IOV-4001

Cellectis的同种异体CAR-T疗法 CELLS公司开发现成的TALEN编辑CAR-T疗法。其主要自主研发产品是用于治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的lasme-cel和用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）的eti-cel。 早期数据显示， lasme-cel 在第一阶段取得了令人瞩目的 ORR，CLLS 有望在 2026 年带来关键的第二阶段结果。 Allogene 、Servier、 Iovance和 AstraZeneca等大型制药公司建立了合作关系，这应该会提供更多的选择。 CLLS的估值倍数似乎也相对较低，同时其发展前景也较为可控。 在我看来，CLLS 具有巨大的投机性，值得“买入”，因为它在lasme-cel 方面具有临床潜力，估值低廉，并且与研发机构建立了合作关系。 Cellectis SA (CLLS) 是一家生物技术公司，利用其转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) 和PulseAgile电穿孔技术开发异体 CAR-T 疗法。CLLS 致力于治疗 B 细胞恶性肿瘤中存在高度未满足需求/接受过多线治疗的患者。该公司拥有两项自主研发的领先资产：用于治疗复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 ( r/r B-ALL) 的lasme -cel (UCART22)（目前处于 I/II 期临床试验阶段）和用于治疗复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (r/r B-NHL) 的eti -cel (UCART20x22)（目前处于 I 期临床试验阶段）。此外，CLLS 还与Allogene (ALLO)、Servier 和Iovance (IOVA) 合作，获得其 TALEN 技术在 r/r 大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL)、r/r 肾细胞癌 (RCC) 和黑色素瘤方面的授权。我认为，CLLS 仍然是该领域极具潜力的“买入”标的，因此我重申对该股的看涨立场。 CAR-T候选药物 Cellectis SA 是一家临床阶段的生物技术公司，致力于基因编辑和用于治疗血液系统恶性肿瘤的现成 CAR-T 细胞疗法。CLLS 成立于 1999 年，总部位于法国巴黎，并在纽约市和北卡罗来纳州罗利设有办事处。其位于巴黎的工厂（14,000 平方英尺）专注于 CMC 开发、材料以及为 CLLS 的欧洲业务提供全面支持。而 CLLS 位于罗利的工厂（82,000 平方英尺）则专门用于其符合美国 UCART GMP 标准的生产、供应链和物流。我最初在 2024 年 8 月对 CLLS 进行过分析，自那时以来，该股已上涨118.8%，因此我认为有必要更新我的分析报告。 简单回顾一下，CLLS 使用一种名为转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) 的基因编辑平台。这是一种将正常供体细胞转化为治疗细胞的编辑引擎。该平台能够在每批细胞的相同位置进行精确且可重复的编辑，从而以标准化和可控的方式生产出即用型细胞。TALEN 是一种经过基因工程改造的蛋白质，能够识别特定的 DNA 序列，并包含一种核酸酶，可以在该精确位置切割 DNA。通过这种方式，CLLS 的技术可以替换、修复或插入细胞中的基因。 此外，CLLS基于TALE的碱基编辑器可以在不造成双链断裂的情况下将一个DNA碱基替换为另一个碱基。这一点至关重要，因为双链断裂会导致基因毒性，就像CRISPR核酸酶有时会造成基因毒性一样。另外，基于TALE的基因调节器可以在不改变基因DNA序列的情况下激活和失活基因。TALENs能够： 1）去除T细胞受体，从而防止供体T细胞攻击患者，降低移植物抗宿主病风险。TALENs还可以2）灭活免疫标志物，帮助细胞抵抗某些淋巴清除药物的作用。最后，TALENs还可以3）插入新的基因（例如CAR），帮助T细胞识别并杀死癌细胞。 CLLS 还利用PulseAgile电穿孔技术将编辑工具导入细胞。PulseAgile可大规模生产，旨在高效递送 CLLS 的工具，同时保持细胞活性。CLLS 的同种异体疗法始于来自健康个体的供体 T 细胞。然后，CLLS 使用 TALEN 和PulseAgile技术去除可能导致排斥反应或移植物抗宿主病的片段，并插入 CAR 或其他有用的修饰。该公司扩增并冷冻大量编辑后的细胞，制成可供多名患者使用的剂量，类似于储存生物制剂。值得注意的是，这种生产工艺也具有很强的可扩展性，因为单批次即可生产数百剂。最终产品是一种预制的现成化合物，可作为定制的自体细胞产品使用。 值得一提的是，CLLS还有三个候选药物参与合作项目，这些药物均采用CLLS的技术，但由其他公司开发。首先，1） Cema -cel（ALLO-501A）是一种基于TALEN基因编辑平台的同种异体CD19靶向CAR-T细胞疗法，目前正处于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）的II期临床试验阶段。其次，2）Allo-316是一种同种异体CD70靶向CAR-T细胞疗法，目前正处于治疗复发/难治性肾细胞癌（RCC）的I期临床试验阶段。第三，3）IOV-4001是一种同种异体基因编辑肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）产品，目前正处于治疗黑色素瘤的I期临床试验阶段。 同种异体管道 鉴于此，CLLS的研发管线包括两个自主研发的候选药物，分别是：1) lasme -cel（或UCART22）和eti -cel（或UCART20x22）。UCART22目前正在进行一项I/II期临床试验（BALLI-01）。BALLI-01招募了40名多次复发的年轻成人患者。BALLI-01的第一阶段试验使用了由合同生产商（CDMO）生产的早期产品。而第二阶段试验则使用了CLLS在其自有工厂生产的改良型II期产品，并采用了不同的剂量水平。BALLI-01的第一阶段产品最初用于治疗18名患者，客观缓解率（ORR）为28%。 此外，UCART22 是一种靶向 CD22 的 CAR-T 细胞疗法，用于治疗复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (r/r B-ALL)。值得注意的是，接受 UCART20x22 治疗的患者通常对多种既往治疗（例如 blinatumomab、 inotuzumab和 CD19 CAR-T）均无反应。有趣的是，P2 阶段对 22 名患者进行了给药，达到了高达 68% 的客观缓解率 (ORR)，其中完全缓解 (CR/ CRi ) 率高达 36%。最高剂量组（12 名患者）的 ORR 为83 %，CR/ CRi率为 42% 。目前，CLLS 预计将于 2026 年公布其首个关键性 II 期临床试验结果，基于此前令人鼓舞的数据，我认为这将对公司股价起到积极的推动作用。 至于UCART20x22，这种异基因双靶点CAR-T疗法针对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL），靶向CD20和CD22。UCART20x22目前正在进行I期临床试验（NATHALI-01），纳入7名患者（年龄18-80岁）。这些患者至少接受过两线治疗，包括CD19 CAR-T疗法。该试验旨在确定最佳剂量，然后以该剂量扩大至大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者。迄今为止，该试验结果积极，客观缓解率（ORR）为86%，完全缓解率（CR）为57%。预计到2026年，我们将获得UCART20x22的I期临床试验结束（EoP1）数据，CLLS计划利用这些数据与FDA讨论后续的II期临床试验方案。 估值与风险分析 从估值角度来看，尽管CLLS拥有多个极具潜力的价值型垂直领域，但其市值仍然相对较小，仅为3.624亿美元。该公司最新发布的2025年第三季度财报显示，其资产负债表持有1.922亿美元的现金及等价物。此外，该公司还有8160万美元的金融负债，为简化起见，我将其视为债务。由此，我估计CLLS的企业价值约为2.518亿美元。根据Seeking Alpha网站上关于CLLS的分析，该公司预计到2026年将产生7380万美元的利润。仅此一项就意味着其远期企业价值比（EV/S）仅为3.4，估值相当低廉。相比之下，其所在行业的远期企业价值比中位数接近4.0。 同样，我计算出CLLS在2025年第三季度的现金消耗为400万美元。需要注意的是，我通过将CLLS的经营活动现金流和资本支出相加得出该数字，但由于该公司是一家生物科技公司，我还计入了无形资产的购置。这意味着其年度现金消耗率约为1600万美元，处于可控范围内。这也表明CLLS的现金储备可维持12年，尽管管理层给出的目标更为保守，预计为2027年下半年。这可能是因为他们预计随着临床试验规模的扩大，现金消耗将会增加。 此外，您可以将CLLS视为拥有两大价值垂直领域。就我个人而言，我认为CLLS的主要投资标的在于其自主研发的资产，尤其是UCART22。然而，UCART22距离获得FDA批准显然还有数年时间。毕竟，其最先进的临床试验仍处于I期。不过，仅UCART22（或lasme - cel ）一项，到2035年就可能达到7亿美元的销售峰值（当然，前提是获得监管部门的批准）。鉴于CLLS的发展前景和令人鼓舞的试验数据，我认为这一角度足以支撑我对该股的长期看涨观点。 此外，CLLS还与Allogene 、Servier、 Iovance (IOVA)和AstraZeneca (AZN)建立了颇具吸引力的合作关系。这些合作关系将为CLLS带来可观的潜在里程碑付款和许可费收入。毕竟，其资产负债表显示约有9400万美元的递延收入，随着合作研发项目的推进，CLLS有望在未来几年内逐步实现这些收入。如果这些合作最终促成药物获批，CLLS还将获得特许权使用费。 换句话说，即使其内部研发项目失败，合作项目仍有可能带来持续的特许权使用费。当然，这也是CLLS面临的主要风险。如果其研发最终失败，所有项目（包括内部研发和合作项目）均未成功，那么CLLS可能会导致股东遭受重大损失。然而，这是生物科技公司固有的风险，而且根据其目前令人鼓舞的试验数据，我认为这对CLLS股票而言并非特别值得担忧。显然，CLLS是一家微型股公司，这使得其股价波动性远高于同行业的大型股。事实上，其成交量仅为17.16万股，按目前每股5.30美元的价格计算，交易流动性非常低，仅为90万美元。因此，我认为即使是小额的买卖订单也可能对股价产生显著影响。 最后，CLLS似乎卷入了一起与其基于TALEN的基因编辑技术相关的专利诉讼。然而，据我所知，这起诉讼仍处于非常早期的阶段。因此，我认为这种不确定性可能需要数年时间才能显现。我并非律师，所以对此了解有限，但请记住，专利诉讼在生物技术领域十分常见。因此，目前我认为这起诉讼对CLLS而言是“业务运营的一部分”，而非重大风险。不过，如果后续进展表明这起诉讼具有实际效力，那么CLLS的股价也可能大幅下跌，因此务必注意这种尾部风险。 结论：重申“买入”评级 总体而言，我仍然非常看好CLLS的长期前景，主要基于其lasma -cel项目的前景。我认为他们与合作伙伴的合作也极具吸引力，而且其充足的现金流也为他们提供了足够的运作空间。但请记住，这仍然是一家市值极小的生物科技公司，其最终发展取决于监管部门的批准，而这本身就具有很高的投机性。