BHV-5000

▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，2022年，辉瑞以116亿美元收购了制药公司Biohaven，强势进军偏头痛领域。此次收购完成后，辉瑞获得了原Biohaven的降钙素基因相关肽（CGRP）项目，包括：急性及预防性治疗偏头痛药物Rimegepant（瑞美吉泮口崩片，美国商品名NURTEC ODT，欧洲商品名VYDURA，中文商品名乐泰可），偏头痛急性治疗的鼻喷雾剂Zavegepant及其正在开发中的口服软胶囊制剂，以及5种临床前CGRP资产组合。（相关阅读：偏头痛重磅玩家Biohaven）与此同时，新Biohaven公司则保留了余下的非CGRP项目管线资产，成为了一家独立的上市公司，于2022年10月4日开始在纽约证券交易所以BHVN为代码进行交易。目前，新Biohaven公司专注于免疫学、神经科学和肿瘤学等关键治疗领域，并正在利用成熟的药物开发经验和5个专有的创新药物开发平台，推进创新的治疗组合。该公司临床阶段和临床前项目包括：针对癫痫和情绪障碍的Kv7离子通道调节剂、针对免疫性疾病的细胞外蛋白降解药物、针对偏头痛和神经性疼痛的TRPM3拮抗剂、针对神经炎症性疾病的TYK2/JAK1抑制剂、针对强迫症（OCD）和脊髓小脑性共济失调（SCA）的谷氨酸调节剂、针对神经肌肉和代谢性疾病的肌肉生成抑制素抑制（包括脊髓性肌肉萎缩症和肥胖），以及治疗癌症的抗体募集双特异性分子和ADC药物。Biohaven公司5个专有药物开发平台：炎症和免疫学、离子通道调节、肌肉生长抑制素、谷氨酸调节和肿瘤学。谷氨酸调节平台谷氨酸受体拮抗剂平台上进度领先的候选产品是Troriluzole（前称为Trigriluzole或BHV-4157），是活性代谢物利鲁唑（仅获批用于肌萎缩性侧索硬化症）的一种三肽前药（Prodrug），目前正在针对强迫症（OCD）开展两项相同的全球3期临床试验。2/3期概念验证研究显示，Troriluzole200 mg，每日一次给药，作为对标准治疗方案反应不充分的强迫症患者的辅助治疗，对比安慰剂，在所有研究时间点（第4周至第12周），耶鲁-布朗强迫症量表（Y-BOCS）的数值均显示出一致的改善（虽然在第12周时没有达到主要终点）。鉴于2/3期概念验证研究的强烈信号，并在2期研究结束会议上收到FDA的反馈后，Biohaven在2020年12月启动了Troriluzole针对强迫症的关键3期研究。3期研究的每个试验中估计有多达700名参与者，主要终点是在治疗第4周、第8周和第10周时，患者Y-BOCS评分较基线的变化。2024年第二季度，Biohaven强迫症3期试验的数据监测委员会召开了会议，进行中期分析审查，并通知该公司，该研究可能会继续进行。Biohaven此前将该药大力推进用于治疗脊髓小脑性共济失调（SCA），但3期临床研究数据显示其疗效并不优于安慰剂，后该公司将重心转到脊髓小脑性共济失调3型（SCA3），并针对该亚型向美国FDA递交了NDA申请。虽然该病目前无药可治，但FDA依然以3期临床失败为由，拒绝受理该申请。不过在2023年10月，欧洲药品管理局（EMA）通知Biohaven，其Troriluzole（Dazluma）治疗SCA的上市许可申请（MAA）已得到验证，目前正在接受EMA的人用药品委员会（CHMP）的审查。据了解，Troriluzole来自于Biohaven从ALS Biopharma和Fox Chase Chemical Diversity Center收购得到的300多款前药资产。为了减轻利鲁唑的局限性（例如口服生物利用度差、肝毒性），Biohaven设计、合成了几种前药，并在多种体外稳定性试验中预测体内药物水平，经过6年密集的化学研发最终得到了第三代前药Troriluzole。除上述研究之外，Troriluzole正在开展临床前和小规模中试研究，以探索在其他适应症的应用，例如谷氨酸受体介导的肿瘤。Biohaven正与约翰霍普金斯大学合作探索对胶质母细胞瘤（GBM）的潜在应用。谷氨酸调节平台其他候选产品包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的拮抗剂BHV-5500，及其口服前药BHV-5000。肌肉生长抑制素平台2022年2月，Biohaven宣布与百时美施贵宝签订全球许可协议，获得Taldefgrobep Alfa（BHV-2000，前称BMS-986089）的开发与商业化权益。该药物是一种新型抗肌肉生长抑制素药物，肌生长抑制素是肌肉生长的负调控因子，是转化生长因子（TGF-β）超家族的关键成员。Taldefgrobep Alfa在肌肉生长抑制素抑制剂领域的新颖之处在于，它与肌生长抑制素结合，达到较低的整体游离肌生长抑制素水平，同时还作为受体拮抗剂阻断骨骼肌中的肌生长抑制素信号。在一些神经肌肉萎缩以及身体和代谢变化的疾病模型中，阻断肌肉生长抑制素的活动和信号传导已被证明可以改善肌肉功能和力量，以及对超重和肥胖个体极为重要的身体和代谢变化。阻断其激活素有助于减少脂肪组织和改善葡萄糖稳态。临床研究证实，Taldefgrobep Alfa通过增加肌肉和减少脂肪直接改善瘦体重，这在正常健康志愿者和杜氏肌萎缩症（DMD）患者中均有观察到。这样的机制为神经肌肉疾病和超重、肥胖适应症的开发提供了机会。此前，百时美贵宝和罗氏开展的Taldefgrobep Alfa治疗杜氏肌萎缩症（DMD）的3期临床试验中，未显示出有统计学意义的治疗差异。Biohaven认为，神经肌肉疾病（DMD）和神经退行性疾病（SMA）之间存在显著差异。脊髓性肌萎缩症（SMA）残余肌肉的差异，以及运动神经元存活（SMN）的上调治疗支持Taldefgrobep Alfa在脊髓性肌萎缩症的继续开发。2023年9月，Biohaven完成了Taldefgrobep Alfa针对脊髓性肌萎缩症（SMA）的全球3期临床试验患者入组，预计将在2024年下半年报告3期研究顶线数据。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，该药已在美国和欧盟获得孤儿药资格认定，以及在美国的快速通道资格，用于治疗SMA。在肥胖与代谢领域，Taldefgrobep Alfa的新作用机制以及对身体成分的独特影响表明该药有潜力作为单药治疗或与其他减肥药物联用。Biohaven计划于2024年上半年启动一项治疗代谢性疾病的2期临床试验。该研究将评估Taldefgrobep Alfa作为超重和肥胖成人GLP-1标准治疗的辅助手段维持肌肉的能力。离子通道平台Biohaven当前的离子通道平台包括Kv7激活剂以及TRPM3拮抗剂两方面。① Kv7激活剂2022年2月，Biohaven宣布与Knopp Biosciences旗下子公司Channel Biosciences达成最终协议，收购其靶向Kv7离子通道的药物发现平台，将神经科学投资组合扩展到离子通道调节药物。Kv7是神经病学和神经精神病学的突破性靶点，选择性激活Kv7可以避免不必要的中枢神经系统副作用，且已在癫痫和重度抑郁症中进行了临床验证。BHV-7000（前称KB-3061）是Kv7离子通道平台的主要资产，是一款潜在的best-in-class Kv7离子通道激活剂，来自一种新型的双环咪唑类，在结构上不同于其他的Kv7调节剂，具有显著的体内抗惊厥活性和广泛的治疗指数。针对癫痫，Biohaven在2024年1月完成了与FDA的2期结束会议，进入3期试验阶段，并宣布在两个局灶性癫痫关键临床试验的第一项试验中选择了超过110个全球临床站点，患者入组于2024年第一季度开始。除了局灶性癫痫，Biohaven预计将在2024年第二季度启动一项BHV-7000治疗特发性广泛性癫痫（IGE）的2/3期研究。在心境障碍领域，Biohaven计划于2024年上半年启动BHV-7000治疗重度抑郁症（MDD）的2期临床试验。Biohaven也在推进BHV-7000作为双相情感障碍的潜在治疗方法，并计划在2024年上半年开始一项针对该适应症的2/3期临床试验。此外，Biohaven还在探索BHV-7000在KCNQ2发育性癫痫性脑病、神经性疼痛、偏头痛中的潜在应用。② TRPM3拮抗剂2022年1月，Biohaven与KU Leuven达成协议，开发和商业化TRPM3拮抗剂用于慢性疼痛疾病领域。TRPM3拮抗剂平台是在KU Leuven的药物设计和发现中心，以及离子通道研究实验室发现的。根据合作协议，Biohaven获得了开发、制造和商业化KU Leuven的小分子TRPM3拮抗剂组合的全球独家权利。该组合包括主要候选药物BHV-2100，该药是一种口服生物可利用的TRPM3小分子拮抗剂，已几个临床前疼痛模型中进行了评估，并在2023年推向临床。Biohaven计划凭借BHV-2100重返偏头痛赛道。此前该公司的偏头痛CGRP项目资产已被辉瑞收购，虽然围绕CGRP靶点的药物为偏头痛治疗带来了革命，但是据统计，30%-40%的患者对阻断CGRP或其受体的治疗没有反应，所以面对庞大的患者群体，依然存在未满足的临床需求。据该公司披露，BHV-2100是目前唯一处于临床开发中的TRPM3拮抗剂，已在临床前疼痛模型中显示了疗效，与靶向TRPV1和TRPA1的项目高度不同，避免了TRP蛋白家族相关副作用如体温过高。因此BHV-2100是一款潜在First-in-Class的TRPM3拮抗剂，基于新机制治疗偏头痛和疼痛。Biohaven认为，TRPM3将是继CGRP之后的下一代偏头痛治疗靶点。Biohaven预计将在2024年下半年启动一项BHV-2100治疗急性偏头痛的2期研究，临床试验设计正在评估中。BHV-2100也正在被开发为一种潜在的非阿片类药物治疗神经性疼痛。该公司正在评估BHV-2100在几种神经性疼痛的临床前模型中减少疼痛行为的能力，包括化疗诱导的神经病变、糖尿病神经病变和神经损伤。该公司预计在2024年下半年开展BHV-2100针对神经性疼痛的概念验证研究。炎症和免疫学平台Biohaven的炎症和免疫学平台包括TYK2/JAK1抑制剂和MoDE降解剂两方面。① TYK2/JAK1抑制剂2023年3月，Biohaven与杭州高光制药达成协议，获得高光制药的口服、脑渗透性、TYK2/JAK1双重抑制剂BHV-8000（原TLL-041）用于免疫介导的脑部疾病的全球独家许可（不包括中国）。1期临床试验的初步结果显示，BHV-8000在预期治疗浓度的耐受性良好，仅报告了轻度不良事件。Biohaven预计将在2024年开启BHV-8000更多临床试验，包括针对帕金森病、阿尔茨海默病的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）、阿尔茨海默病和多发性硬化症。炎症在神经退行性疾病的发病机制中起着关键作用，非临床、临床、遗传和流行病学数据显示，中断慢性炎症可能减缓疾病进展。BHV-8000将在2024年第二季度启动针对多发性硬化症的2期试验。Biohaven的大型医疗保健数据库的真实世界分析显示，IL-17/TNF靶向疗法降低了帕金森氏病的风险。BHV-8000将在2024年下半年启动针对早期帕金森病的2/3期临床试验，该研究采用独特的临床试验设计：淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）事件通常发生在抗淀粉样蛋白单抗治疗开始后的早期（8-12周），并可能使某些患者的获益-风险评估复杂化。因此ARIA是TYK2/JAK1抑制剂潜在的治疗目标。Biohaven计划在2024年下半年开展一项2a期研究，以评估BHV-8000在刚开始抗淀粉样蛋白治疗的APOE4纯合子早期阿尔茨海默病成人患者中对ARIA事件的影响。此外，BHV-8000预计在2024年下半年启动针对早期阿尔茨海默病的2/3期研究。② MoDE降解剂细胞外蛋白的分子降解剂（MoDEs）是一种双特异性分子，可靶向病理循环蛋白，并将其引导到肝脏（或其他器官系统），通过内吞体/溶酶体途径进行降解。基于这一作用机制，Biohaven新开发了一个靶向降解药物开发平台MoDE，探索应用于广泛治疗领域，包括免疫介导疾病、癌症等。利用MoDE平台，Biohaven开发了多项靶向降解剂资产，计划开发为静脉注射或皮下注射制剂，预计在2024年为靶向降解项目启动4个IND申请。BHV-1400是一种正在开发的MoDE分子，靶向Gd-IgA从而治疗IgA肾病。该分子能够特异性去除致病性Gd-IgA和相关的循环免疫复合物，并保留正常的IgA，从而实现潜在的疾病缓解，而不引起感染风险。Biohaven预计将在2024年下半年启动1期临床研究。BHV-1300是一种IgG1、IgG2和IgG4双特异性降解剂，最初开发用于治疗类风湿关节炎（RA）。由于与FcRn抑制剂作用机制不同，BHV-1300不会出现类似FcRn抑制剂的低白蛋白血症和高胆固醇血症，且具有更快起效的潜力。在临床前模型中，BHV-1300证明它可以与含Fc的生物制剂（如Humira®）联合用药，支持Biohaven推进BHV-1300与类风湿性关节炎标准治疗方案相结合的策略（FcRn类药物在与含Fc的生物制剂共同给药时有限制）。BHV-1300的首次人体1期研究于2024年第一季度启动，2期研究预计将在2024年启动。BHV-1310是下一代双特异性IgG降解剂，与BHV-1300对IgG1、IgG2和IgG4具有相同的特异性，最初开发用于治疗全身性重症肌无力（gMG）和潜在的其他急性情况或伴有急性加重或急性发作的情况。Biohaven预计将在2024年下半年启动BHV-1310的1期临床研究。BHV-1600是一种选择性MoDE分子，旨在通过肝ASGPR结合和肝细胞降解，去除针对心肌β1-肾上腺素受体（β-1 AR）的所有同种型和亚型的循环激动剂抗体。Biohaven正在开发BHV-1600用于治疗扩张型心肌病，预计将在2024年下半年启动1期临床研究。肿瘤学平台① 抗体募集分子——CD38抗体募集分子（ARMs）是一种双特异性分子，它募集内源性抗体来靶向癌症、病毒感染细胞和致病微生物进行免疫介导的清除。Biohaven基于此开发了ARM™NK联合疗法。BHV-1100是一种ARM分子，可结合自体细胞因子诱导的记忆样（CIML）NK细胞和免疫球蛋白（Ig），靶向并杀死表达细胞表面蛋白CD38的多发性骨髓瘤细胞。目前BHV-1100正在开展一项开放标签的单中心1a/1b期研究，旨在评估BHV-1100治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者的安全性、耐受性以及疗效。② 下一代ADC药物平台——CD30、TROP-2Biohaven使用了专有的MATE偶联技术从天然IgG1蛋白中生成位点特异性抗体药物偶联物（ADC），显示出更高的稳定性。BHV-1500是下一代靶向CD30的ADC药物，采用Biohaven专有位点特异性MATE偶联技术，靶向表达CD30的肿瘤，如霍奇金淋巴瘤和其他淋巴瘤，采用MMAE作为payload。在临床前CD30肿瘤模型中，BHV-1500显示出比Adcetris（维布妥昔单抗）更好的抗肿瘤活性，并显著提高了安全性、血浆稳定性和药代动力学。公司预计将在2024年提交一个针对BHV-1500的IND文件。根据Biohaven年报披露，2024年1月，Biohaven收购了Pyramid Biosciences，并获得了下一代靶向TROP-2的ADC药物BHV-1510。据了解，Pyramid Biosciences在2023年4月与启德医药签订独家许可协议，引进后者靶向TROP-2的ADC药物GQ1010除大中华区以外的全球独家开发和商业化权益，交易总额高达10.2亿美元。由于此前Pyramid管线中并无其他TROP-2ADC资产，所以我们可以推测，Biohaven管线中的BHV-1510大概率就是启德医药的GQ1010。截图自药融云数据库BHV-1510采用了独特的位点特异性偶联技术，并结合了一种新型的linker-payload和酶，是一款潜在Best-in-Class靶向TROP-2的ADC药物。在临床前表达TROP-2的肿瘤模型中，BHV-1510显示出与其他靶向TROP-2的ADC药物相比具有更高的抗肿瘤活性，此外还改善了血浆稳定性、更强的体外细胞毒性、优越的旁观者效应和免疫原性细胞死亡，并采用了新型的TopoIx payload。在动物研究中，BHV-1510显示出更优的安全性，提示了较宽的治疗指数。BHV- 1510与Biohaven专有的MATE偶联技术具有相似的有利特性，该技术或可实现高度稳定的位点特异性偶联，从而产生良好的PK、毒性和可制造性。在同源模型中，BHV-1510 +抗PD-1治疗组合显示出优越的协同效应，优于第一三共与阿斯利康合作开发的DS-1062，有望成为与免疫检查点抑制剂联用的首选ADC药物。BHV-1510的IND申请已于2024年1月获得美国FDA的批准，评估BHV-1510治疗晚期实体肿瘤患者的首次人体试验预计将于2024年第二季度开始。下图为Biohaven 2024年预期里程碑（更新至2024年2月）：财务状况2023全年，Biohaven的研发开支为3.733亿美元，一般及行政费用为6280万美元，与上一年相比均有减少。根据企业年报，2023年归属于普通股股东的净亏损为4.082亿美元，或每股5.73美元，而2022年同期为5.703亿美元，或每股12.75美元。下图为各项目研发开支状况：截至2023年12月31日，Biohaven拥有现金、现金等价物及有价证券共3.855亿美元，其中包括370万美元的限制性现金。截至2024年4月16日，Biohaven市值约36.5亿美元。参考：NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）；https://ir.biohaven.com/news-releases/news-release-details/biohaven-reports-fourth-quarter-and-full-year-2023-financial；https://ir.biohaven.com/news-releases/news-release-details/biohaven-acquires-exclusive-license-oral-brain-penetrant-dual；https://www.prnewswire.com/news-releases/pyramid-biosciences-expands-oncology-pipeline-with-in-licensing-of-gq1010-a-potential-best-in-class-trop2-targeted-antibody-drug-conjugate-adc-from-genequantum-healthcare-301796003.html；等等本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐 活动推荐  5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会  关键词：  小分子，XDC，多肽及GLP-1热点话题，80+行业专家（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。