Alnuctamab

赞赋 ® 的获批标志着多发性骨髓瘤在中国迎来了 CELMoD 这一全新治疗品类； CELMoD 是一类靶向蛋白降解药物，其原理源于诺贝尔奖的科学发现，凭借双重作用机制，为多发性骨髓瘤患者带来突破性临床获益； 获批基于 EXCALIBER-RRMM 研究结果，证实赞赋联合方案用于早线复发或难治多发性骨髓瘤（ RRMM ）患者，可显著提升微小残留病（ MRD ）阴性完全缓解（ CR ）率；这是 RRMM 领域首次凭借 MRD 阴性 CR 数据做出的批准。 上海 2026年9月30日 /美通社/ -- 百时美施贵宝宣布，全新CELMoD药物赞赋 ® （盐酸艾泊度胺胶囊 ，英文通用名 Iberdomide，以下简称“IBER”）获得国家药品监督管理局附条件批准，适应症为：本品联合达雷妥尤单抗和地塞米松适用于治疗既往接受过至少一线治疗 （包括一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂）的多发性骨髓瘤成人患者。赞赋是全球首个CELMoD（Cereblon调节性蛋白降解剂）类口服药物，机制源于获得诺贝尔奖的"泛素介导的蛋白酶体降解"原理。此次获批标志着中国多发性骨髓瘤治疗迎来了全新的药物品类。 赞赋是全球首个以微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR）数据作为中间终点获批用于复发或难治性多发性骨髓瘤的药物，其获批基于III期EXCALIBER-RRMM研究。研究评估了赞赋联合达雷妥尤单抗及地塞米松 （IberDd） 对比 达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松（DVd）在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。中位随访16个月时，41%的IberDd组患者在任意时间达到MRD阴性CR，显著优于DVd组（21%，p<0.0001），达到此双主要终点之一 [1] 。MRD阴性是多发性骨髓瘤中评估缓解深度的重要指标，被认为与无进展生存期（PFS）的改善显著相关。研究正继续评估另一主要终点——PFS。 研究中，IberDd方案安全性特征与预期一致，因不良反应导致的停药率为7.8%。接受IberDd方案治疗的患者中，中性粒细胞减少症和感染的发生率分别为90.2%和78.9%，但因此终止治疗的比率较低（分别为1%和1.5%）。 "多发性骨髓瘤目前仍不可治愈，患者经历反复复发的困境，其核心症结之一在于MRD，即治疗后仍残留于体内、难以被常规手段发现的微量肿瘤细胞。早线治疗是实现深度缓解的关键窗口期，IberDd方案在这一阶段的MRD阴性CR率数据令人振奋，靶向蛋白降解的创新机制显著提升了缓解深度，也为改善长期结局带来了切实希望。" EXCALIBER-RRMM 中国主要研究者、中国医学科学院血液病医院临床首席专家邱录贵教授表示， "同时，IBER口服便捷、安全性可控，便于临床管理。期待IBER能成为中国多发性骨髓瘤治疗的新基石，推动疾病管理迈入更深、更持久缓解的新阶段。" 赞赋的作用机制基于泛素-蛋白酶体系统，一种人体细胞内天然存在的蛋白降解机制，相关的研究成果于2004年获得诺贝尔化学奖。赞赋可通过高亲和力结合cereblon（一种E3连接酶，是泛素-蛋白酶体系统的核心环节），诱导骨髓瘤关键致病蛋白Ikaros/Aiolos被精准深度降解。这一效应具有双重作用：一方面可直接诱导骨髓瘤细胞凋亡；另一方面可重塑免疫微环境，包括刺激T细胞、NK细胞活化和分化，从而增强免疫介导的骨髓瘤细胞杀伤作用，也使得赞赋与多种疗法具有协同增效的潜力。 "IBER作为全新CELMoD药物，通过调动人体天然机制识别并降解致病蛋白，从源头杀灭骨髓瘤细胞而非仅抑制其活性，临床数据也显示出其联合方案显著更高的深度缓解率，验证了这一全新技术路径的科学价值。" 中华医学会血液学分会副主委、浆细胞疾病学组组长，中山大学附属第一医院李娟教授表示， "值得关注的是，IBER的机制优势不止于直接疗效，更在于其在全程管理视角下，对T细胞功能状态的积极影响：临床前研究提示 [2] , [3] , [4] ，IBER可增强T细胞活化，有助于维持患者的免疫功能状态，有望为后续的免疫治疗创造更有利条件、支持更可持续的疗效获益。" "赞赋通过优先审评审批程序获国家药品监督管理局批准上市，既是中国'以患者为中心、以价值为导向'政策发展的重要体现，也是将早期科学发现经由'CELMoD这一极具差异化的平台'转化为多发性骨髓瘤治疗价值的里程碑式的成果。" 百时美施贵宝中国总裁钱江 表示："百时美施贵宝始终致力于引领血液学的科学创新。我们着力于加速将这一诺奖机制的创新平台融入临床实践；同时，提升药物可及、惠及更多患者，并助力多发性骨髓瘤的规范化诊疗发展，最大化创新价值向患者获益的转化。" 除了赞赋外，另一款CELMoD药物——mezigdomide已获得国家药品监督管理局药品审评中心突破性治疗药物认定，且上市申请被纳入优先审评，拟用于既往接受过来那度胺和抗CD38单克隆抗体治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。 本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 mezigdomide尚未在任何国家获批，亦未在中国获批。 关于靶向蛋白降解 靶向蛋白降解（TPD）是百时美施贵宝长期深耕的差异化研究平台。这一平台源于泛素-蛋白酶体系统，一种人体细胞内天然存在的蛋白降解机制，相关的研究成果于2004年获得诺贝尔化学奖。百时美施贵宝基于在该领域超过20年的科学探索，为降解传统意义上被认为"难以成药"但具有治疗价值的蛋白提供了全新路径。百时美施贵宝也是目前唯一成功研发并商业化蛋白降解药物用于多发性骨髓瘤治疗的公司。 百时美施贵宝正通过多个在研TPD药物拓展这一平台，目前正在开展临床研究的三大治疗模态包括CELMoD药物、配体导向型降解剂（LDDs）和降解抗体偶联物（DACs）。这种"三管齐下"的研发方式，使百时美施贵宝能够将合适的治疗模态与特定的分子作用机制相匹配，从而最大程度地调控靶点，最终为血液疾病、肿瘤领域乃至更广泛疾病领域的患者提供更多潜在的突破性治疗选择。 关于 CELMoD 药物与赞赋 ® CELMoD（Cereblon调节性蛋白降解剂）是百时美施贵宝基于对血液肿瘤发病机制的深入理解而专门设计的新一代口服靶向蛋白降解药物，代表了一个全新的药物品类。CELMoD药物的靶点——cereblon是泛素-蛋白酶体系统的关键环节。CELMoD药物通过高亲和力结合并调控cereblon，诱导关键致病蛋白Ikaros、Aiolos被泛素-蛋白酶体系统高效、选择性降解。这些蛋白的降解具有双重效应：一方面可直接诱导肿瘤细胞凋亡，另一方面可重塑免疫微环境，包括刺激T细胞、NK细胞活化和分化，从而增强免疫介导的肿瘤细胞杀伤作用，也使得CELMoD药物与多种免疫疗法具有协同增效的潜力。 目前，百时美施贵宝正通过CELMoD平台开发多种创新治疗药物：赞赋 ® 已通过III期临床研究EXCALIBER-RRMM证实，可显著改善复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR）率，并基于该终点结果获得全球多个国家和地区的监管机构批准；用于多发性骨髓瘤治疗的mezigdomide和用于淋巴瘤领域的golcadomide，均已进入III期临床阶段。 关于 EXCALIBER-RRMM EXCALIBER-RRMM（NCT04975997）是一项三期、多中心、两阶段、随机、开放标签研究，旨在评估赞赋 ® 联合达雷妥尤单抗注射液及地塞米松（IberDd）对比达雷妥尤单抗联合硼替佐米及地塞米松（DVd）在复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效与安全性。研究包括剂量优化阶段，以微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR）率与无进展生存期（PFS）作为双主要终点，其他次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、安全性和持续MRD阴性。研究正在继续评估主要终点无进展生存期（PFS）。符合入组条件的患者为既往接受过1至2线抗骨髓瘤治疗且疾病处于进展期的成人患者。共有939例患者入组并随机分配。MRD阴性CR主要疗效分析人群纳入了前420例随机分配至赞赋（1 mg）+Dd组（n=207）或DVd组（n=213）的患者。两组患者均接受持续治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 该研究目前仍在进行中，患者将继续接受PFS（该研究的双主要终点之一）的评估。EXCALIBER-RRMM的完整数据预计将于今年公布。 [1] 盐酸艾泊度胺胶囊说明书 [2] PAIVA B, GAFFNEY B, BURNETT K, et al. P799: Synergistic antitumor activity of the BCMA 2+1 T cell engager (TCE) alnuctamab (ALNUC; BMS-986349; CC-93269) and CELMoD agents in multiple myeloma (MM) preclinical models[J]. Hemasphere, 2023, 7(Suppl): e805462a [3] Aleman A. Iberdomide (IBER) Treatment Enhances Manufactured CAR T Cell...[C]// International Myeloma Society (IMS) Meeting and Exposition. IMS2025 Congress. 2025. [4] Tay T, Bommakanti G, Jaensch E, et al. Degradation of IKZF1 prevents epigenetic progression of T cell exhaustion in an antigen-specific assay[J]. Cell Reports Medicine, 2024, 5(11).

-01- 引言 抗体疗法通过其对靶抗原的特异性，克服了传统化疗中非特异性全身毒性所带来的诸多限制，已广泛应用于癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病等领域。双特异性抗体（bsab）是一种能够同时识别两种抗原的抗体分子，与常规单克隆抗体不同，bsAbs可在单一分子内实现免疫细胞重定向和双受体阻断。值得注意的是，决定bsAbs三维分子结合结构的因素应当在设计阶段得到充分考虑，以确保其按照预期机制发挥作用。价态、表位几何结构、亲和力与结合动力学、连接肽长度与柔性以及Fc区域排列，已被确认为直接影响免疫突触稳定性、受体聚集、组织选择性及体内毒性的关键因素。 在过去十年中，已有超过100种bsAb平台，涵盖从片段型结构到对称及不对称IgG样结构等多种形式。在临床研究中，许多bsAbs在血液恶性肿瘤、实体瘤、眼科疾病和自身免疫性疾病中均展现出了有意义的治疗结局。近年来，人工智能的飞速发展加速了计算设计和抗原-抗体结合预测技术在抗体工程中的应用。Rosetta作为一种基于能量的分子建模平台，可用于评估和重新设计蛋白质界面；而AlphaFold则是一种基于深度学习的蛋白质及蛋白质复合物三维结构预测系统。这些工具正在推动bsAb研发从迭代设计和实验验证的传统模式，向基于结构预测的设计模式转变。 -02- 一、双特异性抗体的结构分类 BsAbs在结构上可大致分为两大类：片段型结构（fragment-based structures）和IgG样结构（IgG-like structures）。这两类结构格式在药理学性能、表达稳定性和药代动力学特性方面均有显著差异。 片段型双特异性抗体结构 片段型bsAbs仅组合负责抗原识别的可变结构域，不包含Fc区域。因此，其核心设计问题在于如何组装各抗原的结合模块。 由于缺乏Fc区域，片段型bsAbs在功能上具有独特的优势与局限。其结构简单、分子量低，低分子量赋予其更好的组织穿透能力和肿瘤微环境可及性。然而，通过FcRn介导的循环回收实现半衰期延长则难以实现，且Fc依赖的效应功能（如ADCC和CDC）也受到限制。因此在临床应用中，往往需要采用持续静脉输注或与载体蛋白融合等补充策略。代表性的片段型结构包括单链可变片段（single-chain variable fragments, scFvs）、双体抗体（diabodies）、串联双体抗体（tandem diabodies）和单域抗体（single-domain antibodies, sdAbs）。 串联scFv是一种将两个scFv通过柔性连接肽串联而成的单链多肽结构。这一单链设计避免了IgG样结构中可能出现的重链/轻链错配问题，在生产上具有优势。在该结构中，两个抗原结合模块的空间排布受scFv排列顺序以及连接肽长度和柔性的影响。 双体抗体格式通过短连接肽限制链内VH-VL配对，诱导两条不同链之间的链间VH-VL配对，从而形成二聚体结构。这种链间配对方式比串联scFv更严格地固定了结构域之间的相对排布。因此，该结构的抗原结合效率不仅取决于抗原间距离，还取决于每种抗原在细胞表面呈现表位的方向。 DART（Dual-Affinity Re-Targeting）是在双体抗体的基础上改进的格式，在两条链之间引入二硫键以提高结构稳定性和分子均一性。而串联双体抗体（TandAb）则是将两个双体抗体串联连接，形成包含四价可变结构域的双特异性格式，其多价结合特性与典型的2+2格式类似，并且已被证实比早期的双体抗体格式具有更强的抗原结合强度。 单域抗体（sdAb）为基础的格式将两个或更多单可变结构域进行串联。由于缺乏VL结构域，这类结构避免了Fab组装过程中重链/轻链配对的问题。其小尺寸和高模块化特性使其在多结构域组合设计中具有优势，尤其适用于表位可及性受限的靶点。 IgG样双特异性抗体结构 IgG样bsAbs保留基本抗体骨架并包含Fc区域。与片段型格式相比，这类结构可通过Fc区域介导的FcRn循环回收来延长血清半衰期。此外，Fc区域的存在使其可通过蛋白A进行纯化，这在制药工艺开发中具有显著优势。正因如此，当前临床试验中的许多bsAbs均采用含Fc的IgG样结构。IgG样bsAbs根据其整体结构对称性，可进一步分为对称型和非对称型两类。 对称型双特异性抗体：对称型结构在保持IgG内在对称性的前提下赋予双特异性。这种结构通过将额外的抗原结合模块融合至Fab或Fc区域，或通过堆叠可变结构域来实现。由于对称型结构基于相同链的重复组装，其生产工艺比特异性配对的双特异性抗体更为简单，不涉及重链异源二聚化过程。然而，这种结构难以独立设计每种抗原的结合模块的价态、相对位置和取向，从而限制了对每个抗原结合模块功能角色的独立控制。 融合设计通过将scFv或sdAb等抗原结合模块融合至IgG骨架的N端或C端来实现双特异性。这种设计在保留母体IgG价态的同时引入额外的结合模块。然而，有研究报道，为稳定额外scFv而引入的工程化半胱氨酸在某些分子中未能形成正常的分子内二硫键，反而诱发了异常的分子间二硫键配对，导致二聚体物种的形成。因此，额外抗原结合模块的折叠稳定性及正确的二硫键形成被视为影响生产产量的关键设计因素。 双可变结构域堆叠设计通过在单个Fab臂上串联堆叠两个可变结构域来实现同时识别两个靶点。DVD-Ig（Dual-Variable-Domain Immunoglobulin）是其中的代表格式，通过顺序排列外部可变结构域和内部可变结构域来获得双特异性。在该格式中，结构域顺序和结构域间连接肽设计直接影响抗原结合位点的暴露程度和同时结合能力。因此，表位位置和结构兼容性必须在设计阶段就予以考虑。 串联Fab设计通过在单个IgG臂上串联排列Fab单元来识别两个抗原。FIT-Ig（Fabs-in-Tandem Immunoglobulin）是代表性例子。由于Fab单元已包含稳定的VH-VL和CH1-CL结构，这种格式在结构域稳定性方面具有优势。然而，额外Fab带来的分子尺寸增大和空间限制可能导致结合模块之间的干扰，因此需要平衡结构域间距离控制和结构灵活性。 非对称型双特异性抗体：非对称型结构通过将两种不同的抗原结合特异性分配给单一分子中的不同Fab臂来实现双特异性。由于每个Fab臂可独立设计，这类格式允许对抗原特异性结合亲和力和功能角色进行更精确的控制。非对称型格式需要选择性异源二聚化两条不同的重链，同时还需防止细胞内组装过程中的轻链错配。因此，非对称型结构提供了更大的设计灵活性，但也带来了更高的生产和组装复杂性。 重链异源二聚化设计是促进两条不同重链选择性配对的关键策略。代表性的方法是对CH3结构域界面进行工程改造，使其更倾向于形成异源二聚体而非同源二聚体。Knob-into-Hole（KiH）策略由Ridgway等人率先提出，其核心是在一条重链中引入体积较大的氨基酸取代形成"杵"（knob），而在另一条重链中引入互补的"穴"（hole）结构，从而倾向于抑制同源二聚体形成，促进目标异源二聚体的生成。此外，基于静电互补或界面工程的策略也被报道可提高异源二聚体选择性。然而，多项研究表明，CH3界面引入的突变不仅影响异源二聚体形成效率，还会影响分子稳定性、组装行为以及残余同源二聚体副产物的产生。 轻链配对控制策略用于在非对称型bsAbs中形成正确的抗原结合位点。这一策略促进每条重链与其预期轻链的选择性配对。在非对称型bsAbs中，非预期的重链-轻链组合会增加功能异质性并降低目标双特异性分子的比例，导致产量降低和纯化复杂性增加。 共同轻链（common light chain, CLC）策略是其中的代表性方法之一，通过使两个抗原结合特异性共享同一轻链来从结构上减少轻链错配的可能性，降低组装过程中的分子多样性并改善功能均一性。CrossMab方法则是通过交换CH1和CL结构域的位置来促进预期重链和轻链之间的选择性配对。此外，通过重新设计重链-轻链接触界面的氨基酸序列来增强互补相互作用的界面工程策略也有报道。 装配后Fab臂交换策略则采用了不同的思路：首先生产两个单独的单特异性IgG，然后通过工艺步骤中的受控还原和再氧化，实现Fab臂在两种IgG分子之间的重新排列，将其转化为目标双特异性组合。该方法将同时四链组装的负担从胞内阶段转移到生产后阶段，具有以相对较高纯度生成双特异性分子的优势。在此策略中，Fab臂交换反应的准确性和效率、工艺条件优化以及规模化过程中的工艺控制是关键设计要素。 -03- 二、双特异性抗体的结构-功能关系 多样化的结构修饰拓展了bsAbs的结合多样性和功能灵活性。已有研究证实，这些结构变异有助于提高抗原识别精度和药理学性能。因此，决定bsAbs三维结构的因素与这些因素所定义的功能之间的相关性，被视为调控bsAbs疗效与安全性平衡的核心设计参数。 价态 价态指单个bsAb分子对特定抗原的结合位点数目。单价相互作用由每个抗原的单一结合位点形成，而双价或多价相互作用则需要存在两个或更多结合位点。 多价结合通过功能性亲合力（avidity）增强整体结合稳定性：当一个结合位点解离时，其余结合位点仍可维持抗原结合。亲合力是多价相互作用所产生的整体结合强度，其效应在细胞表面抗原密度增加时更为显著。功能性亲合力仅在抗原密度、表位可及性和分子几何结构允许同时结合或有效再结合时才能实现。增强的亲合力影响靶细胞上的结合持久性和选择性。相比之下，单价结合提供的亲合力效应有限，其结合持久性相对较弱。因此，价态主要控制依赖抗原密度的结合稳定性，而非作为治疗效力的独立度量。 价态设计的目标是根据每个靶点所需的功能来分配结合位点，而非最大化结合位点的总数。向疾病相关抗原增加价态，可在靶点分布和分子几何结构允许多价结合时增强抗原密度依赖性亲合力并稳定细胞表面结合。对激活性免疫细胞受体而言，优先考虑的是实现充分但受控的效应细胞参与，因为分子格式和价态的变化可改变T细胞结合和功能活性。在靶向受体的bsAbs中，多价或双表位结合可用于重组受体，所产生的受体聚集和信号传导效应取决于表位排列和结合结构域取向。 表位几何结构 表位几何结构指bsAbs的两个结合部分与其靶标结合时形成的空间排布。它涵盖两个表位之间的距离、在细胞表面的方向以及相对于细胞膜的位置。这些因素决定同时结合的可能性以及结合复合物的稳定性，并影响bsAbs如何桥接和组织细胞表面的靶标。 表位几何结构设计的核心目标在于产生预期作用机制所需的空间排布，而非单纯地最小化表位间距离。当两个表位均可及并以与bsAb分子架构兼容的方向呈现时，同时结合最为有利。不同的靶标桥接几何结构可改变细胞间距离、受体组织和复合物稳定性，从而影响突触形成或受体信号传导。 在免疫细胞重定向型bsAbs中，表位几何结构尤为重要，因为靶表位的位置决定了免疫细胞与靶细胞之间的距离。相关设计目标是选择支持紧密细胞间接触和有效免疫突触形成的表位。膜近端表位在此背景下具有优势，尽管也必须考虑抗原大小和分子格式。这一关系已在FcRH5×CD3 bsAbs中得到直接证明——识别膜近端FcRH5表位促进了T细胞突触形成和骨髓瘤细胞杀伤。 对于识别同一受体上两个不同表位的双表位bsAbs，设计目标是选择能产生预期功能的受体组织的表位对。相邻受体的有效交联可诱导受体聚集和信号传导调节，而缺乏适当空间排布的双表位占据可能无法产生相同效应。当分子几何结构支持受体交联时，双表位结合还可增强受体内化和下调。 对于靶向两个不同受体的bsAbs，表位几何结构应允许同时结合两个靶标，或创造受体下调及联合信号抑制所需的受体邻近性。 因此，最佳表位几何结构并非由最短表位距离定义，而是由结合后所产生、可实现预期生物学功能的细胞或受体排布来定义。 亲和力与动力学 亲和力指抗体与抗原之间的结合强度，通常以平衡解离常数（KD）表示。动力学则指控制复合物形成和解离的速率特征，由结合速率常数（kon）和解离速率常数（koff）描述。 即使具有相同的亲和力，结合发生的速度和复合物保留的时间不同，细胞反应也可能存在差异。特别是解离速率常数（koff）直接与结合停留时间相关，从而影响靶细胞表面的停留时间和最终功能输出。 bsAbs的两个结合臂并不需要具有相同的亲和力或动力学特征。一个结合臂被设计用于维持整个复合物的稳定性，另一个则通过瞬时结合和解离来调节复合物形成的方向性或动力学。因此，bsAb设计需要根据预期作用机制来调节每个结合臂的KD、kon和koff。 在T细胞结合型bsAbs中，肿瘤抗原结合臂和CD3结合臂发挥着不同的功能。肿瘤结合臂应提供足够的靶细胞保留能力，同时保持与低抗原表达正常细胞的区分度；CD3结合臂则应支持有效的T细胞募集，而不会不必要的延长全身性T细胞激活。因此，肿瘤臂亲和力和CD3亲和力不应被独立优化。 CD3亲和力的功能效应还取决于分子架构。肿瘤抗原价态和亲和力决定靶细胞锚定的稳定性，而CD3价态和结合臂排列影响T细胞相互作用的数量和持久性。因此，相同的内在CD3亲和力在不同分子格式中可能产生不同的功能活性。 偏好的亲和力组合还取决于治疗背景。丰富且可及的靶抗原表达可能允许在减弱CD3结合的情况下仍保持有效的细胞毒性；相反，异质性或低抗原表达可能需要更强的靶细胞锚定。然而，增加肿瘤臂亲和力可能降低与正常组织的区分度，而增加CD3亲和力可能增强T细胞激活和细胞因子释放综合征（CRS）的风险。过度减弱CD3亲和力也可能降低细胞毒性活性。因此，亲和力设计需要在疗效、CRS风险和靶点特异性之间取得平衡。 这一权衡已在T细胞结合型bsAbs中得到验证。在PSMA×CD3 bsAb中，减弱CD3亲和力可减少细胞因子释放，同时保留靶点依赖性肿瘤细胞杀伤。在B细胞淋巴瘤临床前模型中，采用低亲和力CD3结合臂的CD19×CD3 bsAb在维持有效细胞毒性的同时限制了细胞因子释放。 亲和力与动力学的不对称性还可服务于非T细胞结合机制。Emicizumab桥接FIXa和FX以替代因子VIIIa的辅因子功能。据报道，其对FX的KD约为0.05 μM，对FIX的KD约为5 μM，相应的解离半衰期分别约为20秒和1秒。在报道的检测条件下，更稳定的FX相互作用有助于三元复合物的稳定性，而更瞬时的FIX相互作用则支持动态复合物形成。 连接肽 连接肽指bsAb分子内连接两个结构域或结合模块的氨基酸序列。连接肽是控制结构域间距离、相对取向和分子柔性的结构元件。连接肽的长度和序列特性影响两个结合部分结合时形成的结合几何结构，从而导致同时结合能力、结合稳定性和功能输出的差异。 在抗体工程中，连接肽通常分为柔性连接肽——提供结构域间柔性，以及刚性连接肽——限制相对取向。Gly-Ser系列序列是代表性的柔性连接肽，允许结构域间移动并可减少相邻结构域之间的空间干扰；相反，刚性连接肽限制相对移动并维持更明确的分离或取向。连接肽柔性应根据所连接结构域的空间需求来选择。 连接肽长度是调节结构域间距离和结构自由度的另一关键变量。过短的连接肽可限制预期结构域排列并增加空间干扰；而过长的连接肽则可增加构象异质性并降低维持结合能力结构域排列的概率。 连接肽设计的功能后果取决于分子格式。在单链片段格式中，连接肽长度和序列主要调节可变结构域配对和寡聚组装；在融合或堆叠结构域格式中，则主要调节结合位点可及性和结构域间干扰。 单链双体抗体（scDb）是连接肽长度决定组装行为的代表性例子。Völkel等人报道，中间连接肽至少15个残基有利于单体scDb形成，而将中间连接肽缩短至13个残基以下则增加二聚体形成。在DVD-Ig分子中，连接肽设计改变了内部可变结构域的可及性和结合速率。 Fc区域设计 Fc（fragment crystallizable）区域是IgG抗体C端的恒定区部分，由下铰链区及成对的CH2和CH3结构域组成。与可变结构域不同，Fc区域不决定抗原特异性，而是与新生儿Fc受体（FcRn）、Fcγ受体（FcγRs）和补体组分C1q相互作用，从而控制系统持久性和免疫效应活性。 FcRn结合保护内化的IgG免受细胞内降解并将其回收到循环中，从而延长系统暴露。FcγR结合将抗原结合抗体连接到免疫效应细胞，而抗原结合表面上Fc区域的组织可招募C1q并启动补体激活。这些相互作用受Fc氨基酸序列、IgG亚类、糖基化以及抗原结合后形成的空间排布的影响。 在含Fc的bsAbs中，Fc区域不仅仅是支架或半衰期延长模块。FcRn决定系统暴露，而FcγR和C1q相互作用可引入免疫细胞招募和补体激活等额外功能。在非对称IgG样bsAbs中，CH3界面还控制两条不同重链的选择性配对。因此，Fc设计可同时影响药代动力学、免疫效应活性和分子组装。 预期的Fc活性应根据治疗机制来确定。当治疗功能应主要通过两个抗原结合臂的限定参与来介导时，额外的FcγR介导的细胞招募或C1q介导的补体激活可能并非必需，此时可采用效应沉默型Fc变体来减少FcγR和C1q相互作用，同时保留FcRn结合和Fc稳定性。 相反，当固有免疫细胞招募或补体激活有助于预期治疗机制时，可以保留或增强Fc功能。FcγR结合可通过Fc氨基酸取代或糖工程进行修饰。特别是，核心岩藻糖基化减少可增加FcγRIIIa结合和抗体依赖性细胞毒性，而不一定增加FcRn或C1q结合。补体激活也可通过Fc-Fc相互作用进行调节，因为抗原结合的IgG分子形成有序的Fc组装，促进C1q招募。 因此，bsAbs中的Fc区域设计应独立考虑三种特性：FcRn介导的系统暴露、FcγR/C1q介导的效应活性以及CH3依赖性重链组装。最佳Fc配置应根据bsAb所需的功能输出保留、减弱或增强这些特性。 -04- 三、双抗的设计实例 在bsAbs的临床前和临床应用中，即使抗原组合相同，抗肿瘤疗效、药代动力学特性、给药方式和毒性管理策略也会因结构格式的不同而改变。肿瘤抗原结合臂与CD3结合臂之间的亲和力不对称性也被用于调节靶细胞识别与T细胞激活之间的平衡。然而，临床结局不能单独归因于分子架构，因为疾病亚型、患者群体、治疗线数、剂量、给药途径、序贯给药、预处理用药和试验阶段等因素也会影响疗效和安全性。 CD19×CD3 针对CD19×CD3的bsAbs已开发出从片段型结构到1+1 IgG样结构的多种格式。该靶点组合的核心结构问题是：应如何组合CD19和CD3的价态、内在CD3亲和力以及Fc介导的暴露，以实现稳定的肿瘤细胞参与而不引起过度或延长的T细胞激活。 片段型结构的代表性例子是blinatumomab，一种由两个scFv串联构成的BiTE分子，分别识别CD19和CD3，形成不含Fc区域的1+1片段型结构。在名为TOWER的3期研究中，blinatumomab显著延长了复发或难治性B-ALL患者的总生存期。具体而言，中位总生存期为7.7个月对4.0个月，完全缓解率达到44%对25%。然而，由于短半衰期，blinatumomab需要持续给药，这反映了片段型结合分子的关键结构局限性。 相比之下，AFM11采用四价TandAb格式，对CD19和CD3各有两个结合位点。尽管其增强的细胞毒性活性已在临床前研究中得到证实，但在NHL患者的1期临床研究中，16例患者中有5例（31.3%）出现了神经系统剂量限制性毒性，且NHL队列中未观察到客观缓解。最终该药物的进一步开发被终止。与blinatumomab相比，AFM11不仅改变了总价态，还改变了免疫突触两侧的亲合力分布。双价CD19结合可稳定肿瘤细胞锚定，而双价CD3结合可增加T细胞相互作用的数量和持久性，2+2格式因此可以加强有效参与，但也可能增加T细胞参与的持续时间或强度。AFM11的案例表明，增加价态和临床前细胞毒性并不一定带来更宽的临床治疗窗口。 非对称IgG样结构方面，surovatamig被开发为含Fc的CD19×CD3 bsAb，其特点是CD3结合减弱。临床前研究表明，surovatamig在维持CD19依赖性细胞毒性的同时，产生的细胞因子释放少于CD3参与更强的对照分子。其Fc包含格式支持延长系统暴露和间歇性给药。与2+2的AFM11不同，surovatamig保留单价CD3参与，并将持续的CD19依赖性靶细胞识别与减弱的内在CD3亲和力相结合。 CD19×CD3的例子表明，价态、内在CD3亲和力和Fc介导的暴露发挥着互补功能。blinatumomab使用单价参与配合短系统持久性，AFM11将亲合力分配到肿瘤细胞和T细胞两侧，而surovatamig结合了延长暴露与减弱CD3亲和力。 CD20×CD3 针对CD20×CD3的bsAbs中，1+1和2+1 IgG样格式均已进入临床开发。主要的结构比较在于CD20依赖性靶细胞保留是否仅由单价内在结合特性介导，还是通过第二个CD20结合位点获得额外支持，而CD3参与保持单价。 1+1非对称IgG样结构的代表包括mosunetuzumab。在一项针对复发或难治性滤泡性淋巴瘤的多中心2期研究中，完全缓解率为60.0%；CRS发生率为44%，大多数事件为1-2级，主要发生在第一个周期。采用逐步给药来管理早期细胞因子释放，而含Fc的IgG样格式使得间歇性系统给药成为可能。 另一个1+1 IgG样结构的例子是epcoritamab。在关键的EPCORE NHL-1研究的长期随访中，复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者的ORR达到63.1%，CR达到40.1%。 Mosunetuzumab和epcoritamab证明，1+1排列可以在没有靶侧双价的情况下提供临床有效的CD20依赖性T细胞重定向。在这种架构中，三元复合物稳定性更直接地依赖于CD20密度、各臂的内在亲和力和动力学、表位可及性以及系统暴露。 2+1非对称IgG样结构方面，glofitamab具有2+1结构，双价结合CD20、单价结合CD3。这一结构旨在增加CD20依赖性亲合力，同时避免双价CD3参与所可能带来的额外亲合力。在一项针对复发或难治性DLBCL的关键2期研究中，glofitamab的ORR为52%，CR率为39%，CRS主要为1-2级。 Glofitamab将价态分配向肿瘤抗原倾斜。第二个CD20结合位点可增加CD20阳性细胞上的抗原密度依赖性亲合力和再结合，而单价CD3参与避免了双价CD3参与可能带来的额外亲合力。值得强调的是，CD3单价值不应被理解为等同于减弱的内在CD3亲和力：价态决定可能的CD3相互作用数量，而亲和力和动力学决定每次相互作用的强度和持续时间。因此，单价CD3臂在内在亲和力、表位几何结构和系统暴露充分的情况下，仍可诱导强T细胞激活。 BCMA×CD3 靶向BCMA×CD3的bsAbs是多发性骨髓瘤中开发最活跃的T细胞重定向bsAbs之一。该靶点组合同时开发了1+1和2+1 IgG样结构。核心结构比较在于结合稳定性如何在骨髓瘤细胞侧和T细胞侧之间分布。 1+1非对称IgG样结构方面，teclistamab是代表性例子。在一项1/2期研究中，teclistamab在三类药物暴露的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中显示ORR为63.0%，CR或更好率为39.4%。CRS发生于72.1%的患者，但3级CRS仅为0.6%。 Elranatamab也是类似的1+1结构。在一项2期研究中，elranatamab的ORR为61.0%，CR或更好率为35.0%，CRS发生率为57.7%，未报告3-4级CRS。在50例缓解患者中，有40例（80.0%）在至少6个月内维持或改善了缓解。 Teclistamab和elranatamab证明，分子内BCMA亲合力并非产生临床意义活性所必需。在这些1+1格式中，有效免疫突触形成依赖于BCMA可用性、各臂的内在亲和力和动力学、表位几何结构以及系统暴露。 2+1非对称IgG样结构方面，alnuctamab双价结合BCMA、单价结合CD3。alnuctamab采用不同的结合控制策略：双价BCMA参与使得两个BCMA结合位点均能有效参与骨髓瘤细胞表面时形成亲合力，而相对低亲和力的CD3臂限制了每次T细胞相互作用的强度。其报道的CD3结合KD约为70-100 nM。在1期研究中，所有皮下注射患者的ORR为58.9%，30mg队列中为71.4%。 2+1架构应被理解为分离肿瘤细胞锚定与T细胞触发的机制：BCMA双价将结合稳定性转向靶细胞侧，而减弱的单价CD3结合调节通过免疫突触传递的激活信号。 HER2×HER2 靶向HER2×HER2的抗体与同时识别两种不同抗原的典型bsAbs不同，它们是同时识别同一受体上两个不同表位的双表位bsAbs。最富信息量的比较不仅在于双表位结合的存在，更在于Fab介导的受体组织和Fc介导的免疫效应活性如何在双表位框架内组合。 非对称双表位IgG样结构的代表是zanidatamab。Zanidatamab具有双表位IgG1样结构，同时识别HER2的细胞外结构域II（ECD2）和细胞外结构域IV（ECD4）。在HERIZON-BTC-01研究中，HER2阳性胆道癌患者的确认ORR为41.3%，DCR为68.8%，中位DoR为12.9个月。机制研究表明，zanidatamab的ECD2/ECD4参与可产生HER2聚集、受体内化、信号抑制、ADCC、ADCP和补体依赖性细胞毒性。 Anbenitamab（KN026）是另一种双表位IgG1样结构，同时靶向HER2的ECD4和ECD2，分别对应曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的结合结构域。在一项首次人体1期研究中，57例HER2阳性转移性乳腺癌患者的ORR为28.1%，中位PFS为6.8个月。 在临床前水平，MBS301被开发为一种靶向HER2的双表位bsAb，具有去岩藻糖基化Fc。其FcγRIIIa V158和F158的KD分别测得为1.17×10⁻⁷ M和2.35×10⁻⁷ M。在ADCC实验中，针对SW480和SK-OV-3细胞系的EC50分别为2.0×10⁻³ μg/mL和0.2×10⁻³ μg/mL。在异种移植模型中，BT474在28天时肿瘤抑制率达97.18%，NCI-N87达100%。 HER2×HER2的例子揭示了bsAb设计中两个功能层次的分离：Zanidatamab提供机制证据表明表位几何结构可重组HER2并促进内化和信号调节；MBS301证明双表位分子的免疫效应输出可通过Fc糖工程来增强。因此，Fab几何结构和Fc工程是互补但不可互换的设计变量。几何结构决定双表位结合后产生何种受体排布，而Fc工程决定免疫细胞对由此产生的抗体包被靶标的响应强度。 EGFR×MET 靶向EGFR×MET的bsAbs被开发为一种通过同时阻断在肿瘤细胞中功能互补的受体酪氨酸激酶来抑制耐药和信号旁路的策略。主要结构比较在于通过每个受体一个结合位点参与EGFR和MET的1+1格式与能够进行多价受体交联的四价格式之间。 1+1非对称IgG样结构的代表是amivantamab，一种完全人源化的1+1 IgG样bsAb，同时靶向EGFR和MET。在CHRYSALIS研究中，含铂治疗后进展的患者ORR为40%。在后续的一线PAPILLON研究中，amivantamab-化疗联合方案的ORR为73%，中位PFS为11.4个月。Amivantamab将一条结合臂分配给EGFR，另一条分配给MET，支持同时抑制两种受体，并促进受体下调、降解、胞啃作用和Fc依赖性免疫细胞招募。 MCLA-129是另一种具有1+1 IgG样结构的EGFR×MET靶向bsAb，采用共同轻链平台以确保分子组装均一性和可开发性。早期临床数据显示，MET外显子14跳跃、EGFR外显子20插入和EGFR敏感突变队列的ORR分别为43.5%、28.6%和21.8%。 对称四价IgG样结构方面，bafisontamab（EMB-01）被开发为四价EGFR×MET bsAb。在NSCLC患者中，38例可评估患者中报告了2例部分缓解和14例疾病稳定。近期机制研究表明，bafisontamab保持双特异性结合并促进EGFR/c-Met内吞和共降解，其对下游信号的抑制作用强于亲本mAb单药或联合治疗。 与1+1格式不同，bafisontamab提供额外的EGFR和MET结合位点，可增加受体占用并促进多价受体交联。这种高阶参与与受体内化和EGFR/MET共降解相关，将机制扩展到同时信号阻断之外。 -05- 结语 bsAb结构设计与靶点选择同等重要，因为它决定了预期作用机制或功能增强是否能够实现。即使在相同靶点组合下，疗效、毒性和药代动力学特性也会因价态、表位几何结构、结合亲和力和动力学、连接肽架构以及Fc区域设计的不同而有所差异。 bsAb设计应以实现每种治疗机制所需的功能输出为导向。疗效与安全性之间的平衡必须得到充分考虑。价态和CD3亲和力可能增加过度免疫激活和细胞因子释放的风险，而复杂的分子架构和不恰当的结构域排布可能引入空间位阻和可开发性限制。 AI驱动策略的重要性正在日益凸显。Rosetta和AlphaFold可分别支持界面和组装优化以及结构假设生成，但应作为候选优先排序的工具，而非替代生化、生物物理和功能验证。bsAbs的竞争力将更少地取决于结构多样性本身，而更多地取决于将结构-功能关系解读和整合到理性分子设计中的能力。 参考文献： Functional Characteristics Derived from the Structural Design of Bispecific Antibodies. Pharmaceuticals (Basel). 2026 Aug 7;19(8):1245 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡”，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇