Alnuctamab

尽管全球经济环境充满挑战，但大型制药公司对创新的投入依然是决定未来竞争力的核心指标。2025年，全球研发预算最高的10家药企排位发生微妙变化：有人借势重磅药物现金牛疯狂增加筹码，有人因大额交易沉寂而缩减开支。默沙东虽削减预算仍蝉联榜首，而礼来则凭借减肥药的巨大成功一路高歌猛进。 以下为Fierce Biotech统计的2025年研发预算Top 10药企具体盘点： 2025年研发预算Top 10制药巨头 第1名：默沙东 (Merck & Co.) 蝉联榜首，靠“瘦身”交易稳坐钓鱼台 研发预算：157.9亿美元 | 同比：-12% 对于默沙东来说，这是一个相对平静的交易年，但这并未撼动其榜首位置。2025年，默沙东研发投入下降12%，主要原因是相比2024年少了数笔超过5亿美元的大额并购开支。2024年的大手笔推高了基数，而2025年最大的支出仅为一笔向LaNova Medicines支付的3亿美元技术转让费。 不过，别被表象迷惑。虽然BD支出降温，但默沙东在基础研究、早期及临床开发上的“内功”修炼并未松懈。其核心研发部门默克研究实验室（MRL）去年花费了108亿美元，同比净增7亿美元。随着“药王”Keytruda专利悬崖的临近，默沙东正把这笔钱砸向寻找下一个接班人的征途上。 第2名：罗氏 (Roche) —— 重回亚军，押注新一代抗肿瘤药 研发预算：147.3亿美元 | 同比：-6% 曾经长期霸占榜首的罗氏，在过去三年一直屈居第三，2025年终于上升一位。尽管总预算微降6%，但在肿瘤领域的深耕依然是其研发开支的最大出口。 罗氏年报中点名了KRAS抑制剂Divarasib和口服SERD药物Giredestrant。Divarasib被视为挑战安进Lumakras等现有KRAS药物的潜力股，计划于2026年提交上市申请；而Giredestrant在早期乳腺癌辅助治疗中展现出了降低复发风险30%的潜力，预示着罗氏在激素受体阳性乳腺癌领域的统治力有望延续。 第3名：强生 (Johnson & Johnson)   收缩战线，靠“买买买”弥补管线挫折 研发预算：146.6亿美元 | 同比：-14.9% 强生在2025年大幅收缩了内部研发开支，排名从常年第二滑落至第三。但这种收缩更像是一种策略转移：既然内部研发遇到挫折，不如直接买成熟的。 2025年初，强生豪掷146亿美元收购CNS巨头Intra-Cellular Therapies，成为年度最大并购案。面对抑郁症项目失败、基因疗法折戟以及与Genmab合作终止等多重打击，强生试图通过引入外部优质资产来稳住阵脚。好消息是，其与Protagonist合作的银屑病药物Icotrokinra在头对头试验中击败了BMS的Sotyktu，为后续增长保留了火种。 第4名：阿斯利康 (AstraZeneca)   稳中有升，研发占比依旧惊人 研发预算：142.3亿美元 | 同比：+5% 阿斯利康延续了研发投入增长的传统，尽管5%的增幅较前两年有所放缓。值得注意的是，其研发投入占总营收比例高达24.2%，在巨头中名列前茅，足见其对创新的执着。 虽然去年有淀粉样变性试验失败的不利消息，且砍掉了一款长效松弛素类似物管线，但阿斯利康并未放弃在该领域的探索，计划于2026年下半年继续推进另一款松弛素候选药物的2b期试验。 第5名：礼来 (Eli Lilly)  减肥药印钞机启动，研发投入狂飙突进 研发预算：133.4亿美元 | 同比：+21.4% 如果说2025年谁最舍得在研发上花钱，那一定是礼来。凭借替尔泊肽这款“全球药王”带来的巨额现金流，礼来研发预算同比暴涨21.4%。 当公司市值突破万亿美元大关时，礼来明确表示要用这些钱成为全球创新生态的“支柱”。他们不仅推出了制药行业最大的超级计算机LillyPod，还在全球扩建孵化器网络。有钱，就是这么任性且富有远见。 第6名：诺华 (Novartis)  胃口大开，并购驱动研发排名跃升 研发预算：112.0亿美元 | 同比：+12% 诺华是今年榜单上跃升幅度最大的选手，连跳三级。背后动力源于激进的并购策略。在花了29亿美元买下MorphoSys后，诺华年底更是抛出120亿美元巨资收购Avidity Biosciences，旨在确立其在神经肌肉疾病领域的领导地位。 从神经科学到心血管，再到肾病，诺华通过一系列精准的补强收购，将研发预算推向了新高。 第7名：辉瑞 (Pfizer)  后新冠时代重整旗鼓，押注下一代减肥药 研发预算：104.4亿美元 | 同比：-4% 随着新冠产品收入下降，辉瑞的研发投入略有收缩，但仍稳住第七名位置并有所回升。2025年对辉瑞最大的意义在于确立了在减肥领域的长期野心。 在经历了与诺和诺德的竞购战后，辉瑞最终以100亿美元成功将新一代减肥药生物技术公司Metsera收入麾下。显然，辉瑞不想再错过这班通往千亿市场的列车。 第8名：百时美施贵宝 (BMS)   勒紧裤腰带，降本增效成主旋律 研发预算：99.5亿美元 | 同比：-11% BMS在2025年明显收紧了钱袋子。CEO博纳博士推行了一项在20个月内节省15亿美元的计划，导致研发投入下降。 主要原因是早期研究费用缩减以及资产减值损失的减少。去年BMS曾因终止Alnuctamab等项目而记录了近10亿美元的减值，而2025年这一数字大幅回落。在专利悬崖压力下，BMS正试图通过提高研发效率而非单纯堆钱来维持竞争力。 第9名：艾伯维 (AbbVie)   巨额赌注失败后的理性回归 研发预算：91.0亿美元 | 同比：-28.9% 艾伯维的研发预算经历了过山车。去年因87亿美元收购Cerevel导致预算暴增，但随着收购的核心资产Emraclidine在精神分裂症试验中惨败，艾伯维在2025年重回理性，研发投入同比大降近三成。 尽管如此，91亿美元的体量仍远超2023年水平。艾伯维CEO明确表示，为了摆脱对修美乐继任者Skyrizi和Rinvoq的依赖，并购依然是关键策略，只是出手会更加谨慎。 第10名：赛诺菲 (Sanofi)  流年不利，高投入遭遇低回报 研发预算：88.5亿美元 | 同比：+6% 法国巨头赛诺菲勉强挤进前十，但过去一年的运气实在欠佳。投入近90亿美元搞研发，换来的却是一连串临床试验的失败：哮喘、银屑病、慢阻肺项目接连折戟。 这与CEO韩保罗强调的“成为科学驱动的生物制药公司”愿景背道而驰。剥离消费者健康业务本是为了聚焦研发，但目前的产出效率显然难以令投资者满意。 结语 纵观2025年全球研发预算Top 10榜单，我们能看到一幅清晰的行业图景：在专利悬崖与价格谈判的双重压力下，巨头们的研发策略正在深度分化。 以礼来、诺华为代表的“进攻派”，凭借爆款药物的现金流支撑，正以惊人的速度增持研发筹码，试图在下一代技术浪潮中抢占身位；而以默沙东、强生为首的“守成派”，则在精简开支的同时，通过精准的并购与外部合作来弥补内部管线的波折。 这组数据背后折射出一个残酷的真相：在制药行业，每年豪掷百亿美元研发经费，换来的可能仍是临床试验的九死一生。正如艾伯维因押注失败而导致预算大幅波动，赛诺菲投入产出比严重失衡——钱多固然重要，但把钱投对地方，才是决定未来十年座次的关键。 对于中国医药行业而言，这份榜单既是一面镜子，也是一剂清醒剂。当我们还在为突破十亿、百亿营收而欢欣鼓舞时，全球顶尖玩家早已在千亿研发的赛道上展开了下一轮军备竞赛。好在，创新的本质从来不是简单的资金堆砌，而是对科学规律的敬畏和对未满足临床需求的精准洞察。 2026年的大幕已经拉开，下一个药王会诞生于谁家？让我们拭目以待。 参考资料 1.https://www.fiercebiotech.com/special-reports/top-10-pharma-rd-budgets-2025 往期阅读推荐 点击标题跳转到对应原文 01-《生物医药领域融资动态及行业观察》（26年04月04日-04月10日） 02-《生物医药人才变动信息》（26年04月03日-04月09日） 03-《2026年3月国内外药企裁员情况汇总》 04-《2026年3月全球医药并购市场总结解析》 05-《生物医药领域融资动态及行业观察》（26年03月28日-04月03日） 06-《生物医药人才变动信息》（26年03月27日-04月02日） 07-《全球3月生物医药融资“暖风”频吹》 08-《2026年第二季度FDA值得关注的5项决定》 More exciting content is continuously being updated. 免责声明 “会会药咖”文章旨在传递信息，我们力求提供准确资讯，但对其完整性、准确性不做担保，所有内容仅供参考，不构成任何商业或医疗建议，使用者自行承担风险。如对内容有疑议，请及时联系我们。本声明与法律法规冲突时，以法律法规为准。 会会药咖建群啦！ 分 享 生 物 医 药 行 业 讯 息  、 专 业 知 识 扫 码 审 核 进 群 Cooperation 如有合作需求，欢迎随时与我们联系~ 会 务 合 作 微  信丨柏鳌创新 电  话丨18000558050 媒 体 合 作 微  信丨会会药咖 电  话丨15828041131 喜欢这篇文章，别忘了点一点文章末尾的“点赞”“分享”“喜欢”。 把我们设为星标，让我们之间的深度链接不会错过。

1  BCMA的基本生物学特性 B细胞成熟抗原(BCMA，又称TNFRSF17/CD269)是MM免疫治疗的核心靶点，其生物学特征决定了靶向治疗的可行性与局限性，核心特性如下：  No.1 基因与蛋白结构 ● 基因基础 ①编码基因：由位于16号染色体短臂(16p13.13)的TNFRSF17基因编码，全长2.92kb，包含3个外显子和2个内含子，基因结构决定了蛋白的功能分区。 ②剪接变异体：存在4种天然剪接变异体，不同变异体在配体结合亲和力、膜锚定能力及胞内信号传导效率上存在差异，但其核心功能均围绕浆细胞存活调控。 ● 蛋白结构：BCMA是由184个氨基酸组成的20.2kDa-III型跨膜糖蛋白，整体分为三个功能域，各结构域分工明确。 ①胞外域(N端)：1-54AA，含6个半胱氨酸组成的保守基序，是配体(APRIL、BAFF)结合的关键区域，决定了与配体的特异性相互作用； ②跨膜域：55-77AA，为疏水性氨基酸序列，负责将蛋白锚定在细胞膜上，保障膜结合型BCMA的稳定表达； ③胞内域(C端)：78-184AA，含肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)结合基序，可招募TRAF5、TRAF6等分子，介导下游信号通路激活，是功能传导的核心区域。 图1 BCMA基因和蛋白质的示意图 ● 氨基酸序列：MLQMAGQCSQ-NEYFDSLLHA-CIPCQLRCSS-NTPPLTCQRY-CNASVTNSVK-GTNAILWTCL-GLSLIISLAV-FVLMFLLRKI-NSEPLKDEFK-NTGSGLLGMA-NIDLEKSRTG-DEIILPRGLE-YTVEECTCED-CIKSKPKVDS-DHCFPLPAME-EGATILVTTK-TNDYCKSLPA-ALSATEIEKS-ISAR  No.2 表达分布规律 ● 组织/细胞特异性 ①主要表达：集中于浆母细胞、正常浆细胞、恶性浆细胞(MM细胞)，少量表达于定向分化为浆细胞的记忆B细胞、浆细胞样树突状细胞； ②不表达/低表达：初始B细胞、造血干细胞、非造血组织(仅睾丸、气管、胃肠道部分区域因含少量浆细胞可能有微弱表达)，这种高度特异性表达最大程度降低了靶向治疗的脱靶毒性。 ● 恶性表达特点 ①高表达特性：80%-100%的MM细胞系均表达BCMA，且恶性浆细胞的BCMA表达水平显著高于正常浆细胞； ②动态变化：随MM疾病进展(从意义未明的单克隆丙种球蛋白病MGUS→冒烟型MMSMM→活动性MM)，BCMA表达逐渐上调； ③预后关联：BCMA高表达与MM患者不良预后正相关，是疾病活动度的重要生物标志物。 图2 B细胞成熟抗原（BCMA）在浆细胞（PCs）中的生物学意义  No.3 配体结合与信号通路 ● 天然配体及结合特性 ①天然配体：增殖诱导配体(APRIL)和B细胞激活因子(BAFF)，主要由骨髓基质细胞、破骨细胞、巨噬细胞旁分泌产生； ②结合差异：APRIL与BCMA的结合亲和力远高于BAFF(约1000倍)，且APRIL还可结合TACI受体，而BAFF更倾向于结合BAFF-R，因此APRIL在BCMA介导的MM病理过程中作用更关键。 ● 下游信号通路及功能 配体与BCMA结合后，通过胞内TRAF结合基序激活三条核心信号通路，共同调控MM细胞的生存与增殖： ①NF-κβ通路：最主要的下游通路，激活后上调抗凋亡蛋白(Mcl-1、BCL-2、BCL-XL)表达，抑制MM细胞凋亡； ②RAS/MAPK通路：促进MM细胞周期进展，增强细胞增殖能力； ③PI3K-PKB/Akt通路：进一步强化抗凋亡信号，同时诱导细胞黏附分子(ICAM-I)、血管生成因子(VEGF、IL-8)和免疫抑制分子(IL-10、PD-L1、TGF-β)产生，构建有利于MM细胞存活的骨髓微环境。 图3 BCMA信号通路  No.4 生理与病理功能 ● 生理功能：生理状态下BCMA的天然配体为增殖诱导配体(APRIL)和B细胞激活因子(BAFF)，其中APRIL结合亲和力更高。配体结合后，BCMA激活NF-κB、JNK、MAPK、PI3K/AKT等下游通路，维持长寿命浆细胞存活、调控B细胞成熟分化与体液免疫。 ● 病理功能：在MM病理进程中，BCMA过表达持续激活肿瘤细胞生存通路，促进MM细胞增殖、抗凋亡与化疗耐药，同时通过旁分泌信号构建骨髓免疫抑制微环境，是MM发生发展的关键驱动因子。 图4 不同疾病状态下BCMA的差异表达  No.5 可溶性BCMA（sBCMA）的特性与意义 ● 产生机制：膜结合BCMA可被γ-分泌酶切割胞外域，释放可溶性BCMA(sBCMA)进入外周血，可降低肿瘤细胞膜BCMA密度。 ● 核心生物学功能 ①生物标志物价值：MM患者血清sBCMA水平显著高于健康人群，且与肿瘤负荷、疾病进展程度正相关，是评估预后的重要指标。 ②治疗干扰作用：sBCMA可作为“诱饵受体”，中和血液中的APRIL/BAFF配体，同时结合抗BCMA治疗药物(抗体、CAR-T)，削弱靶向治疗的效果。 ③疗效监测作用：sBCMA血清半衰期仅24-36小时(远短于M蛋白的3-4周)，可快速反映疾病变化。BCMA靶向治疗后，患者血清sBCMA水平会快速、显著下降，若治疗有效则持续维持低水平，复发时会再次反弹，可作为实时疗效监测的核心指标。sBCMA水平变化与治疗类别无关，可普遍用于不同方案的疗效监测。  No.6 多发性骨髓瘤(MM)的现有研究背景 MM是全球第二常见的血液系统恶性肿瘤，以骨髓内克隆性浆细胞异常增殖为核心特征，目前仍为不可治愈性疾病，其临床诊疗与研究背景如下： ● 传统治疗格局与未满足需求 MM的传统一线治疗以三大类药物为核心：蛋白酶体抑制剂（PIs，硼替佐米、卡非佐米）、免疫调节药物（IMiDs，来那度胺、泊马度胺）、抗CD38单克隆抗体（达雷妥尤单抗、isatuximab）。尽管一线治疗可使多数患者达到缓解，但几乎所有患者最终都会进展为复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），尤其是三药暴露/三药难治（TCE）患者，治疗选择极其有限，预后极差。 ● 疾病核心临床难点 ①肿瘤异质性与克隆进化：MM固有的基因组不稳定性导致治疗过程中耐药克隆持续筛选出现，是复发的核心根源；约25%的新诊断患者为高危MM，会出现早期复发、一线治疗即耐药，约15%的患者总生存期不足2年。 ②免疫抑制骨髓微环境：骨髓微环境中大量免疫抑制细胞、抑制性细胞因子富集，既促进肿瘤细胞存活，又介导免疫逃逸，削弱免疫治疗效果。 ③多药耐药普遍化：经多线治疗的RRMM患者，对传统化疗、靶向药物普遍耐药，亟需全新作用机制的治疗策略。 ● BCMA靶向治疗的临床地位 基于BCMA在MM细胞上的高特异性表达与关键病理作用，BCMA靶向免疫治疗已彻底改变RRMM的治疗格局，多款疗法获FDA批准上市，成为TCERRMM的标准治疗方案，同时正在向一线治疗、高危MM人群快速推进，是MM治疗领域近十年最重大的突破。 图5 BCMA靶向免疫疗法 表1 多种BCMA靶向疗法在多发性骨髓瘤中的主要区别 2  BCMA靶向CAR-T细胞治疗  No.1 核心机制 基因工程改造患者自体T细胞，表达BCMA特异性CAR，回输后识别并杀伤BCMA阳性MM细胞，杀伤效率高、缓解持久。CAR-T是BCMA靶向治疗中疗效最持久、深度缓解率最高的疗法。 ● 治疗过程：采集患者自体T细胞，经基因工程修饰表达BCMA特异性CAR(含scFv、铰链区、跨膜域、共刺激域、CD3ζ信号域)，体外扩增后回输；输注前需进行淋巴耗竭化疗(环磷酰胺+氟达拉滨)，为CAR-T细胞扩增创造环境。 ● 关键结构差异：共刺激域(CD28/4-1BB/OX40)、scFv来源(鼠源/人源/羊驼源)、转导方式(逆转录病毒/慢病毒/非病毒载体)、安全开关(截断型EGFR等)。 图6 迄今为止用于多发性骨髓瘤患者的BCMA CAR-T细胞疗法概述  No.2 临床在研创新产品与技术突破 ● 新型抗原识别域设计：包括全人源VHH结构的FHVH33、Centyrin支架的P-BCMA-101(非病毒piggyBac转座系统，带iCasp9安全开关)、D结构域的CART-ddBCMA(ORR100%，CR/sCR76%)、三聚体APRIL配体的TriPRILCAR(双靶向BCMA/TACI，克服抗原逃逸)。 图7 BCMA CAR中多样的细胞外识别结构域 ● 双靶点CAR-T：BCMA/CD19双靶点的GC012F，新诊断高危MM患者ORR100%，sCR95.5%，100%实现MRD阴性；BCMA/CD38、BCMA/GPRC5D双靶点产品也进入临床阶段，可显著降低抗原逃逸风险。 图8 双重CAR设计，同时靶向两种多发性骨髓瘤相关抗原 ● 技术平台创新：快速制造平台(PHE885，T-Charge平台2天内完成生产，ORR98%)、异体通用型CAR-T(ALLO-715、P-BCMA-ALLO1，基因编辑敲除TCR/MHC，实现“现货型”供应，解决自体CAR-T制备周期长的痛点)。 表2 嵌合抗原受体（CAR）T细胞用于多发性骨髓瘤 表3 FDA批准的BCMA靶向CAR T细胞产品及正在进行临床试验的产品  No.3 核心优势(相较于ADC/BsAb) ①杀伤效率强：单次输注后可体内扩增，形成持久抗肿瘤免疫，深度缓解率(CR/sCR、MRD阴性率)更高。 ②缓解更持久：CAR-T细胞可长期存活并形成免疫记忆，降低复发风险，中位缓解持续时间(mDoR)更优。 ③受sBCMA干扰小：扩增后的CAR-T细胞对可溶性BCMA的“诱饵效应”耐受性更强，疗效受靶点干扰程度低。 ④给药便捷：多数为单次输注，无需持续静脉输注(BiTE)或频繁给药(部分ADC)，患者依从性更高。 ⑤适应范围广：对多线治疗后T细胞功能未严重耗竭的患者仍有效，部分产品可用于高危/难治性MM。  No.4 核心挑战 ● 毒性相关挑战 ①细胞因子释放综合征(CRS)：Meta分析显示发生率80.3%，≥3级发生率14.1%，MM患者中严重程度低于ALL/NHL，与预处理后T细胞功能受损相关。 ②免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)：发生率10.5%，罕见严重病例，但需警惕迟发性神经毒性(如帕金森样运动障碍)，可能与中枢神经系统中少量BCMA表达相关。 ③继发恶性肿瘤：FDA已要求CAR-T产品添加黑框警告，需长期监测患者继发T细胞淋巴瘤/白血病风险。 ● 疗效相关挑战 ①抗原逃逸：BCMA表达下调/缺失、基因突变或sBCMA干扰，双特异性CAR-T可部分克服，但仍需优化多靶点组合。 ②肿瘤微环境(TME)抑制：骨髓微环境中MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等分泌抑制性细胞因子，导致CAR-T细胞耗竭、增殖能力下降。 ③制造与可及性：传统自体CAR-T制备周期长(数天至数周)，难以满足疾病快速进展患者需求；异体CAR-T面临移植物抗宿主病(GVHD)、宿主排斥等问题。  No.5 技术优化与未来方向 ● 制造工艺革新 ①缩短制备时间：PHE885(T-Charge平台)2天内完成制备，Ⅰ期试验ORR98%，CR率42%，3级CRS发生率10%；GC012F(FasTCAR平台)24小时制备，保留T细胞干性，提升增殖与持久性。 ②标准化与规模化：非病毒转染技术(如piggyBac)降低成本，异体CAR-T(如P-BCMA-ALLO1、ALLO-715)实现“现货供应”，扩大可及性。 ● 下一代CAR-T设计 ①多靶点拓展：除BCMA/CD38/CD19/GPRC5D外，探索BCMA与SLAMF7、NKG2DL等组合，进一步降低逃逸风险。 ②功能增强改造：联合γ-分泌酶抑制剂(提升膜BCMA表达)、免疫检查点抑制剂(改善T细胞耗竭)，增强CAR-T细胞浸润与存活。 ③安全开关优化：iCasp9、截断型EGFR等可快速终止CAR-T细胞活性，降低严重毒性风险。 ● 适应症与联合策略拓展 ①向新诊断高危MM推进(如GC012F一线治疗试验)，探索CAR-T作为诱导/巩固治疗替代自体干细胞移植(ASCT)。 ②联合传统药物(PI、IMiD)或其他免疫疗法(双特异性抗体、ADC)，提升深度缓解率与持续时间。 ● 基础研究与转化 ①深入解析BCMA抗原逃逸机制(如胞啃作用、内吞下调)，指导CAR结构优化； ②开发iPSC来源CAR-NK细胞(如FT576，双靶向BCMA/CD38)，避免GVHD，实现规模化生产。 3  BCMA靶向ADC  No.1 核心机制 由“抗BCMA抗体+连接子+细胞毒性载荷”组成，抗体特异性结合MM细胞表面BCMA后内吞，通过可切割/非可切割连接子释放载荷(如微管抑制剂、DNA毒性药物)，诱导肿瘤细胞凋亡；部分ADC通过去岩藻糖基化Fc段增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和吞噬作用(ADCP)。 图9 抗BCMA-ADC在多发性骨髓瘤细胞中的一般机制作用  No.2 核心优势(相较于CAR-T/BsAb) ①无需依赖患者免疫系统功能，适用人群更广； ②制备周期短、成本较低，为“现成药物”，可快速给药； ③免疫过度激活风险低，细胞因子释放综合征(CRS)等严重不良反应发生率低于CAR-T/BiTE； ④给药频率低(多为每3周1次输注)，患者依从性优于需持续输注的BiTE。 表4 带有B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体–药物偶联物（ADC）  No.3 BCMA靶向ADC的耐药机制 ● 靶点相关耐药 ①BCMA表达下调/缺失：MM克隆异质性导致BCMA低表达/阴性亚克隆增殖，或治疗诱导BCMA表达降低； ②sBCMA干扰：高浓度sBCMA与ADC抗体结合，阻碍其与膜BCMA结合，降低细胞内吞效率。 ● 内吞与载荷释放缺陷 ①内吞途径异常(如网格蛋白介导的内吞功能障碍)，导致ADC无法进入细胞； ②溶酶体pH改变或蛋白酶活性不足，影响连接子切割或抗体降解，导致载荷释放受阻(如T-DM1耐药模型中溶酶体pH异常)。 ● 药物外排增强：ATP结合盒(ABC)转运体(如多药耐药蛋白MDR)主动将细胞内载荷排出，降低胞内药物浓度。 ● 细胞存活通路激活 ①DNA修复通路(尤其是同源重组通路HR)上调，RAD51蛋白表达增加，修复载荷介导的DNA损伤； ②抗凋亡通路激活(如BCL-2家族蛋白上调)，抵抗凋亡信号。 ● 载荷靶点突变：极少数情况下，载荷作用靶点(如微管蛋白、RNA聚合酶Ⅱ)突变，降低载荷结合亲和力，但目前尚未在ADC耐药模型中明确证实。 图10 抗BCMA-ADC治疗多发性骨髓瘤的一般耐药机制  No.4 克服耐药的策略 ● 靶点结合与结构改良 ①双表位/双特异性设计：开发双表位ADC(同时结合BCMA两个不同胞外域)或双特异性ADC(BCMA+CD38/CD19/GPRC5D)，提升对低表达BCMA细胞的识别能力，减少抗原逃逸。 ②抗体亲和力优化：通过定向进化技术增强抗体对膜BCMA的结合特异性，降低对可溶性BCMA(sBCMA)的亲和力(如MEDI2228设计)，减少“诱饵受体”干扰。 ③γ-分泌酶抑制剂(GSIs)联合：联用nirogacestat等GSIs，减少BCMA膜切割，降低sBCMA生成，提升膜BCMA密度，增强ADC结合效率。 ● 连接子与载荷升级 ①连接子优化：采用pH敏感型或蛋白酶敏感型可切割连接子，提升肿瘤微环境特异性释放效率；增强连接子稳定性，减少循环中载荷脱落导致的脱靶毒性。 ②新型载荷开发：替换传统微管抑制剂(如MMAF)，采用DNA交联剂(PBD二聚体)、RNA聚合酶抑制剂(α-鹅膏蕈碱)等新型载荷，增强对静止期MM细胞及耐药克隆的杀伤作用。 ③载荷耐药规避：选择ABC转运体低亲和力载荷(如PBD)，或通过亲水连接子降低载荷疏水性，减少多药耐药蛋白(MDR)介导的药物外排。 ● 药效增强与毒性控制 ①抗体功能强化：通过去岩藻糖基化修饰Fc段，增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和吞噬作用(ADCP)，协同载荷杀伤肿瘤细胞。 ②特异性毒性缓解：优化载荷结构(如降低角膜上皮细胞摄取效率)，或开发眼部保护策略(如预防性使用人工泪液、糖皮质激素滴眼液)，减轻Belantamab-mafodotin相关角膜病变。 ③给药方案调整：探索低剂量高频次、联合用药减量等方案，在维持疗效的同时降低单药毒性。 ● 联合治疗策略深耕 ①与标准疗法联用：ADC+IMiD(来那度胺)/PI(硼替佐米)，协同激活免疫与抑制肿瘤信号(如Belantamab-mafodotin+Pd方案ORR达88.9%)； ②与免疫疗法联用：ADC+PD-1/PD-L1抑制剂，逆转肿瘤微环境免疫抑制，增强ADC介导的免疫原性细胞死亡； ③与DNA修复抑制剂联用：ADC+ATMi/ATRi/WEE1i，抑制RAD51介导的DNA修复，增强PBD类载荷的细胞毒性。 4 BCMA靶向BsAb(含BiTE)  No.1 核心机制 工程化设计具有双抗原特异性，一端结合MM细胞BCMA，另一端结合T细胞CD3ε，可桥接内源性T细胞与肿瘤细胞，无需抗原呈递细胞及MHC匹配，直接形成细胞毒性突触，激活多克隆T细胞杀伤肿瘤细胞，无需个体化制备，可快速给药，是无法接受CAR-T治疗患者的核心选择。核心风险为细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。 图11 双特异性抗体构造通过双抗原特异性促进细胞间相互作用  No.2 主要类型 ● 按分子结构设计分类 ①单链可变片段(scFv)融合型(BiTE®分子)：无Fc段，由两个串联的scFv组成(N端BCMAscFv+C端CD3scFv)，分子质量小，组织穿透性强，但半衰期短(如早期AMG420半衰期仅数小时)。 ②全长抗体异二聚体型(IgG样结构)：采用Fab臂交换(DuoBody®技术)或工程化Fc段设计，形成异二聚体全长抗体，含完整Fc段，半衰期长(4-18天)，可介导ADCC/ADCP协同杀伤。 ③不对称结构型(2+1结构)：双价结合BCMA(增强亲和力)、单价结合CD3(降低T细胞过度激活风险)，平衡疗效与安全性，减少CRS等严重不良反应。 ● BCMA×CD3双特异性抗体(主流类型) ①核心机制：一端特异性结合MM细胞表面BCMA，另一端结合T细胞CD3ε链，无需抗原呈递细胞及MHC匹配，直接桥接T细胞与MM细胞，激活T细胞释放穿孔素、颗粒酶杀伤肿瘤细胞。 ②代表药物：Teclistamab(JNJ-64007957)、Elranatamab(PF-06863135)、AMG701、CC-93269。 ● BCMA×CD38双特异性抗体 ①核心机制：同时靶向MM细胞高表达的BCMA和CD38，双重识别提升肿瘤特异性，减少抗原逃逸；CD38靶点可增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC)，与BCMA靶向形成协同杀伤。 ②代表药物：BM38 ● BCMA×CD19双特异性抗体 ①核心机制：BCMA靶向成熟MM细胞，CD19靶向骨髓瘤干细胞样克隆(少量表达CD19)，覆盖肿瘤异质性，降低单一抗原缺失导致的耐药风险。 ②代表药物：GC012F ● BCMA×GPRC5D双特异性抗体 ①核心机制：GPRC5D是MM细胞另一高特异性抗原，与BCMA无表达重叠，双靶点设计可有效规避BCMA抗原逃逸，尤其适用于BCMA低表达或耐药的MM患者。 ②代表药物：JNJ-79635322(BCMA×GPRC5D×CD3三特异性抗体同源设计) ● BCMA×其他MM相关抗原双特异性抗体 ①BCMA×TACI：TACI与BCMA共享配体APRIL，部分MM细胞高表达TACI，双靶点设计可扩大肿瘤覆盖范围，代表药物为基于APRIL配体的双特异性CAR-T同源构建体，预临床显示可杀伤BCMA敲除MM细胞。 ②BCMA×SLAMF7：SLAMF7在MM细胞广泛表达，与BCMA协同增强免疫杀伤，目前处于临床前开发阶段，可增强抗体依赖的细胞毒性和吞噬作用。 表5 用于多发性骨髓瘤的临床试验中的双特异性T细胞接合剂  No.3 核心优势(相较于ADC/CAR-T) ● 抗原结合与逃逸抵抗更优：多采用双价结合BCMA设计(如2:1结构)，亲和力更强，对低表达BCMA的MM细胞仍有高效识别能力；部分产品可靶向BCMA+CD38/CD19/GPRC5D等双靶点，直接规避单一抗原逃逸风险，优于单靶点ADC及多数BiTE。 ● 免疫激活更精准高效：同时桥接MM细胞BCMA与T细胞CD3，无需抗原呈递，直接形成免疫突触激活T细胞；部分产品可通过Fc段或共刺激域增强T细胞增殖与细胞毒性，激活效率优于依赖载荷杀伤的ADC，且无BiTE持续输注的免疫过度激活风险。 ● 受sBCMA干扰更小：优化的抗原结合域设计(如优先结合膜BCMA)，对可溶性BCMA(sBCMA)的“诱饵效应”耐受性更强，高sBCMA环境下仍能保持活性，而ADC易被sBCMA竞争性结合，BiTE的桥接作用也易受干扰。 ● 给药便捷性与依从性更高：半衰期长(多为4-18天)，支持每周/每2周皮下注射或静脉输注，无需ADC的每3周输注或BiTE的持续静脉输注，患者治疗负担更低，门诊即可完成给药。 ● 安全性更可控：CRS发生率虽高于ADC，但多为1-2级，且无ADC特有的靶点相关毒性(如角膜病变)；通过阶梯式给药、预处理等策略可进一步降低严重毒性风险，安全性优于部分BiTE的高感染率及ADC的器官特异性毒性。 ● 适用人群更广：对多线治疗后T细胞功能未严重耗竭的患者仍有效，且无需依赖患者骨髓功能(ADC对骨髓功能受损者疗效下降)，也不受BiTE对T细胞数量/功能的严格限制，适用范围覆盖更多RRMM患者。 ● 耐药后治疗价值更高：与ADC、CAR-T的交叉耐药机制不完全重叠，对既往BCMAADC或CAR-T治疗失败的患者仍有一定响应率(如Elranatamab对既往BCMA靶向治疗患者ORR达70%)，而BiTE耐药后缺乏明确的序贯治疗优势。 5 BCMA靶向其他新型疗法  No.1 T细胞抗原偶联物(TAC)疗法 ● 核心机制：融合BCMA抗原结合域、CD3ζ结合域及CD4/CD8共受体结构，无需改造T细胞内源性信号通路，而是通过“劫持”TCR-CD3复合物定向激活T细胞，实现MHC非依赖的MM细胞杀伤；相较于传统CAR-T，TAC-T细胞毒性更低，无明显细胞因子释放综合征(CRS)，且不易诱导T细胞耗竭。 ● 核心优势：抗瘤活性强，可快速清除MM细胞；能形成长期免疫记忆，对后续肿瘤再挑战具有抵抗能力；脱靶效应低，对正常组织损伤小。 ● 发展进展：预临床模型中已证实可有效杀伤BCMA阳性MM细胞，目前处于临床前研发后期，尚未进入人体临床试验。  No.2 抗体偶联T细胞受体(ACTR)疗法 ● 核心机制：通过基因工程改造自体T细胞，使其表达胞外CD16Fc受体及胞内T细胞信号/共刺激域；需与抗BCMA单克隆抗体(如SEA-BCMA)联合使用，CD16受体结合抗体Fc段后激活T细胞，介导抗体依赖的T细胞cytotoxicity(ADTC)杀伤MM细胞。 ● 发展现状：曾开展Ⅰ期临床试验(NCT03266692)评估在RRMM中的疗效，但因出现未预期的安全性问题(具体毒性未公开披露)，已终止临床开发，目前无后续推进进展。  No.3 BCMA靶向癌症疫苗 ● 核心机制：以BCMA抗原肽(或修饰后高亲和力肽)为免疫原，联合佐剂(如Poly-ICLC)接种，激活机体自身特异性细胞毒性T细胞(CTL)和辅助性T细胞，诱导长期抗肿瘤免疫；可与CAR-T、ADC等疗法联合，增强免疫应答持久性，降低复发风险。 ● 适用场景：主要用于高危冒烟型MM(SMM)的疾病进展预防，或自体干细胞移植(ASCT)后的巩固治疗，辅助清除微小残留病(MRD)。 ● 发展进展：处于早期临床探索阶段，临床前研究显示可显著增强BCMA靶向疗法的抗瘤活性，尚无成熟人体临床试验数据披露。  No.4 APRIL通路抑制剂 ● 核心机制：APRIL是BCMA的高亲和力配体，主要由骨髓基质细胞、破骨细胞分泌，通过结合BCMA激活下游促瘤信号；抑制剂(如BION-1301，抗APRIL单克隆抗体)可阻断APRIL与BCMA结合，抑制MM细胞增殖与免疫抑制微环境形成，同时可减少sBCMA产生，增强其他BCMA靶向疗法的疗效。 ● 临床数据：Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，BION-1301单药治疗RRMM具有良好安全性，可显著降低患者血清APRIL水平；目前正在探索与BCMACAR-T、ADC的联合治疗方案，以提升深度缓解率。  No.5 RNA生成抗BCMA×CD8CAR-T疗法 ● 核心机制：通过RNA转染技术制备抗BCMACAR-T细胞，仅短暂表达CAR分子(有限生存期)，可精准控制T细胞激活时长，降低CRS、神经毒性等严重不良反应风险；同时支持多剂量给药，灵活调整治疗强度。 ● 核心优势：制备流程更便捷，成本低于病毒转导CAR-T；毒性可控，适合肿瘤负荷较高或不耐受传统CAR-T的患者。 ● 发展进展：Ⅰ期临床试验(NCT03448978)正在招募RRMM患者，预临床模型中已证实可有效抑制MM细胞增殖，无严重毒性事件。  No.6 BCMA靶向三特异性T细胞激活构建体 ● 核心机制：同时结合MM细胞BCMA、T细胞CD3及人血清白蛋白，白蛋白结合域可延长药物半衰期(达3周)，无需持续输注；双靶点桥接设计增强T细胞激活效率，提升对低表达BCMAMM细胞的杀伤能力。 ● 代表药物：HPN217，目前处于Ⅰ期临床试验(NCT04184050)，主要评估在RRMM中的安全性与初步疗效，预临床显示抗瘤活性优于传统BiTE分子。 仁域生物的产品现货 & 抗体发现服务  No.1 Anti-Human & Cyno BCMA VHH 关键数据 左右滑动查看更多  No.2 其他纳米抗体Leader分子现货列表  No.3 Camel Fc标签重组蛋白列表  No.4 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场  No.5 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制 ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务 ◆ 文库相关产品经销商 protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 参考文献 Chan CH, Yang X, Lyu M, Chen Z, Liu Y, Zhang G, Yu Y. 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