Adalimumab-ATTO(Amgen)

澄照 | 撰文 吴妮 | 编辑 如果说近年中国创新药在哪一领域形成了显著声量，ADC（抗体偶联药物）无疑是答案之一。今年AACR与ASCO大会上，中国药企的ADC密集登场，用扎实的数据，逐渐走入国际视野的中央。 在2025年AACR，111家中国药企共展示246款创新药，其中ADC就占86款，超过三分之一。在这些数字背后，是一场新的技术浪潮。 从霸榜全球销售排行第一近九年之久的“药王”修美乐，到PD(L)-1抑制剂新贵站上榜单，一代一代药物的研发成功、起量风光到替代离场，从来都是“太阳底下没有新鲜事”的old story。 在PD(L)-1日益内卷的现今，不少药企都翘首以盼下一代“药王”的诞生 —— 他们不仅仅是期待，也在实际地押注：或许抗体偶联药物（ADC），代表着下一波浪潮。在现有各种各样新兴的疗法与分子结构中，ADC赛道的可预期性或许最好。 截至2024年，全球已上市的17款ADC药物总销售额已达百亿美元规模。其中，恩美曲妥珠单抗自2021年起年销售额持续稳定在20亿美元以上；而Enhertu（德曲妥珠单抗）的增长更为迅猛，其销售额从2021年的5亿美元跃升至2024年的34.8亿美元。2025年上半年销售额已达20.67亿美元，同比增长21.9%。业界普遍预计其2025年全年销售额将突破40亿美元，并有投研机构预测其峰值销售额有望超过90亿美元，标志着ADC领域已进入高速发展的收获期。 国产“重磅炸弹”的产生或许也来自这个赛道。 然而，业内人士称，目前ADC研发的行业状态，已经进入处于“know how均等”状态——旧的连接子、细胞毒素已被普遍弃用，被临床充分验证的ADC成熟技术—— 比如使用何种连接子分子/毒素、如何连接均一化、如何实现定点偶联 —— 已被大部分资深从业研发者普遍了解。 问题随之而来： 这是第二个国产“重磅炸弹”的起点， 还是一场已经开始的同质化竞争出清？ -01- 国内ADC的崛起与进击 诺奖得主保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）在1913年提出的“药物连接抗体”设想，是抗体偶联药物（ADC）的雏形来源。ADC的结构由三部分组成：抗体、连接子（linker）和细胞毒性药物（payload）。特异性抗体携带着细胞毒性药物，根据设计的靶点，特异性地聚集到相关肿瘤细胞附近，被内吞后释放出细胞毒素药物，完成肿瘤细胞的杀伤，并具有一定的旁观者效应。 如此精准的肿瘤细胞打击，是科学家和药物研发人员梦寐以求的药物构架，却是在约一百年后，在抗体技术、连接子技术等成熟之后，才终于成为现实。 被临床充分验证的ADC分子，在全球的最早上市时间大致为2011年至2013年；国内ADC药物首次获批在2021年（荣昌生物，维迪西妥单抗，靶向HER2）。国内药企在ADC领域的追击，与PD-1药物相比，并没有进一步缩短。 部分是由于ADC的结构更复杂、技术关键点更多，2013年Kadcyla恩美曲妥珠单抗上市后，中间有一定的“断代”，2018年上市的Lumoxiti（阿斯利康）甚至在2023年撤市。直到2019年，代表更优良技术的新一代ADC药物Enhertu/trastuzumab deruxtecan（阿斯利康/第一三共）上市。期间，约有1/3的临床试验因不可耐受的毒性、与现有疗法相比功效不足等原因宣告失败（Exploration of the antibody-drug conjugate clinical landscape，Heather Maecker , Vidya Jonnalagadda , Sunil Bhakta - 《Mabs》 - 2023）。 另一部分原因，与ADC药物销售额起量较PD-1药物慢有关：2013年上市的Kadcyla恩美曲妥珠单抗，2015年销售额到达9.10亿瑞士法郎（约11.4亿美元）后，2016-2019年销售额始终在11-13亿美元之间徘徊不前，直到2020年才一举突破20亿美元。 纵观国内ADC药物研发企业的成立、大药企ADC项目立项时间，大概也集中在2019-2020年前后。 虽然如此，国内药企在ADC的靶点拓展方面，跟进就极为迅速了。HER2作为机制清晰、单抗验证过的成熟老靶点，作为ADC研发成药的首发靶点，自然是顺理成章。 目前已经有三款国产HER2 ADC药物获批上市，分别来自荣昌、恒瑞以及科伦博泰。 但在ADC技术得到验证后，以及面对“先发管线”在HER2上扎堆的现实，在其他靶点上进行拓展，如Trop2、c-Met、DLL3、CLDN18.2，也是众多ADC药企的必然选择。 就以Trop2靶点为例，全球首个靶向Trop2的ADC药物（Trodelvy/戈沙妥珠单抗，吉利德 /Immunomedics）于2020年获批；国内首个靶向Trop2的ADC药物（芦康沙妥珠单抗，科伦博泰）于2024年11月获国家药监局批准用于治疗既往接受过至少2种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。差距进一步缩短。 甚至在Trop2靶向的ADC药物适应症拓展方面，国内药企布局速度已经赶超外国药企： Ø 芦康沙妥珠单抗于2025年3月10日获批第二个适应症：用于EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的EGFR突变非小细胞肺癌患者，以及EGFR-TKI治疗后进展的局部晚期或转移性EGFR突变阳性非鳞状非小细胞肺癌患者。根据临床数据，芦康沙妥珠单抗与标准治疗相比显著延长患者总生存期（OS）。 Ø 2025年6月，第一三共的Datroway获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗局部晚期或转移性、表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此次适应症获批属于加速批准，后续是否能获得完全批准，将取决于TROPION-Lung15确认性III期临床试验的最终结果，预计2026年发布。 但是，不可否认的是，不管国内还是国外，ADC这个赛道“非常卷” —— 精准递送毒素的概念一旦得到实践验证，众多药企立即趋之若鹜，也是意料之中。有报道称，2024年全球有超过800款ADC药物处于不同研发阶段，其中国产ADC新药研发项目共519项；519项中，进入临床的国产ADC共155项。虽然”800款（全球）、500+项（中国）”包含了临床前立项的项目数，数据口径偏宽，但是ADC药物研发竞争激烈，也是不争的事实。 2024年8月，发表在Nature Reviews Drug Discovery的文章《The antibody–drug conjugate landscape》，更客观且详尽地分析了全球ADC药物研发的现状： 该文章统计了从已注册登记IND到临床III期的全球ADC研发项目，全球约有180个相关在研管线。更细分地来看： l 靶点集中在HER2、Trop2、Claudin-18、B7-H3等； l 使用单抗IgG1占绝大多数；双抗ADC也不断涌现。 l 连接子（Linker）以VC肽连接子为主流（最常用的肽序列包括缬氨酸-瓜氨酸Val-Cit）。肽基连接子通过肿瘤细胞内高表达的蛋白酶（如组织蛋白酶B）实现选择性裂解。而GGFG多肽连接子，属于肽连接剂中的特例，GGFG是酶敏感的四肽连接子，典型的例子是第一三共的Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）。SMCC连接子，属于不可裂解连接子，在血浆中表现出极高的稳定性，载荷的释放依赖于抗体被细胞内吞后在溶酶体中的完全降解，最典型的例子是Trastuzumab Emtansine/Kadcyla（T-DM1），这类ADC的代谢产物（如Lys-SMC-DM1）通常带有电荷，细胞膜渗透性差，因此不会产生明显的旁观者效应。 l 关于载荷机制（mechanisms of action，MoAs），现在批准的ADC有效载荷包括三种细胞毒性MoA——抗有丝分裂微管蛋白抑制剂、DNA烷基化和拓扑异构酶1。 -02- “内卷”突围：技术迭代与更新 天然的生物靶点，是无法进行专利保护申请的。药企只能就自己的分子结构、氨基酸序列、特定连接化合物等进行专利保护申请。这样的监管思路，既有益于鼓励新进入者进行持续不断的药物与技术的迭代更新，也有益于保护药企现有研发成果。 在热门靶点扎堆、新靶点各家步步紧跟的“内卷”态势下，在“反内卷”时兴热词的当下，企图建立“特许经营”、“垄断霸屏”等反内卷策略，显然是不适合新药研发领域的。大药企虽然有强大的销售网络、品牌效益与渠道成熟的优势，但是药物的使用，从来都是先看“临床效果”，一旦有ORR、OS、PFS等“硬性指标”远超现有药物的新药研发成功，临床使用中从患者获益角度考虑，必然优先选择更好的新药。 从这个角度看，就新药研发行业，成功创新的模式可以是分散的、“分布式”的，而未必一定是“集中式”的。同时也可推演出：“反内卷”的出口，在新药研发领域，从来都是技术迭代与更新。 聚焦到具体ADC领域，不少药企已经开始研发“下一代ADC”： 双抗ADC、联用（与 PD-(L) 1 抑制剂、CTLA-4 抗体或放疗联用）的机制与路径显性，已经成为许多ADC药物研发企业的第二梯队管线“标配”。而更底层的技术更新，比如偶联技术的迭代（定点偶联：半胱氨酸定点修饰、酶促偶联、糖基定点偶联）、不同的连接子尝试、新的细胞毒素分子、更均匀的药物-抗体比（DAR），也是不少药企在各大学术会议上介绍己方差异性的亮点 —— 而这些亮点，最终都要落实到“临床结果”来验证。 图：ADC荷载机制拓展（不同细胞毒、连接子以及偶联方式的创新） * AA：氨基酸；SoC：标准治疗。 （Patrick Flynn，Smruthi Suryaprakash，Dan Grossman，et al. ，“The antibody-drug conjugate landscape”，Nature Reviews Drug Discovery，vol. 23,8 (2024): 577-578.） 不依赖于内源性酶介导的切割以释放有效荷载，也是研发前沿热点。利用肿瘤微环境（如低 pH、高 GSH）条件激活ADC、连接子发生断裂以释放毒素，这种新型机制的难点在于，平衡有效性与毒性：ADC药物通过血液循环组织在全身游走时，必须保证体内的其他器官或组织环境的pH值等指标不与设计的目标肿瘤环境pH值相重叠。这就带来较大的潜在风险，毕竟患者的内环境是各有特异性的。 而TagWork的临床前抗体药物偶联物TGW101采用外源性化学激活剂来诱导有效载荷释放，或许也为我们提供了另一种思路。 将蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）整合到ADC结构中，形成PROTAC-ADC复合体，PDC、RDC等新型偶联技术等等都是积极探索的方向。 -03- 展望 中国的生物制药行业已迅速崛起，在全球药物许可领域占据突出地位。中国相关交易的数量从2015年的55笔激增至2024年的213笔，同期交易总价值从31亿美元飙升至571亿美元，显著超越了全球市场的增长速度。 具体到ADC领域，源自中国的交易在2024年增长到100亿美元，过去十年中，有19笔来自中国的ADC交易价值超过10亿美元。 （关注公众号，回复“ADC药物”，免费获取国内临床在研ADC管线汇总及相关BD交易情况） ADC药物目前大部分获批适应症为末线治疗（经化疗/靶向治疗/免疫检查点抑制剂治疗无效或复发的患者）。ADC药物向“一线”延伸的临床试验，既是药物设计、研发技术能力的成果验证，也是扩大适用患者基数的重要途径。 ESMO 2025年会（欧洲肿瘤内科学会）证实了ADC药物从 “后线治疗” 向 “一线” 延伸的潜力：TROPION-Breast02（datopotamab deruxtecan/ Datroway，Dato-DXd，阿斯利康 /第一三共）III期首次证实：TROP2-ADC用于未经系统治疗且不适合免疫疗法的晚期TNBC，可将死亡风险显著降低，OS、PFS双重获益，为该类患者提供去化疗新选择。 ASCENT-03（sacituzumab govitecan/Trodelvy，吉利德/Immunomedics）III期亦同步达到PFS与OS主要终点，再次验证TROP2靶点在TNBC一线的价值。 一旦“一线”治疗成为ADC药物的临床设计与上市申请主流，ADC药物或许将纷纷站上全球销售TOP10榜单：ADC药物与Car-T等细胞治疗相比，ADC药物属于标准化生产，无需繁琐地进行抽血——提取细胞——细胞改造——回输的个性化生产，而ADC药物的临床效果已经足够惊艳。 -04- 结语 生物医药研发，是硬得不能再硬的科技：再fancy的药物设计理念、再超强的团队、份量再重的大咖站台，都只能最后屈服于临床结果。 这也是为何“临床数据审核”是一项极其专业又重要的监管工作：药企作为下场选手，永远有抢跑的动机。篡改试验数据，隐瞒副作用，这些行为在美国及国内，都发生过。交通、食品安全、药品监管与审核，这三个行业都是强监管行业。这三个行业都有一个共同点：一旦发生事故，后果就极其严重：车祸人亡、毒奶粉、假药（安全无效的假药，延误治疗；而有害有毒药品则直接加剧了患者的病情）。而药品监管，是这三个强监管行业中专业性最强、对监管人员的专业要求最高的一个行业。 可以说，药品监管，肩负着守护国民健康的巨大使命。如果硬科技让步于人情、大咖的咖位，让步于“网络情绪”，则硬科技不硬，药品研发行业也将无存，民众的健康从长远来看也将“失守”。 所有理性且负责的监管与药企，都懂得“行以致远”的道理。 比如，2025年6月，第一三共的Datroway拓展非小细胞肺癌（NSCLC）适应症，取得了阶段性的成功，获美国食品药品监督管理局（FDA）加速（附条件）批准，用于治疗局部晚期或转移性、表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该加速批准的决定，是基于其良好的临床数据。根据公布的临床数据显示：根据针对EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者的单臂、开放标签研究ROPION-Lung05以及TROPION-Lung01 III期临床试验中的支持性数据，在使用Datroway治疗的114名患者中客观缓解率达到45%，完全缓解率为4.4%，部分缓解率为40%，中位缓解持续时间达到6.5个月，显示出Datroway在后线治疗中的临床价值。 而吉利德的Trodelvy新适应症拓展受挫。2024年1月，吉利德宣布其在预处理NSCLC中的EVOKE-01试验未能在其主要终点OS和PFS上取得成功。这项试验是Trodelvy在NSCLC领域的关键研究，导致了吉利德在4月对Trodelvy的资产价值进行了24亿美元的减值。2024年5月Trodelvy的另一项三期临床试验失利：彼时，吉利德宣布Trodelvy在局部晚期或转移性尿路上皮癌的三期确证性TROPiCS-04研究未达主要终点。 没有永远的药王。即使强如修美乐——从2012年至2020年持续霸榜、占据全球销售额TOP1，也走向了2023年跌至第四，2024年跌出TOP10的结局。 这与修美乐的核心专利到期有关。2016年，修美乐在美国市场的核心专利其实已经到期，安进当时就推出了阿达木单抗生物类似药。但艾伯维通过向安进、默沙东、辉瑞和诺华等生物类似药研发企业提起诉讼的方式，将阿达木单抗类似药在美国上市销售推迟到了2023年。 2017、2018年，修美乐在中国、欧洲的专利分别到期。在这些市场上，阿达木单抗生物类似药早就上市。因此从2018年开始，修美乐全球销售额就陷入了个位数的增长。 即使没有20年专利保护期限，新的治疗手段、新的药物分子带来更佳的临床效果、更少的副作用，一样可以迭代、覆盖原有药物。从2010年至2024年，全球药物销售额前十榜单的演变反映了制药行业的重大转型：早期以他汀类等心血管小分子药为主导，随后逐渐被生物靶向药取代。 ADC药物作为赛场新星，通过优异的临床“考试成绩”，获得了下一代浪潮的“入场券”，但是，未来（或许在当时当下就已经）有新的治疗手段在萌发，准备在更远的未来替代ADC药物、成为赛场的主角。 每一波浪潮，都伴随着对原有疗法的突破、疗效更佳、安全窗可适，也伴随着竞争、追赶、失败与淘汰。 几乎每一家有追求的药物研发企业，都会不约而同地想押中下一波浪潮——而且是以提前竞争对手几个身位的姿态。或许，持续迭代，保持进化，是每家药企始终的功课。 ...... 加入读者群欢迎添加： 吴妮：nora4409