A Phase 2, Open-Label, Single-Arm Study of Lirafugratinib in Patients With Previously Treated, Unresectable, Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors (Excluding Cholangiocarcinoma) With FGFR2 Fusion or Rearrangement

The goal of this clinical trial is to evaluate if lirafugratinib is efficacious and safe to treat adult patients with previously treated, unresectable, locally advanced or metastatic solid tumors (excluding cholangiocarcinoma) harboring FGFR2 fusion or rearrangement.
Participants will:
* Take lirafugratinib regularly as instructed by their study doctor.
* Visit the clinic as instructed for checkups and tests.
* Keep a diary recording each time a dose of lirafugratinib is taken.

开始日期2026-02-01

申办/合作机构

Elevar Therapeutics, Inc.

ISRCTN27020581

/ Completed临床1期

A Phase I, open-label, single-dose study designed to assess the absorption, distribution, metabolism and excretion of [14C]-RLY-4008 in healthy male participants

开始日期2022-07-12

申办/合作机构

Elevar Therapeutics, Inc.

NCT04526106

/ Completed临床1/2期

A First-in-Human Study of Highly Selective FGFR2 Inhibitor, RLY-4008, in Patients With Intrahepatic Cholangiocarcinoma (ICC) and Other Advanced Solid Tumors

This is a Phase 1/2, open-label, FIH study designed to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PDy), and antineoplastic activity of RLY-4008, a potent and highly selective FGFR2 inhibitor, in patients with unresectable or metastatic cholangiocarcinoma (CCA) and other solid tumors. The study consists of 4 parts: a dose escalation (Part 1), a dose expansion (Part 2), and an extension (Part 3) and a rollover (Part 4).

开始日期2020-09-02

申办/合作机构

Elevar Therapeutics, Inc.

100 项与利拉富格拉替尼相关的临床结果

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100 项与利拉富格拉替尼相关的转化医学

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100 项与利拉富格拉替尼相关的专利（医药）

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项与利拉富格拉替尼相关的文献（医药）

2026-01-01·ANNALS OF ONCOLOGY

Mechanisms of clinical resistance to selective FGFR2 inhibition by lirafugratinib

Article

作者: Nugent, F W ; Hajian, B ; Wan, J ; Silveira, V S ; Chevalier, N ; Corcoran, R B ; Ellis, H ; Kehlmann, A ; Sellers, W R ; Lau, K ; Balasooriya, E R ; Vijay, V ; Juric, D ; Varkaris, A ; Bardeesy, N ; Gritti, I ; Shekhar, M ; Zhen, Y ; Albertelli, L ; Piot, S

BACKGROUND:

Pan-fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors, targeting FGFR1-3 or FGFR1-4, are Food and Drug Administration-approved for FGFR2-driven cholangiocarcinoma. However, acquired resistance and dose-limiting toxicities from systemic FGFR inhibition constrain efficacy. Lirafugratinib (RLY-4008), a first-in-class FGFR2-selective inhibitor with activity against resistance-associated FGFR2 kinase domain mutations, shows promise in patients with FGFR2-altered solid tumors (ReFocus trial, NCT04526106). Defining acquired resistance mechanisms to selective FGFR2 targeting is essential for therapeutic development.

PATIENTS AND METHODS:

Circulating tumor DNA (ctDNA) samples from 28 patients treated with lirafugratinib (16 FGFR inhibitor-naive, 12 FGFR inhibitor-refractory) were analyzed using targeted next-generation sequencing. Genomic alterations observed were compared with those reported in prior studies of pan-FGFR inhibitor resistance and validated in preclinical models.

RESULTS:

Polyclonal FGFR2 kinase domain mutations and receptor tyrosine kinase-mitogen activated protein kinase (RTK-MAPK) bypass alterations emerged as common lirafugratinib resistance mechanisms in the FGFR inhibitor-naive context (8/16 and 9/16 patients, respectively). Resistance profiles differed markedly from pan-FGFR inhibitors, with decreased FGFR2 V565F/L and N550H/K mutations, increased M538I and L618F mutations, and more frequent RTK-MAPK bypass alterations. The variant allele fraction was typically higher for FGFR2 kinase domain mutations, consistent with these alterations serving as primary resistance drivers. Preclinical studies confirmed differential sensitivity of these FGFR2 mutations to lirafugratinib. Importantly, lirafugratinib demonstrated clinical efficacy in the FGFR inhibitor-refractory setting, with ctDNA dynamics showing resolution of multiple FGFR2 mutations and persistence or emergence of others.

CONCLUSIONS:

Lirafugratinib retains activity against multiple mutations that confer clinical resistance to pan-FGFR inhibitors. However, diverse resistance mechanisms, including various kinase domain mutations and RTK-MAPK bypass alterations, remain challenges in the treatment of FGFR2-altered tumors, even with selective FGFR2 kinase inhibition.

2025-11-01·TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES

Next-generation isoform-selective fibroblast growth factor receptor inhibitors

Review

作者: Chen, Lingfeng

Dysregulated fibroblast growth factor receptor (FGFR) signaling - driven by amplifications, mutations, or fusions - represents a clinically validated oncogenic driver across diverse malignancies. Pan-FGFR-selective inhibitors (erdafitinib, pemigatinib, and futibatinib) have been developed in clinical practice. However, their therapeutic efficacy is substantially limited by inevitable on-target resistance mutations and toxicities via FGFR1/4 inhibition. Next-generation FGFR isoform-selective small-molecule inhibitors are emerging and represent active research frontiers. FGFR2-selective inhibitor lirafugratinib, FGFR3-selective inhibitors LOXO-435 and TYRA-300, FGFR2/3-selective inhibitor ABSK061, and FGFR4-selective inhibitors are in clinical development. Additionally, novel isoform-selective FGFR-targeting degraders, FGFR2b/FGFR3-selective antibodies, and de novo-designed 'c' isoform-selective proteins provide novel treatment strategies. This review provides an overview of the current FGFR-targeted therapeutics and limitations and evaluates next-generation inhibitor development to guide future research.

2025-04-01·ANNALS OF ONCOLOGY

A model for decoding resistance in precision oncology: acquired resistance to FGFR inhibitors in cholangiocarcinoma

Article

作者: Qiang, X ; Borad, M ; Kambadakone, A R ; Danysh, B P ; Shroff, R T ; Flaherty, K T ; Leshchiner, I ; Martin, E E ; DiToro, D ; Lennerz, J K ; Saha, S K ; Lin, B ; Javle, M ; Chen, C T ; Iyer, R ; Sun, C ; Friboulet, L ; Harris, T ; Wang, H ; Li, L ; Reyes, S ; Cleary, J M ; Stone, J R ; Fan, J ; Gordan, J D ; Karasic, T ; Bensen, D C ; Iyer, S ; Kelley, R K ; Hoffman, I D ; Berchuck, J E ; Sootome, H ; Maurer, J ; Damjanov, N ; Baiev, I ; Goyal, L ; Peng, P ; Uboha, N V ; Wehrenberg-Klee, E ; Mody, K ; Parida, L ; Getz, G ; Walmsley, C ; Hollebecque, A ; Juric, D ; Nelson, K J ; Harris, W ; Majeed, U ; Zhang, K ; Zhu, A X ; Facchinetti, F ; Wu, F ; Hirai, H ; Vasseur, D ; Pinto, C

BACKGROUND:

Fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors have significantly improved outcomes for patients with FGFR-altered cholangiocarcinoma, leading to their regulatory approval in multiple countries. As with many targeted therapies, however, acquired resistance limits their efficacy. A comprehensive, multimodal approach is crucial to characterizing resistance patterns to FGFR inhibitors.

PATIENTS AND METHODS:

This study integrated data from six investigative strategies: cell-free DNA, tissue biopsy, rapid autopsy, statistical genomics, in vitro and in vivo studies, and pharmacology. We characterized the diversity, clonality, frequency, and mechanisms of acquired resistance to FGFR inhibitors in patients with FGFR-altered cholangiocarcinoma. Clinical samples were analyzed longitudinally as part of routine care across 10 institutions.

RESULTS:

Among 138 patients evaluated, 77 met eligibility, yielding a total of 486 clinical samples. Patients with clinical benefit exhibited a significantly higher rate of FGFR2 kinase domain mutations compared with those without clinical benefit (65% versus 10%, P < 0.0001). We identified 26 distinct FGFR2 kinase domain mutations, with 63% of patients harboring multiple. While IC50 assessments indicated strong potency of pan-FGFR inhibitors against common resistance mutations, pharmacokinetic studies revealed that low clinically achievable drug concentrations may underly polyclonal resistance. Molecular brake and gatekeeper mutations predominated, with 94% of patients with FGFR2 mutations exhibiting one or both, whereas mutations at the cysteine residue targeted by covalent inhibitors were rare. Statistical genomics and functional studies demonstrated that mutation frequencies were driven by their combined effects on drug binding and kinase activity rather than intrinsic mutational processes.

CONCLUSION:

Our multimodal analysis led to a model characterizing the biology of acquired resistance, informing the rational design of next-generation FGFR inhibitors. FGFR inhibitors should be small, high-affinity, and selective for specific FGFR family members. Tinengotinib, a novel small molecule inhibitor with these characteristics, exhibited preclinical and clinical activity against key resistance mutations. This integrated approach offers a blueprint for advancing drug resistance research across cancer types.

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项与利拉富格拉替尼相关的新闻（医药）

2026-03-09

·靶点圈

一文看透FGFR家族：生物特性、信号通路、耐药机制及其靶向治疗的最新进展

01 FGFR结构与信号通路 FGF配体：分类、结合特性与生理功能 FGF配体家族含22个成员，按结构与信号方式分为三类，仅18种可通过FGFR传导信号，其余通过电压门控钠通道发挥作用： FGFR的结构 FGFR家族(FGFR1-4)为跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)，其结构从胞外到胞内呈模块化分布，各结构域既独立发挥功能，又通过构象变化协同调控信号： ◆ 胞外结构域(Extracellular Domain,ECD)：含3个免疫球蛋白样(Ig-like)结构域(D1、D2、D3)，通过柔性连接肽串联，其中D2和D3是配体FGF结合的关键区域，D1则通过自抑制作用调控受体活性。 ①D1结构域：含“酸性盒”序列，通过与D2-D3的内源性相互作用抑制配体非依赖激活，维持受体静息状态。 ②D2结构域：保守性极高，含肝素硫酸酯(HS)结合位点(如Lys160、Arg162)，HS结合后可诱导D2构象变化，增强FGF与受体的亲和力。 ③D3结构域：存在剪接变体(3b和3c)，是配体特异性识别的核心： 3b亚型(上皮细胞表达)：优先结合上皮型FGF(如FGF7、FGF10)。 3c亚型(间充质细胞表达)：优先结合间充质型FGF(如FGF2、FGF4)，剪接变体的差异导致FGFR在不同组织中的功能特化。 ④配体结合口袋：由D2的C端和D3的N端共同构成，形成“V”形凹槽，其中关键氨基酸(如FGFR2的Asp565、Ala567)通过氢键、疏水作用与FGF的保守区域结合，HS则穿插于FGF与D2之间，形成稳定的三元复合物(FGF-FGFR-HS)。 ◆ 跨膜结构域(Transmembrane Domain,TMD)：为单次跨膜α螺旋(约22-25个疏水氨基酸)，含“GXXXG”(甘氨酸间隔基序)，促进受体二聚化时的螺旋间相互作用，为胞内激酶域激活提供空间基础。 ◆ 胞内结构域(Intracellular Domain,ICD) ①近膜区(JM区)：含自身抑制序列(如FGFR1的Tyr463)，静息状态下与激酶域结合，阻止其激活；受体二聚化后，JM区酪氨酸磷酸化，解除自抑制。 ②分裂型激酶域：分为N叶(结合ATP，含Gly510、Lys514等关键残基)和C叶(催化中心Asp641+底物结合位点)，二者通过柔性铰链区连接。 ③调控元件：分子制动(N546-E562-K638盐桥网络)、DFG锁(F642与I538/I544/L614疏水相互作用)，锁定激酶域为非活性构象。 ④C端尾部：含多个酪氨酸磷酸化位点(Y730、Y766)，磷酸化后招募STAT3、PLCγ等下游分子，拓展信号网络。图1 FGFR 抑制剂和药物结合口袋 ◆ 结构保守性与亚型差异 ①保守性：FGFR1-4的激酶域序列同源性>85%，ATP结合口袋、催化中心等核心区域高度保守，这是泛FGFR抑制剂存在脱靶毒性的主要原因。 ②亚型特异性差异(FGFR1-4) FGFR信号的激活机制(生理+病理) FGFR信号激活的核心是“解除自身抑制→受体二聚化→激酶域激活→自磷酸化”，分为生理依赖激活和病理异常激活两类。图2 FGFR信号传导及致癌激活机制概览 ◆生理配体依赖激活(三步级联) ①第一步：FGF-HS-FGFR三元复合物形成：经典FGF：如FGF2、FGF7，先与HS结合，HS的线性多糖链可同时结合2个FGFR分子，形成“FGF-HS-FGFR”二聚体前体。内分泌FGF：如FGF19、FGF21，需先与Klotho共受体(α-Klotho或β-Klotho)结合，再与FGFR形成“FGF-Klotho-FGFR-HS”四元复合物，HS作为辅助因子稳定复合物结构。 ②第二步：受体二聚化与构象解锁：复合物形成后，FGFR的ECD发生旋转，带动TMD形成反平行二聚体，胞内JM区的自抑制作用解除。二聚化的受体相互靠近，使胞内激酶域的Nlobe与另一受体的Clobe形成交叉激活界面，诱导分子制动(N546-E562-K638)和DFG锁(F642-I538/I544/L614)的相互作用断裂，激酶域从非活性构象转变为活性构象。 ③第三步：激酶域自磷酸化激活： ATP进入N叶的ATP结合口袋，一个受体的激酶域催化另一个受体的酪氨酸残基反式磷酸化；首先发生“启动磷酸化”(FGFR1的Y653)，进而触发Y654(激酶激活)、Y730(下游信号衔接)、Y766(PLCγ结合)等位点全面磷酸化，形成“磷酸化码头”招募下游分子。 ◆病理异常激活(无需配体) 无需FGF结合，通过基因异常直接诱导受体激活，常见于肿瘤： ①染色体易位：产生融合蛋白(如FGFR-TACC3、FGFR-BICC1)，融合伙伴的卷曲螺旋结构可强制诱导受体二聚化，导致激酶域持续激活。类型I(非受体型)：如BCR-FGFR1，融合伙伴的卷曲螺旋结构强制诱导受体二聚化。类型IIa(受体型N端替换)：如FN1-FGFR1，融合伙伴增强受体与HS的结合，促进二聚化。类型IIb(受体型C端替换)：如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3，缺失C端负反馈序列，导致持续激活。 ②基因突变：胞外域突变(如FGFR2S252W)：增强配体结合亲和力或诱导配体非依赖二聚化。激酶域突变(如FGFR3G370C)：破坏分子制动或DFG锁的自抑制作用，使激酶域持续处于激活构象。剪接位点突变：导致FGFR2b向FGFR2c转换，增强肿瘤侵袭性。 ③基因扩增：FGFR基因拷贝数增加，导致受体过表达，通过“寡聚化”实现配体非依赖激活。 ④增强子扩增或重排：如FGFR2远端增强子扩增，在无基因体扩增的情况下驱动受体过表达。 FGFR信号的调控机制(负反馈+内吞分选) ◆第一层：受体内吞与分选(核心调控方式) ①内化过程：激活的FGFR通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞，形成早期内体(RAB5+)。 ②分选命运：降解途径(主要调控方式)：泛素化的FGFR被ESCRT复合物识别，分选至晚期内体(RAB7+)，最终与溶酶体融合降解；泛素化由E3泛素连接酶Cbl介导，Cbl通过SH2结构域结合磷酸化的FRS2，促进FGFR的K48位泛素化；-回收途径：去泛素化的FGFR(Sprouty隔离Cbl抑制泛素化)被分选至回收内体(RAB4/11+)，运输回细胞膜重新参与信号传导，实现信号持续调控。逆行运输：部分FGFR从晚期内体逆行至高尔基体，再回收至细胞膜，机制尚未完全明确。 ◆第二层：翻译后修饰(PTMs)调控 ①磷酸化/去磷酸化：磷酸酶(如Shp2、PTP1B)可脱磷酸化FGFR的酪氨酸位点，直接终止信号。 ②糖基化：FGFR的ECD存在N-糖基化位点(如Asn149)，糖基化可影响受体的膜定位和配体结合能力。 ③泛素化：除K48位泛素化(降解信号)外，K63位泛素化可促进FGFR的内吞和信号复合体形成，增强信号传导。 ④乙酰化：FGFR1的Lys535乙酰化可抑制激酶活性，为信号调控提供额外层面。 ◆第三层：抑制性分子调控 ①可溶性FGFR(sFGFR)：由FGFR的ECD剪切产生，可竞争性结合FGF和HS，阻止配体与膜结合受体的相互作用。 ②FGF结合蛋白(FGFBP)：可隔离FGF，降低游离FGF浓度，间接抑制FGFR激活。 ③磷酸酶调控：Shp2不仅可脱磷酸化FGFR，还可通过调节Ras/MAPK通路的负反馈，精细调控信号强度。 ◆第四层：转录水平调控 ①负反馈转录：FGFR信号激活后，可诱导抑制性分子(如Sprouty、Spred)的表达，Sprouty通过结合Grb2抑制Ras激活，Spred则直接抑制Raf活性。 ②表观遗传调控：FGFR基因的甲基化(如FGFR2的CpG岛甲基化)可抑制其表达，避免受体过表达导致的信号异常。 02 FGFR与疾病的关联 FGFR(成纤维细胞生长因子受体)家族的基因异常(突变、扩增、融合、重排)或信号通路失调，是多种疾病发生发展的核心驱动因素。不同FGFR亚型的功能特化的表达模式，决定了其关联疾病的组织特异性和病理特征。 FGFR与癌症 FGFR异常是癌症中最常见的受体酪氨酸激酶(RTK)异常之一，在1.9%-7.1%的癌症患者中检出，涉及几乎所有实体瘤和部分血液系统肿瘤。其核心致病机制是通过持续激活下游增殖、存活通路(Ras/MAPK、PI3K-AKT等)，推动肿瘤发生、进展和转移。图3 癌症中FGFR的改变 ◆ 基因扩增(最主要异常类型，占53.7%-66%)：FGFR基因拷贝数增加，导致受体蛋白过表达，通过“配体依赖增强”或“配体非依赖寡聚化”激活信号。 ①FGFR1扩增：高发于肺鳞癌(10%-20%)、三阴性乳腺癌(TNBC，10%)、卵巢癌(9%)；扩增与肺鳞癌患者较短的总生存期(OS)、乳腺癌不良预后直接相关，机制是过表达的FGFR1持续激活Ras/MAPK通路，促进细胞周期进展。 ②FGFR2扩增：多见于胃癌(3%-10%)、食管鳞癌(12.7%)；胃癌中FGFR2扩增患者对化疗敏感性低，且易发生腹膜转移，核心驱动因子是CyclinD1和c-Myc的过度表达。 ③治疗关联：泛FGFR抑制剂(如富替巴替尼)对扩增驱动的肿瘤具有显著疗效，但需注意脱靶毒性。 ◆基因突变(占26%-38.8%)：突变破坏FGFR的自身抑制机制(如分子制动、DFG锁)，或增强配体结合亲和力，导致激酶域持续激活。 ①FGFR1突变：以激酶域突变为主(N546K、V561M、K656E)，多见于肺鳞癌、乳腺癌；N546K突变通过破坏分子制动(N546-E562-K638相互作用)，使FGFR1持续处于激活构象。 ②FGFR2突变：胞外域突变(S252W、N549K)：高发于子宫内膜癌(UCEC，12%)、TNBC；S252W突变增强FGF配体结合亲和力，诱导受体异常二聚化，通过FGFR2-STAT3通路促进EMT(上皮-间质转化)。激酶域突变(V565I/L/M、K660N/E)：多见于胆管癌、胃癌；V565M为gatekeeper突变，是FGFR抑制剂(如培米加替尼)获得性耐药的主要原因。 ③FGFR3突变：胞外域突变(S249C、R248C、G370C、Y373C)：占膀胱癌突变的37.5%-59.3%，是膀胱癌最常见的驱动突变之一；突变导致配体非依赖二聚化，激活Ras/MAPK通路促进膀胱上皮细胞增殖。激酶域突变(V555L/M)：多见于多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤；V555M突变通过空间位阻阻碍抑制剂结合，导致耐药。 ④FGFR4突变：Y367C、G388R、V550L/M，高发于肝癌(HCC)、结直肠癌(CRC)；V550L/M是gatekeeper突变，可导致FGFR4抑制剂(如BLU554)失效。 ◆基因融合/重排(占5.6%-8%)：染色体易位导致FGFR与融合伙伴(如TACC3、BICC1、PPHLN1)形成融合蛋白，融合伙伴的卷曲螺旋结构强制诱导FGFR二聚化，实现配体非依赖的持续激活。 ①FGFR1融合：伙伴基因包括TACC1、BCR、FN1，多见于非小细胞肺癌(NSCLC)、骨髓增殖性肿瘤(MPNs)；FGFR1-TACC3融合在NSCLC中发生率0.32%，通过激活PI3K-AKT通路促进肿瘤血管生成。 ②FGFR2融合：最常见于胆管癌(CCA，10%-20%)，尤其是肝内胆管癌(ICC)；融合伙伴以BICC1、TACC3为主，FGFR2-BICC1融合通过持续激活MEK1/2通路驱动肿瘤，双靶向FGFR2+MEK1/2抑制剂显示出协同疗效。 ③FGFR3融合：伙伴基因包括TACC3、BAIAP2L1，多见于膀胱癌、胶质瘤、多发性骨髓瘤；FGFR3-TACC3融合在胶质母细胞瘤中发生率1.48%，可诱导染色体不稳定性，促进肿瘤侵袭。 ④FGFR4融合：罕见，已报道FGFR4-RAPGEFL1融合在NSCLC中存在，功能尚未明确，需进一步验证。 ◆FGFR异常在主要癌种中的分布与临床意义 ◆FGFR各亚型异常分布与癌种关联 FGFR与骨骼疾病 FGFR1-3(FGFR4无骨骼疾病相关突变)的功能获得性(GOF)或功能缺失性(LOF)突变，是人类遗传性骨骼疾病的主要病因。FGFR信号通路在软骨形成、骨化过程中起核心调控作用，异常激活或抑制会导致骨骼发育畸形。 ◆核心病理机制 ①GOF突变：FGFR持续激活，抑制软骨细胞增殖和分化，导致骨骼生长受限(如软骨发育不全)；或促进骨过早融合(如颅缝早闭综合征)。 ②LOF突变：FGFR信号减弱，导致骨骼发育不全(如Kallmann综合征)。 ◆ 软骨发育不全(ACH) ①关联异常：FGFR3的GOF突变(G380R突变占99%)，位于激酶域，破坏分子制动的自抑制作用，使FGFR3持续激活。 ②病理特征：FGFR3激活抑制软骨细胞增殖(通过阻断Ras/MAPK通路)，导致长骨生长板软骨细胞减少，表现为身材矮小、头大、腰椎前凸等。 ③治疗进展：FGFR3选择性抑制剂TYRA-300(II期临床，NCT06842355)通过抑制异常激活的FGFR3，恢复软骨细胞增殖，已显示出改善患儿身高的疗效；FGFR2/3双靶点抑制剂ABSK061(IND阶段)也在临床开发中。 ◆颅缝早闭综合征(Craniosynostosis Syndromes) ①关联异常：FGFR1-2的GOF突变，亚型特异性显著： Apert综合征(AS)：FGFR2的S252W、P253R突变，累及颅缝早闭+并指/趾畸形。 Crouzon综合征：FGFR2的C342Y、S354C突变，仅表现为颅缝早闭，无肢体畸形。 Pfeiffer综合征(PS)：FGFR1的Y372C、FGFR2的S252W突变，颅缝早闭+宽拇指/大脚趾畸形。 ②病理机制：FGFR激活促进颅骨骨膜成骨细胞增殖，导致颅缝过早闭合，压迫脑组织，可能引发智力障碍。 ③治疗现状：以手术矫正颅缝为主，尚无靶向药物获批；FGFR抑制剂(如英菲格拉替尼)在临床前模型中显示出延缓骨融合的效果。 ◆其他骨骼疾病 ①Kallmann综合征(KS)：FGFR1的LOF突变(如R621X)，导致嗅球发育不全+性腺功能减退，同时伴随骨骼发育迟缓(如脊柱侧弯)，机制是FGFR1信号缺失影响胚胎期神经嵴细胞迁移。 ②低磷酸酯酶症(HCH)：FGFR3的N540K突变，表现为轻度身材矮小、骨密度降低，机制是突变增强FGFR3对软骨细胞的抑制作用，但强度弱于ACH的G380R突变。 ③致死性骨发育不良(TD)：FGFR3的K650E/G突变，位于激酶域激活环，导致FGFR3极度激活，软骨细胞几乎完全停止增殖，患儿出生后不久因呼吸衰竭死亡。 FGFR与代谢相关疾病 ◆代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH) ①关联异常：FGF19/FGFR4信号通路过度激活，FGFR4在肝脏中高表达。 ②病理机制：FGF19与FGFR4结合，抑制胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的表达，导致胆汁酸合成减少，脂肪在肝脏沉积；同时激活PI3K-AKT通路，促进肝细胞脂肪合成，引发肝纤维化。 ③治疗进展：FGFR4抑制剂(如BLU554)可恢复CYP7A1活性，促进胆汁酸排泄，在NASH小鼠模型中显著减少肝脏脂肪变性和纤维化；目前处于临床II期的FGFR4抑制剂ABSK-011也显示出类似疗效。 ◆ 家族性低磷血症性佝偻病(ADHR) ①关联异常：FGF23的GOF突变(如R176Q)，导致FGF23持续升高，通过FGFR1-Klotho复合物抑制肾脏磷重吸收。 ②病理特征：低磷血症、佝偻病/骨软化症，机制是FGF23-FGFR1信号过度激活，导致肾脏钠磷协同转运体(NPT2a)表达降低，磷排泄增加。 ③治疗：抗FGF23单克隆抗体(如burosumab)已获批，可中和过量FGF23，恢复磷稳态。 FGFR与肺部疾病 ◆特发性肺纤维化(IPF) ①关联异常：FGF1/FGFR1信号通路过度激活，FGFR1在肺成纤维细胞中高表达。 ②病理机制：FGF1结合FGFR1，激活PI3K-AKT和PLCγ通路，促进肺成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，导致肺组织纤维化。 ③治疗进展：FGFR抑制剂IM-1918和SKLB-YTH-60在小鼠模型中，通过抑制FGFR1信号，显著减少肺纤维化和炎症细胞浸润，目前处于临床前开发阶段。 ◆支气管肺发育不良(BPD) ①关联异常：FGFR4的rs3865004多态性(G388R突变)，导致FGFR4信号减弱。 ②病理机制：FGFR4信号参与肺上皮细胞增殖和分化，突变导致肺发育不成熟，早产儿易发生BPD，表现为肺功能低下、慢性缺氧。 ③临床意义：G388R突变可作为BPD的风险预测标志物，针对性干预(如FGF21激动剂)正在探索中。 FGFR与肾脏疾病 ◆慢性肾病(CKD)-矿物质和骨代谢紊乱(CKD-MBD) ①关联异常：FGF23-FGFR1/Klotho信号通路过度激活，FGF23水平随CKD进展升高。 ②病理机制：FGFR1-Klotho复合物介导FGF23信号，抑制肾脏磷重吸收和维生素D活化，导致低钙、高磷、继发性甲状旁腺功能亢进，进而引发骨骼异常和心血管钙化。 ③治疗：除磷结合剂外，FGFR1抑制剂可降低FGF23介导的磷排泄抑制，目前处于临床I期的FGFR1选择性抑制剂正在评估安全性。 ◆ 肾发育不全(Renal Hypoplasia) ①关联异常：FGFR1的LOF突变(如W290X)、FGF20的失活突变。 ②病理机制：FGFR1-FGF20信号参与肾脏胚胎发育，突变导致后肾原基增殖不足，肾脏体积缩小、功能不全，表现为儿童期慢性肾功能衰竭。 ③治疗：目前无根治方法，以肾脏替代治疗(透析、移植)为主，FGFR激动剂(如FGF20)在动物模型中显示出促进肾脏再生的潜力。 FGFR与其他罕见疾病 ◆LADD综合征(Lacrimo Auriculo Dento DigitalSyndrome)：FGFR1-3的GOF突变(如FGFR2的S252W)，表现为泪腺发育不全、耳畸形、牙齿异常、指/趾畸形，机制是FGFR信号异常影响胚胎期上皮-间充质相互作用。 ◆Bent骨发育不良综合征(BBDS-FGFR2型)：FGFR2的新发GOF突变(如C342R)，表现为长骨弯曲、胸廓畸形、呼吸衰竭，是围生期致死性疾病，机制是FGFR2信号过度激活抑制骨骼发育。 03 FGFR靶向抑制剂(2020年以来进展) 图4 FGFR药物历史上的主要里程碑小分子FGFR抑制剂 ◆分类逻辑小分子FGFR抑制剂按研发历程、选择性、作用机制可分为三代，核心差异集中在亚型特异性、耐药覆盖和毒性控制： ◆适应症分布(基于获批药物) 生物标志物检测 ◆检测方法：NGS(组织/cfDNA)检测FGFR融合、突变、扩增；RT-PCR检测FGFR2/3融合；IHC检测FGFR2b表达(用于Bemarituzumab筛选)。 ◆关键标志物： ①阳性标准：FGFR2/3融合、FGFR3突变(S249C/R248C等)、FGFR1扩增(肺鳞癌)、FGFR4突变(V550L/M)。 ②阴性预测标志物：TP53共突变(降低Pemigatinib应答率)、EGFR/MET扩增(内在耐药)。安全性与毒性管理 ◆安全性与毒性管理 ◆毒性管理策略 ①高磷血症：低磷饮食+磷结合剂(司维拉姆)，严重时剂量调整。 ②腹泻：预防性使用止泻药(洛哌丁胺)+饮食调整。 ③皮肤/指甲毒性：局部糖皮质激素+含漱液(口腔炎)。 ④眼毒性：定期眼科检查，避免与其他视网膜毒性药物合用。表1 FGFRs的选择性小分子抑制剂正在进行临床试验 04 新型FGFR靶向疗法异双功能蛋白降解剂(PROTACs/HPDs) ◆设计思路：一端结合FGFR，一端招募E3泛素连接酶(CRBN/VHL)，诱导FGFR泛素化降解。 ◆代表药物： ①LC-MB12：基于infigratinib，招募CRBN，选择性降解FGFR2，Ba/F3-FGFR2细胞IC₅₀=10.3nM。 ②DGY-09-192：基于infigratinib，招募VHL，降解FGFR1/2，对FGFR2V564F等突变敏感。 ◆优势：克服结合位点突变耐药，降低脱靶毒性，有催化降解、高选择性；目前处于临床前开发。 ◆挑战：分子量大、理化性质差导致药代动力学不佳(如口服生物利用度低)，需优化linker长度/组成、靶点结合配体结构以提升成药性。 AI驱动设计与分子动力学模拟 ◆ 技术应用：AI平台(如Chemistry42)从头设计新型骨架，MD模拟分析P-loop构象差异。 ◆成功案例：化合物ISM7594，吡咯并[2,3-b]吡嗪骨架+“魔法甲基”，克服FGFR2V564F突变，同时实现FGFR1/4高选择性。生物制剂 ◆单克隆抗体： ①Bemarituzumab：抗FGFR2b抗体，抑制配体结合+ADCC效应；FIGHT试验(胃癌)：联合化疗改善mOS(未达到vs12.9个月)，角膜病变发生率67%；III期试验正在进行。 ②Aprutumab：识别FGFR2b/c共同表位，诱导受体内吞降解，用于开发ADC/RIC。 ◆ADC/RIC： ①Aprutumabixadotin(FGFR2 ADC)：I期试验因毒性/活性有限终止。 ②225Ac-vofatamab(FGFR3 RIC)：I/II期试验用于FGFR3异常实体瘤，探索放射性治疗潜力。 ◆CAR-T细胞： ①靶向FGFR4的CAR-T(RJ154-HL、3A11)：在横纹肌肉瘤模型中显示抗肿瘤活性，需优化降低肝毒性。 ◆可溶性受体： ①FP-1039(FGFR1c胞外域)：陷阱受体结合FGF配体，I期联合化疗治疗肺鳞癌ORR=47%。 ②Recifercept(FGFR3c胞外域)：改善软骨发育不全小鼠骨骼畸形。双靶点共抑制 ◆设计逻辑：同步阻断FGFR与旁路信号，预防耐药。 ◆代表性药物： ①LC-SF-14：FGFR2+SHP2双靶点，SHP2IC₅₀=71.6nM，FGFR2IC₅₀=8.9nM，SNU-16移植瘤TGI=85.62%。 ②联合策略：FGFR抑制剂+MEK/PI3K/EGFR抑制剂，协同阻断下游通路。其他新型抑制剂 ◆第三代抑制剂：Lirafugratinib(FGFR2特异性)、LOXO-435(FGFR3特异性)，对看门狗突变敏感，高磷血症发生率显著降低(<15%)。 ◆变构抑制剂：靶向FGFR非ATP结合位点，有望实现绝对亚型选择性。 05 FGFR耐药突变核心机制 FGFR耐药突变是限制靶向治疗长期获益的核心瓶颈，主要分为靶点自身突变(On-target-Resistance)和旁路信号激活(Off-target-Resistance)两大类，其中靶点自身突变占临床耐药的60%以上，且具有显著的亚型特异性和突变热点集中特征。 FGFR自身异常驱动耐药(On-target Resistance) 此类耐药源于FGFR基因的二次突变或结构重塑，通过破坏抑制剂结合位点、解除受体自抑制或改变蛋白构象，导致药物失效，占临床耐药的60%以上(胆管癌患者中达60%)，是最主要的耐药类型。 ◆On-target耐药的关键特征： ①多克隆性：50%-63%的胆管癌患者耐药后出现多种FGFR二次突变(如V564F+N549D共突变)，ctDNA动态监测可捕捉突变克隆的演化。 ②突变热点集中：FGFR2的V564、N549、L617，FGFR3的V555、N540是高频突变位点，占所有On-target突变的80%。 ③抑制剂类型依赖性：非共价抑制剂(如pemigatinib)更易诱导GK突变，共价抑制剂(如futibatinib)更易诱导共价结合位点突变。 ◆看门狗突变(Gatekeeper,GK突变)：FGFR激酶域ATP结合口袋入口处的GK残基(Val)替换为体积更大的Leu/Met/Ile，形成空间位阻，直接阻碍ATP竞争性抑制剂进入口袋，同时改变口袋疏水微环境，削弱药物与靶点的竞争性结合能力。 ◆分子制动突变(Molecular Brake,MB突变)：破坏FGFR自身抑制的“分子制动”结构(N546-E562-K638盐桥网络)，受体无需配体即可维持持续激活，即使抑制剂结合ATP口袋也无法阻断激酶活性。 ◆DFG锁突变(DFGL atch,DL突变)：影响DFG基序(Asp-Phe-Gly)与周围残基的疏水相互作用。不直接影响抑制剂结合口袋，而是通过增强受体二聚化、提升配体结合亲和力或稳定激活构象，协同推动耐药表型。其耐药效应依赖与其他突变(如看门狗突变)的协同作用，单独发生时耐药性较弱。 ◆共价结合位点突变(Covalent binding Cysteine Mutation)：通过丙烯酰胺等弹头与受体特定半胱氨酸(Cys)残基形成不可逆共价键，这类突变直接替换该半胱氨酸残基，阻断共价结合，导致药物完全失效。 ◆ 剪接变体转换(Splice Variant Switching)：FGFR2b(上皮型，结合FGF7/10)向FGFR2c(间充质型，结合FGF2/4)转换，抗体药物(如Bemarituzumab)无法识别FGFR2c，且下游信号激活增强。 ①高发癌种：胃癌(Bemarituzumab治疗后)、胆管癌(FGFR2融合患者)。 ②耐药表现：Bemarituzumab治疗后30%患者出现FGFR2b表达下调、FGFR2c上调，EMT标志物(N-cadherin、vimentin)升高，ORR从53%降至0%。 ③分子特征：FGFR2c下游PI3K-AKT通路激活强度较FGFR2b高2.5倍，肿瘤侵袭性显著增强。旁路信号激活代偿耐药(Off-target Resistance) 肿瘤细胞通过激活其他信号通路绕开FGFR的调控，维持增殖和存活，占临床耐药的25%-30%，常见于FGFR抑制剂单药治疗后。 ◆旁路耐药的临床特征 ①早期耐药：多在治疗后3-6个月出现，mPFS较On-target耐药更短(3-5个月vs6-8个月)。 ②跨癌种共性：EGFR、MET、PI3K-AKT异常在各癌种中均常见，是泛FGFR抑制剂耐药的主要旁路。 ③可检测性：cfDNA可检测到EGFR/MET扩增、PIK3CA突变等，为联合治疗提供依据。 ◆受体酪氨酸激酶(RTK)代偿激活 ①EGFR通路激活：EGFR与FGFR共享下游RAS-ERK、PI3K-AKT通路；FGFR被抑制后，EGFR磷酸化水平升高，持续激活下游通路，抵消FGFR抑制剂的作用。 ②MET通路激活：常见癌种为胃癌(FGFR2扩增)、肺鳞癌(FGFR1扩增)、胆管癌(FGFR2融合)。 ③HER2扩增：常见于乳腺癌(FGFR1扩增)、胃癌(FGFR2扩增)，联合曲妥珠单抗可改善疗效。 ④AXL激活：胆管癌患者耐药后AXL磷酸化升高，AXL抑制剂(bemcentinib)与FGFR抑制剂联合可协同抑制肿瘤生长。 ◆下游通路异常激活 ①PI3K-AKT-mTOR通路异常：FGFR抑制剂通过抑制FRS2磷酸化阻断PI3K激活；PIK3CA突变后，p110α亚基持续激活，无需FGFR信号即可产生PIP3，激活AKT。 ②RAS-RAF-ERK通路异常：常见癌种问结直肠癌(FGFR2融合)、肺癌(FGFR1扩增)。对FGFR抑制剂完全耐药，联合MEK抑制剂(曲美替尼)可部分恢复敏感性，但应答持续时间短(<3个月)。 ③CCND1扩增：驱动细胞周期G1/S转换，见于尿路上皮癌，联合CDK4/6抑制剂(哌柏西利)可协同抑制增殖。 ④STAT3激活：FGFR抑制剂治疗后，STAT3磷酸化升高(可能通过IL-6旁分泌)，联合STAT3抑制剂(napabucasin)可增强疗效。肿瘤细胞表型/基因型重塑耐药此类耐药源于肿瘤细胞的表观遗传改变或基因型重塑，而非直接的信号通路异常，占临床耐药的5%-10%，机制更复杂。 ◆TP53共突变驱动耐药 ①分子机制：TP53突变导致DNA损伤修复缺陷、染色体不稳定性增加，促进耐药突变(如FGFRV564F、PIK3CAE545K)的累积；同时TP53突变通过激活NF-κB通路增强肿瘤细胞存活能力。 ②耐药特征：对单一FGFR抑制剂或联合旁路抑制剂均不敏感，需联合DNA损伤修复抑制剂(如PARP抑制剂)。 ◆上皮-间质转化(EMT) ①分子机制：EMT过程中，肿瘤细胞从上皮表型转变为间充质表型，下调FGFR2b表达，上调FGFR1c/FGFR2c表达，同时激活Snail、ZEB1等转录因子，增强侵袭和耐药能力。 ②常见癌种：胃癌(bemarituzumab治疗)、胆管癌(FGFR2融合)、尿路上皮癌(FGFR3突变)。 ③耐药表现：FGFR抑制剂对EMT表型的肿瘤细胞抑制活性下降10-100倍，因间充质表型细胞依赖FGFR信号的程度降低。 ◆FGFR基因拷贝数减少 ①分子机制：肿瘤细胞通过减少FGFR基因拷贝数，降低对FGFR抑制剂的敏感性，同时伴随其他致癌基因(如MET、EGFR)的扩增。其他辅助耐药机制 ◆肿瘤微环境(TME)重塑 ①免疫抑制微环境：FGFR抑制剂治疗后，肿瘤微环境中M2型巨噬细胞、调节性T细胞(Treg)浸润增加，分泌IL-10、TGF-β等细胞因子，抑制效应T细胞活性。 ②血管生成代偿：VEGFR2表达上调，绕开FGFR对血管生成的抑制，联合VEGFR抑制剂(贝伐珠单抗)可改善疗效。 ◆药物代谢与转运改变 ①药物外排增加：ABC转运蛋白(ABCB1、ABCG2)表达上调，加速FGFR抑制剂外排，降低细胞内药物浓度。 ②药物代谢增强：CYP3A4酶活性升高，加速抑制剂降解(如erdafitinib的代谢清除率增加2倍)。 ◆细胞周期checkpoint异常 ①CDKN2A/B缺失：导致p16INK4a表达下调，细胞周期G1/S检查点失控，FGFR抑制剂无法阻断细胞周期进展。 ②RB1突变：绕开FGFR抑制剂对RB-E2F通路的调控，细胞持续增殖。耐药机制的临床检测与应对策略 ◆耐药机制检测方法 ◆On-target耐药：更换第三代抑制剂 ◆旁路激活耐药：联合靶向治疗抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制； ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务； ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Liu R, Qi J, Liu Y, Hou M, Zhang M, An X, Hu J. 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2026-03-06

·腹部外科杂志

专家论坛 · 王坚教授 |靶免时代胆道恶性肿瘤治疗的困境与希望

靶免时代胆道恶性肿瘤治疗的困境与希望余立钦王坚（上海交通大学医学院附属第六人民医院肝胆胰外科，上海 200233） DOI：10.3969/j.issn.1003-5591.2026.01.003 通信作者：王坚，主任医师，博士生导师，主要从事胆道肿瘤的基础与临床方面的研究引用本文：余立钦,王坚.靶免时代胆道恶性肿瘤治疗的困境与希望[J].腹部外科,2026,39(1):17-23. Yu Liqin,Wang Jian.Challenges and prospects for treating biliary tract cancer in the era of targeted therapy and immunotherapy[J].J Abdominal Surg,2026,39(1):17-23. 摘要胆道恶性肿瘤（biliary tract cancer，BTC）发病隐匿，侵袭性强，确诊时多数病人已处于晚期，丧失根治性手术机会。BTC特有的生物学特性是靶向、免疫治疗（简称靶免治疗）疗效差的重要原因，努力提高BTC的早诊早治率和R0切除率是当前突破靶免治疗困境的关键。随着对肿瘤生物学特性和耐药机制研究的不断深入，未来将充分发挥靶向、免疫、化疗的协同效应，探索出具有获益人群更精准、疗效更高、不良反应更低的联合方案，进一步改善BTC病人的长期生存率。关键词胆道恶性肿瘤；免疫治疗；靶向治疗；生物学特性；联合治疗胆道恶性肿瘤（biliary tract cancer，BTC）恶性程度极高，其发病率在全球范围内呈上升趋势。在1990～2021年间，我国BTC新发病例数从1.7万例上升至5.2万例，标准化发病率从2.19/10万上升至2.49/10万，约增长了13.6%［1］。R0切除是目前唯一可能的治愈方式，但由于其发病隐匿、侵袭性强的特点，确诊时多数病人已处于晚期。BTC具有转移侵袭率高、R0切除率低、对放化疗不敏感和5年生存率低的特点。文献报道，肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）、肝门部胆管癌、远端胆管癌和胆囊癌的R0切除率分别为15%～20%、30%～40%、49.3%～70%和20%～68%，根治性切除术后5年生存率分别为20%～40%、25%～67%、20%～25%、17%～47.5%［2-7］。近年来，恶性肿瘤的系统治疗正从以单一化疗为主的方案逐渐转向化疗、免疫和靶向治疗的联合应用方案，恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肝细胞癌等癌种在靶向、免疫治疗（简称靶免治疗）方面均取得了不错的疗效，但BTC作为一种“冷肿瘤”对放化疗及靶免治疗的疗效有限。如何在提高根治性切除率、降低手术并发症的基础上，寻找有效的靶免治疗药物，实现外科学与肿瘤学的完美结合是提高BTC疗效的关键。一 BTC特殊的生物学特性是其疗效差的重要原因 BTC疗效差与其特有的生物学特性密切相关。（1）BTC具有高转移性和高侵袭性的特点，肿瘤细胞极易侵犯肝十二指肠韧带内的肝动脉、门静脉与淋巴神经组织，并发生远处淋巴转移和血行转移，加上肝门处空间狭小、解剖变异多，导致其手术难度大和并发症多。（2）BTC的异质性强，分子表型复杂，其基因突变的靶点众多且不恒定，不同病人的突变谱差异明显，缺乏明显的共性特征，导致靶免治疗效果存在明显的个体差异，缺乏有效的靶免药物。（3）BTC属于低增殖型肿瘤，对化疗及靶免药物不敏感。肿瘤间质多、细胞少，肿瘤周围存在大量成纤维细胞和细胞外基质，形成物理屏障，阻碍化疗药物穿透至肿瘤核心区域，导致药物有效浓度不足，同时形成免疫抑制的微环境，影响免疫治疗的效果［8］。如何从BTC的生物学特性出发，加大基础研究的力度，寻找逆转其恶性程度极高的生物学表型的方法，是提高BTC疗效的希望所在。二免疫治疗是突破BTC治疗困境的潜在希望自ABC-02试验［9］结果公布以来，吉西他滨联合顺铂（GC）方案作为BTC标准的化疗方案已有十余年，其中位总生存期（median overall survival，mOS）为11.7个月。近期TOPAZ-1和［10］ KEYNOTE-966［11］两项免疫治疗联合GC方案化疗的Ⅲ期临床试验结果均证实了在化疗基础上联合程序性死亡受体1（programmed death-1， PD-1）或程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1， PD-L1）抑制剂（度伐利尤单抗或帕博利珠单抗）带来的生存获益明显优于单用GC化疗的标准方案，且安全性总体可控。在TOPAZ-1试验中，相较于单用GC方案化疗组，度伐利尤单抗联合GC方案组获得了mOS的明显提升（12.9个月比11.3个月），联合治疗组的3年总生存率是GC方案组的2倍多（14.6%比6.9%），这显示出联合治疗在改善病人长期生存方面的优势。在KEYNOTE-966试验中，相较于单用GC方案化疗组，帕博利珠单抗联合GC方案组同样获得了mOS的明显提升（12.7个月比10.9个月，P=0.003 4），联合治疗组2年客观缓解率（objective response rate， ORR）为18%，约为对照组的2.6倍。两项研究的成功标志着BTC一线治疗里程碑式的进步，为晚期或转移性BTC的系统治疗带来了曙光，目前已被中国临床肿瘤学会（CSCO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐为局部晚期或转移性BTC一线治疗的优选方案［12-13］。虽然TOPAZ-1和KEYNOTE-966这两个Ⅲ期临床试验为BTC的治疗带来了希望，但我们应理性看待这一结果。免疫联合化疗虽然带来了mOS在统计学意义上的明显提升，但这一提升的幅度仅为1.6～1.8个月，综合考虑治疗成本和药物副作用，远未达到真正意义上的延长病人生存的目标，绝大多数病人仍面临着疾病进展的现实问题。肿瘤免疫应答是一个多步骤、高度协调的生物学过程，与免疫细胞的浸润程度和功能状态密切相关。相比对免疫治疗敏感的“热肿瘤”（如黑色素瘤、非小细胞肺癌），BTC是典型的“免疫冷肿瘤”。表现为［8］：（1）低免疫原性和抗原呈递缺陷：BTC肿瘤突变负荷普遍较低，新抗原缺乏，难以被免疫系统有效识别；此外，肿瘤细胞还可干扰抗原加工和呈递通路，使得即使产生新抗原，也无法被有效呈递给T细胞。（2）抑制性的免疫微环境：肿瘤实质内细胞毒性T细胞浸润少且功能处于耗竭状态，M2型肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞等免疫抑制成分大量富集。（3）纤维化间质形成的免疫微环境进一步抑制免疫系统的激活：BTC免疫微环境的间质是由大量的肿瘤相关成纤维细胞形成的致密间质，且肿瘤相关成纤维细胞还能与肿瘤细胞相互作用，或通过多种趋化因子如CC型趋化因子配体（CCL）2、CXC趋化因子配体（CXCL）12和转化生长因子-β等募集大量免疫抑制细胞，不仅影响药物传递，使药物不能准确渗透至肿瘤中心，还能抑制免疫细胞的激活。因此，如何提高免疫治疗在BTC中的疗效、如何筛选出免疫治疗潜在的获益人群是未来BTC免疫治疗的研究热点。目前虽然已有许多研究分析了相关生物标志物判断免疫治疗疗效的预测作用，但除微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）/错配修复缺陷（defect mismatch repair，dMMR）外，其余如PD-L1表达、肿瘤突变负荷等均没有发挥出理想的预测作用［14-16］。而BTC中MSI-H/dMMR的发生率＜5%，适配人群非常有限。未来多种生物标志物的联合应用能更好地预测免疫治疗的效果，如在KRAS突变，同时具有PD-L1表达的病人相较于PD-L1阴性表达的病人具有更长（10.1个月比2.6个月，P=0.047）的中位无进展生存期（median progression-free survival， mPFS）［17］。综合利用临床数据、放射学和影像组学特征构建临床影像组学的列线图模型也具有较好的预测作用，在晚期胆管癌病人中列线图模型高分组病人的总生存期和无进展生存期均长于列线图模型低分组病人（均P＜0.001）［18］。虽然目前BTC对于免疫治疗的疗效还未达到令人满意的结果，但从肿瘤的发生机制和人体免疫系统对肿瘤的防御与清除机制看，随着人类对免疫治疗的进一步深入研究，免疫治疗应该是最有希望成为治愈肿瘤的有效途径。三靶向治疗是突破BTC治疗困境的重要途径靶向治疗是指针对肿瘤细胞特有的分子靶点（如基因突变、基因融合、蛋白过表达等），设计并使用特异性药物，精准阻断肿瘤细胞的信号传导、增殖、侵袭和血管生成通路，从而实现抑制肿瘤生长、诱导肿瘤细胞凋亡的治疗方式。目前表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、人表皮生长因子受体2（HER2）和Ras-Raf-MEK-ERK通路（MAPK通路）等已成为肺癌、乳腺癌等肿瘤的一线治疗靶点。例如，在非小细胞肺癌中EGFR是最常见的驱动基因，突变率约为50%，第三代EGFR的酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼在不可切除非小细胞肺癌中的mPFS已达39.1个月，ORR高达57%，已成为携带EGFR突变的不可切除的非小细胞肺癌病人的首选治疗方案［19］；在HER2阳性的晚期乳腺癌中，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合化疗作为一线治疗的mOS也已达57.1个月［20］。在胆道肿瘤中，由于上述基因不是BTC的驱动基因，在其他肿瘤中有效的通路抑制剂，如针对EGFR、VEGFR的靶向药物，在BTC的临床试验中却屡遭失败，凸显了BTC驱动基因谱的独特性与复杂性［21］。目前BTC领域内靶向治疗及其联合免疫治疗方案主要运用于化疗后进展的病人，部分靶向成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）、HER2等靶点和信号通路的药物，已在化疗后进展的iCCA或BTC病人中初见成效，现已获批用于治疗化疗后进展的iCCA或BTC病人［22-24］。但上述有效靶点在BTC中的突变率较低（FGFR2：15%的iCCA［25］，IDH：7%～36%的iCCA［25-27］，HER2：15%～30%的胆囊癌、15%～20%的远端胆管癌和3%～5%的iCCA［27］），对于大多数不携带这些突变的病人，仍缺乏有效的靶向治疗方案。即使携带了这些可靶向的突变位点，也不是所有的病人均有效。针对BRAFV600E突变、NTRK融合等基因改变的抑制剂虽也获得了NCCN指南的推荐［28-29］，但前者突变的发生率仅1%～5%，后者突变的发生率＜1%，适配的人群十分有限［12］。产生上述现象的原因为：（1）肿瘤组织学亚型的分子特征和对靶向药物治疗响应存在差异，文献报道［30］， FGFR2融合、IDH1/2和BRAFV600E突变多见于iCCA，而TP53、KRAS和BRCA1突变多见于肝外胆管癌，ERBB2扩增则在胆囊癌中更常见。另外，中国和欧美裔人群中BTC的肿瘤分子特征也存在差异，如IDH1突变发生率在欧美裔的BTC人群中为19%～30%，而在中国BTC人群中仅为6.5%～20%［30］。即使携带了相同的靶点，不同亚型的BTC对同一药物的治疗响应也存在差异。Lee等［31］发现在HER2阳性的胆囊癌和iCCA病人中应用曲妥珠单抗的ORR存在明显差异：胆囊癌的ORR为39%，而iCCA的ORR为0。此外，Javle等［32］也报道了类似的结论。（2）靶点人群占比低且分布不均［33］。胆道肿瘤整体可靶向靶点（如FGFR融合、IDH1突变）的发生率仅为30%～40%，多数病人无明确驱动靶点，且同一肿瘤组织内存在“靶点阳性或阴性”亚克隆，单靶点药物无法覆盖全部肿瘤细胞，导致治疗应答不完全。（3）靶点功能依赖性弱。部分靶点为“协同驱动”而非“核心驱动”，部分突变仅为肿瘤进展的伴随现象，并非关键致癌通路，靶向药物阻断后肿瘤可通过其他通路代偿增殖，难以实现有效抑制。（4）原发性和继发性耐药。FGFR抑制剂治疗后出现的靶点继发突变、旁路信号激活等耐药机制已被证实［34］。当FGFR通路被抑制时，肿瘤细胞通过激活其他受体酪氨酸激酶（如EGFR、MET）或其下游信号（如KRAS、PIK3CA、BRAF）来维持生存和增殖。例如，动物模型显示FGFR2融合的胆管癌细胞可通过上调EGFR信号逃逸FGFR抑制、BRAF抑制剂常通过再激活MAPK通路获得耐药性等。另外，目前基因组检测仍依赖肿瘤活检样本的二代测序（NGS）技术分析，受限于BTC的生长部位、瘤体病灶较多纤维成分和肿瘤组织异质性高等多种因素，通过肿瘤穿刺活检往往难以获得能够满足测序要求的高质量肿瘤组织。如何克服靶向药物的耐药性，开发下一代药物（如高选择性FGFR2抑制剂RLY-4008）和联用其他位点或通路的抑制剂（如：靶向BRAF和MEK的双抑制疗法，针对MAPK通路），这是改善靶向治疗生存获益的关键［35-36］。同时，应针对驱动基因开发新的靶向治疗药物。尽管BTC的靶向治疗尚存在诸多问题，但针对基因突变产生肿瘤的机制，从源头上进行基因修正的靶向治疗应该是攻克BTC的重要途径。随着精准分层+联合治疗+耐药破局的推进，靶向治疗在BTC治疗中的作用将越来越重要。四努力提高BTC的早诊早治率是突破胆道肿瘤治疗困境的前提鉴于BTC极其恶性的生物学特性、较低的R0切除率和缺乏有效的放化疗及靶免治疗手段，提高BTC的早诊早治率是提高BTC病人5年生存率的最有效途径。（1）应重视胆道良性疾病尤其是胆囊良性疾病的规范化诊治，对于符合手术指征的良性疾病，如胆囊腺肌症、胆囊息肉合并结石、萎缩的胆囊、瓷化胆囊、充填型胆囊结石、胆囊腺瘤、胆总管囊肿、胆管腺瘤、合并胆胰合流异常的胆囊等均应及时手术，消除恶变隐患［37］。我们应坚决反对“保胆取石”手术，因为其会遗漏胆囊癌，并导致肿瘤播散，升高肿瘤的TNM分期［38］。（2）应重视高危人群的随访和筛查（如肝内外胆管结石、胆囊息肉、胆管腺瘤、胆管乳头状肿瘤病、先天性肝内胆管扩张症、胆管结石、肝硬化、乙型/丙型肝炎病毒感染、原发性硬化性胆管炎等），定期进行肿瘤标志物［糖类抗原（CA）19-9、CA125、癌胚抗原（CEA）等］检查和B型超声筛查，有异常者进一步行增强CT/MRI检查。（3）以分层筛查为基础，建立多模态联合筛查模式。根据普通人群、高危人群与极高危人群，联合基础血清学（CA19-9+CA125+CEA）+肝功能（谷丙转氨酶+谷草转氨酶+碱性磷酸酶+ γ-谷氨酰转移酶+总胆红素）、B型超声、增强CT与MRI+磁共振胰胆管成像（MRCP）、超声内镜、分子检测，建立分层次、分阶段的多模态筛查体系，并建立随访数据库，以提高早筛的可持续性、可对比性和可追踪性。（4）应革新筛查技术，推动BTC的早诊早治，如近期芝加哥大学团队发现，通过检测血液样本中循环肿瘤RNA早期诊断结直肠癌的准确率高达95%，类似的早期筛查手段在BTC中的应用将显著提高BTC的早诊早治率［39］。五努力提高BTC的R0切除率是突破胆道肿瘤治疗困境的基石制约BTC根治性切除的关键点在于：（1）剩余肝脏体积不足；（2）肿瘤侵犯血管导致无法切除。BTC根治性切除的难点在于肿瘤侵犯肝门部。笔者把侵犯肝门的胆道肿瘤纳入围肝门胆道肿瘤，包括iCCA侵犯肝门、肝门胆管癌和胆囊癌侵犯肝门三大类［5］。其治疗难点在于：（1）肿瘤侵犯肝动脉与门静脉，需联合血管切除重建；（2）难以做到高质量的黏膜对黏膜的胆肠吻合；（3）手术方式的不确定性大，需要术中敞开肝门再评估；（4）手术风险大、并发症多、围手术期死亡率高。为此，笔者近年提出的“围肝门外科技术体系”［5， 40-42］，其以肝门解剖与暴露为核心、以三维数字医学影像评估技术为手段，通过由肝外向肝门和由肝内向肝门顺逆结合的肝门解剖路径，完全敞开肝门后充分显露病灶与肝动脉和门静脉之间的关系，从而制定合理的个体化手术方案，能大大提高进展期累及肝门的胆道肿瘤的R0切除率。 “围肝门外科技术体系”的核心是精确全面的术前评估，充分评估肝动脉、门静脉和胆道的变异、走行与受侵犯程度，充分评估病人的全身重要脏器功能与营养状况，准确测量剩余肝脏体积，以制订合理的手术规划。术中运用顺逆结合的肝门敞开技术，重视肝门敞开后肿瘤与血管及胆管关系的再评估，以修正手术方案。且敞开肝门后对血管切除重建、胆肠吻合和保证胆管足够的切缘提供足够的手术空间。术后运用预判性思维管控并发症。总之，提高BTC的R0切除率的关键是提高围肝门胆道肿瘤的R0切除率，利用“围肝门外科技术体系”能最大程度减少手术并发症和死亡率，提高R0切除率［43］。六破局胆道肿瘤治疗困境的几点思考（一）人工智能（artificial intelligence，AI）助推早筛早诊的精确性与敏感性单纯的CT与MRI等影像学检查对早期微小的胆道肿瘤的检查率不高，不易筛查出早期肿瘤。AI时代可以利用多模态筛查方式如生化指标+影像学+液体活检等与AI结合，通过AI赋能影像学检查，提升微小癌灶的检出率，运用多模态影像AI融合分析技术，提升影像学诊断的敏感性与准确性。如Jeong等［44］利用卷积神经网络设计了一种辅助识别胆囊息肉性质的AI模型，该模型能在术前预测息肉的性质，并显著提升了超声科医生的诊断能力。除此之外，利用AI优化血清学与分子检测，挖掘早期生物标志物和助推高危人群精确分层与全流程管理也是未来的发展方向之一。（二）深入研究肿瘤的生物学特性，提高靶免治疗的有效性通过深入研究肿瘤异质性、微环境特征及分子调控机制，开展大样本BTC全基因组测序、全外显子测序及转录组测序，结合单细胞测序技术，明确不同病理类型（iCCA、肝外胆管癌、胆囊癌）的特异性驱动基因突变谱。研究表观遗传调控机制，针对无明确基因突变的“冷肿瘤”，开展表观遗传靶向治疗方案，解析免疫微环境的异质性，靶向重塑免疫微环境，如联合抗血管生成药物，降低肿瘤组织间质压力，促进T细胞浸润，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，阐明靶免治疗的耐药的机制，实现耐药逆转［45-46］。（三）依据胆道肿瘤的病理类型开展多中心临床研究目前，靶免治疗的大部分临床研究都是针对所有的胆道肿瘤，没有区分不同的病理类型。但是iCCA、肝外胆管癌、胆囊癌的生物学特性是不同的，其基因突变的靶点和对药物的敏感性也是不同的，不区分病理类型的临床研究所得出的结论不能有效地针对特定病理类型的肿瘤，比如对iCCA中有效的靶免药物，不一定对胆囊癌有效，反之亦然。鉴于胆道肿瘤发病率相对较低，只有开展全国多中心研究，才能建立较大的样本库，实现从临床研究的真实数据出发，结合临床样本的基础研究，彻底厘清不同病理类型肿瘤的分子机制，找到真正有效的突变靶点与驱动基因，开发有效治疗靶点与预测靶点。（四）探索靶向、免疫、化疗的不同组合治疗的效果要探索靶向、免疫、化疗的协同效应，利用化疗的细胞毒作用、靶向治疗的精准抑制和免疫治疗的长效杀伤实现对胆道肿瘤的“三重打击”。化疗可诱导肿瘤细胞凋亡、降低肿瘤负荷，同时改善肿瘤间质纤维化，提升靶向药物穿透性。靶向药物可逆转化疗耐药、抑制肿瘤细胞增殖的同时，上调PD-L1的表达，增加肿瘤浸润淋巴细胞的密度，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。联合用药还可通过多通路阻断，降低耐药克隆的生存概率。在探索组合治疗过程中，应优化联用方案，降低不良反应，并筛选获益人群。（五）寻找转化治疗的有效方案，实现肿瘤学与外科学的完美结合目前根治性手术仍是BTC治疗的核心手段，如何将外科学与肿瘤学完美结合，对于局部进展期BTC及不可切除BTC实现转化治疗，是目前实现BTC疗效突破的重要抓手。最近，由复旦大学附属中山医院牵头开展的一项针对局部进展期BTC的Ⅱ期临床研究已揭示了“靶向+免疫+化疗”三联四药方案在转化治疗中的应用潜力，其转化率为68.3%，转化后的R0切除率为63.4%［47］。总体来说，胆道肿瘤目前仍缺乏明确有效的转化治疗方案，同时受限于病人术前肝功能状态、全身营养状况、体能状况和药物的不良反应，能承受有效转化治疗的病人比例不高。因此通过多中心临床研究，根据不同病理类型的胆道肿瘤，试验不同靶向、免疫与化疗药物的组合，寻找转化效率与病人耐受性的平衡点，提高转化治疗的有效性，是未来的突破方向。同时筛选出手术获益的分子标志物，以精确指导哪些病人适用于转化治疗，最大程度发挥手术的有效性与必要性。七结语 BTC的治疗在靶免时代迎来了希望的曙光，但受限于由肿瘤自身生物学特性，免疫与靶向治疗带来的生存获益仍不容乐观。我们面对的是一个具有“冷”免疫特性和分子特征高度异质的复杂疾病。当前治疗所取得的进步，是突破重围的第一步。未来研究重点在于如何筛选出更有效的人群、如何提高免疫应答率从而削弱BTC“冷肿瘤”的特性、如何延缓耐药性，以及如何减少不良反应等，而这些突破必将依赖于对疾病本质更深刻的理解、对耐药机制更清晰的认识和对治疗策略更智慧的联合设计。这是一场需要基础科学家、临床研究者、药物研发者共同参与的持久战。唯有通过持续不断的协同创新，实现从早期筛查、精准手术到个体化辅助治疗的全程管理，方能为BTC病人点燃更具生命力的希望之火，最终实现从延长生存到追求高质量的长期生存的跨越。利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突 1. 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Ju CW，Lyu RT，Li H，et al.Modifications of microbiome-derived cell-free RNA in plasma discriminates colorectal cancer samples［J］.Nat Biotechnol，2025 Jul 8.DOI：10.1038/s41587-025-02731-8. 40. 王坚，陈炜.围肝门外科技术在胆道外科的应用［J］.中华消化外科杂志，2015，14（4）：284-287.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2015.04.006. 41. 王坚.创建复杂胆道外科的围肝门技术体系［J］.肝胆胰外科杂志，2019，31（2）：65-68，75. 42. 王坚，全志伟.重视围肝门外科技术体系在胆道外科的应用［J］.中国实用外科杂志，2019，39（2）：113-117.DOI：10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2019.02.03. 43. 杨林华，王坚.顺逆结合围肝门外科入路与传统手术入路治疗侵犯肝门胆囊癌对比研究［J］.中国实用外科杂志，2019，39（2）：155-161，167.DOI：10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2019.02.13. 44. Jeong Y，Kim JH，Chae HD，et al.Deep learning-based decision support system for the diagnosis of neoplastic gallbladder polyps on ultrasonography：Preliminary results［J］.Sci Rep，2020，10（1）：7700.DOI：10.1038/s41598-020-64205-y. 45. Xu SW，Yuan ZQ，Jiang C，et al.DNMT3A cooperates with YAP/TAZ to drive gallbladder cancer metastasis［J］.Adv Sci，2024，11（16）：2308531.DOI：10.1002/advs.202308531. 46. Yi LX，Pan HQ，Ning ZY，et al.Clinical and biomarker analyses of SHR-1701 combined with famitinib in patients with previously treated advanced biliary tract cancer or pancreatic ductal adenocarcinoma：a phase Ⅱ trial［J］.Sig Transduct Target Ther，2024，9：347.DOI：10.1038/s41392-024-02052-3. 47. Shi GM，Huang XY，Li XW，et al.Conversion therapy of tislelizumab plus lenvatinib and GEMOX in unresectable locally advanced biliary tract cancer （ZSAB-TransGOLP）：a multicentre，prospective，phase 2 study［J］.Lancet Oncol，2025，26（10）：1334-1345.DOI：10.1016/S1470-2045（25）00376-6. Challenges and prospects for treating biliary tract cancer in the era of targeted therapy and immunotherapy Yu LiqinWang Jian （Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery， Shanghai Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200233， China） Abstract: Biliary tract cancer（BTC） is characterized by insidious onset and high invasiveness， with most patients diagnosed at an advanced stage， thereby losing the opportunity for curative resection. The distinct biological features of BTC significantly contribute to the limited efficacy of targeted and immunotherapeutic approaches. Enhancing early diagnosis and treatment rates， as well as improving R0 resection rates， represents a critical strategy to overcome current therapeutic challenges. With advancing research into tumor biology and resistance mechanisms， future efforts should focus on harnessing the synergistic effects of targeted therapy，immunotherapy，and chemotherapy.This will facilitate the development of combined regimens with more precise patient selection，improved efficacy， and reduced toxicity， ultimately leading to better long-term survival outcomes for patients with biliary tract malignancies. Key words: Biliary tract cancer；Immunotherapy；Targeted therapy；Biological features；Combination therapy 基金信息：国家自然科学基金面上项目（82273411）中图分类号： R735.8 文章编号：1003-5591（2026）01-0017-07 文献标识码： A 收稿日期：2026-01-12 出版日期：2026-02-22 网刊发布日期：2026-02-27 点击蓝字关注我们版权声明本文为《腹部外科》杂志原创文章，版权归中华医学会武汉分会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载，请联系本刊编辑部获得授权，并在文章下醒目位置注明“原文刊发于《腹部外科》杂志，卷（期）：起止页码”。官方网站解锁更多精彩官方网址：http://www.fbwk.net 电话：027-82789737 Email：fubuwaike@vip.163.com 扫描二维码关注我们微信公众号

免疫疗法引进/卖出临床结果

2026-03-05

·药旅同行

AI药物真的要来了，已向FDA提交上市申请

2026年2月2日Elevar Therapeutics日前宣布，已向美国FDA递交在研、高选择性的口服FGFR2小分子抑制剂AI药物lirafugratinib（利拉戈替尼）的新药申请，拟作为二线治疗方案用于携带FGFR2融合或重排的胆管癌（CCA）患者。AI药物真的要来了，创新药的发现会呈现指数级增长吗？什么样的药物才是AI药物，AI药物已发展到什么程度？今天一起了解一下。1、什么样的药物才是AI药物根据国家《“十四五”医药工业发展规划》、《“人工智能+”行动计划》等文件，AI制药可定义为：深度融合人工智能、大数据、云计算等新一代信息技术，贯穿药物靶点发现、分子设计与优化、临床前研究、临床试验、乃至生产与流通全链条，以实现研发范式革命性变革、显著提升成功率与效率、催生原创突破性疗法的战略性新兴产业。2、AI药物研究进展头部企业英矽智能凭借先进的[Pharma.AI]平台，高效地进行靶点发现、分子生成等关键环节，已搭建涵盖超过30个创新项目的管线组合，在肿瘤、免疫、纤维化、代谢等多个治疗领域均有布局。英矽智能开发的Rentosertib，用于治疗特发性肺纤维化，已在中美同时开的临床Ⅱ期试验。 Elevar Therapeutics的FGFR2抑制剂lirafugratinib（利拉戈替尼）已递交上市申请。临床数据显示，该药在FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者中表现出显著的抗肿瘤活性和可控的安全性。客观缓解率（ORR）达46.5%，中位缓解持续时间（DoR）为11.8个月，且76.2%的缓解持续超过6个月。中位无进展生存期（PFS）为11.3个月，12个月无进展生存率为49.2%；中位总生存期（OS）为22.8个月，12个月总生存率为74.6%，疾病控制率高达96.5%。最常见的≥3级不良事件为手足综合征（32.8%）和口腔炎（12.1%）。3、AI技术对新药开发的深远影响 AI技术正在深刻重塑制药工业，彻底打破传统研发的“双十定律”。通过AI模拟分子结合和预测蛋白结构，研发周期从数年缩短至数月，成本从十亿美元级降至数千万级，显著提升了研发成功率。AI不仅赋能药物发现，还渗透到临床试验设计、患者匹配和智能制造等全链条环节。随着AI平台的成熟，制药企业正加速从传统研发向“认知制药”转型，AI驱动的药物已从概念验证迈入临床试验和市场批准阶段，成为提升药物质量和开发效率的关键动力。关于AI推动创新药研发，您怎么看，欢迎评论区聊一聊！药旅同行感谢您的关注！本公众号所发布的药品信息仅做信息分享交流，不构成任何药物购买或使用建议，不可直接作为决策内容。如有不适请及时就医，以医生建议为准。

100 项与利拉富格拉替尼相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
FGFR2融合或重排的胆管癌	申请上市	美国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-01-30
胆管癌	临床2期	法国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
胆管癌	临床2期	韩国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
胆管癌	临床2期	西班牙	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
胆管癌	临床2期	英国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
FGFR2突变实体瘤	临床2期	美国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
FGFR2突变实体瘤	临床2期	法国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
FGFR2突变实体瘤	临床2期	韩国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
FGFR2突变实体瘤	临床2期	西班牙	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01
FGFR2突变实体瘤	临床2期	英国	Elevar Therapeutics, Inc.	2026-02-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04526106 (ReFocus, ASCO_GI2026) 人工标引	临床1/2期	FGFR2融合或重排的胆管癌 FGFR Rearrangement \| FGFR2 Fusion	116	lirafugratinib 70 mg	簾餘選廠蓋餘醖網鑰壓(獵窪選醖廠構選夢願艱) = 構獵繭顧夢願鏇餘窪衊構糧壓構窪鏇範蓋廠蓋 (鑰獵襯網顧獵壓襯壓鏇, 37.1 ~ 56.1) 更多	积极	2026-01-08
NCT04526106 (REFOCUS, Corporate Publications) 人工标引	临床1/2期	实体瘤 FGFR2 fusions \| FGFR2 amplifications \| FGFR2 mutations	84	Lirafugratinib (patients with FGFR2 fusions)	選夢積築糧鑰願築構簾(鹽網鹽齋夢廠構遞膚醖) = 鹹構餘餘獵繭積衊艱憲網繭獵獵壓製製齋艱窪 (淵鬱構餘範製鏇願獵鏇 )	积极	2023-10-12
				Lirafugratinib (patients with breast cancer across all FGFR2 alterations, 10 of whom had HR+/HER2- breast cancer)	選夢積築糧鑰願築構簾(鹽網鹽齋夢廠構遞膚醖) = 鑰遞選醖獵築齋鏇範壓網繭獵獵壓製製齋艱窪 (淵鬱構餘範製鏇願獵鏇 )
NCT04526106 (ReFocus, ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	实体瘤 \| 胆管癌	75	RLY-4008 (FGFRi-naïve CCA f/r)	糧醖製廠構鑰醖願積膚(遞積夢廠齋夢艱獵窪醖) = 70 mg QD 膚製衊齋壓鹽繭選獵蓋 (繭願鹹糧憲築築壓觸範 ) 更多	积极	2023-05-26
				RLY-4008 (Prior-FGFRi CCA f/r)
AACR2023	临床1/2期	-	-	RLY-4008 (fasted)	範築襯觸鹽窪鑰蓋艱簾(蓋遞鏇鏇蓋糧顧糧壓網) = 襯廠遞鹽膚襯廠鹹憲膚積鏇鹹淵繭糧築築膚艱 (鏇積齋網夢觸糧醖築膚 )	-	2023-04-04
				RLY-4008 with food	範築襯觸鹽窪鑰蓋艱簾(蓋遞鏇鏇蓋糧顧糧壓網) = 繭構顧衊構衊觸構鑰鏇積鏇鹹淵繭糧築築膚艱 (鏇積齋網夢觸糧醖築膚 )
NCT04526106 (ReFocus, ESMO_ASIA2022)	临床1/2期	FGFR2融合或重排的胆管癌	38	RLY-4008	選構範壓壓壓繭膚選蓋(夢醖鹽蓋築餘齋蓋憲築) = majority of responses ongoing 鏇網構製鹹網蓋繭遞顧 (夢遞蓋網積夢範顧齋繭 )	-	2022-12-04
NCT04526106 (ReFocus, ESMO2022) 人工标引	临床1/2期	FGFR2融合或重排的胆管癌一线 FGFR2 Rearrangement \| FGFR2 Fusion	195	RLY-4008 20-200 mg QD or BID (RP2D (70 mg QD))	選窪繭顧襯夢範夢顧願(簾齋獵蓋網餘憲糧選鑰) = 構觸獵積壓憲窪選齋簾憲選壓鹹遞鏇顧窪壓廠 (鏇餘遞襯鹹艱選艱餘蓋, 56.6 ~ 96.2) 更多	积极	2022-09-11
				RLY-4008 20-200 mg QD or BID (All dose levels)	選窪繭顧襯夢範夢顧願(簾齋獵蓋網餘憲糧選鑰) = 遞鬱築衊衊齋範餘夢築憲選壓鹹遞鏇顧窪壓廠 (鏇餘遞襯鹹艱選艱餘蓋, 40.8 ~ 73.7) 更多
NCT04526106 (ReFocus, AACR2021) 人工标引	临床1/2期	实体瘤 \| FGFR2融合或重排的胆管癌 FGFR2 Mutation	45	RLY-4008	鹽衊顧糧觸壓遞鬱鹹製(網膚窪鑰簾窪獵網鏇範) = AEs occurring in >20% of pts include stomatitis (49%), palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE, 38%), dry mouth (29%), and nail toxicities (22%), majority of which were ≤Gr 2. 觸壓夢糧鹹簾鹹膚淵製 (願糧壓繭繭鏇鑰窪遞觸 ) 更多	积极	2021-12-01
				RLY-4008 (FGFRi-naïve, FGFR2-fusion+ CCA)