The study plans to learn more about how the shingles vaccine, Shingrix (SRX), successfully prevents shingles in older people. Two vaccines are currently approved by the Food and Drug Administration (FDA) to prevent shingles. Zostavax is a live virus vaccine which has been available since 2006 and prevents shingles about 50% of the time, though it is less effective the older a person is when they receive it. Shingrix, which was approved by the FDA in 2017, is not a live virus, but has an additive in the vaccine to boost immune response. It is about 97% effective at preventing shingles regardless of a person's age and so far has been effective for at least 4 years after vaccination. Because Zostavax has live virus in it, giving a "challenge" dose of Zostavax - vOka varicella zoster virus - to people who have received both vaccines (Zostavax or Shingrix) in the past, will allow researchers to learn more about how the body works to prevent shingles and how any shingles vaccination helps protect against shingles.

开始日期2020-07-28

申办/合作机构

University of Colorado Denver

[+1]

NCT04016714 / Completed临床3期

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind, Active-comparator-controlled Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Immunogenicity of a 3-dose Regimen of V114 in Healthy Infants (PNEU-PED-EU-2)

The purpose of this clinical study is to evaluate the safety and immunogenicity of a 3-dose schedule (2-dose primary series followed by a toddler dose) of pneumococcal conjugate vaccine (PCV) as one of the currently recommended schedules by the World Health Organization (WHO) Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunizations and practiced in many countries.
The primary hypotheses are that V114 is non-inferior to Prevenar 13™ for the 13 shared serotypes based on response rates and on anti-pneumococcal polysaccharide (PnPs) serotype-specific Immunoglobulin G (IgG) geometric mean concentrations (GMCs) at 30 days following Dose 3; that V114 is superior to Prevenar 13™ for the 2 serotypes unique to V114 based on the response rates and on anti-PnPs serotype-specific IgG GMCs at 30 days following Dose 3; and that Vaxelis™ administered concomitantly with V114 is non-inferior to Vaxelis™ administered concomitantly with Prevenar 13™ at 30 days following Dose 3 for each antigen included in Vaxelis™.

开始日期2019-08-28

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

NCT03192319 / CompletedN/AIIT

Comparison of Change in Humoral and Cellular Immunity Induced by Zoster Vaccine According to the Timing of Vaccination After Hematopoietic Stem Cell Transplantation

The purpose of this study is to determine the optimal timing of zoster vaccination to induce both higher cell-mediated immunity and humoral immunity in adult patient aged over 50 with history of hematopoietic stem cell transplantation(HSCT).

开始日期2017-07-01

申办/合作机构

Seoul National University Hospital

100 项与 Zoster vaccine live(Merck Sharp & Dohme Corp.) 相关的临床结果

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100 项与 Zoster vaccine live(Merck Sharp & Dohme Corp.) 相关的转化医学

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100 项与 Zoster vaccine live(Merck Sharp & Dohme Corp.) 相关的专利（医药）

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343

项与 Zoster vaccine live(Merck Sharp & Dohme Corp.) 相关的文献（医药）

2024-12-01·VIROLOGY

Chimeric adenovirus-based herpes zoster vaccine with the tPA signal peptide elicits a robust T-cell immune response

Article

作者: Lee, Jae Hyun ; Chung, Yong-Ju ; Hong, Sun Pyo ; Shin, Myeongcheol ; Kim, Soo-Ok ; Oh, Hyun-Seok ; Jang, Sun Ok

Herpes zoster (HZ), or shingles, is caused by reactivation of the varicella-zoster virus (VZV), which remains latent in the sensory ganglia until immunity wanes with age. The representative HZ vaccine, Shingrix is efficacious but causes side effects due to vaccine adjuvants. Therefore, the development of highly efficacious vaccines with minimal side effects is required. We developed chimeric adenovirus vector (ChimAd)-based HZ vaccine candidates encoding the VZV glycoprotein E (gE). These candidates include ChimAd-tPAgE, in which the signal peptide is replaced with tissue plasminogen activator (tPA), and ChimAd-WTgE, which retains the original signal peptide. C57BL/6 mice were immunized with VZV-vaccine candidates, and cellular and humoral immune responses were evaluated using interferon-γ ELISPOT and ELISA. The ChimAd-based HZ vaccines induced high levels of gE-specific antibodies and cell-mediated immunity. ChimAd-tPAgE (optimal dose: 1 × 10⁷ IFU) elicited a more robust gE-specific T-cell response than Shingrix and Zostavax, showing potential as HZ prophylactic vaccines.

2024-12-01·VACCINE

Inadvertent live vaccine administration in adult patients with inflammatory bowel disease on immunosuppressive therapy

Article

作者: Ramirez, Oscar Ramirez ; Hayney, Mary S ; Farraye, Francis A. ; Hayney, Mary S. ; Caldera, Freddy ; Farraye, Francis A

Live vaccines are contraindicated in patients on immunosuppressive therapy. We conducted a retrospective study evaluating the administration of a live vaccine in patients with IBD on immunosuppressive therapy. The primary outcome was to determine clinical or disseminated disease episodes within three months of vaccine administration in patients who inadvertently received a live vaccine. Thirty-five patients met the inclusion criteria. Twenty-two received the measles, mumps, and varicella (MMR) vaccine, nine received the live zoster vaccine, and one received the varicella vaccine (VAR). Three patients received both the MMR and VAR. The majority of our cohort (20, 57 %) were on anti-tumor necrosis factor, followed by azathioprine (12, 34 %) and vedolizumab (3, 9 %). Although live vaccines are contraindicated in patients on immunosuppressive therapy, none of the patients in this study reported any infections after inadvertent immunization. Further studies are required to address the safety and effectiveness of live vaccine administration in this population.

2024-09-14·Rheumatology Advances in Practice

The relationship between Zoster serology, vaccination uptake and infection rates: a single-centre cross-sectional study

Article

作者: Walton, Tom ; Holroyd, Chris ; Ugwoke, Adaeze ; Lauran, Martin ; Ahmed, Saad ; Galloway, James

Abstract:

Objective:

This study aimed to assess the prevalence of Varicella-Zoster Virus (VZV) immunity, vaccination uptake and incidence of VZV-related events in inflammatory arthritis (IA) patients initiating biologic or targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs.

Methods:

An observational study was conducted in a single hospital between March 2019 and December 2020. Ninety-three IA patients were included. Data were collected from electronic health records and analysed using the chi-squared test.

Results:

The majority of patients (91.4%) were seropositive for VZV, reaffirming the necessity for vaccination. In total, 8.6% of the cohort received the Zostavax vaccine, despite a small yet significant number of patients (4.3%) experiencing Herpes Zoster after initiating treatment. Multiple factors contributed to low vaccine uptake, including limited vaccine availability, discrepancies between the British Society for Rheumatology and Joint Committee on Vaccination and Immunisation guidelines, vaccine hesitancy and concerns regarding vaccine efficacy and risks.

Discussion:

Significant VZV immunity exists among patients prior to targeted therapy commencement. Risk factors for VZV-related events include Janus kinase inhibition, increasing age and long-term steroid use. VZV-related events occurred exclusively in patients with prior viral immunity. Despite most patients having serological evidence of prior VZV exposure, our study exposes critical gaps between current clinical guidelines and practice, particularly in VZV vaccine uptake. Barriers to vaccination include inconsistent guidelines, limited vaccine availability and patient-level hesitancy. This is concerning as our cohort demonstrated small but significant rates of zoster, mostly among patients on long-term steroids.

项与 Zoster vaccine live(Merck Sharp & Dohme Corp.) 相关的新闻（医药）

2024-10-26

·药明康德

颠覆认知！这种潜伏在老年人体内的病毒，竟可引发阿尔茨海默病？

▎药明康德内容团队编辑当我们谈论起痴呆症时，往往首先联想到的是记忆、认知减退等典型症状，鲜少有人会将这种疾病与水痘相联系。然而，最新的研究结果开始颠覆我们对阿尔茨海默病（AD）和其他类型痴呆症起源的传统认知。一些研究表明，阿尔茨海默病及其它类型的痴呆症的起因或许比我们想象中更为复杂。特别是，有证据显示某些病毒感染，如水痘-带状疱疹病毒（VZV），可能在痴呆症的发展过程中发挥着重要作用。这一发现正在逐步改变我们对于这类疾病成因的传统认识。图片来源：123RF 痴呆症通常被归类为一种神经退行性疾病，它在全球范围内影响着数以百万计的个体，且患病风险随着年龄的增长而增加。痴呆症涉及一系列认知功能的丧失，包括思维、记忆和推理能力的减退，这些认知功能的损害严重干扰了患者的日常生活和各种活动。此外，某些痴呆症患者还可能会遭遇情绪控制障碍和性格上的显著变化。痴呆症的发生是由于大脑中的神经细胞及其连接的损伤或丧失引起的。当大脑中负责学习、记忆、决策或语言等功能区域受到感染或疾病的侵袭时，可能会触发痴呆症的发生。症状的具体表现取决于大脑中受损区域的特定位置。AD是引起痴呆症的最常见原因，但也有其他多种已知的病因，包括血管性痴呆症、路易体痴呆症、额颞叶痴呆症，以及由药物副作用或甲状腺问题等可逆因素引起的痴呆症。图片来源：123RF 带状疱疹是由VZV引起的，据估计，几乎所有老年人的神经系统内都有这种病毒潜伏。随着年龄的增长，免疫细胞的抗感染能力逐渐减弱，为病毒的重新激活提供了可乘之机。带状疱疹病毒的再度活化会导致患者胸部、腹部或面部出现水泡，并伴有剧烈疼痛。令人惊讶的是，一些研究已经发现了带状疱疹病毒重新激活与痴呆症风险增加之间的显著关联。这些新证据不仅改变了我们对这种疾病的理解，还突出了疫苗在提供保护性益处方面的潜力，这些益处不仅限于预防感染，还有望预防痴呆症的发生。随着科学家们对病毒与痴呆症之间相互作用的研究不断深入，这些发现对于痴呆症的治疗和预防策略可能带来深远影响。去年发布在medRxiv平台的一项预印本论文（尚未经同行审查）研究对比分析了接种/未接种带状疱疹疫苗Zostavax人群的痴呆症发生状况。科学家们发现，在为期七年的随访期内，接种Zostavax的人群中痴呆症确诊率减少了约五分之一。为了证实这一发现不是由于其他混杂因素所造成的，研究人员进行了进一步分析，结果显示接种带状疱疹疫苗仅仅与痴呆症的减少相关，而没有与任何其他常见的死亡或疾病成因有关联；接种带状疱疹疫苗也没有导致其他疫苗接种或预防性健康措施的增加。此外，探索性分析结果还表明，对于全因性痴呆和阿尔茨海默病，该疫苗的保护效果在女性当中尤为显著。病毒感染至少在某些痴呆症病例中起作用的观点可以追溯到几十年前。但在阿尔茨海默病领域，这一观点仍然存在争议。在过去的十年中，病原体与痴呆症之间的联系逐渐得到加强，越来越多的研究人员开始更加认真地考虑这一可能性。随着研究的深入，越来越多的科学家投身于探索病毒感染与痴呆症发生之间的关系。目前，Zostavax疫苗已在包括美国在内的许多国家和地区停用，大多数民众所接受的是带状疱疹重组蛋白疫苗Shingrix。为了验证带状疱疹疫苗在预防痴呆症方面的潜在作用，以及不同类型疫苗（Zostavax和Shingrix）之间是否存在效果差异，英国牛津大学的科学家们对美国的电子健康记录（EHR）进行了分析。这项分析涵盖了过去十年中在美国接种了Zostavax或Shingrix疫苗的20多万人的数据。具体来说，约一半的参与者在2014年10月至2017年9月期间接种了Zostavax，而其余人则在2017年11月至2020年10月期间接种了Shingrix疫苗。这项研究旨在比较这两种疫苗在预防痴呆症方面的有效性，并探讨它们在保护效果上是否存在差异。分析结果表明，接种Shingrix的人群在随后的6年内，与接种Zostavax的人群相比，患痴呆症的风险显著降低。具体而言，接种过Shingrix的个体在无痴呆确诊时间上延长了17%，相当于延长了无痴呆状态164天。与其他两种常用于老年人的疫苗（流感疫苗和破伤风-白喉-百日咳疫苗）相比，也显示出Shingrix在降低罹患痴呆症风险方面的优越性。值得一提的是，在这项研究中，Shingrix在男性与女性个体当中均观察到痴呆预防的作用，但在女性中表现更为显著。结果发表在今年7月的《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。这些研究结果为带状疱疹病毒可能导致痴呆症的假设提供了更多证据。论文的通讯作者Paul Harrison博士指出：“这些结果不仅增强了带状疱疹病毒可能导致痴呆症的证据，而且也警醒人们，疫苗的作用可能不仅仅是预防感染。” 一些学者将研究重点转向了带状疱疹病毒。哈佛大学和布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital）的研究人员从几项针对医疗工作者的大型、长期队列研究中提取并分析了数据。这些分析结果表明，一次带状疱疹的发作与多种远期并发症风险的增加有关，例如心脏病（包括严重的心脏事件）和中风。在针对同一队列数据的进一步研究中，研究人员还发现带状疱疹与主观认知能力下降的风险增加有关——这是阿尔茨海默病和相关痴呆症的早期症状之一。科学家们开始在细胞和分子生物学层面探索带状疱疹病毒再激活与痴呆症风险增加之间的联系。最近，一项发表在IBRO Neuroscience Reports杂志的研究提供了新的见解。研究人员发现，当使用单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染未分化的人类嗅觉上皮细胞培养物时，会引起β淀粉样蛋白和环核苷酸门控通道亚基alpha 2（CNGA2，成熟嗅觉感觉神经元的标记）的表达显著增加。β淀粉样蛋白的积累可能形成神经毒性斑块，这正是阿尔茨海默病的一个标志性特征。这些发现暗示病毒感染可能会破坏嗅觉功能和海马体的下游功能，从而加速阿尔茨海默病的进展。尽管VZV再激活与痴呆症风险增加之间的确切机制尚不明确，仍需要进一步的研究来阐明，但这一领域的研究已经激发了新的科学兴趣，并催生了多项研究。目前，一项临床2期试验（试验注册号：NCT03282916）正在进行中，旨在研究针对包括VZV在内的抗病毒药物伐昔洛韦（valacyclovir）是否能够延缓阿尔茨海默病早期患者的病情发展。该试验纳入了130名HSV-1或HSV-2检测呈阳性的轻度阿尔茨海默病患者，其中65名接受伐昔洛韦治疗，65名接受安慰剂治疗。研究人员将使用正电子发射断层成像（PET）技术来监测淀粉样蛋白积累和tau蛋白等阿尔茨海默病病理特征的变化。随着研究人员继续探索病毒可能影响神经变性的复杂机制，我们期待他们能开发创新方法应对这一日益严峻的公共卫生挑战，最终改善数百万受认知能力下降影响的人的生活质量。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料 [1] Chickenpox, shingles, Alzheimer’s? Evidence mounts for a viral cause of dementia，Retrieved Oct 25, 2024 from https://www.statnews.com/2024/10/18/dementia-alzheimers-evidence-for-viral-cause-grows/ [2] What Is Dementia? Symptoms, Types, and Diagnosis，Retrieved Oct 25, 2024 from https://www.nia.nih.gov/health/alzheimers-and-dementia/what-dementia-symptoms-types-and-diagnosis [3] Dementia，Retrieved Oct 25, 2024 from https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/9170-dementia [4] Eyting M, Xie M, Heß S, Geldsetzer P. Causal evidence that herpes zoster vaccination prevents a proportion of dementia cases. medRxiv [Preprint]. 2023 May 25:2023.05.23.23290253. doi: 10.1101/2023.05.23.23290253. PMID: 37292746; PMCID: PMC10246135. [5] Taquet M, Dercon Q, Todd JA, Harrison PJ. The recombinant shingles vaccine is associated with lower risk of dementia. Nat Med. 2024 Jul 25. doi: 10.1038/s41591-024-03201-5. Epub ahead of print. PMID: 39053634. [6] Curhan, Sharon G et al. “Herpes Zoster and Long-Term Risk of Cardiovascular Disease.” Journal of the American Heart Association vol. 11,23 (2022): e027451. doi:10.1161/JAHA.122.027451 [7] Yeh, TS., Curhan, G.C., Yawn, B.P. et al. Herpes zoster and long-term risk of subjective cognitive decline. Alz Res Therapy 16, 180 (2024). https://doi.org/10.1186/s13195-024-01511-x [8] Restrepo, Diego et al. INFECTION OF HUMAN OLFACTORY EPITHELIUM WITH ALPHAHERPESVIRUS ELICITS EXPRESSION OF BETA AMYLOID. IBRO Neuroscience Reports, Volume 15, S484 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

疫苗

2024-10-25

·生物制品圈

缓解老年痴呆，带状疱疹疫苗更期待的“筹码”

公众可能并不太关心带状疱疹，但包括全球的科学家们已经在密切关注和研究带状疱疹和老年痴呆的关联。一些观察性研究发现，患过带状疱疹的人患痴呆症的风险更高，而接种过带状疱疹疫苗的人患痴呆症的风险则较低。人们对阿尔茨海默症病因学传统观点的热情正在减退，但带状疱疹病毒感染假说正在成为研究热点而备受关注。过去被称为奠基性的研究成果被前年Science刊文确认造假（β淀粉样蛋白假说），这一假说催生了大量治疗试验，以清除大脑中的淀粉样蛋白-β进而阻止阿尔茨海默病的发展，但绝大多数抗淀粉样蛋白单克隆抗体都未能显示出任何临床疗效。随着年龄的增长，痴呆症和带状疱疹都会变得越来越常见。带状疱疹是由水痘引起的水痘-带状疱疹病毒在神经细胞中潜伏数十年后重新激活而引起的，水痘-带状疱疹是已知可感染人类的8种疱疹病毒之一，美国每年有100万人患上带状疱疹，终身患带状疱疹的风险约为1/3。感染会增加他们患痴呆症的风险吗？接种带状疱疹疫苗能否预防痴呆症？成人接种疫苗预防其他感染的效果如何？目前的证据局限于观察性研究几乎所有关于感染、成人疫苗与痴呆症风险关系的研究都是观察性的，有些研究发现两者之间没有关系，有些研究则发现感染与痴呆症风险升高和疫苗与痴呆症风险降低之间存在关联。疫苗观察性研究可能出现健康选择偏倚，即选择接种疫苗的人通常比未接种疫苗的人更健康，本身可能就更不容易患老年痴呆，观察性研究结果可能会错误关联或夸大带状疱疹疫苗在预防老年痴呆上的效果。疫苗接种者可能不太会吸烟、饮酒或超重，而这些都被认为是痴呆症的危险因素，而这种选择偏倚几乎不可能在观察性实验中被消除。避免健康疫苗接种者偏倚最近一些观察性研究采用了新的方法来试图避免健康疫苗接种者效应。例如7月份发表的一项研究利用了美国在2017年10月后从Zostavax（带状疱疹活疫苗，简称ZVL）迅速过渡到Shingrix（重组带状疱疹疫苗，简称RZV）所提供的自然实验机会。 7月份的研究作者利用电子健康记录对两组近104 000人进行了比较，其中一组在2014年10月至2017年9月期间接种了第1剂ZVL，另一组在2017年11月至2020年10月期间接种了第1剂RZV。与接种ZVL的人相比，接种RZV的人在接下来的6年里患痴呆症的几率更低。研究还发现，与成人常用的流感疫苗和百白破疫苗相比，重组带状疱疹疫苗的痴呆风险更低。在最近举行的2024年阿尔茨海默氏症协会国际会议（AAIC）上，葛兰素史克公司（该公司生产重组带状疱疹疫苗）的科学家在一次关于带状疱疹和痴呆症风险的会议上介绍了一项观察性研究的结果。葛兰素史克公司的研究利用美国Optum电子健康记录数据集，对接种过该公司疫苗的人与接种过活病毒疫苗的人进行了比较。研究人员还将每个带状疱疹疫苗组与接种过肺炎球菌疫苗但未接种带状疱疹疫苗的人群进行了比较。结果显示：与肺炎球菌疫苗相比，两种带状疱疹疫苗都能降低患痴呆症的风险，但重组疫苗比活病毒疫苗降低的风险更大。为什么较新的疫苗可能具有更强的保护作用，这是一个未决问题。自然随机化试验的研究证据为了尽量减少健康疫苗效应和其他可能的偏倚因素，另一位学者在英格兰和威尔士利用了他所谓的“自然随机化”开展了相关研究，研究除了年龄和是否可以接种带状疱疹疫苗略有不同外，研究对象非常相似。这项研究使用了2004年9月至2022年8月的死亡证明，研究对象包括大约500万名出生于1925年9月至1941年8月的成年人，他们在带状疱疹疫苗接种计划开始时还健在。在为期9年的跟踪随访中，符合接种带状疱疹疫苗条件的人死于痴呆症的几率比不符合接种条件的人低38%。研究发现，在基线没有认知障碍记录的人群中，接种带状疱疹疫苗在9年内新诊断出轻度认知障碍的风险降低3%。而在基线患有痴呆症的人群中，接种带状疱疹疫苗者的痴呆症致死风险降低29.5%。作者发现，带状疱疹疫苗与威尔士70岁及以上人群中其他10大发病原因中的任何一种发病率或死亡率都没有关系。但这项研究的免疫者接种的是带状疱疹活病毒疫苗，而不是重组疫苗。虽然GSK的研究发现重组疫苗比活病毒疫苗患痴呆症的风险更低，但这项研究还不能仓促下结论。答案取决于疫苗可能影响痴呆症风险的机制——如果带状疱疹疫苗是通过预防小规模、反复发作的带状疱疹再活化来预防痴呆症的，那么预计更有效的重组疫苗将优于活病毒疫苗。如果大脑健康的益处与病原体无关，而是源于疫苗引起的免疫系统反应，那么还不清楚是活病毒疫苗还是重组疫苗更胜一筹。鉴于多项研究均未发现带状疱疹与痴呆症风险之间存在特定关联，因此带状疱疹疫苗对痴呆症的任何保护作用的机制是什么也还不清楚。仍然需要高质量的证据来更明确地回答这个问题。疫苗为何能预防痴呆症？疫苗为何能促进大脑健康的原因尚不清楚，疫苗是通过预防感染来降低痴呆症风险的吗？还是成人疫苗有其他作用：一些与其目标感染无关的作用，最终保护了大脑？杜克大学的研究人员6月份的一篇研究文章中指出，由于不同的病原体与阿尔茨海默病有关，免疫力下降而非特定感染可能在阿尔茨海默病中发挥作用。研究人员评估了成人常见感染：带状疱疹、单纯疱疹、肺炎和复发性真菌感染以及接种带状疱疹和肺炎疫苗与阿尔茨海默病和其他痴呆症风险之间的关联。他们使用了密歇根大学健康与退休研究的一个伪随机样本，该研究是一项纵向研究，对美国2万名50岁或以上的人进行了代表性抽样调查。研究发现，65-75岁期间诊断出的带状疱疹、肺炎和真菌感染都与日后罹患阿尔茨海默病的风险显著增加有关，增加幅度为16-42%。而在这些年龄段接种的带状疱疹减毒活疫苗和肺炎球菌疫苗 (PPSV23) ，则与日后患AD的风险显著降低有关，降低幅度为15-21%。感染可能会加重大脑炎症，导致或加剧神经变性，最终导致痴呆症。通过预防或限制感染的严重程度，疫苗可能会减少脑部炎症，从而将神经元损伤降到最低。水痘-带状疱疹病毒会产生神经炎症，这一点已经得到了很好的证实。在AAIC关于带状疱疹和痴呆症的会议上报告的另外一项体外研究发现，在大脑血管最外层发现的水痘-带状疱疹病毒感染细胞含有肽，这些肽会产生阿尔茨海默病斑块，并在阿尔茨海默病斑块中出现，即淀粉样蛋白-β42和淀粉样蛋白。然而尽管一些研究表明带状疱疹疫苗至少可以延缓痴呆症的发生，但高危人群的疫苗接种率却很低。根据美国2022年的一份报告，到2020年美国仅有不到三分之一的符合条件者接种了重组带状疱疹疫苗。内容来源（节译）：JAMA. Published online October 18, 2024. doi:10.1001/jama.2024.0227 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗临床研究

2024-09-17

·生物制品圈

慢性传染病治疗性疫苗的最新研发进展

摘要：慢性传染病是指从发病到治愈或死亡需要较长时间的疾病，最近出现了使用治疗性疫苗来根除疾病。目前，基于各种疫苗配方开发慢性传染病治疗性疫苗的临床研究正在进行中，信使RNA疫苗平台最近的成功以及将其应用于治疗性疫苗的努力正在对征服慢性传染病产生积极影响。然而，与预防性疫苗相比，治疗性疫苗开发的研究仍然相对缺乏，因此需要更多地关注治疗性疫苗的开发，以克服慢性传染病对人类健康造成的威胁。为了加快未来慢性传染病治疗性疫苗的开发，有必要建立适合每种慢性传染病特点的治疗性疫苗的明确概念，以及标准化疫苗有效性评估方法、安全标准/参考物质和简化疫苗审批程序。1.背景尽管许多传染病是急性的，但当今世界上由感染引起的大多数死亡和疾病都是由慢性感染引起的。全球有许多人患有慢性传染病，且人数不断增加，因此制定有效的慢性传染病应对策略迫在眉睫。由于慢性传染病具有潜伏感染和复发的潜力，因此针对大量已感染的携带者开发治疗方法而不是针对健康人群进行预防尤为重要。由于致病病原体持续存在于体内，慢性传染病往往难以通过单一治疗治愈，长期治疗可能导致对治疗耐药的突变株的发展。事实上，有报道称在许多慢性传染病中存在多重耐药病原体，这表明了药物治疗在慢性传染病治疗中的局限性。在这种情况下，使用“治疗性”疫苗作为慢性传染病的治疗策略的方法最近受到了关注。“治疗性”疫苗利用机体的免疫机制来缓解感染引起的症状或防止感染病原体的再激活，因此治疗效果无需担心耐药性或副作用。同时，使用治疗性疫苗来应对慢性传染病将克服现有药物治疗的局限性，并实现更有效的治疗。为了在未来制定有效的慢性传染病应对策略，有必要准确了解治疗性疫苗的研发趋势。这篇综述研究了临床需求高的、主要慢性传染病的治疗性疫苗开发的现状，也涵盖在此基础上当前应考虑的问题和解决这些问题的改进策略。2.人乳头瘤病毒已知人乳头瘤病毒（人乳头瘤病毒）会感染粘膜鳞状细胞或皮肤，并导致生殖器附近的疣或乳头瘤，或子宫、肛门和生殖器的恶性肿瘤。据统计，全球4.5%的癌症与人乳头瘤病毒感染有关，其中约80%已知是宫颈癌。Gardasil（Merck&Co.Inc.，Rahway，NJ，USA）和Cervarix（GlaxoSmithKline，London，UK）目前被用作HPV预防性疫苗，但这些疫苗在治疗已经感染该病毒的患者方面效果甚微，目前还没有疫苗被批准用于治疗。众所周知，潜伏HPV感染期间表达的E6和E7蛋白分别通过抑制p53和pRB的活性来诱导肿瘤发生。因此，肿瘤蛋白E6和E7被认为是HPV治疗性疫苗的两种最重要的目标抗原，并被广泛用作大多数正在开发的HPV治疗性疫苗的靶点。目前，正在努力基于各种疫苗制剂开发用于治疗由HPV感染引起的宫颈癌的疫苗（表1）。表1.针对HPV的治疗性疫苗临床试验现状 HPV，人乳头瘤病毒；信使RNA。 a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。3.EB病毒 EB病毒（EBV）感染是人类最常见的感染之一，主要通过唾液传播。大多数感染患者没有任何特殊症状，但在免疫功能低下的患者中，它可以引起恶性肿瘤，如淋巴瘤、胃癌和鼻咽癌。因此，国际癌症研究机构将这种病毒归类为明显对人类致癌的第1组危险因素。截至2017年，全球约报告了265,000例（18%）和164,000例死亡（17%），由EBV相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌和胃癌导致。在EBV潜伏感染期间表达的潜伏蛋白，如EBNA1、LMP1和LMP2，在EBV相关肿瘤的癌变中起着重要作用。因此，目前正在研究和开发的用于治疗EBV慢性感染的疫苗主要使用EBV潜伏蛋白作为靶抗原，并且基于这些抗原的各种候选疫苗目前正在进行早期临床研究（表2）。表2.EBV治疗性疫苗临床试验现状 EBV，EB病毒；信使RNA。 a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。4.巨细胞病毒巨细胞病毒（CMV）主要以人和非人灵长类动物为宿主，普遍感染各年龄段人群。一旦被感染，它会终生潜伏，当宿主免疫力下降时会发生反应，引起各种症状。它可以感染大多数消化器官，包括食道、胃、肝脏、胰腺和大肠，当它发展为严重疾病时，会导致溃疡、肝炎、肠梗阻和结肠炎。此外，CMV肺部感染引起的肺炎可能危及生命，CMV眼部感染引起的视网膜炎有时会导致失明。由于CMV的慢性感染在潜伏感染期间很少表现出症状，病毒的再感染和再激活会引起临床上重要的问题，因此目前正在开发主要靶向可中和病毒颗粒的包膜蛋白的治疗性疫苗（表3）。表3.巨细胞病毒治疗性疫苗临床试验现状 CMV，巨细胞病毒；信使RNA。 a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。5.水痘带状疱疹病毒水痘带状疱疹病毒（VZV）是一种根据感染类型引起两种疾病的病原体。由VZV引起的原发性感染表现为水痘（水痘），但在受感染的病毒仍然潜伏在背根神经节中，主要在免疫功能低下的患者或50多岁或以上的患者中重新激活，导致带状疱疹。全世界带状疱疹的年发病率为每1000人1.2至3.4例，已知75岁以上的人超过每1000人10例。患带状疱疹的终生风险估计为10%-20%。带状疱疹的临床症状范围很广，从无皮疹的疼痛到轻度皮疹，再到有播散的重度皮疹。在免疫功能低下的患者中，它会导致严重的神经系统疾病，如导致视力丧失的外视网膜坏死、胃肠道疾病和血管病。此外，带状疱疹后神经痛（PHN）是带状疱疹的代表性后遗症，是一种发生在带状疱疹发作后约一个月的神经病理性疼痛综合征。PHN通常很严重，已知发病率随着年龄的增长而增加。水痘和带状疱疹是由同一病原体感染引起的，所以基本上每次感染都可以使用相同的疫苗。为了抑制引起带状疱疹的病毒复发，必须使用比预防初始感染高得多的抗原剂量。因此，有必要区分水痘和带状疱疹疫苗。目前批准的带状疱疹疫苗（治疗性疫苗）显示的剂量水平比带状疱疹疫苗（预防性疫苗）高约14倍。目前，两种减毒活疫苗(ZOSTAVAX; Merck & Co. Inc. and SKYZoster; SK Bioscience, Seongnam, Korea)和一种重组疫苗(SHINGRIX; GlaxoSmithKline)是最广泛使用的被批准的带状疱疹疫苗。由于安全性问题，对使用亚单位疫苗如SHINGRIX的需求正在增加，使用各种亚单位制剂的其他带状疱疹疫苗正在临床试验中（表4）。表4.针对VZV的治疗性疫苗的临床试验现状 VZV，水痘带状疱疹病毒；信使RNA。 a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。b)自扩增RNA疫苗。6.单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒（HSV）主要感染皮肤和粘膜，分为1型（HSV-1）和2型（HSV-2）。因此，HSV-1通常与口腔和眼部疾病有关，但由HSV-1引起的性传播疾病的比例趋于增加。另一方面，HSV-2是世界上最广泛的性传播疾病之一，每年约有2300万新感染病例。根据世界卫生组织（世卫组织）的数据，2016年估计有多达1.92亿人感染了生殖器HSV-1病毒，多达4.91亿人感染了HSV-2病毒。由于生殖器疱疹的临床治疗需求高于其他疱疹，与HSV-1相比，开发靶向HSV-2的治疗性疫苗的需求往往更受重视。初次感染后，HSV在宿主的神经节中保持休眠或潜伏，并可周期性地重新激活以引起慢性感染。由于HSV在潜伏感染期间不表现出任何特殊的临床症状，因此有可能开发出与预防性疫苗基本靶向相同抗原的HSV治疗性疫苗。为了有效地抑制HSV的再激活，许多研究正在进行中，以发现可以诱导强中和免疫应答的靶抗原。此外，由于病毒的性质感染粘膜、可诱导粘膜免疫的特定制剂和接种途径也被认为是重要因素。目前，用于开发靶向HSV的治疗性疫苗的几项临床试验正在进行中（表5）。表5.针对单纯疱疹病毒的治疗性疫苗临床试验现状 HSV，单纯疱疹病毒；信使RNA。 a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。7.乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（HBV）是一种引起急性和慢性乙型肝炎的病毒，通过受感染的血液或体液传播。据估计，全球有超过20亿人感染HBV病毒，其中约2.5亿人慢性感染乙型肝炎。慢性HBV感染定义为HBV持续超过6个月，在血液中检测到乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。在慢性感染HBV的情况下，感染者的免疫反应（尤其是T细胞反应）减弱，出现功能障碍，因此认为慢性HBV患者的HBV基因组完全清除是不可能的。因此，针对慢性HBV感染的治疗性疫苗的最终目标被提出为克服慢性携带者中HBV特异性T细胞功能下降的“功能性治疗”。目前，一种作为病毒样颗粒制剂开发的用于慢性HBV患者的治疗性疫苗已被批准在古巴使用，其他几种候选疫苗目前正在进行临床试验（表6）。表6.HBV治疗性疫苗临床试验现状 HBV，乙型肝炎病毒；HBsAg，乙型肝炎表面抗原；HBcAg，乙型肝炎核心抗原。 a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。8.结核分枝杆菌结核病（TB）是由结核分枝杆菌感染引起的代表性细菌性慢性传染病。它主要感染肺部并引起呼吸系统疾病。此外，细菌侵入其他器官可引起脑膜炎、胸膜炎和腹膜炎。在潜伏感染状态下，没有症状，但当感染患者免疫力减弱时，感染的病原体进展为活动性结核病。根据世卫组织的数据，2022年全球结核病患者人数为1060万，与上一年（1010万）相比增加了4.5%。此外，死于结核病的人数为160万，比前一年（150万）增加了6.7%。结核病治疗需要相当长期的抗生素管理，但抗生素耐药菌株的出现变得越来越频繁，这对治疗慢性结核病构成了主要障碍。此外，据报道唯一批准的结核病疫苗BCG（卡介苗）疫苗对青少年或成人不是很有效，因此非常需要开发一种适用于治疗慢性结核病的新疫苗。因此，正在继续努力开发针对慢性和潜伏性结核病感染的新型治疗性疫苗（表7）。表7.结核病治疗性疫苗临床试验现状 rBCG，重组卡介苗；LLO，李斯特菌溶血素O。 a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。9.结论治疗性疫苗是一个相对较新的概念，到目前为止，有一种趋势是专注于靶向恶性肿瘤的新抗原而不是传染病的癌症治疗（治疗性癌症疫苗）。另一方面，与预防性疫苗相比，针对传染病的治疗性疫苗的研发趋势仍然相对不足。许多预防性疫苗已经被批准使用，许多候选疫苗的临床试验正在进行中。然而，目前还没有治疗慢性传染病的疫苗，带状疱疹疫苗除外，进入临床试验的开发研究数量非常有限。有几个因素导致相对缺乏针对慢性传染病的治疗性疫苗的开发。首先，在慢性感染性疾病的情况下，慢性感染性疾病的临床表现因病原体的特性而异，因此治疗性疫苗的主要靶标也因受试者而表现出非常不同的方面。因为真空-不同治疗靶点的电影不可避免地需要不同的开发策略、疫苗疗效评估技术和临床审批标准等因素，治疗性疫苗应根据疫苗的靶点症状和作用机制进行分组。因此，有必要对适合每种慢性感染特点的疫苗开发和评价方法进行研究。本研究中提出的治疗性疫苗组如下：（1）用于对症治疗的疫苗，（2）用于预防复发的疫苗，和（3）用于缓解（消除）感染因子的疫苗。治疗性疫苗缺乏标准化免疫原性分析技术是另一个需要解决的因素。已经转变为慢性感染的疾病的适当治疗需要一种可以直接杀死感染细胞的方法。由于细胞免疫在其中起主要作用，为了开发治疗性疫苗，有必要标准化T细胞免疫应答的评估方法。然而，与人类免疫不同，细胞免疫的测量需要实验上复杂的过程和设备，并且因为细胞免疫的活性对于每个个体/时期/组织显示出非常大的变化，所以仍然没有明确的标准方案和程序。然而，已经证实，全球正在努力开发基于各种制剂的治疗性疫苗，用于具有高临床需求的代表性慢性传染病。特别是，由于信使RNA（mRNA）疫苗最近在2019年冠状病毒病大流行的成功，针对长期以来被认为无法治愈的各种传染病的疫苗开发的新可能性正在出现，并且正在尝试通过将mRNA制剂应用于治疗性疫苗来开发。基于mRNA平台的治疗性疫苗的研究目前正在进行本研究中调查的大多数慢性传染病的临床试验，预计这种新型平台可以在未来治疗性疫苗的开发中发挥积极作用。为了开发成功的治疗性疫苗，随着疫苗配方技术和免疫治疗技术的进步，测试方法的标准化和验证疫苗物质功效的评价标准的建立是必须建立的附加要素。为了实现这一目标，对病理的研究每种慢性传染病的逻辑特征和对防御/治疗每种慢性感染所需的免疫因素的准确理解是先决条件。还包括努力发现潜在感染和再激活特异性抗原，开发细胞介导的免疫原性测量技术，并建立标准/参考材料。如果在国家层面与学术界和工业界分享这些当前的问题，并在必要的领域集中和支持研究能力，预计未来将有可能通过治疗性疫苗有效应对慢性传染病。参考文献：Park PG, Fatima M, An T, Moon YE, Woo S, Youn H, Hong KJ. Current development of therapeutic vaccines for the treatment of chronic infectious diseases. Clin Exp Vaccine Res. 2024 Jan;13(1):21-27. doi: 10.7774/cevr.2024.13.1.21. Epub 2024 Jan 31. PMID: 38362373; PMCID: PMC10864879. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗信使RNA临床研究

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-	Zoster vaccine live(Merck Sharp & Dohme Corp.)	J07BK02	DB10318

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
带状疱疹	欧盟	Merck Sharp & Dohme BV	2006-05-19
带状疱疹	冰岛	Merck Sharp & Dohme BV	2006-05-19
带状疱疹	列支敦士登	Merck Sharp & Dohme BV	2006-05-19
带状疱疹	挪威	Merck Sharp & Dohme BV	2006-05-19
疱疹后神经痛	欧盟	Merck Sharp & Dohme BV	2006-05-19
疱疹后神经痛	冰岛	Merck Sharp & Dohme BV	2006-05-19
疱疹后神经痛	列支敦士登	Merck Sharp & Dohme BV	2006-05-19
疱疹后神经痛	挪威	Merck Sharp & Dohme BV	2006-05-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
水痘	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2005-09-01
流感病毒感染	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2005-09-01
HIV感染	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2009-04-29

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临床结果

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评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04169009 (CTgov)	临床4期	带状疱疹	105	Zostavax (ZVL)+Zostavax (ZVL >5 Years Previously (Cohort 1))	網鹽鬱憲廠餘衊衊積糧(糧鹽衊鑰製顧構積鹽範) = 衊鹽衊築簾夢淵範餘鏇獵積繭選鹹鬱鬱糧艱積 (鑰鏇觸窪艱齋壓壓夢簾, 積窪顧鑰醖蓋鹽憲夢膚 ~ 廠膚壓簾繭鏇願艱醖夢) 更多	-	2024-10-15
				ZVL (ZVL 6-12 Months Previously (Cohort 3))	網鹽鬱憲廠餘衊衊積糧(糧鹽衊鑰製顧構積鹽範) = 願製廠艱遞淵憲艱醖艱獵積繭選鹹鬱鬱糧艱積 (鑰鏇觸窪艱齋壓壓夢簾, 選鬱鑰衊製觸觸遞廠鹹 ~ 積蓋壓糧顧構齋壓醖廠) 更多
NCT02590068 (CTgov)	N/A	慢性病毒性肝炎 \| 丙型肝炎	14	Zoster vaccine live (Hepatitis C Infected Volunteers)	鏇鑰蓋窪遞蓋觸淵願夢(鹽壓構衊廠夢獵鑰糧蓋) = 鏇膚獵觸構鹹簾淵觸積構餘構夢範鏇獵憲鏇網 (糧糧廠衊獵蓋簾鏇鏇鬱, 餘衊糧製糧鏇夢鏇壓遞 ~ 醖襯積淵觸鏇壓廠鬱鹹) 更多	-	2019-12-18
				Zoster vaccine live (Healthy Volunteers)	鏇鑰蓋窪遞蓋觸淵願夢(鹽壓構衊廠夢獵鑰糧蓋) = 製夢顧醖鹽觸觸鹽製窪構餘構夢範鏇獵憲鏇網 (糧糧廠衊獵蓋簾鏇鏇鬱, 餘鏇積夢積醖廠鏇襯醖 ~ 顧衊構襯鹹窪簾簾構網) 更多
NCT02624375 (CTgov)	临床4期	带状疱疹	10	Zostavax	製膚夢餘醖鏇醖繭鏇積(鏇鏇願膚構獵鹹繭簾膚) = 觸選蓋糧鑰願膚鑰齋鬱醖壓築鹹製憲製鹹鬱夢 (範觸衊積襯觸鹽艱願製, 積廠遞蓋醖糧鹽糧願醖 ~ 壓廠網壓構製醖膚鹽蓋) 更多	-	2019-12-05
NCT02704572 (Pubmed)	N/A	带状疱疹	60	Live Zoster Vaccine (6-12 months group)	製顧鬱鏇膚顧繭積製壓(鹹壓窪廠獵憲構積膚襯) = 糧廠鏇積憲觸鏇遞遞鹹繭網艱廠餘齋簾憲鑰壓 (鏇鹽壓簾鹹窪遞顧膚糧 )	-	2018-12-01
				Live Zoster Vaccine (1-5 years group)	製顧鬱鏇膚顧繭積製壓(鹹壓窪廠獵憲構積膚襯) = 艱衊願繭艱築構繭遞淵繭網艱廠餘齋簾憲鑰壓 (鏇鹽壓簾鹹窪遞顧膚糧 )
NCT00851786 (Pubmed)	临床2期	HIV感染	395	Zoster Vaccine Live	選齋鏇蓋積艱鹹選醖衊(鹽衊淵醖製餘醖築範獵) = 鑰膚願鬱網積構膚艱遞襯範蓋壓襯鹽鏇壓範鹽 (蓋艱膚範鑰鑰繭積鹽壓 ) 更多	-	2018-11-13
				Placebo	選齋鏇蓋積艱鹹選醖衊(鹽衊淵醖製餘醖築範獵) = 鑰壓選廠蓋衊顧壓顧淵襯範蓋壓襯鹽鏇壓範鹽 (蓋艱膚範鑰鑰繭積鹽壓 ) 更多
NCT01600079 (Pubmed \| Am J Epidemiol)	N/A	带状疱疹	1,505,647	Zoster vaccine	範衊餘簾醖網築獵襯艱(鬱築鹹憲顧憲製壓醖範) = 憲壓鏇獵鏇選鑰築獵網獵遞鏇鏇範獵夢選鏇齋 (製淵憲獵築夢憲鹽鬱齋, 47.5 ~ 50.6) 更多	-	2018-01-01
NCT00561080 (V211-043, CTgov)	临床3期	带状疱疹	759	Zostavax (Group 2: Zostavax - Day 0 and Month 1)	餘選窪繭膚選糧願襯積(積鹹夢蓋鬱顧餘蓋網選) = 淵觸餘構積鹹襯積鬱糧顧繭選襯蓋齋艱繭憲糧 (築鬱網衊遞鬱餘遞遞構, 製鏇蓋廠觸獵獵網壓選 ~ 蓋憲製鹽鏇鑰襯壓遞膚) 更多	-	2017-12-22
				Zostavax (Group 3: Zostavax - Day 0 and Month 3)	餘選窪繭膚選糧願襯積(積鹹夢蓋鬱顧餘蓋網選) = 製遞選醖構淵積糧繭構顧繭選襯蓋齋艱繭憲糧 (築鬱網衊遞鬱餘遞遞構, 築範艱衊窪鹹選積鹽鏇 ~ 窪願築窪餘築範構膚鑰) 更多
NCT01391546 (V211-045, CTgov)	临床3期	带状疱疹	354	ZOSTAVAX (ZOSTAVAX Intramuscular (IM) Route)	壓齋醖築顧窪積齋壓糧(齋醖鹹簾簾餘築簾簾壓) = 窪窪觸構膚窪襯衊醖襯夢觸簾糧顧構夢鹹觸範 (鹽鏇簾鏇糧夢願糧觸糧, 鑰網夢願鬱鏇觸壓遞繭 ~ 蓋鹽襯網衊憲構夢顧鬱) 更多	-	2017-11-20
				ZOSTAVAX (ZOSTAVAX Subcutaneous (SC) Route)	壓齋醖築顧窪積齋壓糧(齋醖鹹簾簾餘築簾簾壓) = 壓顧齋蓋蓋淵觸鏇遞願夢觸簾糧顧構夢鹹觸範 (鹽鏇簾鏇糧夢願糧觸糧, 積憲齋憲鹹糧憲膚淵鏇 ~ 獵襯築鹹範襯衊艱觸觸) 更多
NCT02958345 (CTgov)	临床4期	纤维化 \| 带状疱疹	28	Zostavax (Zostavax)	顧網鹽遞遞積壓衊醖醖(積襯廠蓋製淵齋糧範積) = 顧鑰艱遞壓鑰願網衊鹽淵鹹積糧蓋糧顧鑰鬱觸 (鬱壓膚鏇醖淵顧製顧衊, 鑰襯觸繭醖鏇鏇選製範 ~ 餘鬱鬱衊鏇願襯願獵襯) 更多	-	2017-07-19
				Placebo (Placebo)	顧網鹽遞遞積壓衊醖醖(積襯廠蓋製淵齋糧範積) = 觸蓋壓觸構齋鑰膚糧憲淵鹹積糧蓋糧顧鑰鬱觸 (鬱壓膚鏇醖淵顧製顧衊, 顧壓範積鹹製構餘壓鏇 ~ 選遞構獵築獵鑰窪鏇夢) 更多
NCT02519855 (V211-062, CTgov)	临床3期	带状疱疹 \| 流感病毒感染	882	Placebo to ZOSTAVAX™+ZOSTAVAX™ (Concomitant Vaccination)	餘製製觸壓廠鬱願鏇齋(製鏇積襯壓窪鹽築夢艱) = 窪構蓋選餘餘壓繭淵繭壓觸顧鹹鬱觸選觸壓壓 (夢蓋顧夢夢壓淵餘蓋壓, 蓋憲餘夢觸廠廠觸鹹淵 ~ 簾積衊觸夢鑰膚窪獵壓) 更多	-	2017-02-14
				Placebo to ZOSTAVAX™+ZOSTAVAX™ (Nonconcomitant Vaccination)	餘製製觸壓廠鬱願鏇齋(製鏇積襯壓窪鹽築夢艱) = 齋鬱廠膚餘簾蓋觸膚餘壓觸顧鹹鬱觸選觸壓壓 (夢蓋顧夢夢壓淵餘蓋壓, 選鬱獵鹹衊壓淵積壓衊 ~ 蓋餘艱齋壓鑰淵積範窪) 更多