Adalimumab-ATTO(Amgen)

如果把时间拨回到 90年代，老板问「下一个一年能卖几十亿美元的重磅，去哪找？」而你推荐「自身免疫产品」，其实需要很大的勇气…… 01 WHITESPACE SIGNAL那片空白里蕴藏着蓝海1990年，自免疾病还是靠糖皮质激素和甲氨蝶呤控制症状，也不阻断病程；而生物药是 Epogen / Procrit / Neupogen这些治化疗贫血、升白，的支持治疗产品。而2000 年美国处方药销量榜里是Prilosec、Lipitor、Prozac、Celebrex、Epogen…… 药名 类别 性质 Prilosec / Prevacid 质子泵抑制剂 （溃疡 /GERD ） 化药 · 对症 Lipitor / Zocor / Pravachol 他汀 （降脂） 化药 · 对症 Prozac / Zoloft / Paxil / Zyprexa SSRI / 抗精神病 化药 · 对症 Celebrex / Vioxx COX-2 抗炎药 化药 · 对症（含 NSAID 类） Epogen / Procrit 重组 EPO （化疗贫血） 生物药 · 支持治疗 Neupogen G-CSF （升白） 生物药 · 支持治疗 Glucophage / Norvasc / Claritin / Augmentin / Premarin 降糖 / 降压 / 抗组胺 / 抗生素 / 激素替代 化药 · 对症 表注 · 2000 年美国处方药销量榜（部分），按公开医药新闻与历年销售数据汇编。 自免疾病作为“未满足需求（unmet need）”的极端样本，在当时根本不是一个可投资、可品类化的市场。但二十年后，这个空白里长出了年销 200 亿美元的单品。 02 THREE CONVERGING CURVES自免品类是“收敛”出来的 在自免药出现前，至少有三条线索，彼此独立发育了二三十年 第一条线索是技术可及性（technical feasibility）——「靶向蛋白药」。在化药时代：他汀类作用的靶点是HMG-CoA 还原酶、PPI 对应质子泵、Celebrex 打 COX-2——这些靶点均为酶或受体，小分子可以结合并抑制。但自身免疫的真正驱动者不是酶，而是可溶性细胞因子（TNF、IL-6、IL-17、IL-23），蛋白-蛋白界面大且平，小分子没有可作用的结合位点，因此必须上大分子（蛋白）。而大分子的研究从机制到应用到成药，花了几十年 年份 里程碑 意义 1973 重组 DNA （ Cohen & Boyer ） 能在活细胞里量产人源蛋白 1975 杂交瘤技术（ Köhler & Milstein ） 能造单一特异性的抗体 1982 Humulin （首个重组治疗蛋白） 技术第一次变成药 1986 OKT3 （首个治疗性单抗） 抗体第一次用于人体治疗 1997 利妥昔单抗（嵌合单抗） 靶向 B 细胞成为现实 1998 曲妥珠单抗（人源化单抗） 免疫原性下降，长期用药可行 2002 阿达木单抗（全人源单抗） 自免基石药成型 「单抗」的出现，其实是在说「造出了能稳定、低免疫原性地结合人体细胞因子的单抗」。这条线意味着，人类实现了从发现靶点到设计药物干预的跃迁 第二条线索是科学证据（scientific evidence）——研究焦点从「控制症状」变成「阻断单一因子」 —— 研究焦点从「控制症状」变成「阻断单一因子」。化药时代的病理与药理研究多为表型-经验式：将化合物置于疾病模型中，观察症状是否改善；至于疾病究竟由何种分子驱动，往往并不清楚。而自免领域的范式转折源于 Feldmann 与 Maini：1980 年代他们提出「细胞因子级联」假说：RA 不是单纯的关节磨损，而是 TNF 等因子驱动的放大环路；并继续追问「哪一细胞因子处于调控中枢」，并据此专门研制 cA2（后来的英夫利昔）以阻断该因子。1992 年首例 RA 试验20 名患者全部应答，1994 年登上 Lancet，1998英夫利昔获 FDA 批准。这条线，解决了药物和疾病的模型，从症状控制到发病的靶向阻断突破。 第三条线索是支付环境（reimbursement readiness）1983 孤儿药法案，生物药走 PHS Act / BLA 监管分轨，形成「特殊药 + 价值定价」通道。这一条路径，为商业回报提供了方向。 自免药物不是单点突破，是技术、机制发现、支付环境三个流向同时交汇的结果 图 1 · 三条独立曲线 1998 年交汇：技术流、机制流、支付流。 所以，仅凭技术新颖性是不够的。技术再新，没有合适的疾病模型和病理机制对接，没有支付接住，那就可能成为学术论文，然后静静的等待缘分到来 03 ME-TOO vs FIC改变的不止是研发逻辑，还有商业模型 自免时代研发战略进入“创新类型学（innovation typology）”：me-too 是“同品类更优”，first-in-class 是“创造品类”。自免能持续出重磅，靠的是“机制节点切换（mechanism-node switching）”开新局，而非在同一靶点里卷。 维度 FIC BIC 新FIC 竞争位置 创造品类 同品类更优 重新定义品类 核心风险 品类风险（机制和市场是否成立） 差异化不足、FIC壁垒太高 新机制临床风险、市场接受度 教育成本 极高（0-1） 低（摸着FIC过河） 中高（证明优势存在） 后发红利 无 针对FIC弱点进行优化 无 估值重点 机制验证，首发窗口，跟进速度 差异化=杠杆点、FIC已建立壁垒 替代潜力、市场扩大空间 最大威胁 同品类BIC 同品类FIC+后继BIC 下一代新机制 在1980s–2000s 年代，小分子化药以“Me-too”和“Me-better”为主导，FIC 相对较少 小分子靶点多为酶或受体，一个经验证的靶点可被数十种结构不同但共享结合位点的分子仿制（他汀：洛伐他汀→辛伐他汀→普伐他汀→阿托伐他汀；ARB、头孢同理）。病种越「基础」（血脂、血压、感染），患者基数越大。因此，me-too 由「靶点的化学属性」与「基础病种的规模经济」共同塑造：FDA数据显示（ 1987–2011年645个 NME ）其中203个首创（first-in-class） ； 299个同类内追加（me-too） ； me-too 的60%集中在仅35个药物大类 （头孢、氟喹诺酮、降压药等慢病）。为了抢市场份额，Fast follow被发挥到了极致 但me-too的成功难以持续，比如，在中国市场迎头遇到的“集采”…… 把化药时代和自免（生物药）并排看差异 维度 化药/小分子（1980s–2000s） 自免 / 生物药时代（ 1998– 今） 研发主旋律 me better / me-too 主导 FIC机制节点主导 类内复制 一个酶 / 受体靶点 → 数十个结构不同的小分子（他汀 / 头孢 / 沙星 /ARB ） 单节点先发锁死，后续为 biosimilar （技术 /IP 壁垒高），非 me-too follow-on比例 高且集中：60% me-too落在35 个慢病 / 基层大类 近2/3 FIC无 follow-on ； 2000s 后 follow-on 骤降 研究焦点 表型 / 经验式：什么能缓解症状 机制驱动：锁定单一致病因子（细胞因子）并阻断 疾病谱 基层大病种（血脂 / 血压 / 感染 / 精神） 单一机制横扫多适应症（轴 > 单病） 峰值逻辑 大类内份额竞争， me-too 峰值被格局压低 新节点占据空白领域，峰值由轴可扩展性决定 到了大分子时代，FIC 的占比和机会显著增加，Me-too相对减少;因为与化药不同，其靶点是细胞因子（不可被小分子复制的单一节点），先发单抗把它锁死，后来者只能做biosimilar（难且慢），自免时代的代际跃迁，由机制节点切换（mechanism-node switching） 驱动： 1.0 代1998–2002 · 因子层：TNF（Remicade / Enbrel / Humira）首个被「筛」出来的自免机制节点。 2.0 代2009–2019 · 因子层 + 口服：IL-23 / Th17（IL-17、IL-23 通路）、JAK 抑制剂。 3.0 代至今 · 细胞层 + 效应层：TCE / CAR-T（×B 细胞）、小核酸（×补体）。 自免时代典型的高投入，高风险，高回报模式。以Humira为例，美国众议院监督委员会报告披露：对中度-重度克罗恩这一个适应症的临床研究预估成本 $34.63M，但其价值 $923M……如今Humira 已拓展10 余个适应症，价值 200 亿/年。 Humira上市后居然能逐年上调价格 图 2 · Humira 美国出厂批发价（WAC）；来源：美国众议院监督与改革委员会 2021 年报告 。 直到biosimilar/生物类似物（安进 Amjevita ）在2023年 上市，Humira上涨的价格才被摁住 图 3 · （Medical Economics, June 2024, Fig.6）。 但Humira其实是第三个上市的Humira 不是no.1上市，却拿到最大份额？ 因为它是靠进场时机 ＋ 分子属性 ＋ 平台化扩展三者叠加赢的： 因为它是靠进场时机 ＋ 分子属性 ＋ 平台化扩展三者叠加赢的： 为什么赢 具体发生了什么 试错成本低 前面上市的同轴产品 Remicade、Enbrel 承担了TNF的市场 0-1的医生和患者教育和试错成本 安全性 Remicade 是嵌合抗体（带鼠源可变区），Enbrel 是受体-IgG 融合蛋白；Humira 是全人源 IgG1 单抗，更适合长期用药 依从性高 Remicade 需静脉输注；Humira 皮下注射笔、两周一次、居家自用，用药依从性更好 扩展 扩展到 10 余个适应症 护城河 各种专利层层加码，导致美国生物类似药直到2023年才能上市 锁定支付 与 PBM／保险谈判，用回扣与组合合约换取优先或独家位置 Humira 赢的是「节点内的差异化」。它证明了在同轴机制节点里，「NO.1」只值一次；后面能拿走多少，取决于分子形式和平台能力。而一旦节点被榨干、外围专利到期，最后只能卷价格。 04 TAKEAWAYS若你身在1993年，距离第一个自免产品上市还有 5 年，你想抓一个世纪性的机会，你会想到什么？ 会有人买单吗？ 1983年的孤儿药法案，给罕见病药七年市场独占期和税收抵免。1987年 Genentech 的 t-PA 上市，定价约 2,200 美元一剂，比同期链激酶贵10倍！……等到了1993年，"生物药 + 高价 + 保险买单"这条路走通了。1991 到 1993 年，几组论文的结论都指向同一个分子 要回答的问题 当时的答案 出处 病变组织里有没有这个分子 类风湿关节炎滑膜、软骨-血管翳交界呈强阳性 Chu / Feldmann 1991, Arthritis Rheum 分子会不会致病 TNF 转基因鼠自发多关节炎；重组 TNF 加重胶原诱导关节炎 Keffer 1991, EMBO J；Thorbecke 1992 把它挡住病会不会好 抗 TNF 能完全预防，也能治疗已经发病的关节炎，且有剂量依赖 Keffer 1991；Williams 1992, PNAS 病人身上有什么信号 cA2 单次输注即出现改善 Elliott 1993, Arthritis Rheum「目标分子值得看」，但距离能上市还差得远 病理和基础医学结论证明了目标分子值得看，但距离成药上市还差火候：第一，需要证明它能反复甚至终身给药的抗体形式（嵌合／人源化能长期用药否？）；第二，得证明它能治病/阻止进展，而不能只是控制症状；第三，有覆盖多病种潜力，单一适应症撑不起回报。 而麻烦在于：满足上述条件的可选的远不止 TNF 一个，还有 IL-1、IL-2、IL-6、IFN-γ、各种黏附分子，能列的至少几十个。把候选名单铺成一张层-轴图 这张图里，行 是技术可达的层；列 是同一条规则筛出的候选节点。 审视后发现，在的交汇的格子里，只有一个位置能为前述问题提供充分的证据。其余格子不是技术到不了，就是缺了定位、充分性、必要性、人体验证里的某一件。 行＝候选机制节点，列＝技术平台能达到的层。浅橙＝有苗头但卡在技术或证据上；浅青＝技术可达、在等机制证据；空心＝技术不可达或无证据。相关适应症：（略）该出手了吗？ 虽然地图上技术可达、证据在场，但还缺一份监视清单： 能反复终身给药的抗体形式跑完慢病疗程。 证明能治疗已发病模型。 能覆盖更多病种。 随着时间进展，清单逐一解锁，对标着下注的进度和力度 各家的抓阄表现 角色 抓阄表现 动作时点 结局 Centocor （J&J子公司） 抓到了 1991—1993押 cA2 Remicade1998上市 Immunex （后与安进合并） 抓到了 押etanercept依那西普 Enbrel恩利1998上市 雅培 迟到，但把握住了 用69亿买D2E7 Humira  史上最大重磅之一 安进 选了其他轴（IL-1） 押anakinra 2001上市，RA疗效不及TNF ，转罕见病 me-too抗 TNF 2000年后 跟进而已 certolizumab／golimumab 等 份额远不及前三，无差异化只剩价格战 把“抓阄”变成可复盘的引擎： 回到故事的开头：如果1993年你手上有三张纸：一张层-轴图（哪里最有希望）、一份监视清单（什么情况下加注）、一个规模估算（值多少钱）——剩下的就是等。 数据来源与说明数据来源公开信息和报告等 本文为叙事分析，不构成投资或立项建议。 自免赛道的3.0时代（续）—— 从"层×轴"地图到3.0时代的商业逻辑 自免赛道的3.0时代 市场

2027年5月9日，CPIC焕新升级，以更大规模、更强阵容，在上海“四叶草”金色大厅盛大启幕，向世界发出中国医药创新的最强音。 当地时间9月8日，山德士在伦敦证券交易所开资本市场日，讲了个新故事，叫Bio100：2035年净销售额比2025年翻倍以上、核心EBITDA利润率突破30%，2040年生物类似药组合从13个扩到100个以上，专利过期药物价值覆盖率从约50%提到2035年的约80%。同日宣布在斯洛文尼亚卢布尔雅那追加约3亿美元，建新的原料药生产设施。 我的第一反应是不信。不是不信山德士想做生物类似药——这家公司2025年净销售111亿美元，生物类似药已贡献三成，占比比原计划提前三年达成，它是认真的。我不信的是"100个"这个数：全球到2040年能数出来的到期分子就一百几十个，其中值得做的只有几十个，它一家凭什么通吃？当天股价也替我投了怀疑票：早盘涨5%，伦敦下午跌1.7%。听故事的上午和算账的下午，市场先吵了一架。 这篇就说说，这账为什么算不平。 TONACEA 01 山德士在赌什么 先交代主角。山德士2023年从诺华拆分出来，是全球最大的平价药公司，2006年就在欧洲推了第一款生物类似药，做到2026年正好20年；美国2015年批的第一款生物类似药Zarxio，也是它家的。2025年全年净销售111亿美元，生物类似药贡献三成、约33亿美元、同比增13%，但收入大头仍是化学仿制药。 CEO理查德·塞诺的原话是："让生物类似药成为我们销售的大多数。"Bio100的全部含义就这一句：把公司的身家性命，从仿制药的旧轨道搬到生物类似药的新轨道上。它管未来十几年叫"生物类似药的黄金十年"。 官方稿里有个耐人寻味的细节：2035年翻倍和30%利润率，都是"剔除GLP-1影响"的口径，中期目标又分含与不含GLP-1两套。为什么单列？因为司美格鲁肽这类复杂分子算不算生物类似药、能不能仿，连玩家自己都没想明白，只能先在报表上把它隔离出来。一个连目标口径都要把最大变量单独拿掉的故事，本身就说明这盘棋的不确定性有多大。 TONACEA 02 先看看盘子多大 山德士赌的底层逻辑是专利悬崖，这块我不抬杠，肉确实多——但要先分清两种称法。 按原研价称：从现在到2030年，全球专利到期的重磅药合计年销售约2300亿美元（GEN的统计口径），其中生物药到2030年超过2000亿美元。皇冠上的明珠是2028年：默沙东K药（帕博利珠单抗）美国核心专利到期，年销250亿美元以上，人类制药史上最大单药悬崖；同一个窗口里，BMS的O药、罗氏的Ocrevus、诺华的Cosentyx、安进的Enbrel，全是数十亿美元级别，2028到2030年间排队到期。第二波也排上了，2030年代上半段，度普利尤单抗、维得利珠单抗、Skyrizi这些当红炸子鸡陆续进入窗口。 按类似药价称，盘子就得缩水。这2300亿是原研的标价，生物类似药进场是要打折的：美国市场新款类似药上市普遍比原研低20%到35%（AAM口径），扣完返利后的净价差距更大，IQVIA说净价能低50%到70%。看看已经打完的仗：安维汀（贝伐珠单抗）在美国的整个分子加权均价，2019年是1598美元，2024年生物类似药份额涨到86%，均价跌到645美元，五年缩水六成；类克（英夫利昔单抗）同期跌了54%。修美乐更惨烈，类似药上市直接挂出最高92%的折扣。 所以别拿原研的2300亿当生物类似药行业的钱。全球生物类似药的真盘子：2025年约400亿美元，第三方预测2035年到1900亿美元上下，年复合增速约17%——这是所有玩家分食的数字，欧洲是最大单一市场，恰好是山德士的根据地。肉是按原研价挂在橱窗里的，端上桌的才是生物类似药的钱，而端上桌，先得对折。 TONACEA 03 分子池够100吗 再算第二个问题：到2040年，到期的分子够不够100个。 IQVIA有笔账：2025到2034年，全球有118个生物药失去专利保护，对应原研年销售2320亿美元，平均每年12个到期，是过去十年每年5个的两倍多；欧盟口径类似，到2032年也有近100个到期。往后到2040年还能再到期一批，但能数出来的主力都在这个窗口里，满打满算一百几十个——数字上刚过100，谈不上富余。而且"到期"还要打折：原研手里攥着大把次要专利，安进的地舒单抗排到2035年，再生元为阿柏西普注册的46项专利里有的排到2040年，强生给Stelara的次要专利甚至到2039年。 更关键的是，这118个不是118个都能做。16个是ADC、双抗这类复杂生物药，几乎没人做得出类似药；64%带着孤儿药适应症，患者少、临床难、回不了本；年销售低于5亿美元的低价值分子占六成，到2024年年中只有1个公司在做。真正值得抢的，是那48个年销售5亿美元以上的高价值分子，而这48个里只有约四分之一有生物类似药进入开发，其余全是"真空地带"。商业上值得做又做得出来的，十几年内满打满算三五十个。 山德士要100款在售，意味着它要把几乎每一个到期分子都赢下来，还得去碰别人不碰的硬骨头，或者把在研管线统统算进"组合"——100这个数，已经顶到甚至超过分子池的天花板。我不信的理由就在这：它不是从一百多个机会里挑100个，而是要从三五十个值得做的分子里变出100款，除非"组合"两个字另有所指。 TONACEA 04 FDA松了什么 有人会说，FDA这两年给生物类似药松绑，是利好。是利好，我承认，但要看清松的是什么。 2025年10月29日，FDA拉着卫生与公众服务部、CMS一起高调宣布：不再默认要求生物类似药做疗效对比研究，改用更精准的分析技术证明相似性，同时简化"可互换"认定。按FDA自己的口径，砍掉一项疗效对比研究，一款药最多省2400万美元和1到3年时间。2026年3月9日又补一刀：拟不再要求做至少一项直接对比美国参照药的药代动力学研究，这块成本最高降一半。到2026年1月，FDA累计批准86款，其中41%是最近两年批的，批准速度肉眼可见在爬坡。 但FDA松的是审评要求，松不掉专利墙和诉讼，那才是美国市场真正的闸门。修美乐靠专利和解拖到2023年才开闸；优特克单抗、阿柏西普的生物类似药批了也上不了市，诉讼一拖再拖；K药的专利组合被默沙东排到2029年底，能挡一年是一年；山德士自己的Enbrel类似药Erelzi，2016年就批了，被安进挡在美国市场外快十年，2025年4月山德士忍无可忍，把安进告上法庭，理由是反竞争。 就算全闯过去，这生意也薄：生物类似药是价格战生意，赢家通吃，2025年前三季山德士的北美生物类似药收入不增反降——一款眼科产品退市，阿达木单抗又被自有品牌版本压着打。批得快不等于卖得动，卖得动不等于赚得到30%的EBITDA。 TONACEA 05 它为什么还要讲 既然账这么难算，山德士为什么还要讲这个故事？ 因为Bio100本来就不是预测，是价值主张。一家上市公司正处在从仿制药向生物类似药换轨的当口，需要一个足够大的锚，把估值逻辑从"低价仿制药、增速平庸"换到"专利悬崖最大受益者、黄金十年C位"上。100这个数字是不是精确目标，不重要；重要的是姿态：凡是能做的生物类似药，山德士都不会缺席。 这条路它已经在走，而且走得比纯自研聪明。8月17日刚跟复宏汉霖签了总额最高3.22亿美元的合作，拿下依洛尤单抗、贝利尤单抗、西妥昔单抗三款中国以外权益，框架最多扩到10个产品；2025年4月还买过复宏汉霖伊匹木单抗的海外权益，3100万美元首付加最高2.7亿美元里程碑；2025年它自己也在美国上了Pyzchiva和Tyruko，在欧洲上了阿柏西普、地舒单抗两款类似药。开发制造归中国伙伴，渠道准入归自己，这是凑100款最快的路——但也恰恰证明，100款靠一家公司的自研和自有产能根本铺不出来，它是用钱和合作在买时间。 买来的时间够不够，市场存疑。当天股价先涨5%再跌1.7%，就是这种怀疑的投票。 TONACEA 06 中国能接住什么 最后说回我们自己。 不管Bio100最终兑不兑现，全球生物类似药黄金十年的大方向是真的：卡脖子的环节不在分子发现，在低成本、高质量、大规模的制造和全球注册交付能力——这恰好是中国抗体产能过去十年攒下的家底。复宏汉霖跟山德士一年连签两单，模式很清晰：中国公司做开发加制造，全球老大做渠道加准入，各赚各的钱，第一次交付做扎实了，才有第二次更大的单子。License-out能不能谈成，一半看分子，一半看交付。 未来十几年全球要新增的产能，相当于再造几个大型CDMO。这些单子不会自己长腿跑掉，谁能接住，谁就吃到这轮红利——这不取决于山德士的100款能不能兑现。 Bio100是个好故事，但好故事不等于好账本。2040年100款在售，分子池不支持，速度不支持，价格战下的利润也不支持；它真正能兑现的，大概率是一个比现在大得多、但远不到100款的生物类似药版图——以及一家把姿态摆到"黄金十年"C位的上市公司。 我不信100，但我信方向。怀疑归怀疑，肉是真的，只是没有山德士说的那么多。 #山德士 #生物类似药 #专利悬崖 #Bio100 #FDA #医药出海 作者介绍 肖生客本名刘肖，行诚生物商务副总裁，同写意首席品牌官，CSGCT（民非组织）秘书长