Depatuxizumab mafodotin

讲解PPT和参考文献下载方式：公众号内回复“知识星球” ADC的毒性反应谱广泛，可累及全身多个器官系统，其临床表现与有效载荷的作用机制密切相关。 -01- 血液学毒性 血液学毒性是ADC最常见的不良反应之一，几乎所有已上市的ADC都表现出不同程度的血液学毒性，主要表现为外周血细胞减少，如中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少，可导致感染、出血和贫血。其具体表现因ADC而异： 以DNA损伤剂为载荷的ADC：在非临床研究中，即使在较低剂量下也表现出血液学毒性。例如，inotuzumab ozogamicin在1.5 μg/kg及更高剂量下观察到红细胞、血红蛋白、血细胞比容和血小板计数的下降。 以MMAE为载荷的ADC：在非临床和临床实践中均报告了显著的中性粒细胞减少（14%-60%）。这主要归因于骨髓微环境中中性粒细胞弹性蛋白酶对Val-Cit连接子的胞外裂解，以及MMAE对骨髓中快速增殖细胞（每天约产生10^11个中性粒细胞）的强效细胞毒性。 以非裂解连接子-MMAF为载荷的ADC：在非临床或临床场景中均未报告显著的中性粒细胞减少，这表明连接子的类型和载荷的膜渗透性是影响血液学毒性的关键因素。 靶抗原表达：HER2、CD19、CD22和CD30等靶抗原在骨髓中有一定水平的表达，这可能是使用可裂解连接子靶向这些抗原的ADC表现出显著血液学毒性的另一个原因。 -02- 胃肠道反应 胃肠道毒性是另一类常见的ADC不良反应，在临床和非临床研究中均有报告。临床上，11款已上市的ADC中有10款可引起恶心（23%-79%）、呕吐（13%-47%）、腹泻（2%-59%）、腹痛（9%-36%）、便秘（12%-37%）等不良反应。非临床研究中，7款ADC观察到呕吐或组织病理学变化，如大肠颜色改变、小肠（十二指肠、空肠、回肠）和大肠（盲肠、结肠、直肠）隐窝上皮细胞单个细胞坏死以及炎症。 其毒性机制主要与两方面因素有关： 靶抗原表达：大多数ADC的靶抗原在消化系统中广泛表达。例如，HER2在唾液腺、食管、小肠、直肠和肝脏中表达；Trop-2在食管、喉、口腔黏膜、唾液腺、胰腺和肝脏中表达；Nectin-4在口腔黏膜、唾液腺、胰腺、食管和胃中表达。Lewis Y抗原在正常结肠中表达，靶向该抗原的BR96-多柔比星在I期临床试验中表现出严重的胃肠道毒性。 细胞毒性载荷：胃肠道黏膜上皮细胞是体内增殖最快的细胞之一，对超细胞毒性药物极为敏感。例如，在给予单次0.1 mg/kg DM4的食蟹猴中观察到胃和食管单核细胞浸润。 -03- 皮肤毒性 皮肤毒性是ADC的典型不良反应，在非临床研究中易于观察，表现为皮肤色素沉着、黑斑、干燥、脱屑、皮炎和溃疡。临床上，皮疹（13%-31%）、瘙痒（12%-30%）、皮炎（10%）、干燥（4%-10%）和脱发（13%-39%）均有报告。 皮肤毒性的发生与连接子和/或载荷密切相关，这主要是一种脱靶毒性。使用Val-Cit-MMAE连接的ADC中，有4款在非临床或临床场景中表现出不同程度的皮肤毒性。相比之下，使用MMAF和calicheamicin为载荷以及使用非裂解连接子的ADC，在非临床或临床场景中均未表现出任何皮肤毒性。 另一方面，靶抗原的表达也起重要作用。HER2和Nectin-4在正常皮肤中表达，这解释了为何在fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和enfortumab vedotin的大鼠和食蟹猴非临床毒性研究中观察到了皮肤毒性。Enfortumab vedotin产生皮肤毒性的剂量低于tisotumab vedotin（组织因子在正常皮肤中不表达），这也表明皮肤毒性与抗原表达相关。 -04- 周围神经病变 周围神经病变是ADC的典型不良反应，临床上主要表现为周围感觉神经病变（11%-68.2%），特征为肌无力、味觉障碍、头痛、眩晕、脱髓鞘性周围神经病变和周围运动神经病变。 周围神经病变主要在使用MMAE、DM1、DM4等微管抑制剂为载荷的ADC患者中报告。使用SN38和calicheamicin为载荷的ADC患者仅报告了头痛或眩晕；而使用其余载荷的ADC患者则报告较少或未发生周围神经病变。 值得注意的是，周围感觉神经障碍的症状在动物的非临床研究中难以观察，因此报告较少。而震颤和组织病理学发现（如坐骨神经轴突变性、脊髓轴突变性）仅在三项使用DM1、DM4和PE38为载荷的ADC产品中报告。在使用MMAE为载荷的已上市ADC中，只有使用非裂解连接子-MMAF的ADC在临床或非临床场景中均未报告相关不良反应。此外，在enfortumab vedotin的食蟹猴4周重复毒性研究中，单独给予MMAE的动物也观察到坐骨神经轴突变性，这表明ADC的神经毒性与载荷有关。 -05- 眼部毒性 眼部毒性（1.2%-84%）是ADC治疗的典型不良反应，表现为视力障碍、干眼症、角膜病变、角膜炎、微囊性上皮改变和角膜沉积等。 眼部毒性的发生可能与多种机制有关： 靶抗原表达：例如，靶向MUC16（在眼上皮中表达）的ADC临床试验中，40%的患者经历了眼部毒性。Tisotumab vedotin在组织交叉反应性研究中显示与人猴角膜和结膜上皮组织有交叉反应，并在非临床研究中观察到眼部毒性。EGFR表位在角膜基底上皮中表达，靶向该抗原的depatuxizumab mafodotin在临床试验中报告了高频率的不良眼部反应。 载荷特性：使用MMAF或DM4为载荷的ADC在人类中报告了高频率的不良眼部反应。然而，一些使用MMAE为载荷的ADC也报告了高频率的不良眼部反应，而另一些则没有或很少发生，这表明载荷并非一定与眼部毒性相关。 FcRn和CLR表达：FcRn在脉络膜和睫状体中表达，凝集素（CLR）在角膜中表达，这可能与ADC的分布和毒性有关。 非特异性内吞：巨胞饮作用可发生在角膜缘和角膜上皮细胞中，角膜基质通过巨胞饮作用摄取营养，因此非特异性内吞可能是ADC相关眼部毒性的潜在机制之一。 药物暴露与血管分布：ADC在眼部组织中穿透到细胞外甚至细胞内空间导致药物蓄积，从而引起眼部毒性。眼部的血管分布以及眼部细胞的快速分裂也可能增加眼部不良反应的风险。 -06- 肝脏毒性 肝脏毒性是ADC的常见不良反应。9款已上市的ADC在非临床研究中报告了肝毒性，主要表现为肝氨基转移酶升高和组织病理学肝脏变化。临床上，10款ADC报告了肝氨基转移酶升高（24%-98%）。 ADC肝毒性的发生与多种因素有关： 载荷特性：使用MMAE为载荷的ADC几乎总是在非临床研究中表现出肝毒性。由于单独的MMAE在较低剂量下即可引起肝损伤，因此认为ADC的相关肝毒性与循环中MMAE的暴露有关。 靶抗原表达：HER2、EGFR、TF和CD30等靶抗原均在肝脏中表达，靶向这些抗原的ADC在非临床研究中均被注意到具有肝毒性。 Fc受体介导的非特异性摄取：ADC的非特异性摄取在肝脏中发生得非常快，尤其是在库普弗细胞中，因为它们在免疫偶联物的加工中扮演着重要角色。 凝集素受体（CLR）：CLR在肝脏中表达，以ricin为活性载荷的ADC引起肝损伤的主要机制涉及肝脏通过CLR家族成员——甘露糖受体（MR）摄取ricin。 此外，一种罕见但严重的肝毒性——肝静脉闭塞性疾病或窦状隙阻塞综合征，已在gemtuzumab ozogamicin和inotuzumab ozogamicin（两者均使用calicheamicin为载荷）的临床试验中报告。虽然gemtuzumab ozogamicin的靶抗原CD33在肝脏中表达，但其VOD/SOS的发病机制尚未见报道。 -07- 肺部毒性 间质性肺病是一组以肺损伤为特征的疾病，包括肺炎，主要指以不同程度的炎症和/或间质纤维化为特征的异质性弥漫性实质性肺疾病。ILD是药物相关肺部毒性的最典型形式，由多种药物引起，包括化疗药、靶向药、免疫治疗和抗生素。ADC引起的ILD是一个日益受到关注的安全性问题，其发生率因药物而异，从低于1%到高达15%以上不等，且可能致命。 07- 结语 ADC的毒性是其临床开发和应用中不可回避的核心议题。其复杂的毒性谱源于抗体、连接子和有效载荷三者的协同作用，涉及靶点介导、载荷相关以及抗体/连接子相关的多重机制。临床表现涵盖血液、胃肠道、皮肤、神经、眼、肝、肺等多个系统，对临床管理提出了严峻挑战。通过深入理解其毒性机制，实施前瞻性的监测和积极的管理策略，我们可以在保障患者安全的前提下，最大化ADC的临床获益。展望未来，通过技术创新设计出更安全、更精准的下一代ADC，将是推动这一领域持续发展的关键动力。 参考文献：1.Overview of antibody-drug conjugates nonclinical and clinical toxicities and related contributing factors. Antib Ther. 2025 Mar 18;8(2):124–144 公众号已在知识星球建立“小药说药专业学习社群”，各种免疫学、肿瘤学、生物医药相关PPT免费下载，配合视频号短视频直播轻松学习，扫描下方二维码关注加入 。