Penciclovir

自2020年1月1日起，英国将针对婴儿的13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）接种计划从2+1模式转变为1+1模式。这项转变基于对侵袭性肺炎球菌病（IPD）病例趋于稳定的观察，并通过临床试验和建模研究验证了其可行性。然而，这一变化也引发了诸多讨论：1+1接种计划是否能继续提供足够的保护？它与2+1计划相比，在预防IPD方面的效果如何？特别是对于0-3岁儿童，这种转变是否会对其发病率、疾病特征或结局产生影响？在探讨这些问题之前，有必要回顾一下背景情况。肺炎链球菌是全球传染病发病率和死亡率的重要原因，可导致一系列疾病，从非侵袭性的呼吸道感染如中耳炎和鼻窦炎到更为严重的侵袭性疾病如败血症和脑膜炎。已识别出超过100种免疫学上不同的肺炎球菌血清型，而PCV疫苗则是预防这些严重疾病的有力工具。英国于2006年9月引入了7价PCV（PCV7），采用的是2+1接种时间表，即8周、16周和1岁时各接种一剂。2010年4月，该计划被更新为13价PCV（PCV13）。这两种计划均显著降低了所有年龄段疫苗类型IPD的发生率，这归功于直接保护接种疫苗的儿童以及间接保护未接种疫苗的人群，因为疫苗减少了携带者传播的风险。然而，随着时间推移，非疫苗血清型的IPD有所增加，尽管总体IPD发生率仍低于PCV前时代。至2014-15流行病学年度，PCV13实施四年后，由于已经实现了最大效益，PCV13型IPD没有进一步减少。因此，2018年，英国疫苗接种和免疫联合委员会建议缩短至1+1 PCV13婴儿免疫接种时间表，基于监测数据显示所有年龄组的PCV13型IPD发病率持续较低，并且随机对照试验表明，12个月加强剂量后，肺炎球菌血清型特异性抗体浓度保持可接受水平。2020年1月1日，英国成为第一个在12周和1岁时实施1+1 PCV13婴儿免疫接种计划的国家。然而，随着COVID-19大流行的爆发，非药物干预措施导致呼吸道病毒感染大幅下降，这使得评估1+1 PCV13计划的效果变得更加复杂。如今，三年过去了，英格兰该项目的执行情况如何？1+1 PCV13计划是否继续有效？近期，Lancet Child Adolesc Health发布了一项研究，旨在通过对比符合1+1和2+1 PCV13方案的出生队列儿童的数据，解答这些问题并提供新的见解。doi:10.1016/S2352-4642(24)00193-7方法为了评估1+1 PCV13接种计划与2+1计划相比对儿童侵袭性肺炎球菌病（IPD）的影响，本研究采用了前瞻性国家观察性监测方法。英国卫生安全局（UKHSA）负责在英格兰进行IPD的强化监测。全国健康服务（NHS）医院会定期通过第二代监测系统向UKHSA报告实验室确诊的侵袭性肺炎球菌感染，并提交分离株至UKHSA参考实验室进行确认和血清分型。UKHSA还会发送监测问卷给全科医生以收集有关疫苗接种历史、人口统计学信息、合并症及结果的数据。IPD病例还与住院患者护理记录关联，以便获取更详细的种族、合并症及出生时胎龄等信息。图1：出生队列标准和纳入标准每个队列的出生周期（三个出生队列符合2+1计划，一个出生队列符合1+1计划）显示在时间轴中。分析中的纳入取决于指定财政年度和出生期发生的病例。IPD=侵袭性肺炎球菌疾病。本研究选择了两个主要的出生队列进行比较：①符合1+1 PCV13接种计划的单个出生队列，包括2020年1月1日至2022年12月31日之间出生并在2022-23财年期间出现IPD的儿童；②三个符合条件的历史出生队列，分别在2015年1月至2017年12月、2016年1月至2018年12月、2017年1月至2019年12月期间出生，并在各自相应的疫情前财政年度（2017-18、2018-19、2019-20）内发展了IPD。数据处理方面，使用Stata 17和R 4.3.2软件进行分析。通过卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量的百分比，必要时调整逻辑回归模型以确保变量间的显著差异。年龄则以IQR的中位数表示，并使用Mann–Whitney U检验进行比较。最终，计算粗发病率并确定发病率比（IRR）及其95%置信区间（CI），以2+1队列为参考组进行Poisson回归分析。结果研究共涉及697名儿童的702次IPD发作，其中157名儿童属于单一1+1出生队列，发生了158次发作（发病率为每10万人年8.99例），而三个同等历史出生队列中的540名儿童共发生了544次发作（发病率为每10万人年9.39例）。结果显示，两组之间的总体IPD发病率无显著差异（IRR 0.96, 95% CI 0.80 - 1.14, p=0.63），PCV13型IPD（IRR 1.21, 0.71 - 2.00, p=0.45）或肺炎球菌脑膜炎（IRR 0.97, 0.66 - 1.40, p=0.88）亦如此。两组在合并症患病率、临床表现和病死率（CFR）方面也表现出相似性。表1：2022-23年有资格参加1+1 PCV13计划并确诊IPD的儿童以及2017-18至2019-20年有资格参加2+1计划并确诊IPD的儿童的年龄、人口统计学、疫苗血清型组以及临床和疾病特征除非另有说明，否则数据为n（%）; n指的是IPD发作的数量，除非另有说明，否则百分比的分母是IPD发作的总数。IPD=侵袭性肺炎球菌疾病。PCV=肺炎球菌结合疫苗。PPV=肺炎球菌多聚糖疫苗。* 性别是根据个人人口统计服务和监测问卷确定的;种族是根据监测问卷和医院事件统计入院患者护理记录确定的。† 所述百分比使用具有血清型信息的IPD发作作为呼吸因子。‡ 省略了没有血清型信息的病例。§ 符合2+1 PCV13方案的儿童在8周和16周大时接受预激剂量，而符合1+1 PCV13方案的儿童在12周大时接受预激剂量。为了符合突破性感染的定义并确保可比性，14周之前的突破性感染在2+1时间表中单独分类。具体而言，1+1队列中，有143名（97.3%）12周及以上儿童和2+1队列中496名（97.4%）8周及以上儿童在接受至少一剂PCV13后14天以上才出现IPD。在1+1队列的158例病例中，有144例（91.1%）进行了血清分型。而在2+1队列的544例中，有496例（91.2%）完成了血清分型。结果显示，PCV13型血清型3、19A和19F占到了所有PCV13型IPD病例的98%，并且两组之间的血清型分布非常相似。例如，在1+1队列中，22例PCV13型IPD中有11例（50.0%）发生在1岁以上的儿童中，而在2+1队列中60例中有28例（46.7%）也是如此。图2：1+1和2+1队列中按年龄列出的PCV13型和非PCV13 IPD的百分比按年龄组（间隔2个月）列出的PCV13型IPD和非PCV13 IPD的分布，即1+1队列（左）和2+1队列（右）中IPD（已知血清型）病例的百分比。1+1队列中，有122例非PCV13 IPD和22例PCV13型IPD。在2+1队列中，有436例非PCV13 IPD和66例PCV13型IPD。IPD=侵袭性肺炎球菌疾病。PCV=肺炎球菌结合疫苗。表2：在2022-23年符合1+1 PCV13计划且确诊IPD的儿童中，按照PCV13型和非PCV13 IPD分组的IPD的年龄、临床和疾病特征，以及在2017-18年至2019-20年符合2+1计划且确诊IPD的儿童除非另有说明，否则数据均为n（%）; n是指IPD发作次数，百分比的分母是IPD发作总数。IPD=侵袭性肺炎球菌疾病。PCV=肺炎球菌结合疫苗图3：1+1和2+1队列中PCV13型IPD和非PCV13 IPD病例的血清型分布(A)与3个2+1出生队列相比，单个1+1出生队列中按血清型列出的PCV13型和非PCV13 IPD病例。(B)1+1和2+1队列中PCV13和非PCV13血清型的病例百分比。B组中百分比的指标是PCV13血清型的PCV13型IPD病例总数和非PCV13血清型的非PCV13 IPD病例总数。IPD=侵袭性肺炎球菌疾病。PCV=肺炎球菌结合疫苗。研究发现，两组之间的临床表现也类似，均以菌血症性肺炎为主导。值得注意的是，在1+1队列中并未发现因PCV13型IPD导致的死亡案例，这表明1+1计划同样提供了良好的保护作用。图4：按年龄组（2个月间隔）列出的所有IPD病例、PCV13型IPD和非PCV13 IPD的IPD临床表现(A)1+1队列与2+1队列相比儿童的临床表现占每个队列所有IPD病例的百分比。(B)与2+1队列相比，1+1队列儿童中PCV13型IPD的临床表现，每个队列中PCV13型IPD病例的百分比。(C)与2+1队列相比，1+1队列儿童中非PCV13 IPD的临床表现，按每个队列非PCV13 IPD病例的百分比计算。注意：轴上的刻度不同。IPD=侵袭性肺炎球菌疾病。PCV=肺炎球菌结合疫苗697名儿童共发生702次IPD发作，其中158人单一1+1出生队列中（发病率8.99/100000人年）和544 2+1出生队列中（发病率为9.39/100000人-年），总体IPD发病率无显着差异（发生率比0.96，95%CI 0.80 - 1.14，p= 0.63）、PCV13型IPD（1.21，0.71 - 2.00，p= 0.45）或肺炎球菌脑膜炎（0.97，0.66 - 1.40，p= 0.88）。两个队列之间的合并症患病率、临床表现和CFR也相似，1+1和2+1队列中，年龄太小而无法接种疫苗的婴儿（<2个月大）和接受一次或两次PCV13初免剂量的5-11个月婴儿的病例百分比也相似。虽然两组间突破性感染和疫苗失败的合并发生率无显著差异（分别为每10万人年1.08例 vs 每10万人年0.76例; p=0.20），但这些数据为儿童1+1 PCV13计划的持续推行提供了重要支持。讨论对比分析本研究通过对英格兰实施1+1 PCV13免疫接种计划后的数据进行详尽分析，揭示了该方案与传统2+1方案在预防儿童侵袭性肺炎球菌病（IPD）方面的相似性和潜在差异。研究发现，尽管两种方案在整体IPD发病率、PCV13型IPD发生率以及肺炎球菌脑膜炎发生率方面并无显著区别，但在某些关键细节上，1+1方案展现了其独特的优势和挑战。首先，研究结果显示，无论是1+1还是2+1队列，PCV13型血清型3、19A和19F占据了绝大多数的IPD病例，这表明这些血清型依然是当前的主要威胁。尽管如此，1+1方案下的病例中，50%发生在1岁以上的儿童，与2+1方案下的比例相近，显示出两种方案在不同年龄段的防护效果相当。此外，1+1队列中未见因PCV13型IPD导致的死亡案例，这不仅体现了1+1方案的有效性，也为未来的公共卫生决策提供了有力支持。其次，关于临床表现，菌血症性肺炎在两组中都占据主导地位，这表明无论采取哪种接种方案，肺炎球菌引起的肺部感染仍然是一个重要的公共健康问题。然而，令人欣慰的是，两组的病死率都非常低，特别是在1+1队列中没有因PCV13型IPD导致的死亡，这进一步证实了1+1方案的安全性和有效性。长期影响与未来展望尽管目前的研究显示1+1 PCV13方案在短期内能够有效地维持对PCV13型IPD的保护，但长期来看，仍需持续监测以评估其长期效果和潜在风险。特别是考虑到疫苗诱导的群体免疫效应可能随时间减弱，以及可能出现的新血清型替代现象，需要更加细致的监控和研究来保证方案的持续有效性。此外，随着全球逐渐摆脱COVID-19大流行，呼吸道感染的反弹趋势可能会带来新的挑战。虽然本研究显示，即使在解除所有防疫限制后，2022-23年的总体IPD发病率仍比大流行前低14%，但仍需警惕新发病例的上升趋势。特别是由PCV13血清型引起的IPD比例从2019-20年的19.4%增至2022-23年的29.7%，这一变化提示我们需要密切关注这些血清型的动态变化，及时调整公共卫生策略。公共卫生政策建议根据本研究的结果，可以从英国的公共卫生政策中借鉴以下措施：推行1+1 PCV13方案：鉴于1+1方案在降低IPD发病率方面表现出与2+1方案相似甚至更好的效果，同时减少了接种次数，简化了免疫程序，可考虑在全国范围内推广1+1 PCV13方案。加强监测体系：尽管初步结果显示1+1方案有效，但仍需建立完善的监测体系，持续跟踪IPD的发病率、血清型分布及临床表现的变化，尤其是关注新出现的血清型替代现象。优化疫苗接种策略：对于高危人群，如早产儿或有特定合并症的儿童，考虑增加额外的接种剂量或加强针，以提高保护力度。国际合作与经验分享：作为首个实施1+1 PCV13方案的国家，英国的经验对于其他国家具有重要的参考价值。鼓励国际间的合作与交流，共同提升全球范围内的疫苗接种效率和效果。本研究表明，1+1 PCV13方案在预防儿童侵袭性肺炎球菌病方面表现出色，为后续的公共卫生实践提供了坚实的基础。未来的研究应聚焦于长期效果的评估以及应对新兴挑战的策略，以确保公共卫生政策的科学性和前瞻性。参考文献Abdullahi F, Bertran M, D'Aeth JC, et al. Characteristics of children with invasive pneumococcal disease eligible for the 1+1 compared with the 2+1 PCV13 infant immunisation schedule in England: a prospective national observational surveillance study. Lancet Child Adolesc Health. 2024;8(11):788-797. doi:10.1016/S2352-4642(24)00193-7识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！