Depatuxizumab mafodotin

本次分享的综述于2026年8月发表在Nature Reviews Clinical Oncology（Q1/1区，IF 94.6），题目为 “Exploring the landscape of targetable alterations in patients with glioblastomas”，由美国哈佛大学医学院 Mass General Brigham 癌症中心 Patrick Y. Wen 教授以及丹娜-法伯癌症研究所 Elisa Aquilanti 等多国顶尖脑肿瘤专家团队联合领衔。本综述系统梳理了胶质母细胞瘤（GBM）可靶向改变的整体图景及临床转化瓶颈，指出尽管针对 IDH 和 BRAF 改变的靶向药已在低级别胶质瘤中取得突破，但 GBM 靶向治疗仍深受显著的瘤内异质性、通路冗余、细胞可塑性及血脑屏障（BBB）递送受限等核心屏障的制约。文章全面总结了跨越 RTK、下游信号通路、细胞周期失调、合成致死靶点、DNA 损伤修复、表观遗传及癌症神经科学（神经-肿瘤突触网络）等重大靶向类别的最新进展，并特别强调了染色体外 DNA（ecDNA）动态演变与肿瘤极速耐药的密切关系。针对未来破局之道，综述提出了利用聚焦超声（FUS）与对流增强递送（CED）突破 BBB，结合抗体偶联药物（ADC）与诊疗一体化（Theranostics）等新型疗法；同时呼吁全面推行外科“窗口期”临床试验（PK/PD 驱动验证）以及篮子、伞式与适应性平台试验（如 GBM AGILE），并融合液体活检与纳米孔术中快速诊断技术。该综述首次从分子机制、耐药演进、新型疗法到创新临床试验范式进行了全景式深度整合，为从“单基因驱动”迈向“基于通路/功能的精准联合治疗”指明了未来的战略方向。 第一部分 引言（Introduction） 这段引言核心探讨了胶质母细胞瘤在靶向治疗领域面临的困境、对比低级别胶质瘤取得的突破，以及本篇综述的研究目的。 现状与困境 病症特点：胶质母细胞瘤是最常见且最致命的原发性恶性脑肿瘤。 开发停滞：尽管分子特征研究取得了长足进步，且开展了大量靶向疗法试验，但开发出更有效疗法的进展依然非常有限。 对比突破（低级别与特定类型胶质瘤） 与其他胶质瘤相比，靶向分子变异在低级别胶质瘤中取得了重大突破，多款药物已获批上市： Vorasidenib：用于 IDH 突变型 2 级胶质瘤 Dabrafenib + Trametinib：用于 BRAF V600E 突变型疾病 Tovorafenib：用于 BRAF 基因改变的儿童低级别胶质瘤 Dordaviprone：用于 H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤（获得加速批准） 瓶颈与挑战（胶质母细胞瘤为何难以攻克？） 胶质母细胞瘤靶向治疗进展缓慢，主要受以下多重因素影响： 驱动变异更复杂：相比低级别胶质瘤，其驱动基因改变更加繁杂，且缺乏高响应度的靶点。 信号通路冗余：细胞内信号通路存在代偿机制，单一阻断容易被绕过。 异质性与可塑性：肿瘤内部细胞差异大，且具有极强的表型转变能力。 血脑屏障（BBB）：血脑屏障的存在限制了许多靶向药物在脑部的有效浓度。 曙光与本综述的定位 局部响应：尽管困难重重，仍有少数胶质母细胞瘤亚群患者对特定靶向治疗展现出了疗效。 指南依据：欧洲神经肿瘤学会（EANO）在 2023 年发布并于 2025 年更新的指南中，明确了分子检测在选择胶质瘤靶向疗法中的作用。 综述目的：在现有指南的基础上，重点探讨最具有潜力的可靶向变异，并深入分析提升现有疗法疗效、开发下一代高效分子靶向疗法的核心策略。 第二部分：分子靶点概述（Overview of Molecular Targets）梳理 本部分详细盘点了胶质母细胞瘤中主要的可靶向分子变异、现有临床试验的成败原因，以及最新的开发方向。文章引入了ESCAT分级体系（欧洲临床肿瘤学会分子靶点临床可行性量表），将靶点从 I 级（可直接用于临床决策）到 X 级（缺乏可行性证据）进行分级。目前除BRAF V600E (ESCAT IB)以及潜在的NTRK/FGFR 融合 (ESCAT IIB) 外，绝大多数靶点仍处于临床前或初级临床阶段。 Fig. 1 | 胶质母细胞瘤复发性基因改变全景 GBM 的基因组改变高度复杂且呈网络化分布，其中受体酪氨酸激酶（RTK，最常见为 EGFR、PDGFRA 和 FGFR）激活下游的 MAPK 与 PI3K–AKT 级联通路（罕见变异包括 ALK、ROS1、MET、RET 和 NTRK），配合BRAF、PI3K的激活突变及PTEN缺失，共同驱动癌基因信号转导；细胞周期失调则主要由CDKN2A的频繁缺失、CDK4/CDK6或 Cyclin D 的扩增以及RB1的功能缺失驱动；p53 通路改变常通过 MDM2 介导的抑制或TP53突变破坏细胞凋亡与 DNA 损伤修复（DDR）；MTAP基因共缺失会导致 5'-MTA 产物积聚并诱导肿瘤产生对 PRMT5 的依赖，同时缺氧诱导因子（HIF）信号上调 VEGF 促进肿瘤血管生成；面对放疗和替莫唑胺（TMZ）诱导的 DNA 双链断裂（DSB），肿瘤可通过同源重组（HR）或非同源末端连接（NHEJ）进行修复；而维持端粒稳定性则主要依赖TERT 启动子突变。 一、受体酪氨酸激酶（RTK）类靶点 EGFR (ESCAT IIIa) 病理特征：高达57%的胶质母细胞瘤存在EGFR改变（多为胞外区突变及基因扩增），其中11%存在EGFRvIII特异性突变。 治疗困境：传统小分子TKI及ADC药物（如Depatuxizumab mafodotin）在临床试验中均告失败。 失败原因：血脑屏障（BBB）穿透力差、肿瘤内部存在极高的异质性（亚克隆特性），以及外染色体DNA（ecDNA）中EGFR表达的动态变化导致耐药。 最新方向：开发具有高脑穿透力且兼顾野生型与突变型的全新抑制剂（如Silevertinib、ERAS-801）；脑室给药的EGFRvIII CAR-T疗法展现出令人鼓舞的初步结果。 VEGF 信号通路与抗血管生成 (ESCAT IIIa) 贝伐珠单抗（Bevacizumab，抗VEGF单抗）在复发患者中获FDA批准，主要体现在无进展生存期（PFS）改善、症状缓解及减少激素使用，但在初诊患者的总体生存期（OS）上未能获益。 多靶点TKI（如 Cediranib、Sorafenib、Pazopanib）均宣告失败；Regorafenib（瑞戈非尼）在早期REGOMA试验中展现希望，但在三期GBM AGILE平台试验中未能在OS上胜出。 病理特征：胶质母细胞瘤血管生成水平极高，主要由肿瘤缺氧及多种基因改变（如EGFR激活、PTEN缺失）驱动的VEGF分泌所致。 治疗困境： 最新方向：联合疗法。多靶点TKI安罗替尼（Anlotinib，靶向VEGFR/FGFR/PDGFR）联合替莫唑胺（TMZ）在复发患者中展现出潜力，目前正在一线治疗中进行评估。 FGFR 融合 (ESCAT IIB) 病理特征：FGFR1/3与TACC1/3发生的融合在胶质母细胞瘤中约占4%。该融合属于干线改变（Truncal event），在肿瘤复发时仍会保留。 治疗进展：在早期泛靶点或特定抑制剂（如 Pemigatinib、Erdafitinib、Infigratinib）试验中观察到了长达1年以上的持久缓解，但整体客观缓解率（ORR）仍然较低（如Pemigatinib仅为8%）。目前针对FGFR-TACC融合复发患者的Erdafitinib II期试验正在招募中。 罕见 RTK 改变 (ESCAT IIIA/IIB) NTRK / RET 融合：可直接使用跨瘤种批准的 NTRK 抑制剂（Larotrectinib、Entrectinib、Repotrectinib）或 RET 抑制剂。 MET 改变：MET 扩增占2-4%。MET抑制剂 Vebrelitinib（韦布利替尼）正在针对 PTPRZ1-MET 融合的异枸橼酸脱氢酶（IDH）突变高级别星形细胞瘤进行 II/III 期临床评估。 改变类型：ALK、ROS1、MET、RET、NTRK 等改变发生率很低（小于2%），多见于儿童胶质瘤。 用药策略：二、细胞内信号通路靶点 MAPK 信号通路 (BRAF V600E: ESCAT IB) 临床突破：BRAF V600E 突变虽然仅占约2%，但靶向该通路获得了巨大成功。Dabrafenib（达拉非尼）联合 Trametinib（曲美替尼）在 ROAR 试验中针对高级别胶质瘤取得了33%的ORR及持久缓解，于2022年6月获得FDA加速批准，用于所有 BRAF V600E 突变的难治性实体瘤。 为何能成功？：BRAF V600E 多为肿瘤发生的干线驱动突变，肿瘤对其依赖度高；而EGFR突变等多为亚克隆改变。 最新方向：开发不激活野生型BRAF的新型RAF抑制剂（如 Plixorafenib，毒性更低）以及高脑穿透力的 BRAF V600 靶向降解剂（PROTAC）。 PI3K–mTOR 信号通路 (ESCAT IIIa) 病理特征：约15%存在 PIK3CA/PIK3R1 突变，40%存在 PTEN 双等位基因失活。 治疗困境：第一代 mTORC1 抑制剂（如西罗莫司、西罗莫司酯）失败，原因是未能抑制 mTORC2 导致反馈性通路激活；泛 PI3K 抑制剂（Sonolisib、Buparlisib）以及双重抑制剂 Paxalisib 均未能取得显著临床疗效。 失败机制：血脑屏障穿透不足、对 p110β 亚型抑制不够，以及最新的小鼠模型研究发现的胰岛素反馈机制（Insulin feedback）。 最新方向：同时靶向 mTORC1 和 mTORC2 的新型抑制剂（如 Sapanisertib）。 细胞周期调节蛋白 (ESCAT IIIa) 病理特征：高达80%的患者存在 Cyclin D1-CDK4/6-RB 通路异常（如 CDKN2A/B 缺失占61%，CDK4 扩增占14%）。 治疗困境：虽然 CDK4/6 抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）入脑性较好，但在临床试验中均未取得生存获益。 耐药机制：阻断 CDK4/6 会诱导 mTOR、MET 以及 TRKA-B 等通路的反弹激活（Rebound activation）。 最新方向：开发入脑性更强的新型抑制剂（如 Crozbaciclib）及尝试联合阻断疗法。三、合成致死漏洞（Synthetic-Lethal Vulnerabilities） MTAP 缺失 (ESCAT IIIa) 作用机制：MTAP 基因邻近 CDKN2A，在胶质母细胞瘤中频繁发生缺失。MTAP 缺失会导致细胞内 MTA 累积，进而部分抑制 PRMT5，从而使肿瘤细胞对PRMT5 抑制剂产生极高敏感性（合成致死）。 最新方向：针对 MTAP 缺失的复发胶质母细胞瘤，多项 PRMT5 抑制剂的临床试验正在展开。四、基因组完整性与 DNA 损伤修复（DDR） Fig. 2 | DNA 损伤修复（DDR）通路中的可靶向节点 在胶质母细胞瘤的辅助治疗中，放疗（RT）主要诱导 DNA 双链断裂（DSB），激活 ATM 与 DNA-PK 协调 DNA 修复并诱导细胞周期阻滞与凋亡；而替莫唑胺（TMZ）则主要诱导 DNA 单链断裂（SSB），主要激活 ATR、CHK1 及 WEE1 通路来实施细胞周期阻滞并促进 DNA 修复。目前，这些关键 DDR 通路的节点均已开发出可靶向的临床药物，主要包括针对 ATM 的抑制剂（如 AZD1390）、针对 DNA-PK 的抑制剂（如 CC-115、nedisertib）、针对 ATR 的抑制剂（如 BAY1895344）、针对 WEE1 的抑制剂（如 adavosertib、zedoresertib）以及针对 PARP 的抑制剂（如奥拉帕利 olaparib、尼拉帕利 niraparib、帕米帕利 pamiparib 和 维利帕利 veliparib）。 该类药物通常与放射治疗（RT）及替莫唑胺（TMZ）联合使用，以阻断肿瘤细胞对治疗造成的 DNA 损伤进行修复。 ATM 抑制剂 (ESCAT IIIa)：ATM 是调控 DNA 双链断裂修复的核心激酶。口服高脑穿透性 ATM 抑制剂AZD1390 在 I 期临床中展现出良好的安全性与放疗增敏作用，目前已进入 GBM AGILE II/III 期试验。 DNA-PK 抑制剂 (ESCAT IV)：调控非同源末端重组修复。多靶点抑制剂 CC-115 因毒性过大失败；专一性抑制剂 Peposertinib 目前处于 I 期临床。 ATR / WEE1 抑制剂 (ESCAT IV / IIIa)：ATR 抑制剂 Elimusertib 展现出良好入脑性；WEE1 抑制剂 Adavosertib 因毒性过大终止，目前新型抑制剂 Zedosertib 正在进行 I/II 期试验。 PARP 抑制剂 (ESCAT IIIa)：虽然胶质母细胞瘤中 BRCA1/2 突变极少（小于5%），但 PARP 抑制剂具备强大的放化疗增敏效果。 奥拉帕利（Olaparib）、维利帕利（Veliparib）、帕米帕利（Pamiparib）等多项试验已完成。 Niraparib（尼拉帕利） 是目前入脑性最好的 PARP 抑制剂，正在针对 MGMT 未甲基化的初诊患者进行 III 期 Gliofocus 临床试验。 新一代选择性 PARP1 抑制剂（如 Palacaparib）可避免抑制 PARP2 带来的血液学毒性。五、其他基因变异与表观遗传靶点 高肿瘤突变负荷（TMB-H）与 MMR/POLE 缺陷 原发性 TMB-H（约占2%）多由错配修复（MMR）蛋白缺失或 POLE/POLD1 突变引起（在40岁以下青年患者中占比可达12%），此类患者对免疫检查点抑制剂响应良好。 继发性 TMB-H（通常在替莫唑胺治疗后复发时出现）虽然也能跨瘤种使用免疫检查点抑制剂，但临床疗效极其有限。 TERT 启动子突变 (ESCAT IV) 高达80%的胶质母细胞瘤存在 TERT 启动子克隆性突变。现有的端粒酶抑制剂（如 Imetelstat）在实体瘤中疗效不佳。最新开发方向包括靶向 GABP 转录因子的药物及 TERT DNA 疫苗。 MDM2 (ESCAT IV) MDM2 是 p53 的主要负调节因子。大多数胶质母细胞瘤保留野生型 p53。MDM2 抑制剂 Navtemadlin 在窗口期试验中虽能恢复 p53 功能，但无进展生存期极短（仅3.1个月），需进一步探索耐药机制及联合治疗方案。 表观遗传靶点（HDAC 抑制剂） Vorinostat、Panobinostat 等组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂作为放疗增敏剂在临床试验中均告失败。但最新前沿研究发现，HDAC 抑制剂能激活肿瘤内的转座元件并增强抗原递呈，有望与免疫疗法形成联合。六、肿瘤神经科学靶点（Cancer Neuroscience Targets, ESCAT IV） Fig. 3 | 胶质母细胞瘤中的癌症神经科学（Cancer Neuroscience）治疗靶点 神经元与 GBM 细胞之间存在复杂的突触及旁分泌功能交互：神经元的电生理活动会促进 ADAM10 介导的 Neuroligin 3（NLGN3）切割与释放，释放的 NLGN3 作为促分裂原激活肿瘤细胞内的癌基因信号通路；同时，神经元释放的谷氨酸会激活 GBM 细胞表面表达的 AMPA 受体（AMPAR）与 NMDA 受体（NMDAR），直接引发促瘤信号转导；此外，胶质母细胞瘤细胞之间还能通过含有 Connexin 43（CX43）缝隙连接的肿瘤微管（Tumour microtubes）以及隧道纳米管互相串联，形成高度连接的肿瘤细胞网络，从而促进肿瘤侵袭并抵御治疗。 这是近年来脑肿瘤研究的核心突破领域。神经系统能直接驱动肿瘤生长与浸润，而肿瘤细胞也会反过来增强神经元兴奋性，形成正反馈循环。 作用机制： 突出连接与化学信号：肿瘤细胞与神经元之间可形成真正的突触连接；神经元活动会释放 NLGN3（由 ADAM10 酶剪切），激活肿瘤内的 PI3K 通路。 肿瘤细胞网络：胶质母细胞瘤细胞可通过“微管/纳米管”互相连接，形成由 CX43 缝隙连接组成的细胞网络。网络内的起搏细胞（Pacemaker cells）触发钙离子波（Calcium waves），导致肿瘤对放化疗产生强耐药性。 治疗手段与临床探索： 抑制神经元过度兴奋/谷氨酸信号：评估抗癫痫药 Perampanel（AMPA受体阻断剂）、Gabapentin/Sulfasalazine/Memantine 联合方案（GLUGLIO试验）、Troriluzole 以及 NMDA 受体拮抗剂。 阻断 NLGN3 释放：使用金属性蛋白酶 ADAM10 抑制剂。 打碎肿瘤微管网络：使用Meclofenamate（美洛芬酸，CX43抑制剂）阻断缝隙连接（MecMeth 试验）；使用Senicapoc（钾通道拮抗剂） 抑制起搏细胞的钙振荡。 第三部分：基于信号通路的胶质母细胞瘤分型（Pathway-based Glioblastoma Classification）梳理 本部分介绍了胶质母细胞瘤（GBM）分类学从“细胞身份”向“生物学通路”的演进。通过从单细胞和转录组数据中提取核心生物学特征，科学家建立了一套全新的功能性分型系统，并针对各分型找到了特异性的药物靶点与主调控激酶（Master Kinases）。 一、 分型系统的演进与建构 传统与新方法的对比： 传统分型：早期基于基因表达谱（如经典的 TCGA 分型：前神经型 Proneural、经典型 Classical、间充质型 Mesenchymal），试图重建细胞身份，但易受组织样本异质性影响。 通路分型：基于生物学通路之间的相关性来降低表达差异，能够从单细胞或大块肿瘤（Bulk tumours）中提取出肿瘤内在的核心生物学状态。 scBiPad 分析框架： 整合单细胞生物学通路解卷积（scBiPad）计算框架，首先在单细胞 RNA 测序数据中识别出内在的肿瘤细胞状态，随后推广应用于大块肿瘤表达谱，以预测患者的生存预后。 该方法在多个独立的患者队列以及不同的组织处理、基因检测技术中得到了高度一致的验证。二、 四大核心功能亚型 基于通路的分型方法收敛为 两大轴线、四大亚型： 神经发育轴（Neurodevelopmental Axis） 增殖/祖细胞型（PPR, Proliferative–Progenitor） 神经元型（NEU, Neuronal） 特征：微环境富含神经胶质细胞；主要对应传统 TCGA 中的前神经型（Proneural）。 代谢轴（Metabolic Axis） 线粒体型（MTC, Mitochondrial） 糖解/多重代谢型（GPM, Glycolytic–Plurimetabolic） 特征：微环境富含免疫细胞浸润；GPM 亚型与传统的间充质型（Mesenchymal）高度相似；而 MTC 亚型则是独立且正交（Orthogonally）分布于所有传统 TCGA 分型中。三、 亚型特异性弱点与主激酶（Master Kinases）挖掘 这种功能分型揭示了各亚型独特的可靶向治疗漏洞： MTC 亚型（线粒体型）的治疗突破： 脆弱点：高度依赖氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation, OXPHOS）进行供能。 针对性疗法：对氧化磷酸化抑制剂（如二甲双胍 Metformin）高度敏感。 临床试验：临床试验 (NCT04945148) 正在探索二甲双胍联合标准放化疗的疗效。入组前必须通过基因表达谱筛选出高表达氧化磷酸化基因的MTC 亚型患者。 其他亚型的 SPHINKS 算法破解： GPM 亚型的主激酶：PKCδ PPR 亚型的主激酶：DNA-PK NEU 亚型的主激酶：BRAF（特别是在肿瘤复发过程中的“神经元样进化/伪装”阶段尤为活跃） 其他亚型（PPR、NEU、GPM）存在生物学程序冗余，直接找单一靶点极为困难。 SPHINKS 算法：利用基于网络的算法构建 GBM 激酶磷酸化位点相互作用组，结合多组学数据与机器学习，成功预测出驱动各亚型的关键主激酶（Master Kinases）： 这些主激酶靶向策略已在临床前模型中得到验证，为未来基于功能亚型定制的精准临床试验提供了有力支撑。 第四部分：应对靶向治疗取得成功所面临的障碍（Addressing barriers to the success of targeted therapies）梳理 本部分深入剖析了胶质母细胞瘤（GBM）靶向治疗长期效果不佳的深层机制。核心瓶颈在于：绝大多数阻碍机制在过去仅停留在理论推测阶段，缺乏临床验证。文章强调，必须通过窗口期临床试验（Window-of-opportunity trials）和药代动力学/药效学（PK/PD）评估来破解这些障碍。一、 复杂的生物学网络与靶点阻断失败 信号通路代偿与非致瘾性：针对 RTK（EGFR、PI3K、mTOR）或 RB（CDK4/6）通路的抑制剂大多在临床中宣告失败。这通常是因为靶点抑制不充分、存在下游通路的代偿性激活、靶点属于亚克隆改变，或肿瘤缺乏对单一癌基因的依赖（无癌基因成瘾性）。 EGFR 突变异质性：GBM 中的 EGFR 突变类型与肺腺癌有本质区别（肺腺癌中响应良好的外显子19缺失或 L858R 突变在 GBM 中极少见），这解释了肺癌有效的 TKI 难以直接复刻至脑肿瘤。 抗血管生成治疗的机制困境：血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（如贝伐珠单抗）未能转化为生存获益，主要与血管共用（Vessel co-option）机制有关——肿瘤细胞直接贴附并盗用原有的脑血管结构生长，从而避开了对新血管生成的依赖。二、 异质性、冗余性与可塑性 瘤间与染色体水平异质性： 成人胶质瘤主要由 DNA 拷贝数改变驱动。染色体 7 号增益（含 EGFR、BRAF、MET 等癌基因）和 10 号缺失是其典型特征。 染色体外 DNA（ecDNA）：常见于超半数的 GBM 患者中（包含 EGFR、CDK4、MDM2 等基因）。ecDNA 缺乏着丝粒和端粒，会导致有丝分裂时基因拷贝数的随机分配和快速扩增（可达每细胞 100+ 拷贝），使肿瘤能极其迅速地适应治疗压力（如在 TKI 压力下可逆性丢失 EGFR ecDNA）。 新突破：2024年研究发现，ecDNA 阳性细胞存在高度的复制压力，对CHK1 抑制剂表现出特定的合成致死敏感性。 瘤内异质性与空间动态： 单个肿瘤内部不同区域的基因改变及分型存在巨大差异（50%–70% 的驱动突变为克隆性，但绝大多数 EGFR 突变及 vIII 变异属于亚克隆）。 仅消除敏感克隆会为耐药克隆腾出生存空间。新一代策略采用双特异性 CAR-T（同时靶向突变型与野生型 EGFR）或具备旁观者效应（Bystander effect）的抗体偶联药物（ADC）来克服异质性。 基因组可塑性（Plasticity）： GBM 细胞可在 4 种主状态（少突胶质前体样、星形胶质细胞样、神经前体细胞样、间充质样）之间自由切换。 靶向抑制剂会诱导胶质母细胞瘤干细胞（GSC）向慢周期休眠状态转变。研究发现BET 蛋白家族（如 BRD2） 是塑造间充质状态可塑性的核心因子，敲除 BRD2 可逆转间充质转变并提升放疗敏感性。三、 肿瘤演化模型与干细胞耐药 耐药演化模式： 祖先演化（Ancestral evolution）：固有耐药的稀有亚克隆在治疗后持续存活并成为主流。 分支/线性演化（Branching/Linear evolution）：治疗（如替莫唑胺）诱导肿瘤产生新的基因突变（如超突变表型）。 应对策略：对未分化的祖细胞亚群采用分化诱导疗法（如 ASCL1 激活剂）；对后天获得性耐药的复发肿瘤采用DNA 损伤修复（DDR）阻断剂。 胶质瘤干细胞（GSCs）的困境： GSCs 具有强大的自我更新能力和转录可塑性，是导致放化疗耐药和复发的根源。 目前临床面临的核心瓶颈是缺乏特异且静态的标志物（CD133、CD15、CD44 仅为富集标志物而非绝对靶点），导致针对 NOTCH、WNT、Hedgehog 等干细胞通路的治疗方案难以取得临床实质突破。四、 血脑屏障（BBB）的递送阻碍 血脑屏障是绝大多数系统性给药失败的直接物理 barrier： 理化性质与外排泵： 只有脂溶性、小分子（<400–500 Da）药物能被动穿透。 脑内内皮细胞高度表达ABC 外排转运蛋白（如 P-gp、BCRP），会将药物主动泵出脑外。 空间异质性： 肿瘤强化核心区的 BBB 虽已破坏，但边缘浸润区（复发的根源所在）的 BBB 依然完整。 突破 BBB 的前沿技术： 分子结构改造：减少极性表面积（如 Vorasidenib 针对 IDH 突变胶质瘤的设计）。 受体介导的转运：利用 BBB 穿透肽（如 Angiopep-2 结合紫杉醇）。 聚焦超声（FUS）联合微泡：经颅或植入式 FUS 诱导微泡振荡，实现无创、局部、可逆地打开 BBB，大幅提升阿霉素、卡铂、帕利他赛及替莫唑胺在脑内的浓度。 对流增强递送（CED）：通过植入导管将药物直接高压灌注至肿瘤及周边脑组织。五、 传统前瞻性模型不足与“窗口期试验”的崛起 Fig. 4 | 靶向疗法的外科“窗口期”临床试验设计 外科窗口期试验利用患者确诊至预定手术切除之间的间隔期，实现候选药物在人体内的快速评估：在初始药物筛选阶段，多个候选药物（如靶向共同通路的不同药物）或不同剂量组在小型亚队列中与未治疗对照组并行评估，患者可在术前接受短期系统性给药（通常 1–2 周），或通过植入式微装置、多次瘤内注射等创新手段实现局部给药；随后，通过对比治疗组与对照组标本中的药代动力学（PK）和药效学（PD）生物标志物（作为主要终点），直接评估各药物的靶点结合与生物学活性；只有达到预设 PK 和 PD 效力阈值的药物或剂量，才能晋级至后续更大规模的正式 I–II 期试验，进一步评估常规安全性、耐受性与生存终点（如 OS）。 临床前模型的预测失效：传统的患者来源异种移植模型（PDX）及体外细胞模型对 GBM 的临床疗效几乎缺乏预测价值（如很多在体外培养的 GBM 细胞会直接丢失包含 EGFR 的 ecDNA）。 外科窗口期试验（Window-of-Opportunity Trials）： 范式转移：减少对传统动物模型的过度依赖，转而推动在患者手术前短期给药、术中采集肿瘤组织进行 PK/PD 分析。 临床价值：如 Gefitinib 和 Buparlisib 的窗口期试验直接证实了“虽然药物进入了脑组织，但肿瘤内部靶点/下游信号未被充分抑制”，为药物剂量调整及联合用药提供了最真实的临床依据。Vorasidenib 的成功研发正是跳过传统模型、直接依托窗口期试验的典型范例。 第五部分：新型治疗方法（Novel Therapeutic Approaches）梳理 本部分聚焦于突破胶质母细胞瘤（GBM）治疗瓶颈的三大前沿方向：抗体偶联药物（ADC）、诊疗一体化（Theranostics）以及液体活检（Liquid Biopsy）。一、 抗体偶联药物（ADCs） ADC 药物由单克隆抗体、细胞毒性载荷（Payload）及连接子（Linker）组成。尽管早期针对 EGFR 的 ADC 药物（Depatuxizumab mafodotin）在复发患者中失败，但新一代 ADC 展现出了重要的中枢神经系统（CNS）治疗前景。 乳腺癌/肺癌脑转移的借镜： 靶向 HER2 的Trastuzumab deruxtecan (DS-8201)以及靶向 HER3 的Patritumab deruxtecan在肺癌和乳腺癌脑转移患者中取得了高达50%–73.3% 的颅内客观缓解率（ORR），证明了合理设计的 ADC 具备穿透并作用于脑部病灶的能力。 下一代脑肿瘤 ADC 的优化方向： 结构优化：通过优化连接子可切割性（Linker cleavability）、均一性以及提高载荷的药抗比（Drug-to-antibody ratio, DAR）。 技术联合：结合聚焦超声（FUS）或对流增强递送（CED）以跨越血脑屏障。 新兴潜力靶点： 通过转录组、蛋白质组及免疫组化分析，HER3、B7-H3、Nectin 4 被确定为脑肿瘤中极具潜力的 ADC 靶点。 目前正在进行临床探索的 GBM 靶点还包括：B7-H3、EGFR、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1 (GPC1)、半乳糖凝集素3结合蛋白 (LGALS3BP) 和 CD73。二、 诊疗一体化（Theranostics） 诊疗一体化将分子靶向成像与同源放射性核素治疗深度结合，实现“所见即所治”的个体化精准打击（通过 PET 影像筛选靶点阳性患者，再施加配对的放射性核素进行精准杀伤）。 主要靶点与核素组合： 胃泌素释放肽受体：¹⁷⁷Lu-NeoB 前列腺特异性膜抗原：¹⁷⁷Lu-PSMA P 物质/NK1 受体：²²⁵Ac-DOTA-Substance P（利用 Alpha 粒子进行强力杀伤） LAT1 靶点：靶向氨基酸转运蛋白 LAT1 的放射性核素疗法4-L-[¹³¹I]iodo-phenylalanine (¹³¹I-IPA)。 生长抑制素受体 2 (SSTR2)：利用⁶⁸Ga-DOTA-PET显影筛选 SSTR2 表达患者，随后使用¹⁷⁷Lu-DOTATATE 进行肽受体放射性核素治疗（PRRT）。 其他前沿靶点组合：三、 液体活检（Liquid Biopsy） 液体活检在非中枢神经系统肿瘤中已广泛应用于微小残留病灶（MRD）评估、早期复发监测及耐药突变追踪，但在胶质母细胞瘤中的应用仍面临灵敏度不足的挑战。 检测标本来源对比： 外周血（Blood）：由于血脑屏障阻隔，血浆中的循环肿瘤 DNA（ctDNA）浓度极低，目前敏感度达不到临床常规使用的标准。 脑脊液（CSF）：脑脊液中的 ctDNA 丰度显著高于血液，约50% 的患者可在脑脊液中检测到 ctDNA。因此，通过连续采集脑脊液进行动态基因组监控是当前的研究重点。 突破灵敏度瓶颈的新策略： 外周血检测技术迭代：结合外显子组、微小 RNA（miRNA）、蛋白质组学和代谢组学进行多维检测。 物理辅助释出（FUS 联合微泡）：利用聚焦超声（FUS）短暂打通血脑屏障，将脑内肿瘤的生物标志物（ctDNA/外显子）“释放”入外周血循环中，从而显著提升外周血液体活检的检测灵敏度与特异性（如正在进行的 NCT05383872 临床试验）。 第六部分：创新临床试验设计（Innovative Trial Designs）梳理 本部分探讨了精准医学时代下，脑肿瘤（特别是罕见分子亚型及胶质母细胞瘤）临床试验范式的革新。面对传统随机对照试验（RCT）在罕见靶点和 GBM 中的局限性，文章提出了多种新型试验架构与评估终点。一、 围手术期“窗口期”试验与动态监控 针对靶向药物在血脑屏障（BBB）穿透力和脑组织内靶点结合力（Target engagement）评估不足的问题，窗口期试验成为了核心破解方案： 机制与目的：患者在肿瘤切除术前短期接受单药或联合药物治疗。手术获取的标本可直接用于检测药物在瘤内的药代动力学（PK）、药效学（PD）、靶点结合及对微环境的影响。 纵向动态监测：结合序列脑组织或液体活检，实时追踪肿瘤在药物压力下的克隆演变与耐药机制。二、 罕见亚型的试验设计挑战与突破 在罕见分子突变人群中，以总生存期（OS）为终点的大型随机对照试验（RCT）往往因样本量不足或招募困难而难以实施： 非对照试验与外部对照：单臂/非对照设计正被更多采纳，但需依赖高质量匹配的外部对照（External control）数据支持。 持久的客观缓解率（Durable ORR）：已获监管机构认可作为加速审批的替代终点，尤其适用于复发性 GBM 的单臂试验，但需同时补充患者生活质量（QoL）改善或维持的直接证据。 成功范例：针对儿童BRAF V600E 突变胶质瘤的 Dabrafenib 联合 Trametinib 试验证明，只要靶向治疗的临床获益显著，小样本 II 期试验同样可推动药物获批。三、 肿瘤异质性与罕见靶点的新型临床试验架构 为高效匹配靶点与药物，临床试验正在由传统单病种范式向新型平台范式转变： 试验类型核心机制与特点典型代表 / 获批方向 篮子试验 (Basket Trials) **肿瘤异质性/不限癌种（Tumour-agnostic）**：根据特定生物标志物（如*BRAF*V600E、*NTRK* 融合、MSI-H/dMMR）跨多个肿瘤类型测试同一疗法。以 ORR 为主要终点。 ROAR, NCI-MATCH, TAPUR 伞式试验 (Umbrella Trials) **单一病种/多靶点匹配**：在同一种肿瘤（如 GBM）中，通过分子检测将患者分流至针对不同靶点的治疗组。 Neuro Master Match N2M2 (NOA-20) 平台试验 (Platform Trials) **动态适应性设计**：建立共享对照组，允许动态淘汰无效药物并引入新药，采用适应性随机化分配患者。 GBM AGILE, INSIGhT四、 终点创新与术中快速诊断技术的应用 影像学评价终点革新：引入分子影像学评估（如PET RANO 1.0 标准），利用氨基酸 PET 影像克服传统 MRI 在伪进展与肿瘤复发鉴别上的局限性。 超快速术中分子诊断： 基于纳米孔（Nanopore）测序等技术，可在术后 24 小时内完成完整的分子分型与甲基化分类预测。 临床价值：极大地缩短了从手术到启动靶向治疗的时间窗，使患者能够在术后早期（肿瘤负荷最小期）快速入组适应性试验，显著提升靶向治疗成功率。五、 未来精准筛选的核心原则 基于以往失败经验，未来的患者筛选策略必须建立在更加严格的标准之上： 通路激活状态（Pathway Activation）； 癌基因依赖性（Oncogenic Dependency）； 基因改变的克隆性（Clonality）（优先选择克隆性驱动突变而非亚克隆变异）。 第七部分：总结与未来方向（Summary and Future Directions）梳理 作为整篇综述的总结章节，本部分系统归纳了数十年来胶质母细胞瘤（GBM）靶向治疗成效甚微的核心原因，并为未来的研发范式指明了清晰的方向。一、 靶点选择与优先级的核心困境 精准医学的前提是疗法与具有生物学相关性的靶点精确匹配，但 GBM 的靶点选择长期存在缺陷： 缺乏双重临床前/早期临床验证：绝大多数试验未同时满足“在相关模型中有确凿抗肿瘤活性”以及“在早期临床中证明有效的靶点结合与通路阻断”这两项标准。 癌基因依赖性（Dependency）存疑：经典通路（EGFR–MAPK、PI3K–mTOR、RB）的改变虽是明确的驱动突变，但是否为肿瘤生存所必需的“依赖靶点”尚不明确。 动态丢失与异质性：由于缺乏复发时的活检标本，许多患者在入组时可能已丢失了目标突变（如依赖 ecDNA 的 EGFR 扩增）。此外，冗余通路激活和细胞可塑性会导致单药治疗迅速失效。 生物标志物预测价值不足：以往依赖的单一基因突变/扩增（如 EGFRvIII）预测价值有限。未来方向：必须从单一基因组学扩充至转录组学与蛋白质组学，并从单药治疗转向基于实时分子和药效学（PD）生物标志物指导的通路联合治疗。二、 药物开发与血脑屏障（BBB）的匹配缺陷 老药新用（Repurposing）的局限：绝大多数在 GBM 中测试的药物并非专为脑肿瘤设计（如直接套用肺癌的 EGFR 抑制剂），既未针对 GBM 特有的胞外区突变进行优化，也缺乏穿透 BBB 的能力。 递送与效能的混淆：虽然肿瘤强化区 BBB 破坏，但边缘浸润区 BBB 保持完整。药物穿透力不足导致瘤内浓度未达标，使得临床难以区分“试验失败是因为靶点无效”还是“因为药物根本没有递送到位”。 未来硬性标准：新药研发必须优先考虑针对 GBM 生物学特性的优化；对于不能同时穿透强化区和非强化区脑组织的药物，在没有结合 BBB 突破策略（如 FUS/CED）前，不应推进至后续临床试验。三、 缺乏专属的脑肿瘤药物研发管线 GBM 专属药物管线的匮乏是阻碍技术突破的工业界与临床瓶颈： 研发投入极度不足：受限于发病率较低、预期的成功概率低、对毒性的过度担忧、BBB 穿透门槛以及窗口期试验的高昂成本，极少有药物在早期临床前阶段是专门为 GBM 设计的。 早期临床试验排斥 CNS 患者：GBM 患者极难进入通用型新药的早期（Phase I/II）临床试验。这种系统性排斥可能导致某些对 GBM 实际上有效的药物因在其他癌种中无效而被提前放弃。 以 ADC 药物为例：在 2002–2022 年间开展的数百项 ADC 临床试验中，针对 GBM 的专属队列占比不足 1%。尽管 GBM 高表达多种 ADC 潜力靶点，但迄今仅有 1 款 ADC（Depatuxizumab mafodotin）在 GBM 中完成过随机对照试验（RCT）。 Fig. 5 | 促进高效/广泛筛选的新型临床试验架构精准医学时代的新型试验范式极大提升了靶向药的测试效率：a. 不限癌种的篮子试验（Basket Trial） 跨越不同肿瘤组织学类型，招募携带共同分子改变（如BRAFV600E）的各种癌症患者并给予统一靶向联合治疗（如 Dabrafenib 联合 Trametinib 的 ROAR 试验），以客观缓解率（ORR）为主要终点；b. 胶质母细胞瘤伞式试验（Umbrella Trial） 则聚焦于 GBM 单一病种，通过分子分型将患者精准分流至对应的靶向治疗组（如匹配评估 EGFR 抑制剂/ADC、PI3K-mTOR 抑制剂、MDM2 抑制剂、CDK4/6 抑制剂或 RAF-MEK 抑制剂），评估 ORR、PFS 和 OS；c. 贝叶斯适应性平台试验（Platform Trial） 以 GBM AGILE 为代表，采用适应性随机化与共享对照组，允许在同一框架下动态淘汰无效药物并引入新药，直接无缝对接新药申请（NDA）。 第八部分：结论（Conclusions）梳理 作为整篇综述的收尾，本段强调了精准医学在胶质母细胞瘤（GBM）中取得突破的希望与方向，总结出三大核心支柱： 精准医学在 CNS 肿瘤中的可行性验证：其他实体瘤以及特定原发性脑肿瘤（如成功靶向IDH突变和BRAF 突变）的突破，已经充分证明了精准医疗在中枢神经系统（CNS）肿瘤中是行之有效的。 创新试验范式的降本增效作用：围手术期窗口期试验与适应性平台试验（如 GBM AGILE 和 INSIGhT）等创新设计，能够极大加快药物筛选效率并降低临床开发成本。 构建专属端到端研发管线的迫切性：必须建立覆盖“临床前研究—早期窗口期验证—后期临床试验”的脑肿瘤专属端到端（End-to-end）药物研发管线，这是加速有效疗法落地、最终改善 GBM 患者预后的根本途径。 Reference Aquilanti E, Touat M, French P, et al. Exploring the landscape of targetable alterations in patients with glioblastoma. Nat Rev Clin Oncol. Published online August 19, 2026. doi:10.1038/s41571-026-01190-7

ADC眼部毒性是ADC临床应用面临的挑战之一。01 引言 抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）由三大核心功能单元组装而成，分别为靶向单克隆抗体、化学连接链与细胞毒性小分子载荷。其中细胞毒性载荷具备极强的细胞杀伤活性，依托单克隆抗体的抗原识别靶向能力，ADC 可将高毒性细胞毒素精准输送至携带特异性抗原的肿瘤细胞，在大幅削弱药物对正常健康组织损伤的前提下，实现强效抗肿瘤作用。截至 2025 年 3 月，美国食品药品监督管理局（FDA）已完成 16 款 ADC 产品的上市审批，全球范围内另有逾 1400 款 ADC 分子处于不同研发管线阶段。 ADC 为各类难治性恶性肿瘤的临床治疗开辟全新路径，但分子结构设计、药理特性优化层面仍存在多项亟待突破的技术瓶颈。连接链体内稳定性、靶点抗原组织特异性、细胞内载荷释放转运效率等核心参数，直接决定 ADC 整体药效与临床安全窗口。眼部毒性是 ADC 类药物特征性不良反应，眼部独特的解剖结构与生理代谢特征使其对 ADC 介导的损伤高度敏感。现阶段已有 5 款上市 ADC 药物被证实存在显著眼部损伤风险；该类不良反应多为轻中度、具备可逆性，但仍会干扰标准化抗肿瘤疗程，严重时需永久终止给药。基于该临床风险，FDA 已强制要求相关 ADC 药品说明书增设黑框警示，重点标注眼部损伤相关安全风险。02 ADC 诱发眼部毒性的分子作用机制 ADC 相关眼部不良反应病变主要集中于眼表角膜、结膜上皮组织，角膜形态异常也是动物非临床毒理学试验中最易观测到的毒性表型。ADC 眼部损伤的核心诱因分为两类：抗体抗原结合介导的靶向组织毒性、非特异性细胞摄取引发的脱靶毒性，巨胞饮是非靶向摄取的主要通路。无论通过何种途径进入细胞，ADC 均需经全身循环抵达眼表组织，再被角膜、结膜上皮细胞内化，最终诱发眼部损伤病变。药物眼部组织分布通路 机体存在血房水屏障与血视网膜屏障，传统观点认为 ADC 在眼内深层组织的蓄积水平较低，这也佐证眼表损伤是 ADC 眼部毒性的主要表现形式，同时推动研究者明确 ADC 抵达角膜、结膜等眼前段组织的转运途径。现有研究证实，ADC 给药后可快速分布至眼部各组织，且给药后 168 h 内眼部药物浓度维持稳定，角膜等眼前段组织会持续暴露于循环体系中的 ADC 分子，长期暴露提升毒性发生概率。 角膜组织本身无血管分布，角膜缘毛细血管网络是维持角膜细胞营养供给的关键脉管系统，同样也是循环中 ADC 直接浸润眼表的核心通道。ADC 对角膜缘干细胞的直接损伤，也印证药物可经角膜缘血管渗透至角膜组织的作用路径。临床病例显示，ADC 诱导的角膜上皮微囊样病变均自角膜缘区域始发，逐步向角膜中央扩散，进一步支撑该分布假说。 除此之外，游离小分子载荷可随泪液、泪膜覆盖角膜上皮，造成局部持续药物暴露。现有临床数据提示，接受 BCMA 靶向 belantamab 治疗的多发性骨髓瘤患者，泪液可溶性 BCMA（sBCMA）表达水平与角膜病变严重程度存在相关性，推测 sBCMA 可作为介质介导 ADC 在角膜组织富集。细胞内化与药物摄取通路 ADC 经典作用模式依赖单克隆抗体识别细胞膜表面特异性抗原，经受体介导内吞进入细胞并包裹形成内体；内体逐步分化为晚期内体并与溶酶体融合，在溶酶体酸性环境及水解酶作用下，连接链发生化学裂解或抗体骨架完全降解，释放游离毒性载荷，诱导靶细胞凋亡。该靶向摄取通路是 ADC 眼部毒性的核心驱动机制。近年研究同时证实，不依赖抗原识别的巨胞饮非特异性摄取，同样是脱靶型眼部毒性的重要基础。抗原靶向摄取途径 眼表组织靶抗原表达丰度直接决定 ADC 靶向眼部损伤风险。上市药物 PADCEV、TIVDAK 分别靶向 Nectin-4、组织因子（TF），两种抗原均在角膜上皮、结膜上皮细胞表面表达，两类药物在动物试验与临床应用中均观测到不同程度角膜、结膜病理损伤。HER2 是实体瘤 ADC 常用靶点，该抗原在多数上皮组织低表达，但角膜、结膜眼表上皮高丰度表达，因此 HER2 靶向 ADC 普遍伴随较高眼部不良反应发生率。非特异性脱靶摄取途径 静脉给药后仅有极少量 ADC 富集于肿瘤病灶，每克肿瘤组织药物蓄积量仅占总给药剂量 0.1%，绝大多数 ADC 持续留存于全身循环系统，随血液循环浸润正常组织后通过非抗原依赖途径被健康细胞摄取，诱发脱靶毒性。巨胞饮是当前公认的 ADC 脱靶内化主要方式，该过程依靠细胞膜褶皱包裹胞外液体与可溶性大分子，无选择性地将循环中 ADC 摄入胞内，是外源大分子药物进入正常细胞的关键通路。03 ADC 眼部毒性的关键影响因子 ADC 诱发眼部损伤的潜在风险由其分子组成与理化属性共同决定，核心影响因素分为载荷类型、连接链结构、分子理化特征三大维度。细胞毒性载荷种类 载荷是决定 ADC 毒性谱的核心单元。在四类常用微管抑制剂载荷中，搭载 MMAF、DM4 的 ADC 眼部不良反应发生率显著高于其他类型。MMAF 多通过不可裂解型马来酰亚胺己酰连接链与抗体偶联，这一组合是 MMAF 相关眼损伤高发的核心诱因：抗体骨架经溶酶体降解后，游离 MMAF 分子携带带电氨基酸残基，无法穿透细胞膜排出胞外，持续在角膜上皮细胞内蓄积并产生持续性细胞毒性。搭载 DM4 的 ADC 同样存在明显眼部毒性，但相关分子机制尚未完全阐明。化学连接链结构特性 连接链按裂解特性分为可裂解型与不可裂解型两类。可裂解连接链可被胞内酶、酸性环境或化学物质特异性断裂，实现载荷可控释放；若连接链在全身循环中稳定性不足，会造成载荷提前脱落，游离毒素被正常组织细胞摄取，诱发脱靶损伤。不可裂解连接链则需完整抗体骨架经溶酶体完全降解后才能释放载荷，降解后载荷分子携带带电基团，跨膜转运能力缺失，易在正常细胞内持续滞留，提升毒性风险。现有研究证实，循环稳定性更高的非裂解连接链，对应的 ADC 眼部损伤发生风险显著上升。其他理化相关因素 ADC 表面电荷、疏水性等理化参数会调控非特异性胞吞效率：带正电的 ADC 分子更易与带负电的正常细胞膜结合，提升局部药物浓度，触发非选择性内吞；药物抗体偶联比（DAR）升高会增加分子整体疏水性，加速高内吞活性正常细胞对 ADC 的摄取，加剧脱靶毒性。DAR 常与电荷、疏水性等参数协同作用，共同调控 ADC 眼部损伤风险。04 非临床阶段眼部毒性评估体系与损伤特征 非临床毒理学试验可在药物研发早期预判 ADC 安全风险，为临床研发方案设计、给药策略调整提供关键依据，不同载荷类型 ADC 的动物毒性特征如下：MMAF 载荷 ADC Belantamab mafodotin（BLENREP）靶向 BCMA，用于多发性骨髓瘤治疗，药品说明书标注眼部损伤黑框警示，主要风险为角膜上皮病变诱发视觉功能下降。大鼠、兔动物毒理试验显示，该药物诱发的角膜损伤完全由脱靶通路介导：角膜组织无 BCMA 抗原表达，且药物抗体无法结合实验动物 BCMA，排除靶向毒性作用。靶向 EGFR 的 Depatuxizumab mafodotin 在食蟹猴重复给药试验中诱发典型角膜损伤，病理切片可见角膜上皮细胞退行性改变、单细胞坏死、细胞有丝分裂异常、色素沉积及上皮脱落；EGFR 在角膜、角膜缘、结膜上皮广泛表达，基底细胞抗原染色呈强阳性，提示该药物眼部损伤以靶向毒性为主。DM4 载荷 ADC Mirvetuximab soravtansine（ELAHERE）以人源化 IgG1 为抗体骨架，经 sulfo-SPDB 可裂解连接链偶联 DM4，靶向叶酸受体 α（FRα），药品标注重度眼部损伤黑框警告。综合动物试验与临床数据分析，该药物引发的角膜病变归属于脱靶毒性，而葡萄膜炎损伤则可能由抗原靶向结合或 DM4 游离毒素脱靶蓄积共同介导。MMAE 载荷 ADC Enfortumab vedotin（PADCEV）靶向 Nectin-4 用于尿路上皮癌治疗，13 周大鼠重复给药试验观测到角膜细胞分裂异常、单细胞坏死；角膜上皮表达 Nectin-4 抗原，证实其角膜损伤由靶向摄取通路介导。Tisotumab vedotin（TIVDAK）靶向组织因子用于宫颈癌，临床眼部不良反应发生率达 55%；交叉结合试验证实该药物可与人类、食蟹猴角膜 / 结膜上皮 TF 抗原结合，结合阳性率超 50%，动物模型中观测到的结膜水肿病变由靶向通路驱动。 角膜形态异常是所有 ADC 非临床毒理试验最主要的眼部毒性终点，且动物角膜损伤表型与临床受试者整体眼部不良反应特征高度匹配，说明角膜上皮损伤是 ADC 眼部毒性的初始核心病变。但现有动物模型仅 Tisotumab vedotin 可模拟临床结膜炎症状，对于角膜以外的眼表损伤，非临床评估体系预测能力有限。 当前 ADC 全身给药毒理学研究遵循 ICH S9、ICH S6 (R1) 指导原则，尚无针对眼部毒性专属评估规范。常规安全性试验仅开展基础眼科检查与组织病理切片观测，相较于眼科专科药物的精细化评估方案，检测维度存在明显局限，部分临床高发眼部损伤无法在动物模型中复现，亟需完善标准化动物眼科检测流程，提升临床风险预判准确性。05 临床阶段 ADC 眼部毒性临床表现与全程管理临床损伤表现 ADC 诱发的眼部不良反应全部集中于眼表组织，典型症状包含干眼、视物模糊、角膜炎、结膜炎、睑缘炎，病变类型与靶向 / 脱靶通路损伤的眼表细胞类型直接相关。视物模糊、干眼是临床报告频次最高的两类不良反应，不同载荷药物风险差异显著：搭载 MMAF 的 ADC 视物模糊发生率 13.3%~48.2%，干眼发生率 19%~63%；DM4 载荷 ADC 视物模糊发生率 16%~48%，干眼发生率 8%~27%；MMAE、DM1 载荷 ADC 整体眼部不良反应发生率更低。 角膜上皮是 ADC 毒性首要损伤靶点，可诱发角膜上皮微囊样改变、角膜沉积物、点状 / 溃疡性角膜炎、角膜糜烂甚至穿孔、角膜缘干细胞缺损等严重病变；结膜、眼睑同样存在损伤风险，临床表现包含结膜充血、出血、溃疡糜烂、睑缘炎症、眶周水肿、眼睑粘连等。临床预防与干预方案 42.9%~100% 的 ADC 相关眼部损伤经早期识别、及时暂停给药后均可实现症状缓解或完全逆转。临床眼部毒性标准化评估流程包含病史采集、主观症状问询、基础眼科查体与专项辅助检查。 目前 FDA 三款上市 ADC（belantamab mafodotin、tisotumab vedotin、mirvetuximab soravtansine）因高眼部损伤风险添加黑框警示，该类药物眼部不良反应发生率可达 55%~77%，但整体可控且具备可逆性。药品说明书及临床指南已形成标准化防控方案：给药前基线眼科筛查、每次给药周期前复查眼底与角膜；预防性使用人工泪液、糖皮质激素滴眼液保护眼表；全程禁止佩戴软性 / 硬性隐形眼镜；明确分级停药指征与恢复给药标准。06 ADC 分子优化策略以降低眼部损伤风险 ADC 眼部毒性由抗原靶向损伤、非特异性细胞摄取两大通路共同介导，游离载荷脱靶蓄积会进一步加重损伤。现阶段相关研究多基于临床不良反应反向推导毒性机制，针对分子层面损伤通路的基础机制研究仍有待深化。除机制解析外，通过分子结构改造从源头降低眼部暴露风险，是新一代 ADC 药物开发的核心思路，可从载荷、连接链、抗体骨架、逆向中和靶向四大方向优化设计。细胞毒性载荷筛选与改造 ADC 毒性谱由载荷分子直接决定，同一载荷类型的 ADC 通常具备一致剂量限制性毒性。优先选用眼部损伤风险更低的成熟载荷、开发全新作用机制低毒小分子毒素，是降低眼部不良反应最直接的手段。连接链结构筛选与改造 连接链承担抗体与载荷的桥接功能，直接调控毒素释放特异性，理想连接链需满足无聚集倾向、药代动力学稳定、循环中不易裂解、仅在肿瘤细胞内特异性断裂等要求。循环中连接链提前断裂会释放游离毒素，大幅提升脱靶眼部损伤；因此优化连接链体内稳定性、提升肿瘤微环境特异性裂解能力，可有效减少眼组织毒素蓄积。逆向中和靶向策略 该策略由 Balthasar 实验室首次提出，核心思路为同步输注载荷特异性中和抗体，循环内游离毒素可被中和抗体特异性结合并加速清除，降低毒素在血浆与眼组织的暴露量，缓解脱靶眼部损伤。抗体骨架改造减少非特异性胞吞 抗体表面理化性质、Fc 段介导的非特异性内吞是脱靶毒性另一重要来源，角膜上皮细胞通过 Fcγ 受体、FcRn、C 型凝集素受体介导巨胞饮摄取循环 ADC。通过 Fc 沉默突变、抗体糖基化修饰，可阻断 Fc 段与各类受体的结合，抑制非特异性胞吞，降低眼部损伤风险。抗体靶点筛选与特异性改造削弱靶向毒性 若靶抗原在正常上皮组织表达，ADC 结合健康眼表细胞抗原会诱发严重靶向损伤。现阶段研发思路聚焦筛选肿瘤特异性抗原、肿瘤突变专属表位作为靶点，从根源规避正常组织抗原结合；前体抗体药物偶联物（Probody Drug Conjugate，PDC）是代表性改造方案，抗体抗原结合位点经酶敏感肽链封闭，循环及健康组织内无抗原结合活性，仅在肿瘤微环境特异性蛋白酶作用下暴露结合位点，避免 ADC 与角膜、结膜正常细胞抗原结合，大幅降低靶向眼部毒性。07 总结与展望 眼部毒性是限制 ADC 临床持续给药的关键安全隐患，现阶段临床预防性干预手段（局部糖皮质激素、眼用保护软膏、血管收缩剂）仅能缓解症状，无法从根源阻断角膜损伤发生。眼表不良反应会中断标准化抗肿瘤治疗，具备显著临床研究价值。 ADC 眼部损伤由抗原靶向毒性、非特异性巨胞饮脱靶毒性双重通路驱动；临床管理层面需建立给药全程标准化眼科筛查流程，配合人工泪液、抗炎滴眼液实现损伤预防与早期干预；药物研发层面，可通过抗体骨架、连接链、毒性载荷的分子协同优化，降低眼部损伤发生概率。同时，统一、标准化的 ADC 眼部不良反应分级判定体系仍亟待建立，保障临床不良反应快速、精准识别，为给药方案调整提供客观依据。 参考资料： Bench-to-Bedside Perspectives on Ocular Toxicity of Antibody-Drug Conjugates: Toxicology, Clinical Management and Molecule Optimization. Pharm Res. 2026 Jan 15. 温馨提示：科普文章不提供专业诊疗意见，具体诊疗请在专业医生指导下进行。 HEALTH 扫码关注我们