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Umabs DB作为目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用。 2024年12月23日，RAPT Therapeutics宣布引进，处于中国二期临床研究阶段的，济民可信长效IgE抗体JYB1904的大中华区外全球权益，RAPT Therapeutics支付3500万美元预付款，最高6.725亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成，协议总金额7.075亿美元。 同日，创响生物和美国Ikena Oncology合并，合并后的公司将专注于开发下一代的OX40抗体IMG-007的开发。IMG-007与处于2期临床和后期开发的其他OX40靶向单克隆抗体相比，IMG-007的半衰期更长，使其具有优化剂量和时间表的潜力。 此外，IMG-007具有沉默的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）功能，并且是非T细胞耗竭的，与该类其他单克隆抗体相比，其耐受性可能得到改善。IMG-007治疗特应性皮炎的2b期临床试验预计将于2025年初开始。 圣诞节前公布的两则关于自免药物半衰期延长的项目消息，也成为今年自免领域火热进展的缩影，从此前th2到th17通路，新靶点不断地情况下，传统靶点的迭代药物成为热点，半衰期延长、双抗和口服成为新的自免研发思路。 半衰期延长方面，LS和YTE突变是最长的技术平台之一，特别是YTE突变技术已经在多个自免项目中得到验证，半衰期均可以达到60天以上，多个公司采用该技术进行迭代药物开发。 Apogee此前多个项目在临床及临床阶段均验证YTE平台技术优势，对于IL-4R抗体药物的半衰期提高了5倍以上。 截止到目前，根据umabsDB数据库的记录，超过二十多款药物采用了YTE突变技术，4款药物已经获批，最长半衰期达到100多天，同时多款药物处于临床阶段。 除了提高依从性，疗效提高也至关重要，特别是如OX40及TL1A等热门靶点的疗效并没有显著提升，双抗成为其下一代的药物的开发出口。 2024年9月25日，安进公布自免/炎症领域最新临床进展，包括OX40抗体Rocatinlimab治疗特应性皮炎的三期临床前线数据。HORIZON研究达到主要终点，Rocatinlimab和安慰剂组的EASI-75响应率分别为32.8%和13.7%，Rocatinlimab和安慰剂组的vIGA-AD 0/1的响应率为19.3%和6.6%(不及预期：安进公布OX40抗体特应性皮炎三期临床数据)。 vIGA-AD 0/1的响应率来看，不仅显著低于Rocatinlimab在2021年公布的2期临床16W的数据，同时也低于Sanofi同类抗体 Amlitelimab二期临床的数据，可以说不及预期。 中至重度的特应性近年来的生物制剂疗法进展显著，Sanofi的IL-4R抗体DUPIXENT最早打破僵局，随后IL-13相关抗体目前成为最近疗法，此外如OX40L、IL-22R、IL-31R、TSLP和IL-22等其它靶点的药物还未显示更加疗效，期待后续相关药物或者双抗迭代药物的进展。 TL1A同样如此，12月17日，Sanofi和Teva公布了合作开发的TL1A抗体Duvakitug（TEV-574）的Phase 2b临床RELIEVE UCCD的初步结果，虽然高剂量组TEV-574的48%内镜响应率改善高于历史水平，但是本次安慰剂组20%+的临床缓解率同样远远超出了历史上所有其他试验的安慰剂组水平，使得其临床结果有些黯然失色，经安慰剂修正后就成了泯然众人的27%，就算在现有三个TL1A分子中也只略占上风，甚至就还比不上Infliximab和Upadacitinib了。 单靶点的疗效不佳显然让相关双抗药物成为新的机会，此前在TSLP和IL-33等多种药物方面sanofi已经先行进行临床开发，康诺亚等多种公司也在跟进相同策略（TSLP/IL-13：康诺亚NewCO的一款双抗浮出水面），博奥信也开发了IL-4R/TSLP双抗（大涨53%：中国资产再次拯救美股biotech）。 除了双信号通路双抗，CD3相关的TCE双抗拓展至B细胞相关的自免疾病治疗显然一度成为下半年BD的主旋律，短短成立半年的Candid甚至在三个月内扫货五款药物，多个CD19、CD20和BCMA相关TCE双抗转型自免，甚至已经迭代到三抗药物（3亿美金首付款：GSK收购恩沐CD19/CD20/CD3三抗）。 然而值得注意的是，目前TCE应用于自免领域仍有不少调整，相关验证的临床数据也不够多（新英格兰：BCMA/CD3双抗Teclistamab在自免疾病中的治疗探索），未来仍需要进行更多探索。 最后，在依从性的竞争迭代方面，口服一度是大分子药物的缺陷，但是近期Sorriso Pharmaceuticals公布了其TNFα/IL-23双抗SOR102，在针对溃疡性结肠炎（UC）患者的1b期临床试验中的积极结果。这是首次成功证明口服抗体能够产生临床疗效，有潜力为溃疡性结肠炎患者提供一种有效且便捷的口服治疗选择。 由于肠道环境恶劣，口服的大分子蛋白质通常会在肠道内失效。Sorriso成功的秘诀在于这些抗体的大小约为单克隆抗体的十分之一，并且经过工程设计，能够抵抗许多使大分子化合物难以发挥作用的蛋白酶。研究人员还使用了一种特殊的氨基酸连接子连接TNF-α和IL-23抗体，这种连接子在接触胰蛋白酶（一种遍布消化道的酶）时会裂解。 所以当它们结合在一起时协同发挥作用，但彼此分离时也能同样有效地发挥作用。这种双重靶向的方法可能通过同时阻断炎症性肠病的不同发病机制来提高疗效，且通过在炎症组织内局部提供联合治疗，全身暴露量极小。该技术平台源自对一家名为VHsquared的英国生物技术公司的收购，该公司一直在研究口服肠道限制性抗体。 全球自免领域超过2000亿美金的市场，同时还有多个适应症被不断挖掘，使得多个临床未满足的疗法得到应有场景，相关药物的市场开发潜力巨大。更多有关自免抗体药物研发具体信息、专利及临床等动态进展，敬请关注Umabs DB全球数据库（www.umabs.com）的更新。 拓展阅读： 药明合联公布DAR2 ADC平台专利 嘉和生物公开CTLA-4/CCR8双抗专利 复宏汉霖PD-L1 ADC快速推进至肝癌二期 Immatics启动PRAME TCR细胞疗法三期临床 再创业ADC：前普方创始人赵柏腾加入Aadi Bioscience董事会 投资人日：GSK、百济、中外制药 恒瑞Nectin-4 ADC启动首个三期临床 全球首款：信达申报TROP-2 ISAC药物 第一三共研发日上的新分子 盘前大跌20%：affimed更新EGFR/CD16a双抗非小细胞肺癌二期临床数据 科伦启动B7H3 ADC临床试验 国内首款：诗健启动TROP2 ADC三阴乳腺癌一线三期临床 一线胃癌头对头：第一三共启动HER2 ADC+PD-1三期临床 康方即将启动HER3 ADC临床试验 PD-1+TIGIT：吉利德启动一线头颈鳞癌联合疗法临床 Celldex启动KIT抗体特应性皮炎2期临床 中位OS提高10.9个月：Immutep启动LAG-3+PD-1一线非小细胞肺癌头对头三期临床试验 Macrogenics启动下一代ADAM9 ADC临床 100% CR：默沙东更新ROR1 ADC二期淋巴瘤临床数据，即将启动三期临床 MSD：收购PD-1/VEGF双抗后的回应 HIV：中裕新药将ADC拓展至抗病毒领域 全球首个：默沙东ROR1 ADC启动三期临床试验 HER3终成药：HER2/HER3双抗Zenocutuzumab获FDA批准上市 百利天恒两款ADC在美启动临床 3000万美元首付：GSK引进映恩一款临床前ADC药物 “四字编码”时代下的信达全梳理 BioNtech启动PD-L1/VEGF双抗肺癌两项头对头三期临床 大涨68%：Janux的PSMA/CD3双抗再次取得突破疗效 316例：诺华启动BAFF-R抗体在狼疮性肾炎的三期临床 250例：默克CEACAM5 ADC开展泛癌种临床试验 AK112 vs PM8002：PD-1/VEGF第三次交锋 康方生物两款PD-1双抗均进入2024年医保目录 234例：安领科启动EGFR/c-Met双抗ADC临床 科伦博泰：本土首款Trop2 ADC获批上市 罗氏TIGIT抗体一线肺癌再次失败 876例：恒瑞启动c-met ADC单药及多种药物联用临床 科伦博泰首个双抗ADC启动临床 阿斯利康：ADC药物的临床剂量转化策略 最惨18A：北海康成市值仅为7520万港元，累计跌幅达到98.55% 2~3分钟完成给药：K药皮下制剂三期临床取得成功 ORR仅为5%：Immatics公布PRAME/CD3 TCR双抗临床数据 石药启动EGFR ADC+ATM抑制剂联合治疗临床 康方启动CD73/LAG3双抗临床试验 宫颈癌：迈威Nectin-4 ADC启动第3项三期临床 大涨53%：中国资产再次拯救美股biotech 翰森HS-20124为ROR-1 ADC药物？ 翰森公开SEZ6 ADC专利 翰森公开CDH17 ADC专利 复宏汉霖公布两款ADC药物专利 BioNtech: 2024研发日 默沙东终于信了：5.88亿美元首付款引进礼新PD-1/VEGF双抗 关于Umabs DB Umabs DB是目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用，更多信息可联系info@umabs.com

2024年12月20日，石药集团发布公告称其子公司石药集团巨石生物制药有限公司开发的一款靶向人受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）的抗体偶联药物——SYS6005，获得国家药品监督管理局批准，可在中国开展治疗晚期恶性肿瘤（包括血液瘤和实体瘤）的临床试验。 1 ROR1靶点介绍及竞争格局 ROR1是受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族的一员，为I型跨膜受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）。通过与Wnt5a等主要配体结合，ROR1可介导非经典的Wnt信号通路信号传递，从而在包括调节细胞分裂、增殖、迁移、和细胞趋化等多种生理过程中发挥重要作用。ROR1主要表达于胚胎和胎儿，在成人正常组织中表达量很低，少量B细胞前体-血红细胞、甲状旁腺、胃肠道、胰岛细胞、脂肪组织低表达；但在多种血液瘤（如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、慢性粒细胞白血病（CML）、骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等）和实体瘤（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌等）中表达增高，并且ROR1的表达量与肿瘤的分化程度呈正相关。因此，在肿瘤治疗领域，ROR1已成为备受瞩目的、具有广谱抗癌潜力的新药靶点。 当前，全球多家制药企业正积极推进ROR1靶向药物开发，其类型包括小分子靶向药、单抗、双/多抗、CAR-T和ADC药物，其中尤以ADC类药物最为引人瞩目，不但诞生了诸如默沙东以高达27.5亿美元收购VelosBio（其核心资产即为一款ROR1-ADC药物，VLS101/ MK-2140/ zilovertamab vedotin）、以及勃林格殷格翰以14.5亿美元的价格收购NBE-Therapeutics（其核心资产同样为一款ROR1-ADC药物，NBE-002）等多笔重磅交易；也在近期由于披露出的亮眼临床研究结果，再次吸引了全球医药行业的关注。 表1 当前进入临床研究、研发状态活跃的ROR1靶向药物 2 ROR1-ADC药物在血液瘤中表现出亮眼疗效 前几日刚结束的2024年美国血液学会（ASH）年会上，默沙东公布了其MK-2140的一项II期联合用药临床研究（waveLINE-007，NCT05406401）结果，在本研究中默沙东采用MK-2140联合R-CHP方案（利妥昔单抗（R）+ 环磷酰胺（C）+ 多柔比星（H）+ 泼尼松（P））治疗一线弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），本研究通过固定R-CHP方案剂量，探索了MK-2140的3种不同给药剂量下的安全性和有效性。其中MK-2140低剂量组（1.75mg/kg）实现了令人惊叹的全部15例患者完全缓解（CR），另外两个MK-2140中、高剂量组的完全缓解率也十分优异：2.0mg/kg组93%（14/15），2.25mg/kg组83%（5/6）。基于此优异结果，默沙东乘胜追击于2024年12月新登记了一项MK-2140联合R-CHP方案对比R-CHOP方案（相较R-CHP方案多用一种药物长春新碱（O））一线治疗DLBCL的III期临床试验（waveLINE-010，NCT06717347），该研究计划于2024年12月完成首例入组，并将于2032年3月完成研究。 就在人们为默沙东MK-2140在DLBCL所取得的成就而欢欣鼓舞的同时，国内ROR1-ADC药物的代表，基石药业的CS5001也在本次ASH会议上更新了其全球首次人体临床研究（FIH）的试验数据。本次更新数据包含33例B细胞淋巴瘤患者，其中81.8%的患者之前至少接受过3线系统性抗肿瘤治疗。31例疗效可评估患者中，所有剂量水平观察到的整体客观缓解率（ORR）为48.4%，CR率为19.4%；在125μg/kg剂量组的13例可评估患者中，ORR则达到了76.9%。从不同瘤种来看，11例霍奇金淋巴瘤的整体ORR为54.5%，20例非霍奇金淋巴瘤的整体ORR则为45%；125μg/kg剂量组在两类患者中的ORR更是分别达到100%和70%，其中CR率分别为66.7%和20%。更重要的是，CS5001在安全性方面的表现也非常不错，在已进行的10个爬坡剂量水平上均未报告DLT。相较MK-2140既往披露的单药在血液瘤中的数据，CS5001似有赶超之势。 3 ROR1-ADC药物在实体瘤中初步展示治疗潜力，期待疗效的进一步验证 除了在血液瘤上的良好表现，根据基石药业官微的说法，CS5001也是目前已知首个在实体瘤中观察到临床疗效的ROR1-ADC药物；根据2024年ASCO披露情况，从100 μg/kg剂量起也开始观察到多例实体瘤患者的部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）伴肿瘤负荷减小，其中包括非小细胞肺癌1例PR及3例SD、胰腺癌1例PR、三阴性乳腺癌1例SD和卵巢癌1例SD；基于以上疗效趋势，随着剂量的增加，基石药业预测CS5001在实体瘤患者中有望观察到更好的疗效。 如前文介绍，石药集团的SYS6005本次临床试验申请获批适应症为晚期恶性肿瘤，想必该产品在临床前药效研究中也同时观察到了在血液瘤和实体瘤动物模型中的疗效，这也让业界对ROR1-ADC药物在实体瘤中的疗效多了一份期待。 参考文献： 1、https://doi.org/10.1182/blood-2024-200271 2、The American Journal of Pathology, Vol. 181, No. 6, Dec 2 2013 Apr;54(4):843-50. doi: 10.3109/10428194.2012.731599. 3、https://mp.weixin.qq.com/s/W0ExsShHhQU1N3BkiN2lMQ 4、https://mp.weixin.qq.com/s/QU-axh1Rmj-kfEyVkW4ZlA 药事纵横征稿启事