Adalimumab-ATTO(Amgen)

在无菌注射剂产品中，“颗粒物”是一个涵盖产品中可能存在的各种颗粒和聚集体的广义术语。除无菌混悬液外，无菌注射剂产品中的颗粒物是一种不良特性。然而，即使是混悬液，存在异物或污染颗粒也是不良的。鉴于颗粒物可能导致产品质量问题和患者安全隐患，因此在所有司法管辖区，颗粒物都是注射剂产品的一项强制性关键质量属性，并被列入所有药典中。颗粒物根据其大小可分为“可见”和“亚可见”两种，但本文重点讨论亚可见颗粒，其大小大致介于约1至100 微米之间。美国药典第三版的相关定义是：“注射剂和肠外输液中的颗粒物是指溶液中意外存在的、可移动的、未溶解的颗粒，不包括气泡”。欧洲药典第四版的相应定义非常相似，但明确地将这些颗粒称为“污染物”——“注射剂和输液中的颗粒污染物是指溶液中意外存在的、可移动的、未溶解的颗粒，不包括气泡”。日本药典第五版的定义与上述版本类似，只是将其表述为“注射剂和输液中的不溶性颗粒物”。 注射剂中颗粒物的性质 注射剂中的颗粒物可能来源于产品内部和外部的多种途径。颗粒物的定义特指产品中“不希望存在或非预期存在的颗粒”。产品研发和生产的目标应该是尽可能减少并控制颗粒物的产生。因此，“尽可能减少并控制”的目标同样适用于活性成分以颗粒形式存在的制剂，例如混悬剂。 与工艺或产品无关的颗粒物 注射剂产品中存在的颗粒物，可能是由于包装、生产过程（人员、环境等）、使用/给药步骤或上述因素的组合造成的污染，被称为“外来”或“外源性”颗粒。清洁度不足、容器、封盖、给药装置、生产设备处理或准备不当，以及生产环境维护不当，都可能导致此类污染。这些颗粒物可能包括纤维素基、硅橡胶基、玻璃、橡胶、人造纤维、矿物、油漆、金属或生物“碎片”（污染物），例如毛发、人体上皮细胞，甚至细菌。外来污染物颗粒的主要来源是人员活动、人体脱落物（例如毛发、皮肤细胞等）和/或生产过程中穿着的衣物。显然，这类颗粒在产品储存期间不会发生变化，并且很可能在同一批次产品的不同容器之间以及不同批次之间呈不均匀或零星分布。由于这类颗粒极有可能来源于未经灭菌的来源，因此其污染会导致产品（包括受污染的药瓶以及整个批次）的无菌性丧失。产品中存在此类颗粒可能表明GMP控制措施存在缺陷。 与工艺和产品相关的颗粒物 源自产品、配方成分、组装过程或产品与包装相互作用的颗粒物被称为“固有”颗粒物。例如，用于涂覆注射器或塞子表面的硅油可能会脱落，尤其是在长时间使用后。产品或配方成分的降解或相互作用可能导致不溶性物质的生成，这些物质可能会从溶液中析出。包装与内容物之间的不相容性也可能导致颗粒物的形成，例如，分层过程中形成的玻璃碎片。在这些情况下产生的颗粒物可能与产品或其成分相关，例如玻璃碎片、降解产物中的有机物或无机物等。硅油基颗粒物可能是一个例外，因为在出于功能原因使用硅油的系统中，预计会发现这些颗粒物。然而，即使是硅油，过量的此类颗粒物也可能表明存在工艺问题或容器/密封系统设计不当。根据定义，这些颗粒会随时间发生变化，并且根据其来源，它们在批次产品的容器内可能均匀分布，也可能不均匀分布。此类颗粒的存在可能表明工艺和/或包装存在系统性问题，并可能表明需要改进工艺控制和/或整体产品开发。 对于生物治疗产品，颗粒可能由生物治疗药物本身的降解（通常是聚集）产生（在USP<787>和<1787>中被定义为“固有”颗粒）。这些颗粒可能仅由蛋白质组成，也可能由与制剂辅料结合的蛋白质组成。以蛋白质为来源的颗粒的含量可能随时间增加。[请注意，许多已批准产品的包装说明书中也提到了这些与蛋白质相关的可见颗粒，并指出在使用前检查产品容器时可能会发现可见的蛋白质颗粒。]许多此类产品在给药过程中还需要使用在线过滤器，以确保不会将这些颗粒输送给患者。近年来，已有大量文献报道生物治疗药物中存在颗粒，这些颗粒是由于表面活性剂（通常是聚山梨醇酯 80 或 20）降解而产生的，并且是由浓度超过其溶解度的游离脂肪酸从溶液中析出形成的。生物治疗产品中活性成分和辅料相关颗粒的存在表明，需要改进产品整体开发，以消除其形成的根本原因，因为在大多数情况下，这种情况是随着时间的推移而发生的。 颗粒物与注射剂 实际上，用于测量颗粒物的常规实验技术难以进行分类，尤其是在颗粒物尺寸较小的情况下。可能需要进行详细的分析，而这通常仅作为故障排除的一部分进行。此外，产品中的颗粒物通常包含多种不同的种类，因此不能假定所有产品都含有相同类型的颗粒物。而且，对含颗粒物产品的临床和医疗风险评估通常取决于特定产品、患者群体、用药前状态、给药装置和给药方案。因此，无法轻易地对某一类颗粒物进行通用的安全风险评估。因此，尽管人们可能会争论扩展的颗粒物分类是否有价值，但开发计划的最终目标应该是最大限度地减少和控制所有颗粒物，无论其来源或组成如何。 总之，注射剂中的颗粒物可能包含多种种类，所有这些种类都是无意中存在于产品中的。虽然颗粒物一直是一个令人担忧的问题，但近几年来，科学界和监管界对颗粒物的讨论日益增多，反映出人们对生物治疗注射剂产品中颗粒物的日益关注，以及这一属性作为指标的重要性，不仅反映了产品质量，还反映了其设计和制造过程的质量。 颗粒物测量： 鉴于颗粒物在注射剂产品中的重要性，监测和测量（尽可能测量其大小和数量）颗粒物显然至关重要。颗粒物可大致分为可见颗粒（肉眼可见）和不可见颗粒（也称为亚可见颗粒）。虽然可见颗粒的范围取决于多种因素（超出本文讨论范围），但100 µm 的阈值在大多数情况下被认为是实用且有用的，即，大于100 µm 的颗粒可称为可见颗粒，而 1-100 µm 范围内的颗粒则称为亚可见颗粒。[请注意，在适当的检测条件下，对于具有特定检测有利特征的颗粒，可见颗粒的尺寸可能更小。] 对于大多数注射剂而言，这种可见颗粒和亚可见颗粒之间的通用分类在历史上已足够。然而，随着生物治疗药物日益重要，以及蛋白质颗粒带来的特殊问题和困难，该定义已进一步扩展，将亚可见颗粒细分为亚微米级（0.1 – 1 µm）和微米级（~1 – 100 µm）。本文重点讨论亚可见颗粒和肠外生物治疗药物。除美国药典中针对眼科的特定限度外，本文的其余讨论也适用于眼科肠外生物治疗药物。 药典对注射剂中亚可见颗粒的要求规定得更为明确（与可见颗粒相比）。除USP<789>中眼科制剂的限度以及日本药典（JP General Test 6.07）中小容量注射剂与大容量注射剂的定义略有不同外，各章节的规定基本一致。药典规定了粒径≥10 µm和≥25 µm的颗粒数量的上限。各章节还规定了这些颗粒的测量方法，即光遮蔽法和/或膜显微镜法。如上所述，控制非蛋白质性质的外来颗粒和固有颗粒需要改进生产工艺。控制蛋白质性质的颗粒，以及与聚山梨醇降解或包装相互作用（例如硅油或玻璃分层）相关的颗粒，则需要从一开始就将产品中的颗粒物作为一项关键质量属性进行全面评估，并制定相应的开发计划。这意味着需要在项目早期阶段应用多种方法来监测颗粒。就生物制药而言，蛋白质颗粒的尺寸范围很广，从所谓的“可溶性”（< 0.1 µm）到“不溶性”，甚至肉眼可见。这种区分是基于用于检测和定量蛋白质溶液中这些物质的分析方法而得出的。“可溶性”颗粒可以通过尺寸排阻色谱等生化方法检测，而大于约 0.1 µm 的颗粒则需要使用颗粒物检测方法。对于亚可见颗粒，常用的方法是光遮蔽法和流动成像分析法。 目前适用于生物治疗药物的药典要求并未区分颗粒类型，因此要求亚可见颗粒（≥ 10 µm，≥ 25 µm）满足与其他（非生物治疗）注射剂相同的要求。然而，由于担心生物治疗产品中蛋白质亚可见颗粒可能存在安全性和免疫原性风险，美国 FDA 要求申办方也提供小于 10 µm 的粒径范围的数据。 对小于 10 µm 的颗粒（尺寸、数量和特性）进行评估（包括对 0.1 – 1 µm 尺寸范围内的定性评估）的需求，促使生物治疗领域开展了大量研究。虽然目前已开发出多种新的测量和检测技术，但这些技术主要针对约 1 – 10 µm 的尺寸范围。此外，人们还积累了大量关于蛋白质颗粒形成机制、如何将其与其他外源性（外源性）和内源性颗粒区分开来、相关技术的优势和局限性以及最佳实践测量技术等方面的知识。基于此，美国药典 (USP) 修订版<788>（专门针对生物治疗药物）、USP<787> 以及配套指南 USP<1787> 也应运而生。 USP<787> 的编写是为了快速提供一个从生物治疗角度编写的亚可见颗粒物章节，而无需陷入协调过程，因为 USP<788> 是一个与欧洲药典和日本药典协调的章节。 根据USP<787>测量生物制药中的亚可见颗粒物。USP<787>的制定源于2010年12月在马里兰州贝塞斯达举行的由美国药典主办的研讨会，该研讨会指出了USP<788>在生物治疗药物检测方面的一些不足。USP<787>明确指出，本章节适用于治疗性蛋白注射剂产品，即USP<1045>《生物技术衍生品》中定义的生物技术衍生产品，包括其输注制剂。关键在于，USP<787>明确规定了使用更小的样品体积，提供了样品处理指南，并降低了膜显微镜在蛋白质颗粒检测中的应用价值。它提供了光遮蔽法（LO）的使用指南，并保持了与USP<788>相同的限度。对于大容量注射剂，USP<788>中没有对总颗粒载量设定额外的限制。本章节允许企业选择遵循<788>或<787>。<787>中仍将LO作为主要方法，但本章节也允许使用其他方法，尽管LO限制在这种情况下不适用，并且需要制定产品特定的限制。其他技术在使用前需要进行鉴定和验证，类似于任何其他质量控制方法。 在方法方面，USP<787>认为，校准时应使用粒径范围大于10或25 µm的标准品，以应对监测小于10 µm粒径的需求。它还提供了更适用于生物治疗药物的指导，并建议采用真空脱气而非USP<788>中所述的超声脱气。它要求以能够恰当代表给药的方式测试样品，并提供注射器排出物的示例。已知通过按压注射器活塞排出内容物（而非拔出活塞从后方倾倒）会增加颗粒计数，这是因为硅油会从表面被机械去除。然而，这更能真实反映患者实际接受的药物，因此比单纯的分析结果更具参考价值。同样，本章节明确指出，对于冻干产品，复溶或稀释必须使用指定的稀释剂（该稀释剂可能并非USP<788>中允许的无颗粒水），且稀释剂本身的颗粒计数贡献不能扣除——同样，这是为了真实反映患者实际接受的剂量。 USP<787> 保留了 USP<788> 中关于小容量注射剂的报告要求和限度。对于标称容量超过 100 mL 的生物治疗溶液（用于肠外输注或注射），需对容器内的总颗粒负荷应用第二套限度（粒径 ≥ 10 µm 时，每容器 ≤ 6000 个；粒径 ≥ 25 µm 时，每容器 ≤ 600 个）。目前的重组生物治疗产品通常不属于大容量注射剂（> 100 mL）类别，但对于需要在输注前稀释的产品，输注产品的体积可能超过 100 mL，此时应适用上述第二套限度。此举旨在防止随着输注量的增加，通过静脉途径注入过量的颗粒。由于大量通过静脉途径给药的生物制药产品用于肿瘤治疗，因此该限度能够保护病情危重的患者。目前，为达到相同目的，静脉输注过程中使用在线过滤器已被普遍推荐（在某些地区甚至强制要求），并应将其纳入产品的模拟使用相容性研究中。USP<787>中的一项明确规定指出，限制不适用于给药过程中使用最终过滤的产品，但适用于滤液。[值得注意的是，关于输注过程中使用在线过滤的建议在不同地区、国家甚至州/省份的强制性规定往往有所不同，因为这主要受国家或地方临床药学或医学协会（例如，新生儿科、重症监护室、肿瘤科等）的推动。] 尽管USP<787>中的颗粒物接受限度与USP<788>保持一致，但预计美国FDA在产品上市许可时会要求设定产品特定的限度（很可能作为上市后承诺），包括粒径在~1-10 µm之间的颗粒。为了达到这个目的，需要利用生产、稳定性以及临床经验，因此研发科学家有义务尽可能多地收集有关其产品中颗粒的程度和性质的知识和信息。 USP<787>取消了必须混合十 (10) 个或更多单位或获得至少 25 mL 产品溶液的具体要求。所需的混合体积将根据测试分装体积来确定。这允许使用小体积的测量分装（低至 0.2 mL），因为许多生物制剂，特别是那些用于皮下注射的生物制剂，往往体积小、浓度高。对于许多生物制药公司而言，能够使用更小的测试分装体积，从而减少混合体积和混合容器的数量，是一项重要的优势，因为这些产品价格昂贵，而且在许多情况下，其灌装量较小。这在产品可能短缺的研发阶段尤其重要。然而，必须考虑小体积测试分装/样品对实际样品的代表性。如果产品灌装量不是主要限制因素，则最好使用尽可能大的可行测试分装。使用激光计数法（LO）进行计数，尤其是在颗粒计数较低的情况下，本身就容易出错。对小样本进行计数可能无法准确反映总体情况，尤其是在计数较低时——计数精度会随着计数的增加而提高。此外，从大容量样品瓶中取出少量样品可能无法提供具有代表性的样本。如果随后将少量样品的检测结果乘以一个系数，以按照药典要求报告每个容器的数值，则误差会被放大，甚至可能导致检测结果不符合限度要求。例如，如果使用 0.5 mL 的测试样品检测 20 mL 的产品，则该样品的检测结果将乘以 40。对于 ≥ 25 µm 的颗粒，0.5 mL 样品中 15 个计数误差（例如，计数结果为 15 而不是 0）将导致检测结果不符合 600 个颗粒的限度要求。考虑到 LO 的分辨率约为 10 个颗粒，出现 15 个计数误差并非不可能。 如果使用小体积的测试样品，则应根据管辖范围和研发阶段对方法进行适当的验证或确认，尤其是在GMP研究中使用时。应适当配置LO仪器，以实现精确的样品取样（体积）。校准应使用与测试体积相同的样品进行。验证可能包括在LO仪器中增加样品体积，并评估数据的准确度、精密度和重复性（同时注意上述倍增效应）。原则上，在使用小体积测试样品时，应使用在满足样品体积要求的同时兼顾准确度和精密度的最大合理体积。必须认识到，在小体积测试样品的要求统一之前，为全球市场开发产品的公司未必能从美国特定指南中获益，除非已开展充分的工作来证明其代表性。 对于粘度过高或颗粒超过仪器检测限的样品，需要或能够进行稀释，这强调了确认稀释不会影响计数的重要性。应考察稀释介质的影响，而正交方法的使用至关重要。从质量控制的角度来看，使用注射用水稀释最为简便。使用缓冲液或安慰剂溶液稀释可能为颗粒提供更稳定的环境。稀释和测量之间的时间间隔可能也会产生影响。显然，稀释会增加颗粒计数的复杂性，因此仅应作为最后的手段。一般来说，建议在实际使用中推荐的稀释剂也用于测试和质量控制。 监管方面： 美国FDA一直致力于加强对生物治疗药物中颗粒的审查，并要求申办方提供相应的控制策略。目前，业内普遍认识到，需要对2-10 µm范围内的亚可见颗粒进行表征和定量，而对0.1-1 µm范围内的颗粒进行“定性”评估。美国FDA还指出，在制定颗粒控制策略时，应考虑可能遇到的相关应激条件以及由此给患者带来的风险。无论（蛋白质）颗粒是否构成安全风险，颗粒监测都能提供灵敏的指标，用于指导开发稳健的工艺和制剂，并控制产品质量。除了监测颗粒的释放和稳定性外，研发研究还应考察应激条件对颗粒形成的影响。此类研究应作为整体产品开发策略的一部分进行，并应考虑开展哪些类型的应力研究。对于药品而言，应考察冻融循环、加速和应力温度变化、运输、光稳定性以及模拟使用情况的条件。至少需要使用主要技术（通常为LO）收集数据集。此外，还可以应用正交技术（例如流动成像分析）来进一步支持颗粒的表征。然后，可以在各种情况下评估颗粒生成风险以及其他质量属性。[注意，在许多情况下，（亚可见）颗粒的形成可能在任何其他质量属性受到影响之前很久就能观察到。基于对这些属性影响的理解，可以提出风险缓解或控制策略。例如，易受冻融作用诱导颗粒物形成影响的产品可能需要在运输过程中采取额外的控制措施以防止冻结，需要进行更详细的研究以明确各种冻融情况的影响，需要在运输过程中加强监控，并制定针对此类情况发生时的具体应对措施。建议在使用前（经过适当验证后）进行给药过程中的在线过滤是另一种风险缓解策略。然而，考虑到各国批准和可用的过滤器种类繁多，且医院通常对其操作流程有本地化要求，因此，通过给药过程中过滤来普遍降低风险也存在局限性。如果操作不当，在线过滤甚至可能带来额外的安全风险。显然，这类风险评估和缓解措施最好在研发阶段和提交监管文件之前完成，以便避免出现严重风险情况等意外情况。 这些要求意味着生物治疗药物的研发项目应包含从项目早期阶段就积极收集数据，尤其是在关键药物批次中。这不仅应包括亚可见尺寸的颗粒，还应包括亚微米尺寸的颗粒，并且最好采用能够进行计数和表征的方法。应监测颗粒变化趋势，并对颗粒群体进行详细表征（至少在一些后期或关键批次中），以确保充分了解研发过程中颗粒的变化历史。 美国FDA多年来也一直强调需要监测和控制生物治疗产品中的表面活性剂。添加表面活性剂是为了保护蛋白质免受生产、储存和运输过程中遇到的界面应力，从而降低其形成聚集体和颗粒的倾向。如前所述，越来越多的报告显示，产品中由于表面活性剂随时间降解而形成颗粒。值得注意的是，监管机构对颗粒控制的关注与对产品中表面活性剂控制的关注已趋于一致。 颗粒物和生物仿制药 [本节所有关于生物仿制药的信息均来自美国FDA网站上肿瘤药物咨询委员会和关节炎咨询委员会的简报和文件。请注意，尽管欧盟已批准多种生物仿制药，但目前尚无关于如何评估颗粒物（相似性）的信息。Tsong等人描述了分析相似性评估的统计方法。] 鉴于（蛋白质）亚可见颗粒物的安全隐患，预计这一特性将在生物仿制药的相似性评估中发挥重要作用。美国FDA采用“证据总体性”方法评估生物类似性，而分析相似性是该评估的基础。对2015年至2017年间多项申报和审批文件的回顾显示，药物产品中的颗粒物评估方法各不相同。在美国获批的首个非格司亭生物仿制药（山德士公司的Zarxio®）中，由于亚可见颗粒可能影响免疫原性，因此被认为至关重要。亚可见颗粒的测量采用流式成像分析法，结果显示生物仿制药中的颗粒数量低于原研药。然而，关于该比较的更多细节尚不清楚。英夫利昔单抗生物仿制药（Celltrion的Inflectra®）在美国的审批因亚可见颗粒水平的明显差异而推迟，监管机构认为这可能是生物仿制药与美国原研药免疫原性发生率差异的原因。Celltrion对额外的批次（包括生物仿制药和原研药）进行了测试，以消除该质量属性的不确定性。采用流动成像分析和光遮蔽法对颗粒进行了测试，数据经过一级等效性检验。[请注意，一级等效性检验适用于最高关键属性]。数据显示不同产品批次之间存在相当大的差异，但三种产品（生物仿制药、美国原研药、欧盟原研药）的数据重叠，没有一致的模式。对于阿达木单抗生物仿制药（安进的Amjevita ™），采用流动成像分析和光遮蔽法对颗粒进行了评估。基于流动成像的形态学信息，大多数颗粒被归类为预充式注射器中的硅油液滴。低水平的非球形颗粒（通过流式成像分析，粒径≥5 µm）被认为是蛋白质颗粒，并且根据二级质量范围测试，发现其与美国原研药和欧盟原研药相似。对于贝伐珠单抗生物仿制药（安进的Mvasi ™），采用LO、流式成像分析以及动态光散射和场流分离法对亚微米颗粒进行测量。除粒径大于5 µm的非球形颗粒的流式成像分析数据外，所有数据均采用三级定性比较，而粒径大于5 µm的非球形颗粒的流式成像分析数据则采用二级质量范围测试进行比较。曲妥珠单抗生物仿制药（迈兰/百康的Ogivri ™）采用流式成像分析法检测亚可见颗粒。促红素是一种具有免疫原性的产品，对患者安全构成重大风险。以促红素生物仿制药（Hospira/辉瑞）为例，生物制品许可申请（BLA）中提供的数据显示，采用流式成像分析法测得，其粒径≥2 µm的颗粒水平比美国原研药低5-10倍。采用纳米颗粒追踪法比较了亚微米颗粒（0.1-1 µm），结果显示其含量显著降低。这些比较属于定性比较（三级比较），并经FDA评估为相似。 总之，显然需要对生物仿制药中的亚可见颗粒进行尽职调查。根据产品的免疫原性风险特征，相似性认定的门槛可能有所不同。研发目标应该是至少与原研药相似，甚至优于原研药。如果创新药和生物仿制药的免疫原性特征不同，则可能会出现问题，例如，免疫原性特征的差异（也可能影响药代动力学/药效学）是否是由颗粒特征的差异造成的。 总结： 生物治疗药物中颗粒物控制日益受到重视，这提高了人们对这一关键质量属性的认识，也凸显了涵盖制剂、生产以及容器/密封系统的完善产品开发计划的重要性。美国药典（USP<787和 <1787>）已进行修订，以应对生物制药中颗粒物控制方面的一些挑战。与此同时，颗粒物的测量（计数、粒径）和表征技术也取得了多项进展。颗粒物控制也是生物仿制药整体相似性评估的重要组成部分。现在，药学科学家需要在研发过程中采用并遵循颗粒物测量方面的最佳实践，从而开发出高质量的产品，并能够在监管申报中提出完善的控制策略。 原文：S.Singh, H-C, Mahler, Current Trends in Control and Monitoring of Subvisible Particulate Matter in Biotherapeutics. Biopharma Asia, 2026.

安进是当下最值得中国biotech认真读一遍的美国大药企。不是因为它的药卖得最贵，而是因为它用四十年的蛋白质工程积累，走出了一条和所有同行都不一样的路。2025财年，安进总营收367.5亿美元，净利润77.1亿美元，美国市场贡献了73%的收入，全球其他地区加起来27%。这个收入结构说明一件事：安进是一家高度依赖美国本土市场的公司，它的全球战略，本质上是在美国主场之外，寻找能复制美国成功经验的支点。 一、欧洲：爱尔兰是安进在欧洲的支点 欧洲市场在安进的收入结构里没有单列，但欧洲的临床和注册体系对安进依然重要。安进的新药在欧洲通过EMA审批后，往往会借助爱尔兰的制造基地实现本地化供应，这既是供应链效率的考量，也是欧洲监管和市场对本土制造的隐形偏好。安进的欧洲策略可以概括为：制造扎根爱尔兰，创新收购在英国，市场覆盖全欧洲。 安进的欧洲布局，有一个非常清晰的锚点：爱尔兰。都柏林的Dún Laoghaire工厂是安进欧洲制造网络的核心，这个2011年收购的37,000平方米无菌制剂工厂，负责配液、灌装、冻干、包装，是安进全球供应链里最重要的欧洲节点。安进在爱尔兰的投入不只是这一个厂，整个爱尔兰团队超过1250人，累计投资超过10亿美元。这笔投入换来的，是安进在欧洲的制造能力，也是它进入欧洲市场的通行证。 欧洲对安进的意义，不只在制造。2023年收购Horizon Therapeutics时，安进顺手拿到了Horizon在爱尔兰沃特福德的工厂，这个工厂本来要支持Tepezza、Krystexxa这些罕见病产品的欧洲供应。但安进的算盘打得很精：2026年，它宣布剥离沃特福德工厂，把长期生产职责转到Dún Laoghaire和其他基地。买来之后重新优化布局，把冗余产能卖掉，这是典型的安进式管理动作。 2026年1月，安进又做了一笔欧洲收购：8.4亿美元收购英国小分子抗癌公司Dark Blue Therapeutics。这是2026年全球医药行业的第一笔重磅并购。安进买Dark Blue，买的是它的PROTAC平台和肿瘤小分子管线，这笔交易让安进的欧洲布局从"制造支点"升级为"创新支点"。欧洲在安进的棋盘上，正在从成本中心变成创新来源。 二、美国：七成收入的主场，也是全部故事的起点 安进在肥胖赛道的最新动作同样值得关注。它的减肥候选药MariTide采用了GIPR拮抗加GLP-1R激动的独特组合，II期数据实现52周平均约20%的体重减轻，而且只需要每月甚至每两个月给药一次，给药频率远低于司美格鲁肽和替尔泊肽的每周一次。MariTide正在推进MARITIME大型III期项目，如果数据顺利，2027到2028年有望上市。这将是安进在GLP-1时代对美国市场最重要的进攻。 安进的美国主场，还藏着一个更深的逻辑：它的研发管线里，大部分分子是在美国设计、在美国做临床、然后向全球辐射的。安进在美国的研发中心规模庞大，蛋白质工程、抗体工程、小分子化学，核心团队都在加州。2026年第二季度，安进研发费用依然保持高位，全年研发投入占营收比重长期在18%到20%之间，这是它维持技术领先的底座。 安进的根在加州千橡市，1980年成立，靠Epogen和Neupogen两款重组蛋白药起家，是名副其实的"蛋白质工程第一股"。四十年过去，安进的美国主场依然稳固：2025财年256.6亿美元收入来自美国，占总营收73%。 美国市场给了安进几个支柱产品。Repatha（瑞百安）2025年卖了30.2亿美元，增长36%，是降脂领域的全球霸主。Blincyto（倍林妥双抗）15.6亿美元，是BiTE平台的拳头产品。Lumakras（索托拉西布）3.63亿美元，是全球第一款获批的KRAS G12C靶向药。生物类似药板块贡献11亿美元，MVASI、KANJINTI、AMJEVITA这些产品在美国本土市场替代原研药，利润率极高。 但安进美国战略的真正重心，是那笔278亿美元的收购。2023年10月，安进收购Horizon Therapeutics，拿到了Tepezza（替妥木单抗）和Krystexxa（培戈洛酶）两款高毛利罕见病药。UPLIZNA是另一款从Horizon带来的产品，2026年第二季度卖了3.35亿美元，同比增长90%，是安进当前增速最快的产品之一。罕见病组合整体增长21%，达到16亿美元，成了安进最亮眼的增长引擎。 8月4日公布的2026年第二季度财报，把安进的美国逻辑讲得很清楚：总营收100.5亿美元，同比增长10%，公司上调全年指引到382亿至394亿美元。但同时，安进宣布终止肥胖候选药AMG 513的研发，把肥胖管线收缩到只剩MariTide一款。这个动作很安进：宁可砍掉，也不做平庸的产品。 三、中国：收入未达披露门槛，但动作越来越实 安进中国的高管团队和人才结构也在变化。和多数MNC一样，安进中国区的商业化团队正从"销售驱动"转向"市场准入驱动"，医保谈判、双通道、商保支付这些新玩法，正在成为跨国药企在中国市场的必修课。安进的低调不等于不作为，它在等一个合适的时机，把在中国的投入从临床和注册层面，转向更完整的商业化布局。 安进中国还有一个细节值得留意：它在中国做了大量临床研究合作。安进的部分全球多中心临床试验在中国设立研究中心，利用中国患者资源和临床速度加快入组。这种"临床先行"的策略，是很多跨国药企在中国的标准打法，安进也不例外——先在临床层面扎根，再等产品获批后自然切入商业化。 安进的中国故事，和它的欧洲故事很不一样。安进的10-K财报里，中国收入没有单列——按照美国证监会的规则，单个国际市场收入占比不足10%就可以不披露。安进中国市场的收入规模，大概率在3%到5%之间，和礼来、诺和诺德在中国的高调完全不同。 但动作层面，安进中国并不安静。2026年5月6日，安进的易稳泰（罗莫索珠单抗注射液）在中国获批，用于治疗骨质疏松症，这是安进在中国获批的又一款创新药。2025年11月，安进第四次参加进博会，展示多款创新疗法。安进还支持了中国动脉粥样硬化防控中心的建设。这些动作说明，安进对中国市场的态度是"低调深耕"：不喊口号，不砸天价，一款药一款药地注册、一个一个项目地落地。 安进中国布局的特殊之处在于，它没有像辉瑞、礼来那样在中国建大规模生产基地，而是走轻资产路线。这背后的逻辑，和安进全球战略一脉相承：安进的核心能力是蛋白质工程和制造工艺，它更愿意把产能集中在美国和爱尔兰这些它最熟悉的地方，中国市场以注册、商业化和临床合作为主。 四、三角棋局：蛋白质工程如何连接三极 还有一个容易被忽略的细节：安进的生物类似药业务在全球的布局。MVASI、KANJINTI、AMJEVITA这些产品在美国和欧洲市场持续放量，它们利用的正是安进在大规模蛋白制造上的成本优势。生物类似药虽然是"仿制药"，但利润率高、竞争格局稳定，是安进穿越周期的现金牛。这个业务模式对中国生物类似药企业也有参考价值：制造能力本身就是竞争力。 安进2026年第二季度财报里有一组数字很能说明问题：自由现金流35亿美元，账上现金充裕。这笔钱不是拿来乱花的，安进的战略很清楚——在美国继续押注BiTE和MariTide，在欧洲用收购补充小分子平台，在中国保持轻资产深耕。这种"钱花在刀刃上"的克制，是安进区别于很多并购狂魔式大药企的地方。 安进的中美欧三角，和多数大药企的三角结构都不一样。多数MNC是三地各自为战，安进是"一个大脑、两个支点"：美国是研发和商业化的绝对主场，爱尔兰是制造支点，中国是新兴市场的试验田。 连接这三极的，是安进最核心的能力——蛋白质工程。安进在美国的研发中心负责分子设计，爱尔兰的工厂负责大规模制造，中国市场负责把产品送进这个全球第二大医药市场的患者手里。这种结构让安进的全球供应链高度可控：美国研发、欧洲制造、全球销售，每个环节都在它最擅长的区域。 安进的人才流动也很有意思。安进美国总部向爱尔兰工厂派驻制造专家，向中国区输送商业化人才，同时从全球吸纳研发力量。这种单向输出为主的模式，和武田那种全球双向流动的模式不同，也反映了安进对核心能力的掌控欲。 五、安进的独特优势：用蛋白质手段打细胞治疗的仗 再往深看一层，安进的"非典型CGT"逻辑其实可以延伸到一个更大的判断：它认为细胞治疗和基因治疗的成本结构，决定了它们很难成为真正的大生意。CAR-T一针定价几十万美元，AAV基因治疗一次给药上百万美元，但制造环节复杂、产能受限，医保支付和患者可及性都是大问题。安进的判断是，未来十年医药行业真正的大机会，还是标准化、可规模化生产的生物药。这个判断对不对，时间会验证，但至少从财务数据看，安进的利润率一直稳居行业第一梯队。 再看BiTE的技术细节。第一代Blincyto半衰期只有两小时，患者需要24小时连续输注28天，非常痛苦。安进后来开发了第二代半衰期延长型BiTE，把Fc片段融合进分子，半衰期从两小时延长到数天，给药方式从连续滴注变成每周一次皮下注射。Imdelltra就是这个平台的产物，DeLLphi-304研究里，它把复发小细胞肺癌的死亡风险降低了40%，中位总生存期从化疗组的8.3个月延长到13.6个月，2025年11月获FDA完全批准。这些数字背后，是安进二十年如一日的蛋白质工程积累。 讲安进的全球战略，绕不开它的技术底色。当诺华、吉利德、BMS在细胞与基因治疗赛道上砸重金时，安进选择了另一条路：BiTE双特异性抗体。BiTE的底层逻辑是，不把患者的T细胞取出来改造，而是直接注射一种双特异性蛋白，把患者体内的T细胞拉到肿瘤细胞旁边，让免疫系统自己动手。 这个选择的商业逻辑非常清楚：CAR-T需要单采、体外改造、冷链运输、清淋化疗，一个患者一套流程，成本极高；BiTE是标准化的蛋白质药物，工厂里生产，即买即用。安进用自己最擅长的蛋白质工程，实现了CAR-T想达到的疗效，成本却低一个数量级。2025年，Blincyto卖了15.6亿，Imdelltra卖了6.27亿，两款BiTE产品的表现说明这条路线跑通了。 安进在遗传学领域的布局，走的也是同一套逻辑：不做AAV基因治疗，而是用siRNA（小干扰RNA）。它的olpasiran针对脂蛋白(a)，II期临床实现超过90%的Lp(a)水平降低，正在推进III期。siRNA是化学合成分子，可以像普通药物一样制造和冷链运输，完全符合安进的供应链体系。用蛋白质和核酸的手段，去解决基因层面的问题，这就是安进的"非典型CGT"。 六、给中国biotech的启示 还有一条实操层面的建议：留意安进的BD窗口。安进账上现金充裕、晚期管线基本饱满，未来几年它的并购和授权会集中在早期资产。中国biotech如果手里有早期差异化分子，尤其是肿瘤免疫、代谢、罕见病方向的，安进是一个值得接触的潜在买家。了解安进的战略偏好，比盲目群发BP有用得多。 最后说一个更宏观的观察。安进的成功，本质上是一种"能力边界"的成功：它清楚自己擅长什么，不擅长什么，然后把所有资源压在擅长的事情上。中国biotech过去几年最大的问题，不是技术不行，而是什么都想做——做药、做器械、做诊断、做AI，边界越来越模糊。安进四十年只做一件事：蛋白质工程。这个定力，可能是中国biotech最该学的第一课。 再补一条，全球临床能力是出海的基本功。安进能在美国做III期、在欧洲做制造、在亚洲做商业化的底气，是它拥有完整的全球临床开发体系。中国biotech出海，很多卡在临床环节：多中心试验管理、国际监管沟通、数据递交，每一个都是硬门槛。安进的案例提醒我们，管线可以license out，但全球临床能力是买不来的，必须自己建。 读完安进，有几条对中国biotech特别有参考价值。 第一条，商业模式的兼容性比技术先进性更重要。安进不做CAR-T，不是因为做不出来，而是因为CAR-T的商业化模型和它的供应链体系不兼容。中国biotech选技术路线时，要问自己的不只是"技术上能不能做"，还有"商业上能不能赚"。BiTE这类"标准品"路径，比"一人一药"的细胞治疗路径，更适合大多数中国公司复制。 第二条，高毛利的产品组合是穿越周期的底气。安进2025年净利润77亿美元，靠的是Repatha、Tepezza这些高毛利产品的组合。中国biotech在追求管线深度的同时，要留一部分资源做"现金牛"产品，才能在资本市场寒冬里活下来。 第三条，区域权益交易是聪明的出海方式。安进把四款RAS抑制剂的亚洲权益交给BeOne（原百济神州），用区域权益换全球开发投入。中国biotech也可以反过来想：当我们有早期临床资产时，用区域权益换大药企的全球开发资源，是比直接卖断更聪明的选择。 第四条，砍产品也是战略。安进终止AMG 513，把肥胖管线收缩到只剩MariTide，这个动作很多人看不懂，但安进的管理逻辑很清楚：与其分散资源做平庸产品，不如集中火力做最好的那个。中国biotech管线普遍偏多、资源偏散，该砍的时候要果断。 安进的棋局，是蛋白质工程师的棋局：用最擅长的工具，打最擅长的仗。对中国biotech来说，最重要的启示不是模仿安进做什么，而是学会安进怎么想——想清楚你的"蛋白质工程"是什么，然后把它做到极致。 免责声明：本文基于公开财报及公开报道整理，不构成投资建议。