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【影链ImgLink】医学影像技术链工作室，专注于生物医学影像与泛影像技术相关领域的科研前沿探索，致力于为临床医生和相关行业专家提供全方位的高端影像技术链支持。我们的服务范围涵盖但不限于以下领域:磁共振影像数据处理、定制化磁共振后处理算法开发、动物与临床磁共振科研方案设计、磁共振影像人工智能(AI)算法及科研方案定制、生物信息学分析，以及论文的专业级润色与提升。无论是1.5T、3T、5T还是7T的GPUS磁共振系统，亦或是7T、9.4T、11.7T的Bruker磁共振设备，我们都能提供全面的技术支持。目前，我们已开发出上百种创新算法及多套科研解决方案因涉及保密内容，具体信息暂不公开。如需了解更多，欢迎随时联系，自联系方式见文未微信二维码。  通讯作者信息 文献来源与期刊信息 摘要解读 癌症标志（hallmarks of cancer，HoC）由 Hanahan 与 Weinberg 提出，是一套把复杂肿瘤生物学提炼归纳的概念框架，经 2011 年及本世纪 20 年代多次更新扩展，已成为癌症研究与教学的组织主线。随着越来越多疗法被设计来靶向这些标志，要把框架带进临床需解决两个前提：既能对患者分层、指导选药的影像生物标志物，也能纵向监测疗法是否真正作用于目标标志。原文强调，肿瘤在时空上高度异质、癌细胞快速突变并发展逃逸策略，使“非侵入、可纵向、可定量”的成像尤为关键——它把某项标志变为可反复读取的影像生物标志物，无需一次次穿刺取材。综述因此整体讨论与各标志相关的非侵入成像：有的可用直接靶向生物分子的探针评估，有的只能通过对病理生理过程的间接成像旁证，并专门讨论人工智能辅助的影像组学、影像基因组学与深度学习的角色。作者反复提醒，所述方法处于不同转化阶段：部分（如 [18F]FDG-PET、CT、MRI、PSMA-PET）已用于指导手术、放疗与分子靶向治疗，更多仍停留在临床前或早期临床。总体而言，这是一篇立足转化视角、以人体可用方法为主的技术综述，而非对某一疾病机制或疗效下定论。 引言：为什么需要这篇综述 癌症标志概念历久弥新，因为它提供了一个启发式工具，把器官特异的肿瘤发生、进展、治疗反应与耐药等看似割裂的现象，统一到一组获得性功能能力与使能性表型特征之下。Hanahan 与 Weinberg 于 2000 年首次提出，2011 年扩展为“下一代”版本，近年又补充了表型可塑性、非突变性表观遗传重编程、多态微生物组、衰老等新维度。伴随而来的“标志协同靶向”假说主张：针对不同标志能力的疗法组合，或能改善疗效并延缓获得性耐药。 然而把这一思路推进到临床有两道门槛：需要能对患者分层、匹配特定疗法及其组合的生物标志物，以及能监测疗法对目标标志作用效果的技术——正是在这两点上，非侵入成像与经验证的影像生物标志物可对局部与系统性改变做纵向、非侵入的整体观察，捕捉肿瘤内与肿瘤间异质性。这篇综述的目的，是围绕“每个标志能否被成像、如何被成像、成像到什么程度”这一主线，系统梳理可用的影像手段、探针与算法并评估其转化成熟度。作者特意把范围限定在“可转化的非侵入活体成像”，聚焦能在人体或最先进临床前模型中开展的方法，从而更贴近临床决策场景。 就重要性而言，原文区分了两类内容：已具临床应用价值的方法（如 CT、MRI、[18F]FDG-PET 及已获批的 PSMA 系列探针），与仍处研究探索阶段的方法（如衰老 PET、超极化 13C-MRSI、端粒酶成像、表观遗传 MRI 等），这种“已用”与“在研”的分层，对影像与生物医学研究者及后续科研设计都很有参考意义。结构上，综述先介绍标志框架与成像模态总览，随后按标志逐节展开——从增殖、代谢、衰老到复制永生化、抵抗细胞死亡、血管生成、侵袭转移与免疫相关标志，再到基因组不稳定、表观遗传、表型可塑性与微生物组，最后在结语讨论共性挑战、成本与人工智能的作用。 图注（Figure 1，中文）：癌症标志成像总览。图中央列出各项癌症标志（如维持增殖信号、逃逸生长抑制、诱导或获取血管、激活侵袭与转移、避免免疫破坏、失调的细胞代谢、复制永生化、抵抗细胞死亡、肿瘤促进性炎症、基因组不稳定与突变、非突变性表观遗传重编程、解锁表型可塑性、多态微生物组、衰老等），外圈标注用于评估这些标志的成像模态：PET/SPECT、MRI、CT、光声成像、超声、光学成像，以及影像组学与人工智能。AI，人工智能。 简读：这是全文的“地图”。原文借此图传达一个核心判断——许多癌症标志已经可以被直接或间接成像，往往有不止一种非侵入手段可用；但也有部分标志目前仍缺少临床可行的直接成像方法（例如原文明确指出，暂无临床方法直接靶向“逃逸生长抑制”）。没有任何单一模态能覆盖全部标志，因此“多模态互补”是贯穿全文的基调。 正文：核心主题深度解读 主题一：增殖、代谢与衰老——从“葡萄糖”到“通量”，再到“老而不死”的细胞 核心问题：能否非侵入地读出肿瘤“快速增殖”“代谢方式被重塑”及“进入衰老”这三类互相关联的表型？维持增殖信号并逃逸生长抑制是癌细胞的关键标志，目前虽无直接靶向“逃逸生长抑制”的临床成像，但分子影像已能定量失控增殖：可用放射标记 HER2 抗体 [89Zr]trastuzumab 显示 HER2 表达、[11C]erlotinib 等标记 TKI 反映激酶状态、胸苷类似物 [18F]FLT 反映增殖活性；因许多增殖驱动蛋白也加速葡萄糖代谢，[18F]FDG-PET 常作增殖“替身指标”，与 CT、MRI 形态学一起构成多数肿瘤检测、分期与疗效监测基础，但对增殖缺乏特异性（慢生长肿瘤、炎症灶亦高摄取）。代谢上，除“稳态代谢物谱”（如 1H-MRSI 测胆碱）外，“代谢通量”更具信息量：超极化 13C 技术把灵敏度提高上万倍并在前列腺癌实现临床转化（[1-13C]丙酮酸测乳酸、[13C]碳酸氢盐测 pH），氘代底物可口服、可定量。衰老方面，离体检测仍是金标准，而首创衰老 PET 示踪剂 [18F]FPyGal 已进入 I/II 期临床试验，MRI 路线多停留在临床前。 图注（Figure 2，中文）：增殖、代谢与衰老三类标志的成像原理。a，维持增殖信号：可用放射标记抗体（如 HER2 抗体）或放射标记激酶抑制剂（如 11C-erlotinib）成像增殖驱动因子；临床示例为一例 [18F]FLT-PET，显示胸苷补救通路活性，肝脏与骨髓（造血增殖）及左肺非小细胞肺癌灶（箭头）可见摄取。b，失调的细胞代谢：展示多种 13C、2H 标记底物（MRSI 检测）与 18F、11C 标记底物（PET 检测）及其代谢产物；图中假彩色显示一例经活检证实的双侧前列腺癌注射超极化 [1-13C]丙酮酸后的乳酸标记，常规 1H 成像仅见右侧病灶，而乳酸标记同时揭示左侧病灶。c，衰老：示意溶酶体内衰老相关 β-半乳糖苷酶（SABG）成像机制，首创示踪剂 [18F]FPyGal 被代谢并捕获于衰老细胞；示例为荷衰老肿瘤小鼠的 [18F]FPyGal PET 图像。 简读：a、b、c 三个 panel 分别对应“增殖—代谢—衰老”这一相互关联的表型链条。原文用它说明一个方法学要点：同一生物学过程可有多种成像切入点（抗体 vs 抑制剂、稳态代谢物 vs 通量、离体染色 vs 活体 PET），各自的特异性、灵敏度与转化难度不同，需要根据临床问题取舍。 主题二：复制永生化与抵抗细胞死亡——“不死酶”与“逃避凋亡”的成像难题 核心问题：能否在活体“看见”近乎普适的端粒酶活性，以及肿瘤对凋亡、铁死亡与药物外排等死亡逃逸机制的应对？端粒酶被称“不死酶”，延长端粒使癌细胞突破 Hayflick 极限持续复制，因在多数癌症活跃、正常细胞不活跃而成为近乎普适的诊疗靶点；但在整个肿瘤或全身水平可视化端粒酶仍极具挑战，现有直接成像仅在临床前实现（如反式剪接核酶指导 HSV-TK 表达、距离依赖“磁共振调谐”恢复 Gd-DOTA 信号），难点在于把 DNA 引物/探针有效递送到细胞核并诱导可靠信号，短期难以临床转化。抵抗细胞死亡方面有多条路线：[99mTc]annexin V、[18F]ML-10 成像凋亡；[18F]FSPG 经 system xc− 摄取，间接反映氧化还原状态与铁死亡（方向性机制主要来自动物模型，人体证据尚早）；[99mTc]sestamibi 成像 P-糖蛋白等外排泵活性，有望评估增强药效的策略。作者提醒，这些方法多处早期临床或临床前，尚未成为稳定的临床决策工具。 图注（Figure 3，中文）：复制永生化与抵抗细胞死亡两类标志。a，复制永生化（生存）：示意端粒酶延长染色体末端（端粒）从而实现无限复制；并示意经“距离依赖磁共振调谐”在活体成像端粒酶活性的机制——端粒酶延长引物、置换出将钆造影剂 Gd-DOTA 定位在氧化铁纳米颗粒上的锚定 DNA，Gd-DOTA 释放后恢复 MR 信号，右图为荷瘤小鼠示例。b，抵抗细胞死亡：左为一例腮腺低级别淋巴瘤放疗后 [99mTc]annexin V 结合凋亡细胞的临床图像；中为鼻腔鳞癌 [18F]FSPG 成像，反映 system xc− 活性/氧化还原状态（与铁死亡相关的机制证据主要来自动物模型）；右为 11 月龄 IV 期神经母细胞瘤患者 [99mTc]sestamibi 早/晚期显像，反映 P-糖蛋白等药物外排泵活性（箭头示骨髓与肾上腺转移）。dNTP，脱氧核苷三磷酸。 简读：a 展示的是一个巧妙但尚在临床前的“分子开关”式 MRI 策略；b 的三幅临床/近临床图像分别对应凋亡、铁死亡和药物外排三种“死亡逃逸”维度。原文借此说明，抵抗细胞死亡并非单一机制，成像也需针对不同亚过程分别设计探针。 主题三：血管、侵袭转移与免疫——把“肿瘤微环境的动态”搬到影像上 核心问题：血管生成、局部侵袭与远处转移、以及肿瘤促进性炎症与免疫逃逸，这些高度依赖微环境的过程如何被成像？肿瘤中心缺氧释放 HIF1α 与 VEGF，上调内皮 VEGFR2 与 αvβ3 整合素——后者是多模态分子成像重要靶点；血管形态与功能可用超分辨超声（ULM）、DCE-CT/MRI、CEUS、BOLD-MRI、光声等刻画，缺氧可用光声去氧血红蛋白成像或 [18F]FMISO、[64Cu]ATSM 评估；PSMA 也表达于新生血管内皮，但其获批适应证主要在前列腺癌（[177Lu]PSMA-617 更实现诊疗一体化），把 PSMA 用于泛癌血管成像仍属探索。侵袭转移按“局部—淋巴结—远处”三层组织，涵盖结构（MRE 测硬度）、分子（MMP、整合素、CXCR4 探针）与功能成像，荧光引导手术用 5-ALA、OTL-38，淋巴结转移可经吲哚菁绿示踪引流淋巴或经光声、CEUS 检出，远处转移可用 DW-MRI、[68Ga]FAPI 等揭示。炎症与免疫上，慢性炎症可用 [18F]FDG-PET、DW-MRI 间接反映，免疫 PET（抗 CD8、颗粒酶 B-[68Ga]grazytracer、PD-L1-[18F]BMS-986192）可追踪免疫动态，但仍被定位为发展中而非临床常规。 图注（Figure 4，中文）：血管生成、侵袭转移与免疫逃逸三类标志。a，诱导或获取血管：肿瘤中心缺氧释放 HIF1α，去氧血红蛋白可用光声成像、组织缺氧可用 [18F]FMISO、[18F]FAZA 等 PET 检测；缺氧触发 VEGF 释放及内皮 VEGFR2、αvβ3 整合素上调，后者是多模态分子成像靶点。示例包括人乳腺癌的超分辨超声血管图、乳腺癌光声图（红为内部去氧、绿为周边供血动脉）、肺鳞癌 [99mTc]Galacto-RGD2 SPECT-CT，以及腹腔平滑肌肉瘤注射 bevacizumab-800CW 后的术中荧光图。b，侵袭转移的临床成像策略示意（局部侵袭—淋巴结转移—远处转移三层），并示 [68Ga]FAPI PET/CT 显示肺腺癌原发灶与转移灶、口腔癌转移淋巴结的多光谱光声（MSOT）图。c，肿瘤促进性炎症与免疫逃逸：从 [18F]FDG-PET、DW-MRI 到抗 CD8 免疫 PET、颗粒酶 B-PET（[68Ga]grazytracer）与 PD-L1 PET（[18F]BMS-986192）。ECM，细胞外基质；IGS，影像引导手术。 简读：这是全文信息量最大的一张图，横跨三个高度依赖微环境的标志。原文用它强调多模态协同——同一转移过程需要结构、分子与功能成像组合才能刻画清楚；c 部分的免疫成像尤其体现“看见免疫细胞及其功能”这一前沿方向。 主题四：基因组不稳定、表观遗传与影像组学——AI 如何“隔空”读出基因型表型 核心问题：基因组层面的改变（突变、表观遗传重编程）如何在毫米级影像上被间接读出？影像组学与人工智能扮演什么角色？原文围绕“影像基因组学假说”展开：基因组状态可借手工特征（handcrafted radiomics，提取形状、强度、纹理等可解释属性）和/或深度特征（deep radiomics，由卷积神经网络自动学习、高维、数据驱动、往往不可解释）从影像表型推断。作者澄清一个常见误解：影像组学不是“直接看见突变”，而是量化突变在影像特征上的表型表现——真正决定进展与结局的是表型而非单独基因型。表观遗传方面，“表观遗传 MRI（eMRI）”通过摄入 [13C]甲硫氨酸标记 DNA 甲基化并叠加到解剖 MRI，但迄今仅在发育期小鼠/仔猪离体脑、11.7T 微成像系统上示范，距人体应用尚需解决灵敏度等问题。结语指出 AI 的两大优势（虚拟活检、依赖常规模态）与三大挑战（方法学严谨性、可解释性、跨扫描仪泛化与图像谐调），并提醒临床落地仍需谨慎验证。 图注（Figure 5，中文）：基因组不稳定与突变、以及表观遗传重编程两类标志。a，基因组不稳定与突变：影像基因组学假说主张可由放射影像表型、借助手工与/或深度影像组学推断基因组状态。手工影像组学提取形状、强度、纹理等可解释特征；深度影像组学由卷积神经网络等自动学习高维、数据驱动、通常不可单独解释的特征。b，非突变性表观遗传重编程：示意异常 DNA 甲基化在肿瘤发生中的多种作用；并展示表观遗传 MRI（eMRI）流程——摄入 [13C]甲硫氨酸→转化为 [13C]SAM→供甲基用于胞嘧啶甲基化→标记基因组 DNA→13C-NMR 波谱分析→MRSI 将标记的 DNA 甲基化空间图叠加到脑解剖 MRI 上。CNN，卷积神经网络；GNN，图神经网络；ROI，感兴趣区；TSG，抑癌基因。 简读：a 阐明“影像组学不是看突变、而是量化突变的表型印记”这一关键立场；b 展示了把表观遗传标记“搬上 MRSI”的前沿实验思路。原文借此说明，基因组与表观遗传层面的标志更多依赖间接、AI 辅助的影像推断，而非直接分子探针。 主题五：表型可塑性与多态微生物组——常规影像里的“老朋友”与全新前沿 核心问题：肿瘤随时间变化的表型可塑性，以及新纳入框架的“多态微生物组”，能否被成像？表型可塑性其实是常规影像的“老朋友”：肿瘤的大小、形状、血管化、受体表达、细胞与基质组成、转移状态随生长与治疗改变，被解剖、功能与分子成像常规量化（乳腺钼靶与超声、肺 CT、肝脑增强 MRI，以及 DCE-MRI、ULM 等进阶技术）；[18F]FDG 甚至能揭示同一患者不同转移灶间的生物学差异。多态微生物组是新标志：从 150 多年前 Coley 观察细菌致肿瘤消退，到如今发现肠道与瘤内微生物通过毒素/代谢物、诱导炎症或改变免疫反应性参与癌症发生与治疗（如粪菌移植可逆转黑色素瘤对抗 PD1 无应答）。但目前缺乏评估“细菌是否到达肿瘤、是否脱靶定植”的临床工具——光学成像受深部组织光吸收限制难以转化，而病原体特异 PET 示踪剂 [18F]FDS 能特异检出革兰氏阴性菌并与癌症区分，有望支持肿瘤靶向微生物疗法的开发。 总结：这篇综述给领域带来了什么 综述的总体判断是：许多癌症标志已可被非侵入成像——有的通过专门靶向探针直接成像，有的通过替代标志或多标志/表型相关性间接成像；这套直接与间接的组合既能赋能临床前与临床研究、阐明机制与表型，也能为患者分层与药物评价提供影像生物标志物。就成熟度，原文清晰分层：已进入临床常规的包括 CT、MRI、[18F]FDG-PET、已获批 PSMA 探针与 [177Lu]PSMA-617 诊疗一体化、5-ALA/OTL-38 荧光引导手术；处于早期临床或试验的包括衰老 PET、超极化 13C 与氘代 MRSI、整合素与 FAPI 探针、免疫 PET；仍需验证、多停留临床前的包括端粒酶直接成像、β-gal 响应 MRI、表观遗传 MRI。方法学上作者提出务实观点：单/混合模态可能比多模态更受青睐，纯形态学影像组学更具价格竞争力，能指导多种治疗决策的示踪剂更易临床落地，并提醒“特异性与广谱性的权衡”。最终临床成功只能由证明“具成本效益地改善患者管理与结局”的临床试验裁定。 专家点评 本文把“癌症标志”框架与“非侵入成像”对接，切口极具价值：它回答的不是“癌症有哪些标志”，而是“这些标志能否、在多大程度上被活体成像”，直接服务于生物标志物驱动的精准肿瘤学。综述基本按标志逐节展开，横跨 PET/SPECT、MRI/MRSI、CT、超声、光声与影像组学几乎所有主流模态，并对每一标志给出“已获批—临床试验—临床前”的成熟度定位，避免把前沿写成常规。作为叙述性综述，其局限也应指出：未采用系统检索与偏倚评价，不提供证据等级量化结论，据以决策仍需回到原始研究。总体而言，这是一篇视野开阔、判断克制的高质量技术综述。 思维发散 这套框架的延伸空间值得设想。其一，标志协同成像：原文提出“标志协同靶向”，成像端或可走向“协同读取”，同一次检查同时刻画增殖、代谢、缺氧与免疫，为联合治疗分层与监测提供依据。其二，与多组学、空间病理交叉：把“影像标志物”与“空间组学标志物”配准建图谱，弥合影像组学毫米分辨率与基因组尺度的鸿沟。其三，衰老成像外溢：[18F]FPyGal 若验证成功，原理或可迁移到治疗诱导衰老乃至更广的衰老生物学。其四，病原体特异 PET 有望成为活菌疗法的“伴随诊断”；其五，影像组学正向基础模型与生成式 AI 演进，但严谨性与前瞻验证仍是落地前提。 扩展阅读 [1] Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions. Cancer Discovery, 2022, 12(1): 31-46. 链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1059 推荐理由：癌症标志框架最新一次系统扩展，是理解本综述概念基础的必读文献。 [2] Lambin P, et al. Radiomics: the bridge between medical imaging and personalized medicine. Nature Reviews Clinical Oncology, 2017, 14(12): 749-762. 链接：https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2017.141 推荐理由：影像组学向精准医学转化的权威综述，呼应本文影像基因组学与 AI 部分。 [3] Brindle K M. Imaging metabolism with hyperpolarized 13C-labeled cell substrates. Journal of the American Chemical Society, 2015, 137(20): 6418-6427. 链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5b03300 推荐理由：超极化 13C 代谢成像的方法学综述，深化本文代谢通量成像部分。 参考文献 [1] Hanahan D, Weinberg R A. The hallmarks of cancer. Cell, 2000, 100(1): 57-70. 链接：https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9 [2] Hanahan D, Weinberg R A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 2011, 144(5): 646-674. 链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013 [3] Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions. Cancer Discovery, 2022, 12(1): 31-46. 链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1059 [4] Judenhofer M S, et al. Simultaneous PET-MRI: a new approach for functional and morphological imaging. Nature Medicine, 2008, 14(4): 459-465. 链接：https://doi.org/10.1038/nm1700 [5] Lambin P, et al. Radiomics: the bridge between medical imaging and personalized medicine. Nature Reviews Clinical Oncology, 2017, 14(12): 749-762. 链接：https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2017.141