Zoptarelin Doxorubicin

细胞膜是阻碍治疗分子到达其预定靶位的关键生理屏障。CPP 是一种增强治疗分子细胞内吸收的可行方法，从而能够发挥治疗效果。CPP 促进各种货物的运送，包括纳米载体、药物和核酸。基于CPP的肽递送平台已成为研究的重要焦点，我们总结了其临床试验取得的进展，适应症主要包括癌症、心血管疾病和成像。本文探讨了 CPP 工程纳米载体和 CPP 结合药物研究的进展。 肽-药物偶联物 肽-药物偶联物（PDC）的介绍 癌症治疗中，由于无法区分肿瘤细胞和正常细胞，导致现有药物存在严重的副作用。一种创新的解决方案是抗体-药物偶联物 (ADC)——与细胞毒性药物偶联的单克隆抗体。 ADC可以增强靶向性并减少副作用。然而，ADC 也存在一些局限性，例如药代动力学复杂、副作用大以及药物释放效率低。为了解决这些问题，PDC 作为一种新方法应运而生。尽管 PDC 和 ADC 在概念上与靶向抗肿瘤疗法相似，但它们在结构和药理行为上存在显著差异。 与体积庞大的 ADC 不同，PDC 具有短 CTP 而非抗体，从而能够与癌细胞上过度表达的受体特异性结合。由于分子量低（通常只有几千道尔顿），PDC 表现出比 ADC（通常超过 150 千道尔顿）更好的肿瘤穿透性和更低的免疫原性。ADC利用肝脏代谢，而 PDC 利用肾脏清除。PDC 缩短的肽序列的构象自由度还允许引入非天然氨基酸。这有助于环肽的形成和与其他分子的化学结合，从而扩展了 PDC 的靶向潜力、稳定性和多功能性。与前几代ADC 相比，PDC 具有更高的精确度、耐用性和适应性，已成为极具前景的下一代靶向癌症疗法 PDC 的组成涉及三个部分：1）细胞靶向肽，2）接头，和 3）细胞毒性有效载荷。CTP是经过选择的肽，可以特异性地靶向肿瘤组织上过度表达的蛋白质受体，从而使PDC等药物递送载体能够导向靶细胞。这些肽通常对其受体具有纳摩尔范围内的高结合亲和力。它们的结合受其二级结构的影响，连接接头时必须保留二级结构。常见的细胞靶向实例结合肿瘤上的整合素和 CD13 受体，如 RGD 和 NGR 肽。CTP 可以是线性或环状/装订的，其中环状版本具有更好的稳定性和结合力，例如靶向胶质母细胞瘤的环状 RGD 肽。一些 CTP 充当 CPP，将化合物转运到细胞内，阳离子 CTP的特异性不如阴离子 CTP，并且在较高肽浓度下可能对正常细胞产生不必要的毒性。在各种 CPP 中，富含精氨酸的肽应用最广泛。最近有报道称，通过设计具有最佳精氨酸残基长度的肽，可以平衡 CPP 的特定细胞穿透性、毒性和体内生物相容性，这启发我们 CPP 可能包含 PDC 的其他可能性。此外，蛋白质组学、噬菌体展示和 mRNA 展示等技术的进步使得发现和设计越来越多的靶向肽成为可能，推动了 PDC的发展。 连接子用于将细胞靶向肽与细胞毒性药物有效载荷连接起来。理想的连接子在循环中应稳定，以防止药物过早释放和毒性。可裂解的连接子通过肿瘤环境中的化学物质（例如酸、谷胱甘肽）或酶触发物释放药物。不可裂解的连接子依靠载体分解来释放完整的药物-连接子复合物来杀死细胞。可裂解的连接子可以更控制地释放药物，但不可裂解的连接子可以提高稳定性。连接子的选择取决于靶向治疗所需的设计和作用机制。例如，肟连接的蒽环类药物-肽偶联物在 PDC 开发中表现出许多优势，包括易于直接合成；偶联反应的产率极高；蒽环类药物的自发荧光为选择合适的药物提供了依据。此外，值得注意的是，刺激响应接头还可以改善细胞靶向肽的靶向性 用于 PDC 的细胞毒药物有效载荷通常存在局限性，例如单独使用时药代动力学较差。将它们与靶向肽连接有助于克服这些问题并增强其治疗窗口。所需的药物有效载荷具有纳摩尔范围内的 IC 50值的高效力、循环稳定性以及连接点。例子包括阿霉素 (DOX)、紫杉醇 (PTX) 和 mertansine。放射性核素如177 Lu-dotatate 也越来越多地用作有效载荷，这得益于肽靶向性。放射性核素是 FDA 批准的重新利用的药剂，可通过 PET 或 SPECT 进行成像以精确定位肿瘤并监测进展。88肽对受体的高选择性可提供出色的肿瘤对比度，同时将脱靶效应降至最低。有用的放射性核素包括用于 PET 扫描的正电子发射体（如68 Ga 和18 F） 和用于 SPECT 的伽马发射体（如123 I 和99m Tc）。双功能螯合剂（如 DOTA 和 DTPA）将放射性同位素与靶向载体连接起来。总体而言，PDC 的多功能性允许靶向递送各种细胞毒性和放射性核素有效载荷。 到目前为止，已有几种PDCs进入临床评估阶段，其中两种获得监管部门批准——2017年的Lutathera（镥Lu-177 Dotatate）和2021年的Pepaxto（美法仑氟苯胺）。诺华的Lutathera利用生长抑素靶向肽和放射性核素177 Lu治疗胃肠道和胰腺神经内分泌肿瘤。Oncopeptides开发了Pepaxto，它包含靶向氨基肽酶的烷化剂结合肽，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，但后来由于疗效不佳而退出美国市场。除了上面讨论的已获批准的PDCs之外，正在开发的两种最先进的PDCs是SNG1005和AEZS-108。 SNG1005 是一种靶向脑的前列腺癌细胞株 (PDC)，在治疗乳腺癌脑转移方面已显示出良好的临床疗效，目前正处于 3 期临床试验阶段。AEZS - 108是一种 PDC，目前正在进行治疗增生性纤维化前列腺癌的试验评估。 目前的研究现状：揭示多种肽-药物偶联物 作为下一代智能药物偶联物，即将到来的PDCs浪潮为靶向治疗，特别是在抗肿瘤领域带来了新的希望。在下面的章节中，我们详细介绍了迄今为止开发的各种靶向肿瘤的PDCs，并根据其细胞靶向肽部分所针对的靶点进行分类。 整合素靶向PDCs 靶向整合素的PDCs已成为一种创新的治疗策略，尤其是靶向αvβ3整合素亚型的PDCs。认识到整合素的关键作用，特别是它们在多种癌症类型中的广泛过表达，研究人员已经挖掘出它们利用PDCs进行靶向药物递送的潜力。RGD肽因其对αvβ3整合素的显著结合特异性而成为焦点。RGD肽被战略性地整合到PDCs中，作为DOX和喜树碱(CPT)等细胞毒性有效载荷的引导实体，通过精确靶向升高αvβ3表达的癌细胞，从而增强治疗效果。创新的连接子进一步补充了PDCs设计的复杂性，一个巧妙设计的例子利用白蛋白代谢来介导细胞凋亡并触发Caspase-3的表达，这使得PDCs保持持续激活，从而实现有效载荷的积累和随后的旁观者杀伤效应。随着caspase-3在肿瘤内持续上调，原位细胞凋亡加剧。由白蛋白代谢介导的caspase-3持续上调，使PDC持续活化和有效载荷积累，导致旁观者效应增强，并进一步促进原位肿瘤细胞凋亡 此外，针对胰腺导管腺癌的α v β 6整合素靶向 PDC 在治疗胰腺导管腺癌 (PDAC) 方面具有良好的前景。以SG3299为例，该药物由 DNA 结合吡咯并苯二氮卓 (PBD) 有效载荷 SG3249 (tesirine)与来自口蹄疫病毒 (FMDV) VP1 衣壳蛋白的α v β 6特异性 20 聚体肽结合而成，这种 α v β 6靶向 PDC SG3299 在等摩尔剂量下对 α v β 6表达细胞表现出比非靶向 PDC SG3511更大的毒性（高达 78 倍） 。在体内异种移植研究中，SG3299 消除了已建立的（100 mm 3）Capan-1 PDAC 人类异种移植瘤并显著延长了小鼠的存活时间，证明了 α v β 6定向 PDC 对胰腺癌的精确性和潜在治疗效果。 EGFR靶向PDCs 表皮生长因子受体 (EGFR) 是调控癌细胞信号传导的关键跨膜受体，是尖端精准治疗领域极具吸引力的分子靶点。靶向EGFR 的 PDC 的创新开发旨在利用 EGFR 在不同癌症类型中的过度表达。为了增强细胞摄取并促进独特的光激活细胞毒性作用，线性和环状 EGFR 结合肽被整合，以选择性靶向 EGFR 失调的癌症，从而实现更有效的治疗。例如，线性 EGFR 结合肽 ( YHWYGYTPEVI ) 与酞菁结合，可增强对表皮样癌细胞的摄取和光激活细胞毒性。此外，一种环状 EGFR 结合肽 (CMYIEALDKYAC) 在 EGFR 过表达的恶性肿瘤中优先积累，进而产生显著更高的光细胞毒性，并在光动力疗法后有效抑制肿瘤生长。最近，为了开发针对因 L858R/T790M 等激酶结构域突变而导致 EGFR 过表达并促进癌细胞生长的癌症的靶向疗法，研究探索了WNWKV和 LARFFS 的新型 PDC 与野生型和突变型 EGFR 的结合。在表达野生型或双突变型 EGFR 的肺癌细胞中，WNWKV 结合物比 LARFFS 结合物表现出更强的抗癌效力，而未结合的 LARFFS 则表现出较差的结合力。 WNWKV 结合物增强的抗增殖作用凸显了其针对 L858R/T790M 等 EGFR 突变体的潜力，为开发针对 EGFR 受体的疗法提供了指导。 HER2靶向PDCs 利用乳腺癌和肺癌等癌症中 HER2 受体的过度表达，靶向 HER2 的 PDC 也已成为一个有影响力的焦点。例如，仿照曲妥珠单抗-HER2 界面构建了 Cyclo-GCGPep1 肽，并将其与 CPT 结合，从而产生了对 HER2 +细胞具有强效抗增殖作用的 PDC。此外，通过使用酸可裂解的腙连接体将同源二聚体 HER2 靶向肽（由两个相同的结合配体通过连接体连接而成）与细胞毒剂 DOX 结合，开发出了一种新型 HER2 PDC。该 PDC 表现出显著增强的肿瘤靶向能力和抗癌活性，尤其是针对 HER2 +肿瘤。同时，与单体相比，HER2 结合肽配体的二聚化导致受体亲和力和细胞内化增加。类似的例子包括一种新型PDC，该PDC通过将第二种线粒体衍生的胱天蛋白酶激活剂（SMAC）的N端序列与P1融合，然后与CPT分子偶联而获得。该PDC在体外对三种HER2阳性细胞系表现出优异的抗肿瘤活性，与单独使用CPT相当。为了利用HER2轴，也已报道了具有优异HER2 +结合力的创新型计算机设计双特异性融合肽。  靶向TfR的PDCs 靶向转铁蛋白受体 (TfR) 的 PDC 通过靶向癌细胞中过表达的 TfR，为选择性药物递送提供了另一种途径。例如，最近报道了一种 PDC，其设计并合成使用 N-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺丙酸酯 ( SMP ) 作为交联剂，连接靶向 TfR 的肽类似物 BP9a (CAHLHNRS) 和阿霉素。其利用 BP9a 介导的 TfR 识别选择性地将阿霉素递送至恶性细胞，提高治疗指数并减轻对正常组织的脱靶毒性。此外，最近还报道了利用 HAIYPRH (T7) 肽对血脑屏障和胶质瘤细胞上过表达的 TfR 的亲和力开发新型 T7-SN-38 PDC。 SORT1靶向PDCs 最近的进展凸显了SORT1受体作为一种有前景的靶点，其在多种恶性肿瘤类型中均观察到显著的过表达。通过利用SORT1的内化功能，开发了一种肽（TH19P01）。体外实验中，尽管TH19P01肽本身在TNBC衍生的MDA-MB-231细胞中未表现出抗增殖或凋亡作用，但多西他赛-TH19P01偶联物（TH1902）表现出强大的抗增殖和抗迁移活性。 靶向VEGFR的PDCs 靶向 VEGFR 的 PDC 采用抗血管生成的方法，将靶向 VEGFR 的肽与裂解肽偶联，对肝癌细胞表现出潜在的毒性。例如，通过将靶向 VEGFR 的肽（QKRKRKKSRYKS）与裂解肽（KLUKLUKKLUKLUK）偶联，不仅可以靶向并抑制细胞表面的 VEGFR，从而有效抑制肿瘤组织中的血管生成，而且在 VX2 兔肿瘤模型中也表现出比传统药物 DOX 更优异的体内抗肿瘤功效，且安全性良好。此外，这种定制的 PDC 表现出潜在的肝癌细胞毒性，通过特定的 VEGFR 靶向展示增强的抗癌功效。 多样化的定位策略 此外，CTP 继续超越传统受体而多样化，新兴的研究针对非常规抗原，如脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白 4 (Nectin-4)、生长抑素受体 2 (SSTR2)、促性腺激素释放激素受体 (GnRHR)、瞬时受体电位香草酸亚家族成员 6 (TPRV6)、磷脂酰肌醇聚糖-3 (GPC3)、 E-选择素、黑皮质素-1 受体 (MC1R)、受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1 (RORl)、北九州肺癌抗原 1 (KK-LC-1)和 Hsp90。例如，正在开发的两种最先进的 PDC 是 SNG1005 和 AEZS-108。 SNG1005 是一种脑靶向 PDC，在治疗乳腺癌脑转移方面已显示出良好的临床效果，目前正处于 III 期临床试验阶段。AEZS -108 是一种靶向 GnRHR 的 PDC，正在进行治疗增生性纤维化前列腺癌的试验评估。此外，一种巧妙的设计是一种智能超声诊疗肽卟啉结合物 (P18-P)，它通过组织蛋白酶 B (CTSB) 触发的聚集自组装成超分子结构。静脉注射后，由于 P18- P的穿透序列，这种多功能探针实现了深层组织穿透。更重要的是，CTSB 触发的自组装大大延长了保留时间，放大了光声成像信号，可实现灵敏的 CTSB 检测，并增强了声动力治疗活性以产生氧气，从而引发特定的 CTSB 响应超声治疗。作为代表，这些 PDC 展示了 PDC 研究在解决特定分子标记方面的多功能性，并为各种癌症类型的新型治疗干预铺平了道路。 肽-药物偶联物的未来前景 PDC 已成为一种变革性的精准靶向癌症治疗方法，它将肽的选择性与化疗药物的细胞毒性相结合，有效地解决了传统化疗的局限性，扩大了治疗窗口，提高了疗效，并重新定义了靶向治疗。 尽管在临床应用中取得了显著成功，但稳定性差、半衰期短等挑战依然存在。展望未来，PDCs 的发展方向包括：基于人源化抗体的 PDCs 的开发；探索刺激响应性药物释放机制130；采用计算机辅助药物设计 ；探索多种受体或抗原 ；与免疫疗法和基因疗法相结合以解决稳定性、脱靶效应和耐药性问题；以及推进可扩展的生产工艺 CPPs工程纳米载体 将分子靶向治疗精确递送至特定区域是新药商业化的常见障碍。肽具有高受体亲和力、低毒性、设计灵活性和成本效益，使得基于肽的药物递送系统成为一个热门的研究领域。CPP，也称为蛋白质易位结构域 (PTD)、膜易位序列或特洛伊肽，是一类由 5-30 个残基组成的阳离子肽。1988年， Frankel 从序列为 YGRKKRRQRRR 的病毒中纯化出第一个 CPP。该肽表现出高效的细胞内易位，被命名为 HIV Tat（反式激活）蛋白 (TAT)。TAT用于创建小分子、核酸和免疫治疗药物的递送系统。由于技术的进步，越来越多的天然来源或合成的 CPP 被引入研究领域。目前，已鉴定或合成了 100 多种 CPP，按结构分为阳离子型、环状型、两亲型或疏水性。CPP 根据来源分为以下几类：（1）天然存在的蛋白质衍生的 CPP，如穿透肽 (Pen) 和 Tat；（2）嵌合 CPP，如 Transportan，它是由黄蜂 (Vespula lewisii) 毒液中的 14 个氨基酸和 P 物质 N 端的 12 个氨基酸组成的肽；（3）完全合成的 CPP，如寡精氨酸和肽核酸 ( PNA )  正如药物在体内的疗效取决于其穿过磷脂双层等生理和病理屏障的能力一样，CPP 发挥作用的关键在于其运输效率。CPP可以通过直接与蛋白质或肽的 C 末端结合、通过疏水/静电相互作用形成纳米复合物或与核酸分子共价连接来促进货物内化。然而，内化的具体机制仍不清楚。细胞参数、货物特性和 CPP 的物理化学性质都会影响内化效率。内化包括两个步骤：克服膜屏障和离开内体。两种膜易位过程被认为是能量独立的直接易位和能量依赖性的内吞作用。阳离子 CPP 与带负电荷的膜结构（如糖胺聚糖）之间的相互作用可导致直接易位过程中形成孔隙、反胶束和“地毯模型”。 CPP通常含有精氨酸和赖氨酸残基，在生理 pH 下带正电荷，从而能够与带负电荷的细胞膜或货物发生静电相互作用。其中，含精氨酸的 CPP 如 TAT 和八精氨酸 (R8) 引起了广泛的兴趣。内吞作用是一种能量依赖性过程，可通过多种机制实现，包括网格蛋白依赖性内吞作用、脂筏介导的内吞作用和小窝蛋白介导的内吞作用。Kaplan 等人。报道称，TAT 通过脂筏介导的内吞作用进行内化，该过程受细胞膜特征、微环境因素和货物特性的影响。细胞摄取后，货物必须逃离内体才能发挥治疗作用，就像 TAT 一样。CPP介导的内化和内体释放受多种机制的影响，并且可能在不同的病理和生理环境中有所不同，导致对其具体过程的争论不断（图1）。 肽基递送策略的生理学整合概述（包括靶向、跨膜、逃逸、细胞器）。CPP的整合主要有两种途径：内吞途径和直接渗透途径。通过内吞作用，CPP诱导膜凹陷，导致细胞内内体的形成；而某些CPP则触发大型不规则巨胞饮体的发育。相比之下，直接渗透则通过三种不同的机制进行：首先，CPP可以通过脂质双层膜上的大量孔洞进行转运，而细胞膜在孔洞中形成了一个广泛的孔道。或者，CPP可以通过瞬时预孔穿过膜，这种孔洞的特点是细胞膜上直径较小、寿命较短的开口。最后，CPP可以通过形成反胶束穿过脂质双层膜，为细胞进入提供了另一种途径。 迄今为止，FDA 尚未批准单一 CPP 或 CPP/药物组合，这可能是因为 CPP 在促进跨膜货物在特定治疗靶点积累方面存在固有挑战。归巢/靶向肽已成为肽类药物递送系统的主要研究途径，以满足与 CPP 一起靶向肿瘤的需求（图2） 。与天然存在的 CPP不同，归巢/靶向肽通常通过展示文库筛选来识别，预计进一步的进展将产生更多潜在的归巢/靶向肽。肿瘤归巢肽 (HTP) 具有多种优势，包括生物相容性、对非肿瘤细胞的低细胞毒性、低免疫原性以及由于其体积小而具有高渗透性，这些都构成了基于肽的药物递送系统。此外，它们可以根据需要轻松修改和重新设计。经过改进，包含归巢/靶向肽的递送系统在免疫疗法、放射疗法、化学疗法和光/光动力疗法中已显示出令人印象深刻的效果。已经开发出几种靶向肽来结合肿瘤细胞表面高表达的受体，包括整合素、HER2 和 EGFR。这些肽的例子包括 HER2 靶向肽 AHNP、167整合素靶向肽iRGD 、168和EGFR靶向肽 GE11。最近的研究还发现了一种名为 T3BP 的新型 CPP。它有可能与 III 型转化生长因子-β 受体 (TGFBR3) 结合，并为乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等肿瘤提供一种新的治疗方法。请参阅 Eisaku Kondo 团队对归巢肽和代表性 CPP 的出色描述。我们相信，在新技术的帮助下，归巢肽将成为生物医学领域一个很有前途的新工具。 肽基递送系统的靶向和递送策略概述。CPP 能够使货物分子（例如药物、治疗性蛋白质或核酸）高效地跨细胞膜转运，从而促进其在细胞内的递送和靶细胞内的治疗作用。另一种是靶向肽。这些肽可以特异性识别在靶细胞表面或患病组织环境中表达的各种疾病相关靶点。本文仅展示了此类靶点的几个典型示例，旨在说明靶向肽可用于疾病特异性应用的各种潜在靶点。 本论文介绍了针对特定细胞内细胞器肽的研究进展。肽类化合物能够促进药物向特定亚细胞器（例如高尔基体、内质网、线粒体、溶酶体和核转运）的递送，这些肽类化合物在药物递送、基因递送和其他相关领域中发挥着重要作用。例如，为了将 VEGF siRNA 和 ASO 转运至结直肠癌细胞，一项研究构建了多功能环肽 (CPP) 和核定位信号 (NLS) 环肽 CSP2 (Cyclo [WWWWGGRRRRGC])。作者之前发表了一项基于色氨酸和精氨酸重复环肽（Cyclo [WWWWGGRRRGG]）的纳米结构的研究。另一项研究采用了一种简单的酶替代疗法，以聚精氨酸和聚组氨酸肽为载体，成功促进了溶酶体酶 α-半乳糖苷酶 A 向溶酶体的输送，为法布里病的治疗提供了新的见解 新技术为心脏靶向和突破血脑屏障提供了机会，这对传统的心脏肽来说是一个挑战。由于心血管疾病在全球范围内的流行，心脏靶向肽是一个令人兴奋的研究领域。理想情况下，心脏药物应该表现出心脏选择性。Zahidt 团队使用 M13 噬菌体展示库筛选并发现了一种具有高心肌细胞靶向性的潜在心脏靶向肽。同时，还创建了一份关于心脏靶向肽的发现和实施的综合报告，这对这个行业很有用。血脑屏障 (BBB) 是人体重要的天然屏障，与多种神经系统疾病有关。突破血脑屏障实现脑靶向分子递送通常是许多药物设计研究人员面临的主要挑战。近年来，鼻到脑 (N-to-B) 递送已成为一种新的药物递送系统方法。它为大分子递送提供了一种非侵入性的替代途径，是一种快速靶向中枢神经系统的便捷方法，可以绕过血脑屏障并最大限度地减少全身暴露。Mentzer 及其同事开发了一种 CGRP 抑制剂肽（34 Pro，35 Phe）CGRP 27–37，然后将其制备成壳聚糖微粒，以干粉形式经鼻递送。这种方法防止了肽降解并在一定程度上缓解了偏头痛。另一种重要的方法是使用与肽结合的纳米载体进行脑靶向递送。纳米载体可以识别血脑屏障上的胞吞受体，从而实现有效的药物递送。例如，改性 PLGA-NP 表现出增强的脑摄取并为诊断目的提供了更好的 MRI 对比度。一种由金和超顺磁性氧化铁纳米粒子组成并涂有羧甲基纤维素当该系统与整合素结合肽（iRDG）功能化时，它可以在暴露于交变磁场时诱导氧化应激和磁热疗，为脑癌的靶向治疗提供潜力。 参考文献：doi.org/10.1038/s41392-024-02107-5 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

摘要肿瘤治疗药物包括传统化疗药物、靶向治疗药物、单克隆抗体及新型抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates, ADCs)和多肽药物偶联物(peptide-drug conjugates, PDCs)等。PDCs在肿瘤治疗中展现出显著的临床优势, 但其仍存在稳定性欠佳、靶向特异性不足等局限性。近年来, 多价靶向肽策略和双重靶向肽策略的应用显著提升了PDCs的靶向精准性。同时, 通过多肽环化、非天然氨基酸替换及脂肪链修饰等分子工程手段, 有效改善了PDCs的体内稳定性。这些创新策略显著增强了PDCs的药理活性和肿瘤的治疗效果。本文基于PDCs的结构特征及其研究进展, 综述了提高PDCs靶向性、稳定性及细胞膜穿透效率的最新策略, 旨在为开发具有更优药效学特性的PDC类抗肿瘤药物提供理论依据和研究思路。_正文_在全球公共卫生领域, 恶性肿瘤已成为一项重大的健康挑战。流行病学数据显示, 癌症相关疾病负担呈逐年上升趋势, 目前已成为全球第二大死因。传统的小分子化疗药物具有显著的药学优势, 包括良好的口服生物利用度和相对低廉的生产成本。在临床肿瘤治疗中, 这类药物确实展现出一定的治疗效果。然而, 因其靶向特异性不足, 常引发严重的药物不良反应, 常见的有腹泻、呕吐、脱发和骨髓抑制等。相比之下, 单克隆抗体通过特异性识别肿瘤细胞表面抗原, 实现了精准的靶向治疗, 显著降低了系统毒性。然而, 单克隆抗体存在生产成本高、潜在的免疫原性等问题, 这些因素限制了其在临床实践中的广泛应用。1913年, 德国科学家Paul Ehrlich首次提出了“魔法子弹”这一革命性概念。该概念的核心在于将高细胞毒性的小分子药物与单克隆抗体的靶向特异性相结合, 从而实现肿瘤细胞的精准杀伤。2000年, 首个抗体药物偶联物(antibody drug conjugate, ADC)——Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准上市, 这一里程碑事件标志着“魔法子弹”理论成功转化为临床应用, 为肿瘤靶向治疗开辟了新的治疗范式。尽管ADC在临床应用中展现出一定的治疗效应, 但仍存在诸多局限性。与单克隆抗体类似, ADC同样面临生产成本高昂和潜在免疫原性等问题。此外, ADC的复杂分子结构导致其组织渗透性和生物利用度受限, 这些因素严重制约了其在临床治疗中的广泛应用和进一步发展。为有效克服ADC的固有局限性, 多肽药物偶联物(peptide-drug conjugate, PDC)应运而生。PDC在分子设计上采用低分子质量多肽替代ADC中的抗体成分, 这一结构优化带来了显著的药学优势。首先, 其生产成本显著降低, 提高了药物的经济可及性; 其次, 药物的组织穿透能力和生物利用度得到显著改善。PDC的创新性设计理念在于巧妙地整合了多肽的靶向特异性与小分子药物的细胞毒性。其作用机制是通过受体介导的内吞作用实现肿瘤细胞的精准杀伤, 同时最大限度地降低对正常组织的脱靶毒性, 从而获得更优化的治疗效果。基于PDC独特的分子设计策略及其展现出的显著优势, 包括增强的药代动力学特性和改善的治疗效果, PDC有望突破ADC的发展瓶颈, 推动肿瘤药物治疗进入一个更具靶向性、更高疗效的新时代。1PDC概述PDC作为一类新型靶向治疗药物, 其分子构建是利用不同类型的连接子将具有特定生物活性的多肽与细胞毒性有效载荷共价连接(图1A)。PDC的设计理念旨在充分利用多肽的靶向特异性, 实现有效载荷在病变部位或肿瘤细胞的特异性蓄积, 从而增强治疗效果并降低系统毒性。在PDC的分子结构中(图1A), 多肽(peptide)组分通常由10~30个氨基酸残基组成的功能性短肽构成, 这些多肽通过分子识别特异性结合肿瘤细胞表面过表达的受体或细胞内靶点。连接子(linker)作为PDC的关键功能元件, 根据其化学特性可分为可裂解连接子和不可裂解连接子, 常见的化学结构包括二硫键、酰胺键、酯键及多肽序列等。有效载荷(payload)通常选择具有强效细胞毒性的小分子药物, 如微管抑制剂紫杉醇、拓扑异构酶抑制剂柔红霉素和喜树碱等, 这些药物可通过不同的作用机制诱导肿瘤细胞凋亡。Figure 1 Overview of peptide-drug conjugate (PDC). A: The structure of PDC; B: Mechanism of action of PDCPDC的作用机制主要包含以下步骤(图1B): ①靶向性结合: PDC通过其结构中的靶向多肽与肿瘤细胞表面过表达的特异性受体发生高亲和力结合, 这种结合依赖于多肽与受体之间的分子识别和配体−受体相互作用, 从而实现PDC对肿瘤细胞的特异性靶向, 为后续的肿瘤杀伤作用奠定分子基础; ②内吞作用: PDC与肿瘤细胞表面受体结合后, 通过受体介导的内吞作用进入细胞内部。此外, 部分PDC也可能通过非特异性内吞途径被细胞摄取, 从而确保药物高效进入肿瘤细胞; ③药物释放: PDC进入细胞后, 在溶酶体或内体的酸性环境中, 其连接子在低pH条件或在溶酶体酶的作用下发生裂解, 从而释放出细胞毒性药物。这种可控的药物释放机制确保了药物在肿瘤细胞内精准释放, 同时最大限度地减少对正常细胞的毒性; ④细胞杀伤: 释放的细胞毒性药物通过干扰DNA复制、抑制微管聚合或诱导细胞凋亡等机制杀伤肿瘤细胞。此外, 部分药物可通过“旁观者效应”扩散至邻近肿瘤细胞, 进一步增强抗肿瘤效果。这种效应对于异质性肿瘤的治疗尤为重要, 可有效克服肿瘤细胞对单一靶点的耐药性。综上, PDC通过多肽介导的靶向递送、内吞摄取、可控释放及细胞杀伤等多步骤协同作用, 实现了对肿瘤细胞的高效精准治疗, 体现了靶向药物递送系统在前沿肿瘤治疗中的独特优势。PDC药物相较于小分子药物、单克隆抗体及ADC, 具有独特优势和局限性(表1)。小分子药物合成工艺成熟、成本低、可口服给药, 但靶向性差, 易引发脱靶效应和毒副作用。单克隆抗体靶向性强、半衰期长, 但生产成本高、需注射给药, 且可能诱发免疫原性反应。ADC结合了抗体的靶向性和细胞毒性药物的杀伤作用, 实现了治疗效果的优化, 但组织渗透性差、生产工艺复杂、成本高, 并可能引发免疫原性和脱靶毒性。PDC的优点如分子质量小, 组织穿透能力强, 生产成本较低等。然而, PDC面临靶向性不足、循环稳定性差导致肾脏快速清除及潜在非特异性毒性等挑战, 需通过技术创新和优化策略克服。2PDC的研究现状PDC中使用的多肽主要分为两大类: 细胞靶向肽(cell targeting peptides, CTPs)和细胞穿透肽(cell penetrating peptides, CPPs)。CPPs通过非特异性机制实现跨膜转运, 从而促进药物分子高效进入细胞内。典型的CPPs包括transportan和penetratin等, 它们能够通过与细胞膜脂质双层的相互作用或直接形成瞬时孔道实现内化。相比之下, CTPs通过与肿瘤细胞表面过表达的特异性受体结合, 介导药物分子精准递送至靶细胞。CTPs具有高靶向性和强亲和力, 因此在肿瘤靶向治疗和药物递送系统中得到了广泛应用。常见的CTPs包括生长抑素类似物(如octreotide)、angiopep-2(靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白1, LRP1)、促黄体生成素释放激素(luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH)及精氨酸−甘氨酸−天冬氨酸肽(RGD peptide, 靶向整合素αvβ3)等(图2)。这些多肽通过特异性识别肿瘤微环境中的生物标志物, 显著提高了药物的靶向递送效率和治疗效果。在PDC的设计中, linker的选择是至关重要的环节。Linker在血液循环系统中必须表现出高度的稳定性, 以防止药物过早释放或非特异性释放。过早释放可能导致payload在非靶组织中积累, 从而引发毒副作用并对正常生理功能造成损害。此外, 在选择linker时, 还需综合考虑其在体内的代谢途径及代谢产物的潜在毒性。从化学结构的角度, linker可分为两大类: 不可裂解连接子和可裂解连接子(图3)。可裂解连接子可根据其裂解机制进一步细分为以下几类: ①pH敏感型连接子: 在肿瘤微环境的酸性条件下(pH4.5~6.5)发生水解; ②氧化还原敏感型连接子: 在肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽的还原环境下断裂; ③酶敏感型连接子: 可被肿瘤细胞内过表达的特定酶裂解。可裂解连接子在到达肿瘤细胞后, 能够响应肿瘤细胞内特定的酶或微环境条件(如低pH值)而断裂, 从而实现药物分子的精准释放。相比之下, 不可裂解连接子在进入肿瘤细胞后, 通过内吞作用被转运至溶酶体, 随后被溶酶体酶或蛋白酶降解, 最终释放payload。这种设计确保了药物在靶细胞内的高效释放, 同时最大限度地减少了对正常组织的毒性。Payload通常由具有高细胞毒性的小分子化合物组成, 例如多柔比星、紫杉醇、柔红霉素及喜树碱等。然而, 这些化合物普遍存在靶向性不足、水溶性差、半衰期短及化学稳定性低等问题, 严重限制了其临床应用。通过与多肽进行偶联, payload的理化性质和药代动力学特性得以显著改善。多肽偶联不仅增强了药物的靶向性, 还提高了其水溶性, 并通过延长血浆半衰期增加了药物在体内的循环时间。这种策略不仅显著提高了药物的生物利用度, 还通过减少非靶组织中的药物分布, 有效降低了全身毒性和不良反应。截至2025年3月, 全球已有3款PDC成功获批上市(图4)。Lutathera(177Lu-DOTATATE)是由诺华公司研发的全球首款PDC, 同时也是FDA批准的首个肽受体放射性核素治疗药物。2018年, Lutathera获得批准用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。其作用机制基于Lutathera中的奥曲肽类似物能够特异性识别并结合肿瘤细胞表面过表达的生长抑素受体, 从而实现放射性同位素Lu-177的靶向递送。进入细胞后, Lu-177通过释放高能β射线, 诱导DNA双链断裂, 最终导致肿瘤细胞凋亡, 达到显著的抗肿瘤效果。另一款已上市的PDC药物Pepaxto由Oncopeptides公司研发。2020年, 该药物通过FDA加速审批程序获批上市, 其适应症为复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗。Pepaxto是一种特异性靶向氨肽酶的PDC药物, 其分子设计利用高度亲脂性特性促进药物快速被骨髓瘤细胞摄取。在细胞内, Pepaxto被氨肽酶介导的水解作用裂解, 释放出亲水性烷化剂马法兰(melphalan), 通过诱导DNA交联和细胞周期阻滞等机制触发肿瘤细胞凋亡。然而, 在后续的III期确证性临床试验中, 研究结果未能达到预期, 同时暴露出安全性问题, 包括严重的血液学毒性。基于这些临床数据, FDA于2024年撤销上市许可。诺华公司研发的PDC药物Pluvicto于2022年获得FDA批准上市。该药物是一种放射性配体疗法, 主要用于治疗前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌。其作用机制是通过PSMA靶向肽与放射性核素Lu-177的偶联, 实现精准的肿瘤靶向治疗。值得注意的是, Pluvicto对PSMA高表达的肿瘤细胞具有高度选择性, 其靶向特异性显著降低了药物对周围正常组织的辐射损伤, 从而在保证疗效的同时提高了治疗安全性。与此同时, 大量PDC候选药物正处于临床研发阶段(表2), 在多种实体肿瘤的治疗中展现出显著的治疗潜力, 其适应症涵盖胃癌、肝癌、前列腺癌、非小细胞肺癌及乳腺癌等多种恶性肿瘤。ANG1005是一种具有血脑屏障穿透能力的PDC药物, 其结构由紫杉醇与angiopep-2多肽偶联而成。临床研究数据表明, ANG1005在乳腺癌脑转移患者中表现出显著的治疗效果, 这主要归功于其通过LRP1介导的跨血脑屏障转运机制。Zoptarelin doxorubicin是一种将LHRH激动剂与蒽环类化疗药物多柔比星偶联的PDC药物。尽管在部分癌症类型的临床前研究和早期临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性, 但在晚期子宫内膜癌的III期临床试验中未能显著改善患者的总生存期, 因此该试验已被终止。CBX-12是一种新型PDC药物, 其结构包含拓扑异构酶I抑制剂依喜替康与pH敏感型连接子。在I期临床试验中, CBX-12表现出良好的安全性和耐受性, 同时显示出潜在的抗肿瘤活性, 目前正在进行进一步的临床开发。随着PDC药物在临床试验中的不断推进, 其在肿瘤治疗领域的应用前景日益广阔。PDC药物通过结合多肽的靶向性和细胞毒性药物的高效杀伤作用, 为克服传统化疗药物的局限性提供了新的策略, 有望在未来肿瘤精准治疗中发挥重要作用。3PDC的改进策略尽管PDC在部分肿瘤治疗中有效降低了细胞毒性药物的毒副作用, 并显著提高了治疗效率, 但其研发仍面临诸多科学和技术挑战。其中, 药物的靶向性不足、循环稳定性差、递送效率低及潜在的毒副作用等问题, 成为制约其临床转化的关键因素。为进一步提升PDC在肿瘤治疗中的效能, 研究人员正在积极探索多种改进策略。这些改进策略旨在突破现有技术瓶颈, 推动PDC在肿瘤精准治疗领域的进一步发展, 为患者提供更安全、更有效的治疗方案。3.1 提高PDC的稳定性PDC的稳定性对其血浆半衰期、安全性及治疗疗效具有显著影响。为确保药物在到达靶细胞前不被血浆蛋白酶降解或过早代谢, 从而实现药物载荷的安全、高效递送, 研究人员开发了一系列优化策略。这些策略旨在增强PDC的系统稳定性, 确保药物在靶部位实现高效释放, 从而最大化治疗效果并最小化毒副作用。通过优化策略, PDC的稳定性显著提升, 能够更高效地将药物递送至肿瘤部位, 充分发挥其治疗作用, 进一步增强其在肿瘤治疗中的潜力。3.1.1 多肽的化学修饰化学修饰是提高其稳定性的重要策略, 其中环化技术因其显著效果而被广泛应用。例如, 头尾环化和二硫键环化能够显著增强多肽的构象稳定性, 并降低其在体内的酶解速率。环化后的多肽可形成稳定的二级结构, 如α-螺旋和β-折叠, 从而提升其与靶标分子的结合亲和力。此外, 通过化学方法限制多肽的构象自由度也是提高稳定性的有效手段。例如, “订书肽”技术利用侧链共价键将多肽链上的氨基酸残基交联, 从而稳定α-螺旋构象, 增强其抗酶解能力和细胞穿透性。其他化学修饰策略还包括: D-氨基酸或非天然氨基酸替换如通过引入D-氨基酸或非天然氨基酸, 可显著提高多肽的代谢稳定性和生物利用度。聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)化: 通过将PEG共价连接到多肽上, 可延长其血浆半衰期, 减少肾脏清除, 并降低免疫原性。这些化学修饰策略不仅增强了PDC在血液循环中的稳定性, 还减少了其在体内的降解, 从而提高了药物的靶向递送效率和治疗效果。3.1.2 引入脂肪酸链通过在多肽结构中引入脂肪酸链, 可促进PDC与血清白蛋白的特异性结合, 从而改变其体内代谢途径, 显著延长血浆半衰期。例如, 胰高血糖素样肽-1类似物艾塞那肽通过脂肪酸侧链修饰, 增强了与白蛋白的相互作用, 显著延长了其循环时间。Zhang等利用计算机模拟技术和结构优化策略, 基于抗体互补决定区的氨基酸序列, 设计出具有纳摩尔级亲和力的拟肽。对这些拟肽进行脂肪酸修饰后, 实验结果表明, 其不仅保持了与受体酪氨酸激酶样孤儿受体的高亲和力, 还显著改善了体内药代动力学特性, 延长了半衰期并增强了抗肿瘤疗效。3.1.3 抗体辅助递送策略Kim等开发了一种基于抗体辅助的药物递送系统, 利用抗烟碱抗体与烟碱标记的PDC(cot-APTEDB-SN38)之间的特异性结合, 形成稳定的分子杂交体。该杂交体通过改变PDC的物理化学性质, 降低了免疫系统对PDC的识别和清除, 从而显著延长了PDC的血浆半衰期。这种策略使PDC能够在血液循环中维持更长时间的有效血药浓度, 增加其在肿瘤部位的蓄积。携带的细胞毒性药物得以充分发挥其抗癌活性, 抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭, 从而显著增强抗肿瘤效果。3.1.4 使用新型纳米材料新型纳米材料有有机−无机杂化纳米系统和核−壳纳米结构。Sun等利用纳米技术, 将荧光标记的两亲性共聚物通过耦合工艺修饰到空心介孔铜硫化物纳米粒子表面, 构建了有机−无机杂化纳米系统。该系统结合了无机纳米粒子的稳定框架和有机聚合物的界面功能, 显著增强了PDC在循环系统中的稳定性, 减少了降解和聚集, 同时降低了脱靶效应, 实现了药物的精准递送。Qian等设计了一种基于PDC的核−壳纳米结构, 将PDC与pH响应性聚赖氨酸壳层结合。该结构在肿瘤微酸性环境中发生电荷切换, 增强与肿瘤细胞的相互作用, 促进纳米粒子的内化。同时, 壳层稳定了PDC的结构, 防止其解离或降解, 确保了PDC在体内的稳定运输和靶向释放。随着研究的深入, 未来有望开发更多创新方法和新型材料, 进一步优化PDC的性能, 推动肿瘤治疗疗效的持续提升。3.2 提高PDC的靶向性在肿瘤治疗领域, 精准靶向是提升疗效和降低毒副作用的关键。PDC作为一种新兴的靶向治疗策略, 其核心设计在于通过高效递送细胞毒性有效载荷至肿瘤细胞, 同时最小化对正常组织的脱靶毒性。然而, 尽管PDC中的靶向肽具有一定的肿瘤选择性, 脱靶效应仍难以完全避免。为此, 研究人员通过深入探索, 开发了多种创新策略, 以进一步提升PDC的靶向特异性和治疗效率。3.2.1 多价靶向肽策略多价靶向肽策略通过利用“多价效应”和“表观协同亲和力”显著提升了PDC的靶向性能。Liu等开发了一种靶向人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)的PDC, 通过偶联两个HER2靶向多肽, 优化了多肽与受体的空间构象和相互作用模式, 增加了结合位点并增强了亲和力, 从而提高了PDC在肿瘤组织中的富集效率和靶向性。Salem等则通过结构优化将YSA肽改进为稳定性更高的123B9肽, 并利用化学合成方法构建了双价PDC分子。这种设计增强了PDC与A型红细胞生成素肝配蛋白受体2的相互作用稳定性, 显著提升了其靶向性能。实验表明, 优化后的PDC在体内外均表现出优异的肿瘤靶向能力和治疗效果, 为肿瘤靶向治疗提供了新策略。3.2.2 双重靶向策略双重靶向策略通过同时靶向表皮生长因子受体的细胞外结构域和细胞内结构域, 显著提升了PDC的靶向特异性。Tan等设计的PDC能够精准富集于癌细胞内部, 增强药物在肿瘤部位的蓄积和治疗效果。同时, 该策略通过减少对正常细胞的脱靶效应, 显著降低了系统毒性, 为癌症治疗提供了一种创新且高效的靶向递送策略。3.2.3 纳米材料策略纳米材料策略通过功能化修饰显著提升了PDC的靶向性和治疗效果。Wang等利用透明质酸(hyaluronic acid, HA)包覆PDC-DOX2, 构建了HA@PDC-DOX2纳米药物。这种靶向作用机制使得HA@PDC-DOX2纳米药物能够有效富集于肿瘤部位, 显著提高了PDC药物在肿瘤组织中的浓度，进而增强了药物对肿瘤细胞的治疗效果。HA作为一种天然多糖, 能够特异性识别癌细胞表面过表达的CD44、RHAMM和ICAM-1等受体, 从而实现肿瘤靶向递送, 显著提高药物在肿瘤部位的富集和治疗效果。此外, HA优异的生物相容性、生物可降解性和安全性确保了纳米药物在体内的稳定性和低毒性。3.2.4 多功能聚合物递送系统多功能聚合物递送系统通过pH敏感性聚合物胶束载体实现了药物的精准递送和高效释放。Berguig等开发的载体在生理pH下保持结构稳定性, 确保药物在血液循环中的完整性和稳定性, 防止药物提前释放。在酸性内体环境中, 载体发生构象转变, 从胶束态转变为单体形式, 破坏内体膜, 促进药物内体逃逸和细胞内释放, 显著提高了药物的细胞摄取效率。此外, 该系统能够高效递送前凋亡蛋白如前凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2基因家族相互作用介质肽至细胞内, 实现药物在细胞质中的精准释放和靶向作用, 为疾病治疗提供了高效的递送平台。3.2.5 新型靶向肽策略新型靶向肽策略通过优化linker和靶向肽设计, 显著提升了PDC的靶向性和治疗效果。Geng等利用CTPs和可裂解linker优化了药物释放过程, 增强了PDC对肾脏的靶向特异性, 为肾脏疾病治疗提供了新策略。Ji等开发了线粒体靶向肽与活性氧响应性连接子构建的自组装纳米颗粒CPT-TK-KLAK, 实现了药物在线粒体的富集, 显著增强了肿瘤细胞杀伤效果和治疗安全性。Cho等提出了一种基于磷酸酯酶与张力蛋白同源物缺失和乳腺癌易感基因突变的联合治疗策略, 通过PDC与奥拉帕利联用, 增强了PDC的靶向性和治疗效果, 为转移性三阴性乳腺癌提供了创新治疗方案。3.2.6 自组装PDC自组装PDC能够通过分子间相互作用形成具有独特物理化学性质的纳米结构。以Hao等的研究为例, 其开发的PEG-Pep-SN38两亲性前药分子, 可在水相介质中通过疏水相互作用和π-π堆积等分子间作用力自发组装形成纳米粒。这种自组装纳米粒可借助肿瘤组织的增强渗透与滞留(enhanced permeability and retention, EPR)效应, 实现被动靶向递送。EPR效应的分子机制主要源于肿瘤新生血管内皮细胞间隙增宽及淋巴引流系统功能障碍, 使得纳米粒能够通过跨内皮转运穿过肿瘤血管壁, 并在肿瘤间质中实现长效滞留, 从而在肿瘤部位实现药物蓄积。这种纳米粒的肿瘤靶向蓄积对于提高抗肿瘤药物的治疗指数具有重要意义: 一方面可避免活性药物分子在体循环中过早降解, 另一方面可降低药物的系统清除率, 从而显著提高药物的肿瘤靶向效率和生物利用度。在肿瘤靶向治疗领域, 研究者整合生物技术与人工智能算法优化PDC分子设计。噬菌体展示技术作为高通量筛选平台, 能从复杂度达109的多肽文库中筛选出对肿瘤细胞表面受体高亲和力和选择性的靶向肽。这些靶向肽通过化学偶联或基因工程整合入PDC, 增强其靶向特异性, 为精准医疗奠定基础。计算机辅助药物设计结合机器学习算法优化靶向肽序列或结构域融合, 可进一步提升PDC靶向性能。双功能肽不仅能识别肿瘤细胞表面标志物, 还能通过CPP介导的内化作用促进PDC跨膜转运, 提高药物在肿瘤细胞内的蓄积浓度。这种多肽工程策略为增强抗肿瘤疗效提供了新方向。3.3 提高PDC的细胞穿透性细胞穿透性是指分子或纳米载体穿越细胞膜屏障并实现细胞内递送的能力特性。这一特性是决定药物递送效率和生物利用度的关键药代动力学参数, 直接影响药物的最终治疗效果。在PDC系统中, CPPs作为核心功能元件, 在介导药物跨膜转运过程中发挥着不可或缺的作用。CPPs其独特之处在于能够通过能量依赖或非能量依赖的机制促进大分子生物活性物质的跨膜转运。研究表明, CPPs可高效介导小分子化学药物、治疗性蛋白质、多肽类药物及核酸类药物等多种治疗剂的细胞内递送, 显著提高PDC在肿瘤细胞内的药物蓄积浓度, 从而增强其抗肿瘤活性。根据CPPs的氨基酸序列特征、疏水性和电荷分布等结构参数, 可将其分为3大类: 阳离子型CPPs、两亲性CPPs和疏水性CPPs。3.3.1 可激活型细胞穿透肽(activatable cell penetrating peptide, ACPP)策略Cheng等基于肿瘤微环境(pH6.5~6.8)的弱酸性特征, 采用酸敏感型2, 3-二甲基顺丁烯二酸酐(2, 3-dimethylmaleic anhydride, DMA)作为电荷屏蔽基团。在生理pH7.4条件下, DMA通过酰胺键与ACPP的伯胺基团结合, 利用空间位阻效应抑制多阳离子型细胞穿透肽(如R8)的跨膜活性, 降低药物在正常组织中的非特异性摄取。在肿瘤酸性微环境中, DMA发生pH依赖性水解, 使ACPP电荷状态逆转, 恢复其细胞穿透功能。这种智能响应型策略显著提高了肿瘤细胞的药物摄取效率, 为肿瘤靶向治疗提供了新思路。此外, Bae等通过理性设计开发了新型细胞穿透肽SDT7, 并将其与蛋白酶激活受体激动剂偶联, 构建了具有抗炎活性的新型PDC系统。体外透皮实验表明, 该PDC系统可显著增强药物对皮肤角质层的穿透能力, 为经皮给药系统的开发提供了新平台。3.3.2 氨基酸替换策略Grabeck等通过系统性地进行氨基酸替换或删除，成功构建了一系列CPPs的类似物, 研究发现, 多肽序列的特定位点修饰可显著影响其生物学特性。例如, 将多肽羧基端的赖氨酸替换为组氨酸对其穿膜活性影响不显著; 而删除羧基端的三个氨基酸残基虽可提升穿膜效率, 但伴随细胞毒性的增加。通过系统的构效关系研究, 最终优化出最佳修饰方案: 删除CPP羧基端末位赖氨酸, 同时将倒数第二位谷氨酸替换为赖氨酸。基于此修饰构建的PDC展现出最优的穿膜活性, 为CPPs的理性设计提供了重要依据。3.3.3 自组装PDC策略Wang等在该领域进行了开创性研究, 他们设计并开发了一种具有肿瘤细胞特异性靶向功能的PDC。该PDC能够在肿瘤细胞表面实现原位自组装, 这一创新设计显著增强了药物的跨膜转运效率。通过自组装形成的纳米结构可有效促进药物分子穿透肿瘤细胞膜, 提高细胞内药物浓度, 从而增强对特定分子靶点的作用效果, 显著抑制肿瘤细胞的增殖活性。此外, 这种基于肿瘤细胞表面特异性自组装的给药策略实现了药物的精准递送, 最大限度地降低了药物对正常组织的非特异性作用, 显著改善了治疗窗口, 为降低系统毒性提供了新的解决方案。3.4 克服PDC的耐药性耐药性是恶性肿瘤治疗面临的主要临床挑战, 其分子机制复杂多样, 主要包括: 靶点蛋白突变或表达改变、细胞凋亡通路抑制、药物外排泵过度表达及肿瘤代谢重编程等。其中, 靶点改变可导致药物−靶标结合亲和力显著降低; 细胞死亡抑制则使肿瘤细胞逃避程序性死亡, 获得持续增殖能力。尽管PDC在靶向治疗中展现出独特优势, 但其临床应用仍受到获得性耐药的限制。为突破这一治疗瓶颈, 研究人员正在探索多种创新策略。3.4.1 新型药物递送系统策略Dubikovskaya等提出了一种基于CPPs的新型药物递送策略, 通过将化疗药物与八聚精氨酸转运体共价结合, 为克服肿瘤多药耐药性提供了新的解决方案。该策略通过改变药物的理化性质和细胞摄取机制, 有效抑制了P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)介导的药物外排。P-gp作为腺苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)结合盒转运体超家族的重要成员, 通过ATP水解供能主动将细胞内药物外排, 导致细胞内药物蓄积浓度降低, 是肿瘤获得性耐药的重要机制之一。Kim等则从细胞生物学和信号转导网络调控的角度, 系统性地探索了克服PDC耐药的策略。他们创新性地利用巨胞饮作用和正反馈调节环路, 同时结合DNA依赖性蛋白激酶抑制剂和磷脂酰肌醇3-激酶/单磷酸腺苷活化蛋白激酶信号通路的协同调控, 不仅有效克服了PDC的耐药性问题, 还显著增强了其抗肿瘤活性。这一多靶点、多层次的调控策略为改善PDC的临床治疗效果提供了重要的理论依据。3.4.2 Linker化学修饰策略从分子作用机制角度, 增强linker的亲水性是优化PDC性能的关键策略之一。外排泵蛋白, 特别是ATP结合盒转运体, 在肿瘤细胞多药耐药性中起核心作用。这些跨膜蛋白能够识别并主动将药物外排至细胞外, 导致细胞内药物浓度降低, 从而削弱治疗效果。通过提高linker的亲水性, 可以显著降低药物分子被外排泵蛋白识别和排出的概率。这一机制源于亲水性修饰改变了药物的整体理化性质, 特别是其疏水−亲水平衡, 从而干扰了外排泵蛋白对底物的识别和结合能力, 确保药物在细胞内维持治疗浓度, 持续发挥药理作用。研究人员采用了一系列具有显著极性的linker分子, 如磺基2, 5-二氧代吡咯烷-1基4-(吡啶-2-基二硫烷基)丁酸乙酯和mal-PEG4-N-羟基琥珀酰亚胺。实验数据表明, 这些极性linker不仅成功克服了PDC的耐药性问题, 还显著提升了其治疗指数。这种基于linker化学修饰的策略, 在维持药物稳定性和靶向特异性的同时, 有效解决了肿瘤耐药性这一临床难题。3.4.3 双靶点PDC策略肿瘤细胞可通过表观遗传调控或基因表达改变下调细胞表面靶抗原的表达, 从而导致PDC的靶向效率降低, 产生获得性耐药。为克服这一限制, 双靶点PDC应运而生, 其通过同时靶向肿瘤细胞表面两种不同的生物标志物, 如跨膜受体或特异性抗原, 显著增强了药物的肿瘤选择性和治疗效果。这种双靶向策略不仅降低了单一靶点下调导致的耐药风险, 还通过协同作用提高了药物的内化效率和肿瘤组织蓄积, 为克服肿瘤异质性和耐药性提供了创新解决方案。3.4.4 新型payload的创新开发为克服传统化疗药物的局限性, 研究人员致力于开发具有新型作用机制的payload。其中, 细胞因子通过调节肿瘤微环境和激活免疫应答发挥抗肿瘤作用; 蛋白降解靶向嵌合分子利用泛素−蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白, 为不可成药靶点提供了新的干预策略; 而寡核苷酸则通过基因沉默、mRNA剪接调控或非编码RNA抑制等机制实现精准治疗。这些新型payload通过多模态作用机制协同杀伤肿瘤细胞, 显著降低了单一作用机制导致的耐药性风险, 为肿瘤治疗提供了更广阔的应用前景。3.4.5 联合治疗策略为克服肿瘤耐药性, 研究人员采用PDC药物与其他治疗药物的联合应用策略, 通过多靶点协同作用实现对肿瘤信号通路的全面调控。例如, 将PDC与免疫检查点抑制剂联用, 可协同激活抗肿瘤免疫应答; 与化疗药物联合使用可产生协同细胞毒作用; 而与抗血管生成药物联用则可通过抑制肿瘤血管新生和改善肿瘤微环境来增强疗效。实验研究表明, 这种多模式联合治疗策略可显著提高对耐药肿瘤细胞株的杀伤效果, 为克服肿瘤异质性和耐药性提供了新的治疗范式。除上述策略外, 研究人员通过识别和验证新的肿瘤特异性分子靶点, 如CAD、TP53、FDPS和ATP6V1C1等, 为PDC的设计提供了更精准的靶向选择。这些靶点在肿瘤细胞中特异性高表达或发生功能性突变, 可作为PDC的理想结合位点。通过靶向这些分子, PDC能够显著提高在肿瘤细胞中的选择性蓄积, 同时最大限度地减少对正常组织的非特异性分布, 从而降低系统毒性。这种基于新型靶点的策略不仅增强了PDC的治疗窗口, 还为克服肿瘤耐药性提供了新的分子基础。4展望与挑战PDC作为肿瘤靶向治疗领域的前沿研究方向, 正处于快速发展的关键阶段。未来研究的核心目标是优化PDC的治疗效率, 重点聚焦于提升其靶向特异性、结构稳定性和生物利用度。随着对PDC分子设计原理的深入理解, 探索新型靶向肽已成为重要研究方向, 旨在通过优化肽段结构与功能, 增强药物对肿瘤细胞的特异性识别和结合亲和力, 实现精准靶向治疗。以国家纳米科学中心王浩课题组的研究为例, 其在体内自组装PDC领域取得了突破性进展。通过创新的肽自组装策略, 显著提高了PDC的细胞穿透效率和肿瘤组织蓄积, 为PDC的优化设计提供了新的思路。PDC的应用前景不仅限于肿瘤治疗, 在免疫调节、神经系统疾病和代谢性疾病等领域也展现出巨大潜力。随着对多肽结构−活性关系及其作用机制的深入研究, PDC的治疗价值将得到进一步拓展。合理应用PDC药物是未来临床研究的重点。通过临床试验和个体化治疗策略, 结合患者的分子分型和病理特征, 可实现PDC的精准用药。例如, 基于肿瘤生物标志物的检测结果, 优化PDC的治疗方案, 在提高治疗响应率的同时, 最大限度地降低不良反应, 为患者提供更安全有效的治疗选择。综上所述, PDC在抗肿瘤治疗领域展现出显著的临床应用前景。其通过将肿瘤特异性靶向多肽与payload进行共价偶联, 实现了对肿瘤的精准靶向治疗。随着分子药理学研究的深入, PDC的分子设计策略不断优化, 主要体现在通过计算机辅助药物设计和噬菌体展示技术提高多肽配体的靶向亲和力、使用可裂解连接子精准调控药物释放动力学, 以及开发新型CPPs和对多肽进行化学修饰以增强药物的递送效率和代谢稳定性。然而, PDC的发展仍面临诸多挑战, 包括肿瘤异质性导致的获得性耐药和脱靶效应、多肽在体内的代谢稳定性不足, 及规模化生产和质量控制问题。为应对这些挑战, 未来研究应聚焦于开发靶向性更强和稳定性更好的多肽、探索纳米载体和外泌体等新型递送系统、优化PDCs的药代动力学和药效学特性, 并加强多学科合作以推动其临床转化。尽管挑战重重, 但随着多学科交叉融合与创新技术的应用, PDCs的治疗效果有望显著提升。通过合理药物设计和结构−活性关系研究, PDCs在肿瘤精准治疗领域的发展将持续推进, 为患者提供更加个体化的治疗方案。随着转化医学研究的深入, PDCs有望成为肿瘤靶向治疗领域的重要突破点, 为恶性肿瘤的治疗提供新的策略和希望。作者贡献王雪丹负责文章撰写、文献检索和绘制插图; 高文静、陈卯龙负责文献检索; 韩志坚、马亚平、王宇恩、马建苹负责文章整体构思、布局、文章修改及文章定稿。参考文献详见《药学学报》2025年识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。