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Plus, news about Harmony Biosciences and Reverb Therapeutics: Genuine Biotech files for HKEX listing: The drug developer, which has multiple locations in China, joins a growing list of biotechs seeking to go public on the Hong Kong Stock Exchange. Genuine gained conditional approvals in China for its antiviral azvudine for HIV and Covid-19 in 2021 and 2022, respectively. It requested full approval in Covid last month. The biotech, founded in 2012, applied for an HKEX listing in 2022 but let the application lapse. — Kyle LaHucik Radiance Biopharma inks ROR1 ADC deal with CSPC: Megalith Biopharmaceutical, a New Jersey subsidiary of the Chinese drugmaker, will get $15 million upfront, with another $150 million in potential development regulatory milestones and $1 billion in sales milestones, plus royalties. In return, Radiance receives the rights to an ROR1 ADC in the US, EU and UK, among other countries. With the ROR1 ADC deal, Radiance is entering a race led by Merck, which has put its ROR1-directed ADC — zilovertamab vedotin — into late-stage trials in certain forms of diffuse large B cell lymphoma. Meanwhile, Ipsen last year penned a deal with Sutro for its ROR1-directed ADC. — Lei Lei Wu Harmony Biosciences gets refusal to file letter for Wakix: The company was aiming to get Wakix approved for excessive daytime sleepiness in adults with idiopathic hypersomnia, but the FDA declined its submission. Wakix failed a Phase 3 study in the indication in 2023, but Harmony attempted to push the drug forward using open-label data. Wakix was first approved to treat narcolepsy in 2019. Its stock $HRMY was down about 8% on Wednesday morning. — Max Gelman Reverb Therapeutics’ $12M seed round: The Vancouver biotech said it’s engineering bispecific antibodies to direct cytokines found in the body to specific tissues in hopes of treating autoimmune diseases and cancer. Reverb’s seed round was led by Amplitude Ventures and included the Multiple Myeloma Research Foundation’s venture philanthropy arm and KdT Ventures. — Lei Lei Wu

2025年2月19日，石药集团宣布将以1500万美元首付款，总计最高不超过12.25亿美元的里程碑付款，将其ROR1 ADC药物SYS6005的多个地区海外权益授权给Radiance Biopharma。 两个月前，默沙东刚刚更新了其ROR1 ADC药物Zilovertamab vedotin，治疗一线弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的II期临床WaveLINE-007的最新数据，在1.75 mg/kg剂量中15例患者取得100%的完全响应率（CR），成为迄今全球最佳的临床数据，在业界掀起了ROR1 ADC药物的研发热潮，本文简要对ROR1 ADC药物全球研发格局进行梳理。 据公开的不完全统计，目前全球或已经有7款ROR1 ADC药物进入临床阶段，只有默沙东的Zilovertamab vedotin进入临床III期，其余5款均在临床I期，同时还有1款已经终止临床，其在抗体表位、毒素、连接子和偶联方式方面均具有差异，呈现出百花齐放的状态。 全球ROR-1 ADC药物研发格局 ROR1属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体家族，其是受体酪氨酸激酶的一个亚家族，以其保守且独特的激酶域为特征，通过与Wnt家族蛋白结合并激活来发挥功能，在细胞间通讯、细胞内信号传导以及细胞增殖、分化、转移和存活的调控中具有重要作用。 ROR1在胚胎发育过程中广泛表达，但在成年个体中大多数产后组织中不表达，在卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌等多种癌症中，ROR1的高表达与肿瘤的恶性程度及患者预后不良相关。基于其靶点特性，多年来一直在探索靶向药物的开发，直到近期在ADC领域才取得了突破，其也可能成为目前为数不多在血液肿瘤和实体瘤中均获批的ADC药物。 ROR1在各类癌种的mRNA表达 来源：Cell Signal. 2023 Apr; 104:110588 从结构上看，ROR1是一个937个氨基酸组成的I型跨膜受体酪氨酸酸激酶蛋白，其胞外部分包含免疫球蛋白样结构域、卷曲蛋白结构域（FZD）和近膜Kringle结构域，FZD结构域参与Wnt通路信号传导，Kringle结构域有助于识别Wnt并结合大分子结构，进而驱动胞内酪氨酸激酶结构域传递细胞增殖信号。 从目前公开的信息的来看， 默沙东的Zilovertamab vedotin针对的结构域为ROR1 Ig-like结构区域，也有观点认为近膜Kringle结构域在活性和耐药性方面具有差异性，翰森制药、中科院研究所也探索进行了差异化的抗体设计。 ROR1结构 来源：Front Oncol. 2021 May 28; 11:680834 具体到ADC结构设计上，默沙东、中美华东（专利显示）和石药集团均采用了微管抑制剂毒素MMAE，基石药业和恒瑞医药则选择了PBD毒素，Immunome的IM-1021则是全球首款进入临床采用拓扑异构酶抑制剂毒素的ADC药物，NBE采用PNU-159682衍生物毒素的项目已经终止临床。 翰森在专利中对MMAE和拓扑异构酶抑制剂毒素SHR-9265两种毒素搭建的ADC进行了充分比较，可能选择仍然为拓扑异构酶抑制剂毒素，或已经进入IND申请阶段。 百利天恒的BL-M08D1虽然没有披露靶点信息，但目前已经在多种实体瘤和血液瘤中分别开展一项I期临床试验，从靶点特性推测为一款ROR1的ADC药物开发，从临床初步拟定的剂量来看，推测仍然采用的为其自主开发的拓扑异构酶抑制剂毒素Ed-04。 此外从偶联技术上来看，基石药业、石药集团和恒瑞医药均采用定点偶联技术，以提高药物均一性和稳定性，进而提高安全性和有效性。 具体项目方面，Zilovertamab vedotin最初为VelosBio开发，VelosBio在2020年以27.5亿美金被默沙东收购，其也是目前是全球首个进入临床III期的ROR1 ADC。Zilovertamab vedotin由靶向ROR1的单克隆抗体与VC-MMAE连接组成， DAR值为4，目前正在多种实体瘤和血液瘤适应症上开展临床研究。 2021年，默沙东首次将Zilovertamab vedotin 在血液瘤中I期人体数据发表于《新英格兰医学杂志》。结果显示，在15名套细胞淋巴瘤中患者的ORR为47%，其中3例为CR，4例为PR；在5名DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）中，ORR为60%，其中2例为CR，1例为PR。 Zilovertamab vedotin在I期血液瘤的临床结果 来源：NEJM Evid 2022; 1 (1) 但随后在2023年ASCO会议期间，默沙东再次公布了Zilovertamab vedotin治疗末线DLBCL的临床II期数据。40名患者中，整体客观响应率ORR为30%，其中2例为CR，4例PR，5例为SD，DCR达到55% 。安全性结果显示，28名患者（70%）出现了治疗相关不良反应（TRAEs），16名患者（40%）出现了3/4级TRAE。基于该临床结果，早在2022年默沙东就针对复发或难治性DLBCL的III期临床研究waveLINE-003。 2024年ASH会议期间，默沙东则更新了Zilovertamab vedotin治疗一线弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的II期临床WaveLINE-007的最新数据，36患者评估的总体人群中客观响应率和完全响应率均达到97.2%，特别是在1.75mg/kg剂量情况下，15例患者取得100%的完全响应率，是迄今全球最佳的临床数据。 Zilovertamab Vedotin在一线II期血液瘤的临床结果 来源：2024 ASH 安全性方面，Zilovertamab vedotin最常见的是中性粒细胞减少、恶心、贫血和腹泻，其中严重治疗相关不良事件发生率为11% ，3-4级TRAEs发生率为58%。在III期推荐剂量1.75mg/kg情况下， 严重治疗相关不良事件和3-4级TRAEs发生率也分别达到了7%和33%，后期临床需要重点关注，好在这些不良反应没有造成给药中断和患者死亡。 Zilovertamab Vedotin在一线II期血液瘤的临床结果 来源：2024 ASH 基于该临床亮眼的数据，此前不久默沙东就在clinical trials网站上，登记了Zilovertamab vedotin联合利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP），在一线弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，采用1.75mg/kg的剂量启动一项III期临床试验waveLINE-010（NCT06717347），该临床将于2024年12月启动，计划入组人数为1046例，未来值得期待。 非常巧合的是，就在当年默沙东收购VelosBio的前一周，基石药业以3.6亿美金从韩国LegoChem引进一款ROR-1 ADC药物CS5001，其采用专属肿瘤选择性可降解连接子（由β-葡萄糖醛酸酶裂解），采用定点偶联技术和PBD毒素进行偶联，DAR值为2。CS5001目前处于全球第二的进度，目前正在美国、澳大利亚和中国同步，在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中开展I期临床试验。 CS5001药物结构特点 来源：基石药业官网 同样在2024 ASH会议期间，基石更新了CS5001在二线及以上B细胞淋巴瘤中的临床数据，在所有31位可评估患总，所有剂量水平的总体ORR为48.4%。在非霍奇金淋巴瘤中，在第7剂量水平（100μg/kg）及以上的患者中观察到了客观缓解，即在第7至第9剂量水平的16例可评估患者中ORR达到56.3%，在第8剂量组（125μg/kg）的10例可评估患者中，ORR高达70.0%。 CS5001在二线血液瘤的临床结果对比 来源：基石药业官网 和默沙东多次更新的二线DLBCL数据相比，基石的CS5001显然表现出更好的有效性数据，同时基于定点整合的技术平台，也表现出更优的安全性数据，期待后续淋巴瘤数据以及一线治疗数据。 除了血液肿瘤外，基石的的CS5001还是全球唯一一个产生实体瘤临床数据的ROR1 ADC药物，此前报告在极高剂量组中，非小细胞肺癌和胰腺癌中均产生1例PR，同时还有多例SD，期待后续更多数据披露。 CS5001在实体瘤中的临床结果 来源：基石药业官网 同样的巧合的是，就在基石和默沙东相继完成项目引进后的2020年12月，Boehringer Ingelheim以总价最高可达11.8亿美元的价格收购NBE-Therapeutics，从而获得ROR1靶向ADC药物NBE-002，其也成为全球第三款进入临床阶段的ROR1 ADC。 NBE-002采用乙二胺不可裂解连接子，毒素为PNU-159682衍生物，DAR值为4。NBE-002在2020年6月19日启动的唯一一项临床I/II期试验（NBE-002-01），但在仅入组了12例患者后已经提前终止，但是NBE-002仍未从NBE官网管线中移除。 NBE-002药物结构 来源：NBE-Therapeutics官网 其它几款ROR1 ADC药物，均在是在2024年下半年进入临床阶段的，因此整体上看，ROR1的ADC药物仍然处于早期阶段方面。此前在2020年阶段有过第一波产品合作热潮，目前在默沙东率先在一线DLBCL取得突破后，或将推动全球进入第二波产品交易合作热潮。 同时从产品结构设计上看，新型拓扑异构酶抑制剂毒素的ADC才刚刚进入临床，基石药业的PBD毒素此前在血液瘤已经得到临床验证，从初步的二线治疗数据来看也优于默沙东的MMAE微管抑制剂毒素，未来这几种不同毒素产生如何的差异性也值得关注。 特别是目前ROR1在实体瘤还未产生充足的临床数据，未来不同类型的ADC药物，谁将率先在实体瘤中取得突破也值得关注。总之，在新一轮的ROR1 ADC研发热潮下，一切才刚刚开始，科伦博泰、恒瑞医药和翰森制药也均显示在临床前进行了布局，未来势必将迎来更多的竞争。 相关阅读 1. 独领风骚：恒瑞医药ADC药物全梳理 2. 伟大的转变：信达生物ADC药物全梳理 3. 勇立潮头：科伦博泰ADC药物全梳理 4. 强势来袭：翰森ADC药物全梳理 5. 厚积薄发：石药集团ADC药物全梳理 6. 策略为王：映恩生物ADC药物全梳理