，药企必须对Medicaid项目覆盖的低收入及残障人士提供药价折扣，部分药品折扣高达80%-90%；第二，新药品定价规则，所有新上市药品在美国的首发价格不得高于其他富裕国家；第三，销售渠道改革，药企需要在TrumpRx平台上以折扣价格直接向消费者销售药品；第四，生产投资承诺，参与协议的药企承诺在美国本土投资至少1500亿美元用于扩大生产和研发。 值得注意的是，这些协议还包含了供应链安全条款。根据协议，默沙东、百时美施贵宝和葛兰素史克等公司同意向美国战略原料药储备（SAPIR）捐赠六个月用量的关键原料药，并承诺在紧急情况下生产成品药。这一安排既保障了美国的药品供应安全，也为药企在紧急情况下获得政府支持提供了条件。 BMS：从2026年1月1日开始，将Eliquis(apixaban)免费提供给医疗补助计划，降低患者和医疗系统的成本。向美国政府或纳税人无偿捐赠超过7吨的Eliquis API，以填补美国战略活性成分储备。在发达国家以更平衡的定价方式推出新药。使现金支付的患者能够直接获得Sotyktu®（deucravacitinib）、Zeposia®（ozanimod）、Reyataz®（阿扎那韦）、Baraclude®（恩替卡韦）和Orencia®SC（abatacept），使这些重要药物可以以当前标价约80%的折扣获得。协议的具体条款仍然保密。此外，作为BMS今年早些时候承诺在未来五年内在美国投资400亿美元的一部分，该公司将继续在美国扩大国内生产，以支持BMS药品的额外国内外包。BMS将获得三年的关税减免，并且不受未来定价规定的约束。 默沙东：计划通过直接面向患者的计划，以负担得起的价格为美国符合条件的患者提供关键产品。目前包括JANUVIA(西格列汀)、JANUMET(西格列汀/二甲双胍)和JANUMET XR (西格列汀/二甲双胍缓释片)，在口服PCSK9抑制剂Enlicitide获得美国FDA批准后，并将通过直销患者项目以实惠的价格向符合条件的美国人提供。JANUVIA、JANUMET和JANUMET XR将通过直接面向患者的计划，以现金价格（约为当前标价的70%）向符合条件的美国患者提供。已承诺在美国投资超过700亿美元，以促进美国生产和创新。 基因泰克（罗氏）：最近宣布在美国制造、基础设施和研发领域投资500亿美元。还将扩大其最近启动的直接面向患者的基本流感药物项目，并通过 TrumpRx.gov 提供该项目。基因泰克的承诺包括将公司许多药物，包括针对严重和复杂疾病的药物，作为美国最脆弱患者医疗补助的一部分，以与其他富裕国家相当的价格提供。 吉利德：美国医疗补助计划中某些现有药物的折扣，类似于类似发达国家的支付，包括治疗HIV、丙型肝炎、乙型肝炎和COVID-19的特定药物。将未来药品定价与其他关键发达国家持平。启动直达患者项目，持处方者可以折扣现金价格获得丙型肝炎治愈药Epclusa。吉利德将通过 TrumpRx.gov 提供Epclusa，美国患者可直接与吉利德直达患者项目连接。 与美国商务部达成协议，三年内免除第232条药品关税，条件是吉利德继续投资美国制造业。将在未来五年内投资320亿美元在美国本土的制造业、研发和基础设施建设。 勃林格殷格翰：计划在2028年前投资100亿美元，扩展其在美国的制药研发和制造业务，将允许美国患者以显著折扣购买。 安进：宣布将额外投入25亿美元的美国制造资本投资。安进将扩展其直销患者项目AmgenNow™，纳入Aimovig（erenumab-aooe）和Amjevita（adalimumab-atto）。这两者均将以299美元的月价折扣，分别比现行美国定价低近60%和80%。2025年10月，公司推出了AmgenNow，并将Repatha（evolocumab）以每月239美元的价格向美国患者开放，比当前美国上市价低近60%。该项目面向所有符合条件的患者开放，包括无保险、高免赔额健康计划或偏好现金或自费支付的患者。这三种药物也将通过 TrumpRx.gov 提供。 诺华：2026年，诺华将通过直达患者平台提供更多诺华药物Mayzent（siponimod）、Rydapt（midostaurin）和Tabrecta(capmatinib)开发直达患者平台。这些新平台将通过TrumpRx提供服务。申请参与GENEROUS（美国医疗补助成本降低）模式，旨在进一步改善美国医疗补助项目中药品的可及性。在五年内投资230亿美元，扩展其美国研发和制造基础设施。 赛诺菲：将确保各州医疗补助项目能够以与其他高收入国家相同的价格获得某些赛诺菲药品。这将使某些治疗糖尿病、心血管和神经系统疾病及癌症的药物价格平均降低61%。赛诺菲还将通过 TrumpRx.gov 及其他直达患者平台，为消费者提供更低成本的药品，在某些治疗感染、心血管和糖尿病疾病的药物上平均节省近70%。在已宣布的200亿美元计划投资基础上，包括升级现有制造设施、建设新的供应能力以及扩大制造合作。 葛兰素史克：降低美国患者处方药的价格，其中包括GSK广泛的呼吸系统产品组合，该产品用于治疗超过4000万患有哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统的美国人。还将通过直接购买平台向患者提供大部分吸入呼吸产品组合及其他产品，实现高达66%的节省。未来五年内在美国投资超过300亿美元的研发和制造。 关注下方公众号，带你看世界!