LCB-71

▎Armstrong 2026年11月5日，默沙东在Clinicaltrials.gov网站上注册了MK-1045（CD3/CD19双抗）+ROR1 ADC联合治疗DLBCL的全球2/3期临床试验WaveSpan-010。 今年6月，默沙东在启动了MK-1045治疗滤泡淋巴瘤（FL）的全球2/3期临床试验MK-1045-007。 今年5月，默沙东启动了MK-1045治疗B-ALL的全球2/3期临床试验MK-1045-005。 2024年8月，默沙东以7亿美元引进同润生物的CN201，即如今的MK-1045。根据CN201在2024年ASCO会议上汇报的血液瘤的一期临床数据，其中5mg以上剂量对于FL/MCL/MZL/SLL的ORR达到100%。安全性方面，CRS发生率为7%，且均为1级或2级，同时没有神经毒性。 根据药明生物公开信息，其具有自主知识产权的人猴交叉反应的CD3抗体弱化了亲和力，并具有快上快下的结合特点，这使得基于这一CD3抗体构建的双抗保留靶细胞强杀伤活性的同时，显著减少了细胞因子释放效应，从而达到有效性与安全性的更优平衡。 在成药性方面，WuXiBodyTM基础上构建的CD3/CD19双抗，表达量高达115mg/L，远超同类竞品，两步纯化纯度高达99%。 总结 TCE已经进入新时代，一方面从血液瘤拓展到实体瘤（安进DLL3/CD3双抗已获批上市），另一方面，扩展到自免疾病这一更广大的市场。WuXiBodyTM基础上构建的CD3/CD19双抗，在血液瘤一期临床中的数据表明达到了更优的有效性与安全性，也预示着在实体瘤、自免领域的良好应用潜力，如今顺利启动血液瘤三项2/3期临床，全球临床开发进入最后的攻坚阶段。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

一、背景与生物学 受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1（ROR1）是一类典型的“癌胚抗原”型 I 型跨膜蛋白：在胚胎发育阶段高表达、参与细胞分化与迁移，而在成人正常组织中表达极低甚至缺如。正因如此，当它在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）等血液肿瘤，以及三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等多种实体瘤中显著上调，并通过 Wnt/β-catenin、PI3K/AKT 等信号通路促进肿瘤增殖、转移与耐药时，便自然成为肿瘤药物研发者眼中的“理想靶点”[1,6,7]。 ROR1 ADC 的结构范式非常经典——“抗 ROR1 单抗 + 可裂解连接子 + 细胞毒载荷”，经抗原结合、内吞、溶酶体降解释放毒素杀伤肿瘤细胞[3,2]。 二、相关适应症 ROR1 ADC 的适应症格局呈现出明显的“血液瘤领先、实体瘤待验证”不对称。血液瘤一侧，DLBCL、MCL、R/R B 细胞淋巴瘤以及霍奇金淋巴瘤（HL）的证据最充分；实体瘤一侧，三阴性乳腺癌、NSCLC、卵巢癌、去势抵抗性前列腺癌等均有探索。但必须正视的是，Zilovertamab vedotin 在经治转移性实体瘤的 II 期研究（NCT04504916）中 ORR 仅 1%（n=102），且可评估组织中 ROR1 IHC 阳性率很低、与疗效无明确相关，作者明确指出“在这些实体瘤中继续开发并无必要”[5]。这一阴性结果直接压缩了 ROR1“广谱靶点”的想象空间，也把宝压在了更优载荷与更精细的患者分层上。三、开发策略 技术路线上，当前 ROR1 ADC 大致分两条主线。第一条以 Zilovertamab vedotin 为代表的 MMAE 路线：沿用已验证的可裂解连接子与微管抑制剂载荷，安全谱与同类 MMAE-ADC 一致（周围神经病变、中性粒细胞减少），成熟度高但创新性有限。第二条以 CS5001 为代表的“双控”路线：采用全人源抗体骨架与定点偶联技术获得均一 DAR，并使用肿瘤细胞内特异性酶切割的 β-葡糖苷酸连接子搭配 PBD 前药，只在肿瘤内被激活，从而显著拓宽治疗窗[2]。这条路线的潜在优势在于既能保留强效杀伤，又能降低系统性毒性。 临床开发策略上，头部产品均已从单药向联合标准治疗推进，试图用“ADC 骨架 + 化疗/免疫”的组合放大缓解深度并前移至一线人群。Zilovertamab vedotin 联合 R-CHP/R-GemOx、CS5001 联合 R-CHOP 均循此路径[8,9,10]。四、候选药物临床阶段总结 五、评价：进展最快 / 效果最好 / 国内最有竞争 进展最快——Zilovertamab vedotin（默沙东）。这是 2020 年默沙东以 27.5 亿美元收购 VelosBio 拿到的核心资产，也是目前唯一推进到 III 期的 ROR1 ADC。其一线 DLBCL 的 III 期 waveLINE-010（NCT06717347，计划入组 1046 例）已于 2025 年初启动；更早的 waveLINE-007 中，1.75/2.0/2.25 mg/kg 联合 R-CHP 的 CR 率达 97.2%，12 个月 DOR 率 93.5%[8,9]。单药在 R/R NHL 的 I 期（waveLINE-001，NCT03833180）中，MCL 的 ORR 约 47%–53%，DLBCL 约 29%–38%[3,4]。整体证据链最完整。 效果最好——CS5001（基石药业 / LegoChem+ABL Bio）潜力最突出。单药在 RP2D（125 μg/kg）对 NHL 与 HL 的 ORR 分别达 70% 与 100%，且是迄今唯一在血液瘤与实体瘤均显示临床活性的 ROR1 ADC[10,2]。若仅看单药缓解深度与“双瘤种活性”这一稀缺属性，CS5001 当前数据最亮眼；但样本量尚小，仍需 III 期验证。 国内最有竞争——分两层看。若以“临床最领先 + 全球竞争力”计，CS5001（基石药业，港股创新药企）居首，其全球多中心 Ib 期具注册潜力，且已布局 R-CHOP 一线 DLBCL 联合[10]。若论“国产完全自研”，华东医药 HDM2005 最突出：它是国内首个获 FDA 快速通道（2026 年 8 月，R/R MCL）与孤儿药资格（2025 年 2 月）认定的 ROR1 ADC，2026 年 9 月入选国家科技重大专项，采取血液瘤/实体瘤双线并行，并已开展 Ib/III 期（R/R MCL）[12]。石药集团 SYS6005 则率先实现国产 ROR1 ADC 出海（2025 年 2 月将欧美权益授权 Radiance Biopharma，总额 12.4 亿美元）[11]。此外博锐生物 BR111（双表位 ADC）、正大天晴 TQB2101 等也已获批临床，构成第二梯队。六、现状与面临问题 ROR1 ADC 已从概念验证走向关键注册阶段，整体热度由默沙东 27.5 亿美元收购 VelosBio 所点燃，再由多家中国药企接力。但它的现实处境并不轻松，至少面临四点挑战：其一，适应症失衡——血液瘤疗效突出，实体瘤（尤其 Zilovertamab vedotin）几乎折戟，“广谱靶点”的叙事需要修正，关键在载荷迭代与生物学分层；其二，安全性天花板——MMAE 类累积性周围神经病变限制剂量与周期数，PBD 路线虽拓宽了治疗窗，但长期毒性仍需观察；其三，靶点表达异质性与缺乏经验证的伴随诊断，使获益人群筛选困难，实体瘤 ROR1 IHC 阳性率低进一步放大了这一问题[5]；其四，竞争同质化——国内多家企业扎堆早期阶段，真正具备差异化（肿瘤选择性激活、双表位、新载荷）的管线方能突围。 总体而言，ROR1 仍是少数兼具“肿瘤选择性”与“多瘤种潜力”的 ADC 靶点。未来 2–3 年，waveLINE-010 等 III 期读出将决定它能否真正成为血液瘤的新标准；而 CS5001、HDM2005 等后继者能否在实体瘤或一线联合上做出突破，将决定这一靶点的天花板究竟能有多高。 参考文献 [1] Daneshmanesh AH, et al. The receptor tyrosine kinase ROR1—an oncofetal antigen for targeted cancer therapy. Semin Cancer Biol. 2014;29:21-31. doi:10.1016/j.semcancer.2014.07.005. [2] Li F, et al. CS5001, a novel ROR1-targeting antibody drug conjugate (ADC) armed with tumor-cleavable β-glucuronide linkers and pyrrolobenzodiazepine (PBD) prodrugs for hematological and solid malignancies [abstract]. Mol Cancer Ther. 2021;20(12 Suppl):LBA008. [3] Wang ML, Barrientos JC, Furman RR, et al. Zilovertamab Vedotin Targeting of ROR1 as Therapy for Lymphoid Cancers. NEJM Evid. 2022;1(1):EVIDoa2100001. doi:10.1056/EVIDoa2100001. [4] Spurgeon SE, Mei M, Barr PM, et al. Waveline-001: Updated Results from a Phase 1 Dose Escalation and Cohort Expansion Study of Zilovertamab Vedotin (MK-2140) in Non-Hodgkin Lymphoma. Blood. 2022;140(Suppl 1):6640-6641. doi:10.1182/blood-2022-163509. [5] Meric-Bernstam F, Gutierrez M, Sanz-Garcia E, et al. Phase 2 Study of Zilovertamab Vedotin in Participants with Metastatic Solid Tumors. Cancer Res Commun. 2025;5(9):1664-1673. doi:10.1158/2767-9764.CRC-25-0019. [6] Tigu AB, Munteanu R, Moldovan C, et al. Therapeutic advances in the targeting of ROR1 in hematological cancers. Cell Death Discov. 2024;10:471. doi:10.1038/s41420-024-02239-1. [7] Zhang J, Ding K, Zhao L, et al. Unlocking the potential: advancements and future horizons in ROR1-targeted cancer therapies. Sci China Life Sci. 2024. doi:10.1007/s11427-024-2685-9. [8] Merck & Co. waveLINE-010 (NCT06717347): Phase 3 study of zilovertamab vedotin + R-CHP vs R-CHOP in previously untreated DLBCL. ClinicalTrials.gov. 2025. [9] Merck & Co. waveLINE-007 (NCT05406401): Phase 2 of zilovertamab vedotin + R-CHP in 1L DLBCL; ASH 2024, overall CR rate 97.2%. [10] CStone Pharmaceuticals. CS5001 (ROR1 ADC) clinical data at ASCO & ASH 2024; 2024 Annual Results (RP2D ORR NHL 70% / HL 100%). [11] CSPC Pharmaceutical Group. SYS6005 (ROR1 ADC) out-licensed to Radiance Biopharma (Feb 2025, up to $1.24 billion). Press release. [12] Huadong Medicine. HDM2005 (ROR1 ADC) selected for Major National S&T Program; FDA Orphan Drug (Feb 2025) & Fast Track (Aug 2026) for MCL. Press release, 2026-09-10.