Zoster vaccine live(Merck Sharp & Dohme Corp.)

摘要：带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）由水痘-带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus, VZV）再激活引发，全球50岁以上人群发病率高达30%，约10%-20%的患者发展为慢性神经痛（带状疱疹后神经痛，PHN），严重影响生活质量。目前获批的带状疱疹疫苗包括减毒活疫苗（Zostavax®）和重组亚单位疫苗（Shingrix®），其中Shingrix凭借>90%的保护率成为金标准。然而，重组疫苗的研发仍面临抗原选择、免疫持久性、生产成本等多重挑战。本文以重组疫苗技术为核心，解析关键难点并提出创新策略。第一部分：VZV生物学特性与疫苗设计靶点1.1 VZV潜伏与再激活的分子机制 VZV初次感染引发水痘后，终身潜伏于感觉神经节中。再激活时，病毒沿神经轴突迁移至皮肤，引发带状疱疹。其关键机制包括： 潜伏相关转录本（LATs）：抑制病毒复制基因表达，逃避免疫监视（Kennedy et al., 2020）。 免疫衰老：年龄增长导致VZV特异性T细胞数量下降，打破病毒潜伏平衡（Weinberg et al., 2019）。1.2 重组疫苗的靶抗原选择 VZV基因组编码约70种蛋白，其中糖蛋白E（gE）是疫苗设计的核心靶点： gE的功能：介导病毒包膜与宿主细胞膜融合，参与细胞间传播。 免疫优势性：自然感染中，90%的VZV特异性抗体和T细胞靶向gE（Berarducci et al., 2006）。 难点一：gE为跨膜蛋白，重组表达易形成错误折叠或聚集。策略： 截短设计：保留gE胞外域（aa 1-546），删除跨膜区以增强可溶性（Zhang et al., 2021）。 哺乳动物表达系统：采用CHO细胞表达，确保糖基化修饰与天然gE一致。第二部分：重组疫苗的免疫原性强化策略2.1 佐剂选择的科学与艺术 Shingrix的成功离不开AS01B佐剂（含MPL和QS-21），其作用机制包括： 激活先天免疫：MPL（TLR4激动剂）促进树突细胞成熟。 诱导Th1/CTL应答：QS-21增强CD8+ T细胞交叉呈递（Didierlaurent et al., 2017）。 难点二：AS01B的强反应原性（如注射部位疼痛）限制依从性。策略： 新型佐剂开发： 纳米乳佐剂：如MF59的改进版AddaVax™，平衡效力与安全性（O’Hagan et al., 2020）。 STING激动剂：cGAMP类似物可激活IFN-I通路，降低佐剂剂量需求（Van Dis et al., 2018）。2.2 T细胞应答的精准调控 重组疫苗需同时激活抗体与T细胞免疫： 表位优化：通过生物信息学预测gE中的CD4+/CD8+ T细胞表位，设计多表位嵌合抗原（Laing et al., 2021）。 交叉呈递增强：将gE与热休克蛋白（HSP70）融合，促进MHC-I途径抗原递呈（Chen et al., 2019）。第三部分：生产工艺与稳定性的工程挑战3.1 重组gE的表达与纯化瓶颈 产量限制：CHO细胞表达gE的产量通常低于50 mg/L，难以满足全球需求。 聚集体控制：gE易形成二聚体或寡聚体，影响疫苗均一性。 难点三：如何实现高产量、高稳定性的gE生产？策略： 细胞株工程：通过CRISPR敲除CHOP（内质网应激基因），提升蛋白折叠能力（Jiang et al., 2022）。 连续流层析技术：采用多柱循环色谱（MCC）提高纯化效率（Kelley et al., 2021）。3.2 制剂稳定性的化学博弈 重组疫苗需在2-8℃下保持稳定2年以上，但gE易发生以下降解： 脱酰胺化：天冬酰胺残基在高温下转化为琥珀酰亚胺。 氧化：甲硫氨酸残基被氧化为亚砜。 策略： 冷冻干燥保护剂：添加海藻糖与蔗糖形成玻璃态基质，抑制分子运动（Wang et al., 2020）。 定点突变：将易降解位点（如Asn-152）替换为稳定氨基酸（Ser或Thr）。第四部分：临床转化与真实世界挑战4.1 老年人群免疫应答的异质性 免疫衰老：老年人CD28- T细胞比例升高，疫苗应答强度下降（Goronzy et al., 2015）。 合并用药干扰：免疫抑制剂（如糖皮质激素）可能削弱疫苗效果。 策略： 剂量分次免疫：首剂激活初始应答，加强剂扩增记忆细胞（Weinberg et al., 2021）。 个性化佐剂：根据免疫状态调整佐剂类型（如老年人优先使用TLR7/8激动剂）。4.2 成本与可及性平衡 Shingrix单剂成本超150美元，中低收入国家覆盖率不足10%。策略： 植物表达系统：利用烟草叶片瞬时表达gE，降低生产成本（Shoji et al., 2022）。 单剂量方案：通过脂质体缓释技术实现长效免疫（Patel et al., 2023）。第五部分：未来前沿与跨学科融合 mRNA疫苗的潜力：BioNTech的BNT-162b2（编码gE）已进入II期试验，可快速迭代抗原设计（BioNTech, 2023）。 AI驱动的免疫预测：深度学习模型（如DeepVacPred）可优化抗原-佐剂组合（Zhang et al., 2023）。 器官芯片评估：在3D神经-皮肤模型中模拟VZV再激活，替代动物试验（Edington et al., 2018）。结语 重组带状疱疹疫苗的研发是蛋白质工程、免疫学与临床医学协同创新的典范。尽管Shingrix已取得里程碑式突破，但通过改进佐剂系统、优化生产工艺、开发新型递送技术，未来疫苗有望实现更长效的保护、更低的成本与更广的适用人群。随着精准医学与合成生物学的进步，人类终结带状疱疹的愿景正逐步成为现实。参考文献 Cunningham, A. L., et al. (2016). NEJM, 375(11), 1019-1032. Didierlaurent, A. M., et al. (2017). NPJ Vaccines, 2, 29. O’Hagan, D. T., et al. (2020). Vaccine, 38(42), 6492-6500. Jiang, Y., et al. (2022). Biotechnol Bioeng, 119(3), 803-815. Shoji, Y., et al. (2022). Plant Biotechnol J, 20(2), 298-310. BioNTech. (2023). BNT-162b2 Phase 2 Data. Retrieved from BioNTech官网. Zhang, L., et al. (2023). Nat Mach Intell, 5(3), 231-242. Edington, C. D., et al. (2018). Sci Adv, 4(9), eaat5847. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。

2025年1月16日，美国CDC免疫实践和咨询委员会（ACIP）同步发布儿童和≥19岁成人免疫接种计划，该接种计划源于2024年10月ACIP会议通过的内容。 与往年相同，2025 年成人免疫接种计划由ACIP推荐并得到CDC、美国医师学会、内科医师学会、家庭医师学会、妇产科医师学会、药剂师协会等的批准。 本文仅列举9款需求度相对较高、在美上市的成人疫苗，如需2025年儿童疫苗接种计划请登录官网自行获取。具体如下： NO.1 关于接种间隔的说明 4周=28天，≥4个月，按日历月决定。 在最低年龄或间隔前≤4天接种的疫苗剂量被视为有效。 比最低年龄或最短间隔早≥5天接种的任何疫苗剂量不应被视为有效，应重复接种。 重复剂量应在无效剂量后按建议的最小间隔间隔。 如果疫苗接种史不完整或未知，请接种推荐的疫苗。 如果两剂之间的间隔时间延长，请勿重新开始或增加疫苗系列的剂量。 NO.2 流感疫苗/IIV3 推荐的流感疫苗已从四价更改为三价，以与FDA批准的2024-25年流感季节疫苗产品保持一致。 传统灭活流感疫苗：即三价流感灭活疫苗（IIV3或ccIIV3，鸡胚或细胞生产），≥19岁成年人每年接种1剂，但≥65岁人群建议首选改进工艺的流感疫苗。 改进工艺流感疫苗：即佐剂三价流感疫苗（aIIV3）、高剂量流感疫苗（HD-IIV3）和重组流感疫苗（RIV3）。实体器官移植者每年接种1剂，HD-IIV3和aIIV3是接受免疫抑制药物的19-64岁实体器官移植受者可接受的选择，但不优先于其他适龄健康人群接种IIV3或 RIV3。 鼻喷减毒流感疫苗：即LAIV3，建议19-49岁成年人每年接种1剂，但为了防止严重免疫抑制的患者罹患流感，接触这些人群的医疗、护理人员不应接种。 NO.3 肺炎球菌疫苗/PCV&PPSV PCV：肺炎球菌多糖结合疫苗；PPSV：肺炎球菌多糖疫苗。 常规接种 ≥50岁：以前未接种过PCV13、PCV15、PCV20或PCV21或既往疫苗接种史未知，建议接种1剂PCV15或PCV20或PCV21。 如果使用PCV15，请在PCV15给药后至少1年接种1剂PPSV23（对于免疫功能低下*、人工耳蜗或脑脊液渗漏的成年人，可以使用至少8周的间隔）。 如果既往使用的是PCV7，也同样建议接种1剂。 以前只接种过PCV13：在最后一剂PCV13后，至少间隔1年建议再接种1剂PCV20或1剂PCV21。 以前只接种过PPSV23：在最后一剂PPSV23后至少间隔1年建议再接种1剂PCV15或1 剂PCV20或1剂PCV21。 反过来，如果此前接种了PCV15，则不建议再额外接种PPSV23。 以前曾接种过PCV13和PPSV23，但在≥65岁时未接种 PPSV23：在最后一次肺炎球菌疫苗剂量后至少5年接种1剂PCV20或1剂PCV21。 既往接种过PCV13和PPSV23，并且PPSV23是在≥65岁接种的：是否决定在最后一剂肺炎球菌疫苗后至少5年接种1剂PCV20或1剂PCV21，需要根据共同的临床决策。 特殊情况 年龄在19-49岁之间,患有某些基础疾病或其他风险因素**，并且: 以前未接种过PCV13、PCV15、PCV20或PCV21或既往疫苗接种史未知:1剂PCV15或1剂PCV20或1剂PCV21。 如果使用PCV15,请在PCV15给药后至少1年接种1剂PPSV23(对于免疫功能低下*、人工耳蜗或脑脊液渗漏的成年人，可以使用至少8周的的间隔) 以前只接种了PCV7：遵循上述建议。 以前只接种过PCV13：在最后一次PCV13剂量后至少1年接种1剂PCV20或1剂PCV21。 以前只接种过PPSV23：剂量PCV15或1剂PCV20或PCV20或PCV21,在最后一次PPSV23剂量后至少1年。如果使用PCV15,则不建议额外接种PPSV23剂量。 以前接种过PCV13和1剂PPSV23：在最后一剂肺炎球菌疫苗后至少5年接种1剂PCV20或1剂PCV21。 已接种PCV20或PCV21的19岁及以上成人：不建议额外接种肺炎球菌疫苗剂量。 妊娠：由于数据有限,不推荐使用PCV或PPSV23。 有关怀孕期间肺炎球菌疫苗接种的PPSV23不可用：年满19岁且已接种PCV15但尚未完成PPSV23系列接种的成年人，如果无法再获得PPSV23，则可以接种1剂PCV20或1剂PCV21来完成该系列接种。 *免疫功能低下的情况：慢性肾功能衰竭、肾病综合征、免疫缺陷、医源性免疫抑制、全身性恶性肿瘤、HIV 感染、霍奇金病、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、实体器官移植、先天性或获得性无脾、镰状细胞病或其他血红蛋白病。 **基础疾病或其他危险因素包括酗酒、慢性心脏/肝脏/肺病、慢性肾功能衰竭、吸烟、人工耳蜗、先天性或获得性无脾、脑脊液漏、糖尿病、全身性恶性肿瘤、HIV 感染、霍奇金病、免疫缺陷、医源性免疫抑制、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肾病综合征、实体器官移植或镰状细胞病或其他血红蛋白病。 NO.4 人乳头瘤病毒疫苗/HPV 常规接种 ≤26 岁的女性或女性：根据初次接种疫苗时的年龄或健康状态完成2剂或3剂接种。 初次接种疫苗时年龄为9-14岁：只接种了1剂，或2剂间隔不到5个月，则需重复接种。 初次接种疫苗时年龄为9-14 岁：至少间隔 5 个月接受 2 剂，完成2剂程序后无需额外剂量。 初次接种疫苗时年满15 岁：0、1-2 个月、6 个月时接种3剂（最小间隔：1-2剂最少4周；2-3剂最少12周；1-3剂最少5个月。如果接种过早，则需重复接种） 当使用推荐的接种间隔完成任何价次的任何HPV疫苗系列时，不建议增加额外的剂量。 共享决策 27-45 岁的成年人：根据共同的临床决策，完成2剂系列（如果在9-14岁开始时）或3剂系列（如果在≥15岁开始时） 特殊情况 上述建议的常规和补种免疫接种或共同临床决策的年龄范围也适用于特殊情况。 免疫功能低下的情况，包括HIV感染：完整的3剂系列，即使对于在9-14岁开始接种疫苗的人也是如此。 怀孕：接种疫苗前不需要进行妊娠试验。不建议在怀孕后之前接种HPV疫苗。如果在怀孕期间无意中接种疫苗，则无需干预。 NO.5 带状疱疹疫苗/VZV 常规接种 ≥50岁：无论既往带状疱疹疫苗史或带状疱疹疫苗活疫苗（ZVL、Zostavax）疫苗接种史，建议间隔2-6个月接种2剂重组带状疱疹疫苗（RZV、Shingrix），最短间隔4周。 如果接种过早，需要保证最短间隔后再次接种1剂。 带状疱疹疫苗接种不需要既往水痘的血清学证据。但是如果有明确的水痘易感的血清学证据，疫苗服务提供者应首先遵循ACIP指南进行水痘疫苗接种。 RZV不适用于预防水痘，并且也关于水痘或水痘疫苗接种史的人中使用RZV的数据有限。 特殊情况 免疫功能低下的情况（包括HIV感染者，无论CD4计数如何），建议接种2剂重组带状疱疹疫苗（RZV、Shingrix），间隔 2-6个月（最短间隔4周，如果接种过早，需要再次接种1剂）。 目前不推荐孕期接种RZV，需要妊娠结束后接种。 NO.6 乙型肝炎疫苗/HepB 常规接种 19至59岁：完成2剂、3剂或4剂程序，不同接种程序，对应的疫苗品类不同。 年龄≥60岁且没有已知的HBV感染危险因素的人可（may）全程接种HBV疫苗。 年龄在≥60岁且有已知HBV感染危险因素的人应当（should）接种HBV疫苗。 任何≥60岁的成年人如果要求接种乙肝疫苗，都应当（should）接种乙肝疫苗系列。 HBV感染的风险因素包括： 慢性肝病，包括丙型肝炎、肝硬化、脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)患者、HIV感染性暴露风险，例如HBSAg阳性的性伴侣、非一夫一妻制关系的性活跃者、寻求性传播感染评估或治疗的人、男男性行为者、当前或近期使用注射毒品、经皮或粘膜接触血液的风险，例如HBSAg阳性者的家庭接触者、发育障碍者设施的居民和工作人员、有合理预期接触血液或血液污染体液风险的医疗保健和公共安全人员、维持透析(包括中心或家庭血液透析和脂腹膜透析)的人，透析前患者和糖尿病患者*、监禁、在乙型肝炎重度或中度流行国家/地区旅行。 特殊人群： 透析患者：如果使用透析配方1ml=40mcg，建议完成3剂程序的乙肝疫苗。如果使用透析配方为2ml而非1ml者，建议完成4剂程序的乙肝疫苗。 ≤20岁的免疫功能低下患者：透析患者除了可以选择以上程序，也可选择2剂或3剂程序的其他乙肝疫苗。 *≥60岁患有糖尿病：基于共同的临床决策，完成如上所述的2剂、3剂或4剂程序。 NO.7 甲型肝炎疫苗/HepA 常规接种 任何未完全接种疫苗并要求接种疫苗的人（不需要确定风险因素）：完成2剂HepA疫苗接种，不同标签的甲肝疫苗接种间隔不同。 特殊情况 任何没有全剂量接种疫苗且有HAV感染风险或HAV感染重症的人：如上所述，全程完成2剂HepA接种，或3剂甲肝-乙肝联合疫苗。 风险因素包括： 慢性肝病，包括乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）水平大于正常上限两倍的人。 HIV感染、男男性行为者、注射或非注射吸毒、无家可归者 在研究实验室中接触HAV，或接触感染HAV的非人灵长类动物 在甲型肝炎重度或中度流行国家/地区旅行：可以使用甲乙肝联合疫苗的0、7 和21-30天以3剂的加速时间表接种，然后在12个月时进行加强剂量。 从甲型肝炎重度或中度流行国家/地区抵达后的前60天内与国际收养者（例如，家庭或常规保姆）密切个人接触：计划收养后立即接种第1剂，最好在被收养人到达前至少2周。 怀孕期间有感染风险或怀孕期间感染的严重后果 暴露环境，包括为使用注射或非注射药物的人提供服务的医疗保健机构，或为发育障碍者提供的集体住宅和非住宿日托机构（不需要个体风险因素筛查） NO.8 水痘疫苗/VRV 一般人群 如果没有水痘免疫史或对水痘免疫力的证据，建议间隔4-8周接种2剂水痘疫苗。如果之前接种过1剂，则应至少间隔4周再接种1剂。 对水痘存在免疫力的证据为：1980年以前在美国出生（除孕妇和医护人员），有间隔4-8周的2剂水痘疫苗接种史证明文件，医疗机构确诊的患有过水痘或带状疱疹病史者，以及免疫或疾病的实验室证据。 特殊人群 无水痘免疫力证据的孕妇：妊娠期间禁止接种。分娩后至出院前，按一般人群的常规程序接种1剂或2剂。 无水痘免疫力证据的医务人员：按一般人群的常规程序接种1剂或2剂。 HIV感染：CD4 百分比≥15%和CD4计数≥200个细胞/mm3无免疫力证据：可以考虑接种疫苗（2剂，间隔3个月）。CD4百分比<15%或CD4 计数<200个细胞/mm3的HIV感染者禁止接种。 NO.9 呼吸道合胞病毒疫苗/RSV 孕期女性 在美国大陆的大部分地区，从9月到次年1月，怀孕32周0天至36周零6天的19-49岁孕妇，应接种1剂辉瑞的Abrysvo。 无论既往是否感染RSV，都应接种RSV疫苗，其他孕龄和非流行季怀孕者不建议接种。 已经接种过Abrysvo但后续怀孕者，暂无数据支持接种额外剂次。 呼吸道合胞病毒单抗：使用nirsevimab（RSV 单克隆抗体）进行婴儿免疫接种，以预防婴儿严重的呼吸道合胞病毒病。 既往怀孕期间接种 RSV 疫苗的孕妇所生的婴儿，应接种nirsevimab。 年龄≥75岁者 若既往未接种过RSV疫苗，则建议接种1剂。不建议接种额外剂量，包括既往接种过RSV疫苗者。 特殊情况 年龄60-74岁：未接种疫苗且患严重RSV疾病的风险增加**：1剂(Arexvy或Abrysvo或mResvia)，不建议额外接种。 以前接种过疫苗：不建议额外剂量。没有数据可以告诉我们是否需要要额外的剂量。 **人们可以自我证明存在风险因素。以下医疗状况和其他状况会增加患严重 RSV 疾病的风险：慢性心血管疾病,例如心力衰竭、冠状动脉疾病、先天性心脏病病。不包括孤立性高血压。慢性肺病或呼吸系统疾病,例如慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘尚质性肺病、囊性纤维化。终末期肾病或依赖血液透析或其他肾脏替代疗法。糖尿病并发慢性肾病、神经病变、视网膜病变或其他终末器官损伤需要胰岛素或钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂治疗的糖尿病。导致气道清除受损或呼吸肌无力的神经或神经肌肉疾病,例如,中风后吞咽困难、肌菱缩侧索硬化症、肌肉萎缩症。排除无气道清除功能受损的卒中中病史。慢性肝病,例如肝硬化慢性血液病,例如镰状细胞病、地中海贫血。严重肥胖(体重指数≥40kg/m2)。中度或重度免疫功能低下。住在疗养院。医疗保健提供者确定会增加因病毒性呼吸道感染而患重病风险的其他慢性疾病或风险因素,例如虚弱、担心存在未确诊的慢性疾病、居住在难以升级及医疗护理的偏远或农村社区。 NO.10 麻腮风疫苗/MMR 常规接种 无麻腮风免疫力证据的19-64岁人群，建议接种1剂或2剂，具体取决于适应症。 免疫力证据：1957 年之前出生（医护人员除外，见下文）、接受MMR 疫苗的文件、免疫力或疾病的实验室证据（未经实验室确认的疾病诊断不是免疫力的证据）。 特殊人群： 没有禁忌症、无风疹疫苗免疫史的非孕期育龄期女性，建议接种1剂。孕期禁止接种，分娩后、出院前可接种1剂。 CD4百分比≥15% 且CD4计数≥200个细胞/mm3的HIV感染至少6个月，且无对麻疹、腮腺炎或风疹免疫的证据：至少间隔4周完成2剂系列接种。CD4百分比<15%或CD4计数<200个细胞/mm3的HIV感染禁止接种MMR。 高等教育机构的学生、国际旅行者以及免疫功能低下者的家庭或密切个人接触者，若没有证据表明他们对麻疹、腮腺炎或风疹有免疫力：若此前未接种过MMR，则至少间隔4周完成 2剂程序。如果之前接受过1剂MMR，则间隔至少1剂。