The objective of this study was to evaluate the effect of several ophthalmologic prophylactic treatment strategies for the management of ocular side effects (OSEs) in participants with epidermal growth factor receptor (EGFR)-amplified glioblastoma (GBM) who were being treated with depatuxizumab mafodotin (ABT-414).

开始日期2018-07-30

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

CTR20170455

/ Suspended临床2/3期

对初诊为伴有EGFR扩增的GBM受试者在同步放化疗及辅助TMZ化疗中联合使用ABT-414进行的一项随机安慰剂对照2b/3期临床研究

测定在放疗与TMZ化疗联合+辅助TMZ化疗的治疗方案中加入ABT-414是否可延长初诊的伴EGFR扩增GBM受试者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

开始日期2018-01-19

申办/合作机构

BSP Pharmaceuticals SpA

[+2]

NCT02590263

/ Completed临床1/2期

A Non-Randomized, Open-Label, Multi-Center Phase 1/2 Study Evaluating the Safety, Pharmacokinetics and Efficacy of ABT-414 in Japanese Subjects With Malignant Glioma

This study seeks to evaluate the tolerability, pharmacokinetics (PK), efficacy, and safety of ABT-414 in Japanese participants with newly diagnosed and recurrent, World Health Organization (WHO) grade III or IV malignant glioma.

开始日期2015-08-24

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

100 项与玛汀-迪妥昔珠单抗相关的临床结果

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100 项与玛汀-迪妥昔珠单抗相关的转化医学

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100 项与玛汀-迪妥昔珠单抗相关的专利（医药）

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项与玛汀-迪妥昔珠单抗相关的文献（医药）

2024-10-01·World neurosurgery: X

Clinical and translational advances in primary brain tumor therapy with a focus on glioblastoma-A comprehensive review of the literature

Review

作者: Rahib, Ahmed ; Mumtaz, Hassan ; Shamim, Amna ; Saqib, Muhammad ; Zahoor, Aanus

This comprehensive review paper examines the most updated state of research on glioblastoma, an aggressive brain tumor with limited treatment options. By analyzing 76 recent studies, from translational and basic sciences, to clinical trials, we highlight various aspects of glioblastoma and shed light on potential therapeutic strategies. The interplay between tumor cells, neural progenitor cells, and the tumor microenvironment is explored. Targeting the PI3K-Akt-mTOR pathway through extracellular-vesicle (EV)-mediated signaling emerges as a potential therapeutic strategy. Personalized modeling approaches utilizing patient-specific MRI data offer promise for optimizing treatment strategies. The response of glioblastoma stem cells (GSCs) to different treatment modalities is examined, emphasizing the need to inhibit the transformation of proneural (PN) GSCs into resistant mesenchymal (MES) GSCs. Metabolic therapy and combination therapies show potential in reversing treatment resistance and inhibiting both PN and MES GSCs. Immunotherapy, targeted approaches, and molecular dynamics in gliomas are discussed, providing insights into early-stage diagnosis and treatment. Additionally, the potential use of Zika virus as an oncolytic agent is explored. Analysis of phase 0 to 3 clinical trials reveal promising outcomes for various experimental treatments, highlighting the importance of combination therapies, predictive signatures, and patient selection strategies. Specific compounds demonstrate potential therapeutic benefits and tolerability. Phase 3 trials indicate the efficacy of DCVax-L in improving survival rates and depatux-m in prolonging progression-free survival. These findings emphasize the importance of personalized treatment approaches and continued exploration of targeted therapies, immunotherapies, and tumor biology understanding in shaping the future of glioblastoma treatment.

2024-08-01·CLINICAL CANCER RESEARCH

Bystander Effects, Pharmacokinetics, and Linker-Payload Stability of EGFR-Targeting Antibody-Drug Conjugates Losatuxizumab Vedotin and Depatux-M in Glioblastoma Models

Article

作者: Rathi, Sneha ; Jain, Sonia ; Vaubel, Rachael A. ; Feldsien, Thomas M. ; Burgenske, Danielle M. ; Griffith, Jessica I. ; Carlson, Brett L. ; Porath, Kendra A. ; Decker, Paul A. ; Hu, Zeng ; Le, Jiayan ; Pasa, Tugce I. ; Lefebvre, Didier R. ; Reilly, Edward B. ; Sarkaria, Jann N. ; Gupta, Shiv K. ; Eckel-Passow, Jeanette E. ; Bakken, Katrina ; Elmquist, William F.

Abstract:

Purpose::

Antibody-drug conjugates (ADC) are targeted therapies with robust efficacy in solid cancers, and there is intense interest in using EGFR-specific ADCs to target EGFR-amplified glioblastoma (GBM). Given GBM’s molecular heterogeneity, the bystander activity of ADCs may be important for determining treatment efficacy. In this study, the activity and toxicity of two EGFR-targeted ADCs with similar auristatin toxins, Losatuxizumab vedotin (ABBV-221) and Depatuxizumab mafodotin (Depatux-M), were compared in GBM patient-derived xenografts (PDX) and normal murine brain following direct infusion by convection-enhanced delivery (CED).

Experimental Design::

EGFRviii-amplified and non-amplified GBM PDXs were used to determine in vitro cytotoxicity, in vivo efficacy, and bystander activities of ABBV-221 and Depatux-M. Nontumor-bearing mice were used to evaluate the pharmacokinetics (PK) and toxicity of ADCs using LC-MS/MS and immunohistochemistry.

Results::

CED improved intracranial efficacy of Depatux-M and ABBV-221 in three EGFRviii-amplified GBM PDX models (Median survival: 125 to >300 days vs. 20–49 days with isotype control AB095). Both ADCs had comparable in vitro and in vivo efficacy. However, neuronal toxicity and CD68+ microglia/macrophage infiltration were significantly higher in brains infused with ABBV-221 with the cell-permeable monomethyl auristatin E (MMAE), compared with Depatux-M with the cell-impermeant monomethyl auristatin F. CED infusion of ABBV-221 into the brain or incubation of ABBV-221 with normal brain homogenate resulted in a significant release of MMAE, consistent with linker instability in the brain microenvironment.

Conclusions::

EGFR-targeting ADCs are promising therapeutic options for GBM when delivered intratumorally by CED. However, the linker and payload for the ADC must be carefully considered to maximize the therapeutic window.

2024-07-08·Carcinogenesis

Efficacy of depatuxizumab mafodotin (ABT-414) in preclinical models of head and neck cancer

Article

作者: Rosenthal, Eben ; Hom, Marisa ; Mani, Lucas ; McAdoo, Ashtyn ; Naveed, Abdullah

Abstract:

Epidermal growth factor receptor (EGFR) is highly expressed in 80–90% of head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs), making it an ideal target for antibody–drug conjugates. Depatuxizumab mafodotin (ABT-414), is an EGFR-targeting ADC comprised of the monoclonal antibody ABT-806 conjugated to monomethyl auristatin F, a tubulin polymerization inhibitor. This study assessed the in vivo efficacy of ABT-414 in HNSCC. The effects of ABT-414 on HNSCCs were determined using in vitro cytotoxicity assays and in vivo flank xenograft mouse models. The distribution of ABT-414 was assessed ex vivo via optical imaging methods using a conjugate of ABT-414 to the near-infrared agent IRDye800. In vitro treatment of high EGFR-expressing human HNSCC cell lines (UMSCC47 and FaDu) with ABT-414 (0–3.38 nM) resulted in dose-dependent cell death (IC50 values of 0.213 nM and 0.167 nM, respectively). ABT-414 treatment of the FaDu mouse xenografts displayed antitumor activity (P = 0.023) without a change in body mass (P = 0.1335), whereas treatment of UMSCC47 did not generate a significant response (P = 0.1761). Fluorescence imaging revealed ABT-414-IRDye800 accumulation in the tumors of both FaDu and UMSCC47 cell lines, with a signal-to-background ratio of >10. ABT-414 treatment yielded antitumor activity in FaDu tumors, but not in UMSCC47, highlighting the potential for ABT-414 efficacy in high EGFR-expressing tumors. Although ABT-414-IRDye800 localized tumors in both cell lines, the differing antitumor responses highlight the need for further investigation into the role of the tumor microenvironment in drug delivery.

项与玛汀-迪妥昔珠单抗相关的新闻（医药）

2025-10-10

·丁香园 Insight 数据库

国产 ADC 危机临近

从持续扩容的临床管线，到屡破记录的 BD 交易，市场用实打实的真金白银投票：ADC 是近年来最具有想象力的黄金赛道之一。但当一家又一家药企宣布终止 ADC 项目开发或者退回权益，这个曾经被资本疯狂追捧的赛道，开始显示出它残酷的一面。今年 9 月，Genmab 宣布放弃 18 亿美元收购普方生物获得的 PTK7 ADC 产品 GEN1107（正在开展 I/II 期实体瘤临床），原因是效益风险状况不佳。8 月上旬，在审查了新的数据和 ROR1 领域进展后，益普生决定终止与 Sutro 达成的 8.75 亿美元交易，涉及产品为 ROR1 ADC STRO-003。这样的终止或者退货事件，在 ADC 领域绝非个例。超百款 ADC 研发终止此前，全球已有超百款 ADC 新药或被终止开发，或处于注册非积极状态，其中不乏辉瑞、诺华、艾伯维、安斯泰来等头部药企的身影。这些 ADC 被放弃的原因主要包括疗效不佳、存在安全性问题、企业研发战略调整等。今年 5 月，辉瑞终止了一款 B7H4 ADC 产品 Felmetatug vedotin 的开发，虽然临床试验网站上登记的原因是出于战略调整考虑，但实际上还是因为这款产品在疗效方面没有竞争力。辉瑞发言人曾透露，Felmetatug vedotin 此前的临床数据表明，其不太可能在晚期实体瘤患者中取得比标准化疗更好的疗效。 Felmetatug vedotin 是辉瑞收购 Seagen 获得的重要资产之一，早在 2022 年 1 月就启动了治疗实体瘤的 I 期临床，2024 年 12 月彻底停止招募。有意思的是，这款产品在 2024 年年初还被辉瑞列入了 2030 年前可能推出的八种重磅药物清单，当时被视为乳腺癌潜力选手。除了疗效外，辉瑞放弃 Felmetatug vedotin 或许与 B7H4 ADC 的竞争格局也有关系。Insight 数据库显示，全球在研的临床 B7H4 ADC 共有 7 款，其中阿斯利康的 Puxitatug samrotecan 和翰森制药的 HS-20089（GSK 拥有中国以外的全球开发和商业化权益），已经推进至 III 期临床，前者适应症为子宫内膜癌，后者为卵巢上皮癌。来源：丁香园 Insight 数据库另外，近些年艾伯维相继终止了 Rovalpituzumab tesirine（DLL3 ADC）、Depatuxizumab Mafodotin（EGFR ADC）、ABBV-154（TNFα ADC）、ABBV-647（PTK7 ADC）、ABBV-787（BET/CD33 降解剂 ADC）等数十款 ADC 产品的开发。诺华在 ADC 领域布局不多，2024 年 5 月出于商业、战略和发展考虑终止 CCR7 ADC 产品 JBH492 开发，只有一款全球首创 ADC DYP688 正在开展临床研究。公开资料显示， DYP688 可与 PMEL17 结合，递送 GNAQ/11 抑制剂 SDZ475。来源：ASCO 2025 视线转回国内，亲合力生物、宜联生物等药企移除了多款临床前 ADC 管线。东曜药业在 2023 年 3 月终止了 TAA013 的开发，原因是 HER2 ADC 市场格局变化显著，且公司要发展 ADC 等CDMO 业务。另外，百奥泰在 2021 年初终止了一款 HER2 ADC（BAT8001）的开发，主要是因为在针对 HER2 阳性乳腺癌的 III 期临床研究中，与对照组相比，BAT8001 没有达到预设的 PFS 优效目标。其实创新药冰面之下，还有更多 ADC 产品研发进程已经终止。从商业决策的角度来看，这样的选择是非常明智的。毕竟一款 ADC 产品难以在众多靶向抗肿瘤药物的激烈角逐中占据优势时，为实现研发资源的合理配置，将精力集中于管线中更具潜力的优势项目，企业挥刀断臂才是上选。国产 ADC 或将迎来密集退货期当更多临床数据读出、外部市场环境发生变化，或者公司进行战略调整时，产品就可能被终止或者退回。从过往交易达成和终止的时间来看，受让方一般会在产品引进两到三年后退回权益。 Insight 数据库显示，全球有 1000 多款 ADC 新药（仅统计处于积极状态的）在研，国产就超过 600 款。BD 合作方面，全球一共达成了 400 多起 ADC 相关交易，其中国内 license out 交易有 82 起，主要发生在 2023 年及之后。国内 license out 交易趋势来源：丁香园 Insight 数据库目前，全球已经有 18 笔 ADC 交易完全终止。从交易时间来看，2023 年之后终止的有 12 起，涉及 ROR1、CLDN-18.2、DLK1、KIT 等靶点。从交易行为来看，目前终止的多为境外交易，境内交易仅有 1 起，license out 交易有 5 起。来源：丁香园 Insight 数据库按照过往数据，国产 ADC 可能在未来几年迎来密集退货。一方面，海外授权的ADC 新药项目陆续进展到了临床验证阶段，部分同质化严重、进度滞后的项目，其数据如果不能令人满意，就很容易被合作伙伴重新评估甚至放弃。另一方面，随着越来越多项目进入临床后期阶段，更大的临床开发成本和更高的成功率要求会成为试金石。那些在大规模患者群体中未能证明其显著优于现有标准治疗或竞争对手的项目，很可能会被终止。我们不应简单地将 ADC 退货视为失败，或许理解为一个狂热领域正在经历必要的理性回调和价值重估更好。不过，这也提醒国内药企，即便有合作伙伴，也要不断提升自身的国际临床开发、注册和商业化能力，以备在必要时能够自主推进项目。封面来源：站酷海洛免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：月牙 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

抗体药物偶联物并购ASCO会议临床2期临床1期

2025-06-04

·E药经理人

AZ“腹背受敌”！30+管线“围剿”奥希替尼，谁能成功？

EGFR不是“过去完成式”，而是“现在进行时”与“未来进行时”，尤其是在面对异质性极强的耐药机制时，新一代靶向技术正变得至关重要。撰文| Kathy2025年ASCO年会如火如荼，EGFR，一个“老”靶点依旧屹立潮头。作为非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的起点，EGFR靶向治疗已经走过近二十年的进化与迭代。从第一代吉非替尼、厄洛替尼，到第二代阿法替尼，再到第三代奥希替尼，这条路径见证了分子靶向治疗从尝试到成熟的蜕变。然而，“耐药”这个问题是连头顶“重磅炸弹”与“诊疗金标准”光环的奥希替尼都无法逾越的鸿沟。也正因如此，谁能成为下个奥希替尼，这一悬而未决的挑战，倒逼着行业前赴后继投身于此，寻找突破口。本次ASCO上与EGFR相关的口头报告、壁报及摘要展示依然有数十项，涵盖小分子、ADC、双抗、蛋白降解剂（PROTAC）等多个技术路径，EGFR这个“老靶点”正经历一场从传统小分子药物向新兴技术融合的转型升级。而这场新竞赛，中国药企的活跃度要是称第二，几乎再无药企称第一。奥希替尼之后，EGFR-TKI尚无王者EGFR-TKI的发展史堪称是一部不断“破而后立”的演进史。第一代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼，首次实现对EGFR敏感突变患者的精准打击，却在T790M突变面前折戟；第二代药物如阿法替尼强化了不可逆结合，却因毒性和选择性问题未能实现大规模替代；直到第三代EGFR-TKI奥希替尼的横空出世，通过特异性靶向T790M突变，才真正延长了生存时间与无进展生存期（mPFS）。奥希替尼凭借对T790M耐药突变的精准抑制，成为三代EGFR-TKI家族的“标杆”，在FLAURA研究中，其mPFS达到18.9个月，mOS更是刷新纪录至38.6个月，堪称EGFR治疗史上的高光时刻。据阿斯利康公布2024年业绩，奥希替尼已上市近10年时间，但作为治疗非小细胞肺癌的重要药物，其全球年销售额实现了16%的同比增长，达65.80亿美元，稳居“肺癌药王”宝座。然而，C797S突变、EGFR变构改变、旁路激活等复杂耐药机制，依旧在治疗中期悄然酝酿。强如奥希替尼，也未能终结这场“追逐战”，在经奥希替尼二线治疗后出现耐药的NSCLC患者中，大约10%-26%的患者存在EGFR C797S耐药性突变。在国内市场，已经有7款三代EGFR-TKI被批准用于治疗伴有EGFR 19外显子缺失、21外显子L858R以及20外显子T790M突变的非小细胞肺癌，分别是奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼和利厄替尼。在研并且进入III期临床的三代EGFR-TKI，也已经超过了10款。迭代升级之路，在浩浩荡荡的研发大军里延伸出来。能够看到，第四代EGFR-TKI已经呼之欲出。贝达的BPI-43487、正大天晴的TQB3804、齐鲁的QLH11811……一众中国药企均已布局四代EGFR-TKI，直指奥希替尼耐药的C797S突变。在这一背景下，如何绕开C797S等耐药突变、同时延长疾病控制时间，成为全球创新药企正面临的技术挑战。值得一提的是，Blueprint的BLU-945，曾是近两年最受关注的四代EGFR-TKI药物。2020年ESMO，BLU945迎来首秀高光时刻。BLU945在体外实验中对T790M/C797S共突变展现出抑制作用，前期研究的成功推动了I/II期SYMPHONY研究启动。2022 AACR年会上报道的I/II期SYMPHONY 研究的成果初步证实了其临床获益，因此彼时BLU-945被寄予厚望。然而到了2024年1月初，在第42届JPM年会上，Blueprint表示停止对BLU-945和BLU-451进一步投资。明星管线被放弃的原因也很简单：安全性问题。研究显示，高剂量BLU-945组（400-600mg/天）患者中出现12例剂量限制性毒性，主要是肝功能异常，联合治疗组起效剂量高过限制性毒性剂量，限制它的临床使用。从2020年ESMO的高光到2024年JPM的折戟，短短4年，新星便陨落。不过，“九死一生”的残酷现实并未让后来者却步。Black Diamond Therapeutics研发的BDTX-1535“接力”而来。BDTX-1535是第四代不可逆脑渗透性EGFR-TKI，可靶向NSCLC一系列经典/非经典EGFR驱动基因突变和耐药突变（包括C797S、G719X和S768I等）。重要的是，I期临床前研究显示，BDTX-1535穿过血脑屏障能力优秀，或可填补中枢神经系统（CNS）转移患者治疗的空白。临床前研究数据显示，BDTX-1535对C797S和多种罕见EGFR突变具有较低的半数抑制浓度（IC50），而对野生型EGFR的IC50极高。这意味着BDTX-1535在抑制耐药突变的同时，对正常细胞的损伤较小，从而降低了相关不良反应的发生。如火如荼召开的2025 ASCO年会上，也不乏四代EGFR-TKI的身影。像DZD6008、CM-205、CCM-308、WSD0922-FU片和JIN-A02等多款第四代EGFR抑制剂亮相。DZD6008是迪哲医药在研的一款第四代EGFR-TKI，可靶向EGFR敏感突变(L858R/del19)、耐药双突变（T790M+L858R/del19）及三突变（C797X+T790M+L858R/del19），可完全穿透血脑屏障（BBB），能有效抑制多种EGFR突变细胞及肿瘤动物模型的生长，对多种EGFR 突变具有广谱活性。CM-205和CCM-308是CCM Biosciences 的新型第四代EGFR抑制剂，能够靶向EGFR敏感突变（如L858R/19外显子缺失）、T790M耐药突变以及C797S三重突变，且对野生型EGFR的选择性较高，减少脱靶毒性。临床前研究表明，它们通过不可逆结合突变型EGFR的ATP结合位点，抑制肿瘤细胞增殖。另外两款在研第四代靶向口服抑制剂正在进行的临床研究也在海报会议上进行了报告。WSD0922-FU片是威尚生物医药研发的一款口服、可穿透中枢神经系统(CNS)、保留野生型、ATP 非竞争性、可逆的 EGFR/EGFRvIII 第四代口服小分子靶向抑制剂，可有效抑制非小细胞肺癌(NSCLC)和高级别星形细胞瘤(HGA)特异性的 EGFR 突变，以及其他肿瘤的神经中枢转移。JIN-A02是J INTS BIO在研的一种新型口服的第四代EGFR-TKI 靶向药物，可以选择性和可逆性地与EGFR突变结合，尤其是导致对奥希替尼治疗产生耐药性的C797S突变。全球超30+管线竞逐于此，谁能率先跨越耐药这道天堑？迭代为下一个奥希替尼？甚至攻下EGFR这座“碉堡”？推荐阅读 * EGFR打不动了？中国药企抄出底牌* 1000亿魔幻“赌局”：中国双抗“完”了？换个战场，新机制卷翻天了随着对耐药机制研究的深入，开发能够覆盖C797S等新突变的第四代EGFR-TKI之外的另一个策略是——换战场。面对耐药的困境，研发者将目光投向了新兴技术，期望能从中找到攻克 EGFR 靶点的新途径，双抗、ADC、PROTAC技术，都成了这场战疫里的新兵。如通过PROTAC降解EGFR蛋白、利用ADC靶向EGFR表达细胞、或者构建EGFR/MET双靶向药物，绕过传统机制路径。这些新技术平台试图重塑EGFR这一“老靶点”的治疗新范式。强生的埃万妥单抗成功破茧。埃万妥单抗是一种靶向EGFR-MET的双特异性抗体。2021年，FDA批准其用于治疗铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。今年2月，埃万妥单抗在国内获批用于联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者。EGFR ADC则算得上是靶向EGFR的新机制中，开发起步较早的。早在2008年，雅培与Life Science Pharma达成一项合作协议，获得了后者4款靶向EGFR产品的全球开发和商业化许可权益，其中包括了两款EGFR ADC：ABBV-321和ABBV-414，不过这两款药物落入艾伯维的管线后研发并不顺利，相继折戟。有意思的是，从目前布局来看，EGFR ADC赛道的几乎都是来自中国的药企。靶向EGFR的ADC药物，如乐普生物的维贝柯妥塔单抗（MRG003），目前已在国内申报上市。另外，MRG003与PD-1抑制剂普特利单抗的联合治疗也取得了积极进展。百利天恒和BMS合作的靶向EGFR/HER3的双抗ADC产品BL-B01D1，目前已在六大瘤种中开展了III期研究，包括EGFR突变型和野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴性乳腺癌以及HER2-/HR+乳腺癌。石药的SYS6010、基石药业的CS5007、百力司康的BB-1705等等一众ADC竞逐其中……值得注意的是，石药集团/新诺威的SYS6010，于2025年3月在CDE登记了一项既往EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC，成为了首个国产冲击肺癌适应症三期注册临床的EGFR ADC。随着研究的深入，对于EGFR-TKI耐药难题，PROTAC或许也是一个有效的解决方案。PROTAC可以降解整个蛋白，而不仅仅是抑制酶活性，因此EGFR是一个理想的PROTAC靶标。目前海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，分别已获批开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。如今再提起EGFR，无论是数十条管线盘踞的三代、四代EGFR-TKI，抑或是PROTAC、ADC、双抗的前沿路径，所有竞逐者都在向同一个目标迈进——试图重构奥希替尼耐药后的EGFR治疗新秩序，并且打破研发追着耐药跑的被动“耐药-研发-再耐药”的循环。而由此带来的下一代EGFR下一代竞赛，或许是未来三到五年最值得关注的赛道。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

抗体药物偶联物ASCO会议临床3期蛋白降解靶向嵌合体

2025-05-09

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ADC小课堂丨何为DAR？怎样得到一个DAR又高又好的ADC？

点击上方蓝字关注我们编者按：药物抗体比（DAR）是影响抗体偶联药物（ADC）疗效和安全性的重要因素，DAR过高可能增加毒副作用，而过低则可能无法达到满意的临床疗效。如何增加DAR值并改善DAR均质性，是改进ADC疗效和安全性的重要策略。本文将向读者介绍DAR的定义，以及如何通过偶联技术的改进，从而得到高DAR值且均质性好的ADC。何为DAR？抗体偶联和细胞毒性有效载荷可以影响ADC的药代动力学特征和疗效。传统的药物偶联通常发生在单克隆抗体（mAb）主链上，通过赖氨酸侧链的烷基化或乙酰化，主要见于吉妥珠单抗（GO）和T-DM1（Trastuzumab emtansine）等ADC；或者通过还原二硫键以释放可与连接子结合的半胱氨酸（Cys）残基，主要见于布伦妥昔单抗（BV）等ADC[1]。传统的ADC药物偶联策略是随机的，导致ADC具有一定的异质性，药代动力学特征、疗效和安全性表现有所差异。到目前为止，几乎所有获批的ADC都是通过非特异性修饰Cys或Lys抗体残基或使用还原二硫结构连接子获得的，此类ADC的异质性难以避免，使其治疗效果受限。评估ADC效率的一个重要因素是药物-抗体比（DAR），即每个单克隆抗体（mAb）上结合的药物分子数量。最佳DAR取决于有效载荷的性质[3-4]。目前，不同ADC的DAR差异较大，这主要取决于偶联位点以及轻链或重链的使用。DAR值可影响药物的疗效，因为药物装载量低会导致效力下降，而药物装载量高可能会影响毒性和药代动力学（PK）[4-5]。DAR越高越好吗？目前，已获批ADC的DAR值为2~8。以往认为ADC的最佳DAR值为4，但近期一些DAR值为8的新型ADC相继获批，使得前述观点受到质疑。将mAb与连接子通过定位活性分子的共轭技术（如疏水性掩蔽技术）对于提高DAR的均质性至关重要[6]。一般来说，DAR较高的ADC在体外更活跃，能够更快地分布到血浆中。在对实验室小鼠进行的临床前研究中，DAR为8的ADC，其血浆清除速度相比DAR为2的ADC快五倍，而且没有表现出细胞毒性增加[6]。这主要得益于抗体-连接子复合物的疏水性增加，可以通过使用不影响血浆清除的亲水结构来实现。根据所使用的偶联方法，可以产生具有不同DAR和结合位点的ADC，尤其是一些具有靶向特异性的偶联方法，使用修饰的残基、修饰的糖链、酶连接和化学偶联剂，可以提供均质性更好的ADC产品。通常情况下，偶联氨基酸为Cys或Lys的ADC具有一定的异质性，主要由于以下的潜在问题：（1）产品中可能残留少量未偶联的抗体，从而占据并填充ADC结合位点，降低效率；（2）DAR较高的ADC在体外更活跃，但在体内耐受性较差，并且比DAR较低的ADC清除更快。目前ADC主要有两种偶联方式：随机偶联和位点特异性偶联（SSC）。一般来说，随机偶联占主导地位，但SSC的功能和分析优势更为突出，能够优化偶联位置，增强生物活性及其分析表征，从而合成均质性更好的ADC[7]。在Cys上的SSC方法是利用设计具有Cys残基和链间二硫键的mAb，以利用现有的有效载荷进行马来酰亚胺偶联[8]。确实有！DAR高且均质性好的ADC总的来说，有效的偶联策略可谓ADC成功的关键所在。这一步骤决定了生物偶联物的性质和特性，并显著影响偶联效率。经典的偶联方法是随机偶联到Lys残基和在mAb铰链区还原Cys残基的偶联[9]。这些方法包括在抗体序列中引入修饰的Cys残基或非天然氨基酸，或通过转谷氨酰胺酶和糖基转移酶进行酶偶联。尽管可以通过特定的偶联技术调节DAR曲线，但SSC方法可以得到更加均质的ADC产品，从而提高产量和生物物理特性。蛋白质工程技术则能够在特定位置放置残基，从而实现选择性化学偶联反应。因此，偶联稳定性取决于特定修饰的Cys位点，能够提高治疗指数，同时增加偶联稳定性和PK特性。下表总结了使用不同DAR策略优化一些ADC效率的效果[2,10,11]。表1. 不同偶联策略的效果[2,10,11]偶联策略效果增加DAR+ 增强效力− 增加蛋白质聚集− 改变生物功能− 通过破坏B细胞耐受性引发免疫反应− 增加抗体清除− 减少药物暴露− 增加毒性− 增加蛋白质聚集药物通过抗原结合区域附近的位点附着− 影响体内和体外偶联物稳定性− 连接子不稳定− 药物暴露通过抗原结合区域对称附着DAR+ 增强疗效+ 增加耐受性+有利于；-不利于长期以来，DAR为4被认为是最优的，但最近的研究表明，这主要适用于具有第二代连接子且有效载荷为DM或MMAE的ADC，例如mirvetuximab soravtansine（DAR 3.5），抗BCMA thiomab-amanitin（DAR 2）和depatuxizumab mafodotin（DAR 4）[12,13]。SG是同时具备高DAR且不降低载荷治疗效率的ADC，这是一种抗TROP-2的mAb与SN-38偶联而成的新一代ADC[12,13]，这款ADC的亮点之一是通过在连接子结构中加入聚乙二醇单元，使其具有高DAR（7.6），但并没有降低治疗的耐受性或有效性。另一个高DAR且不降低效载荷治疗效率的ADC是T-DXd，其有效载荷为exatecan衍生物DXd，这是一种体外活性比SN-38强十倍的细胞毒性剂，具有更好的安全性，包括更好的溶解性和对邻近癌细胞的旁观者效应，可以有效克服肿瘤异质性；此外，T-DXd的半衰期短，能够减少非靶向毒性；再者，T-DXd通过在抗HER2的曲妥珠单抗Cys残基上使用蛋白酶敏感的马来酰亚胺连接子进行生物偶联，使其不仅DAR值高达7.8，而且均质性好[12,13]。总之，DAR是影响ADC疗效和安全性的重要因素。近年来，随着ADC偶联技术的改进，通过一些增加偶联稳定性和PK特性的SSC方式，能够获得DAR值高，且均质性好的ADC。参考文献上下滑动查看更多内容[1]Abuhelwa, Z.; Alloghbi, A.; Nagasaka, M. A Comprehensive Review on Antibody-Drug Conjugates (ADCs) in the Treatment Landscape of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Cancer Treat. Rev. 2022, 106, 102393.[2]Walsh, S.J.; Bargh, J.D.; Dannheim, F.M.; Hanby, A.R.; Seki, H.; Counsell, A.J.; Ou, X.; Fowler, E.; Ashman, N.; Takada, Y.; et al.Site-Selective Modification Strategies in Antibody–Drug Conjugates. Chem. Soc. Rev. 2021, 50, 1305–1353.[3]Lu, D.; Jin, J.Y.; Girish, S.; Agarwal, P.; Li, D.; Prabhu, S.; Dere, R.C.; Saad, O.M.; Nazzal, D.; Koppada, N.; et al. Semi-Mechanistic Multiple-Analyte Pharmacokinetic Model for an Antibody-Drug-Conjugate in Cynomolgus Monkeys. Pharm. Res. 2015, 32,1907–1919.[4]Pettinato, M.C. Introduction to Antibody-Drug Conjugates. Antibodies 2021, 10, 42.[5]Prabhu, S.; Boswell, C.A.; Leipold, D.; Khawli, L.A.; Li, D.; Lu, D.; Theil, F.P.; Joshi, A.; Lum, B.L. Antibody Delivery of Drugs and Radionuclides: Factors Influencing Clinical Pharmacology. Ther. Deliv. 2011, 2, 769–791.[6]Esnault, C.; Schrama, D.; Houben, R.; Guyétant, S.; Desgranges, A.; Martin, C.; Berthon, P.; Viaud-Massuard, M.C.; Touzé, A.;Kervarrec, T.; et al. Antibody–Drug Conjugates as an Emerging Therapy in Oncodermatology. Cancers 2022, 14, 778.[7]Gauzy-Lazo, L.; Sassoon, I.; Brun, M.P. Advances in Antibody–Drug Conjugate Design: Current Clinical Landscape and Future Innovations. SLAS Discov. 2020, 25, 843–868.[8]Panowski, S.; Bhakta, S.; Raab, H.; Polakis, P.; Junutula, J.R. Site-Specific Antibody Drug Conjugates for Cancer Therapy. mAbs 2013, 6, 34–45.[9]Yamada, K.; Ito, Y. Recent Chemical Approaches for Site-Specific Conjugation of Native Antibodies: Technologies toward Next-Generation Antibody–Drug Conjugates. ChemBioChem 2019, 20, 2729–2737.[10]Dorywalska, M.; Strop, P.; Melton-Witt, J.A.; Hasa-Moreno, A.; Farias, S.E.; Galindo Casas, M.; Delaria, K.; Lui, V.; Poulsen, K.;Loo, C.; et al. Effect of Attachment Site on Stability of Cleavable Antibody Drug Conjugates. Bioconjug. Chem. 2015, 26, 650–659[11]Li, W.; Prabakaran, P.; Chen, W.; Zhu, Z.; Feng, Y.; Dimitrov, D.S. Antibody Aggregation: Insights from Sequence and Structure.Antibodies 2016, 5, 19.[12]Joubert, N.; Beck, A.; Dumontet, C.; Denevault-Sabourin, C. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceutics 2020,13, 245.[13]Chis AA, Dobrea CM, Arseniu AM, et al. Antibody-Drug Conjugates-Evolution and Perspectives. Int J Mol Sci. 2024;25(13):6969. Published 2024 Jun 26. doi:10.3390/ijms25136969材料编码CN-20250509-00003本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床结果

100 项与玛汀-迪妥昔珠单抗相关的药物交易

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D11019	玛汀-迪妥昔珠单抗	-	DB11731

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
多形性胶质母细胞瘤	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2018-07-30
多形性胶质母细胞瘤	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2018-07-30
多形性胶质母细胞瘤	临床3期	德国	AbbVie, Inc.	2018-07-30
多形性胶质母细胞瘤	临床3期	荷兰	AbbVie, Inc.	2018-07-30
多形性胶质母细胞瘤	临床3期	英国	AbbVie, Inc.	2018-07-30
EGFR突变胶质母细胞瘤	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2015-01-04
EGFR突变胶质母细胞瘤	临床3期	中国	AbbVie, Inc.	2015-01-04
EGFR突变胶质母细胞瘤	临床3期	阿根廷	AbbVie, Inc.	2015-01-04
EGFR突变胶质母细胞瘤	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2015-01-04
EGFR突变胶质母细胞瘤	临床3期	奥地利	AbbVie, Inc.	2015-01-04

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


Intellance 2 (SNO2024)	临床2期	肿瘤 EGFR	260	Depatuxizumab mafadotin	簾製夢憲顧願顧齋襯鬱(膚簾夢顧顧網網獵蓋壓) = 鹽壓鑰鏇淵繭蓋醖鹽願構鏇遞簾淵築餘窪鹹願 (夢鬱願鏇蓋網繭網憲鏇 ) 更多	积极	2024-11-11
				Depatuxizumab mafadotin with temozolomide	簾製夢憲顧願顧齋襯鬱(膚簾夢顧顧網網獵蓋壓) = 範觸構繭廠廠膚鏇壓齋構鏇遞簾淵築餘窪鹹願 (夢鬱願鏇蓋網繭網憲鏇 ) 更多
NCT02573324 (Pubmed) 人工标引	临床3期	EGFR突变胶质母细胞瘤一线 EGFR Amplification	639	Temozolomide+radiotherapy+Depatuxizumab mafodotin	鑰築獵壓壓簾願襯鬱艱(鬱壓鑰顧壓構範願繭醖) = 築簾積膚衊願憲廠艱淵糧憲構鏇構襯齋範膚選 (鑰鹹廠鑰鑰鬱選鑰齋膚 ) 更多	不佳	2022-07-15
				Temozolomide+radiotherapy+Placebo	鑰築獵壓壓簾願襯鬱艱(鬱壓鑰顧壓構範願繭醖) = 簾繭製夢壓鹹選齋齋鏇糧憲構鏇構襯齋範膚選 (鑰鹹廠鑰鑰鬱選鑰齋膚 ) 更多
NCT02590263 (INTELLANCE-J, Pubmed \| Cancer Sci)	临床1/2期	脑恶性胶质瘤二线 \| 一线	53	Depatuxizumab Mafodotin plus chemotherapy	糧鑰餘衊鹽壓衊糧餘醖(襯窪壓積顧鑰鏇膚顧壓) = 鏇繭齋網選糧製願築鏇餘齋簾窪顧蓋窪憲範齋 (齋積遞簾蓋選鑰壓構鏇, 11.4 ~ 42.6) 更多	-	2021-10-05
NCT03419403 (CTgov)	临床3期	多形性胶质母细胞瘤 \| EGFR突变胶质母细胞瘤	40	Radiation+Temozolomide+Depatuxizumab mafodotin (Standard Steroids)	衊憲築蓋齋構簾襯齋憲 = 鏇製餘淵膚夢醖觸範遞蓋餘鏇窪簾鑰膚鬱網鑰 (選醖鹽艱範願憲衊築艱, 築齋膚艱願積襯壓選窪 ~ 淵範襯齋鬱鹽窪鹹廠餘) 更多	-	2021-04-14
				Cold compress+Temozolomide+Depatuxizumab mafodotin (Standard Steroids + Vasoconstrictor + Cold Compress)	衊憲築蓋齋構簾襯齋憲 = 遞鹽淵鏇衊齋餘鑰醖鹹蓋餘鏇窪簾鑰膚鬱網鑰 (選醖鹽艱範願憲衊築艱, 糧憲淵範醖艱積繭觸鹹 ~ 窪淵繭夢遞製繭築窪觸) 更多
RTOG 3508/AbbVie M13-813/INTELLANCE-1 (SNO2020)	临床3期	EGFR突变胶质母细胞瘤辅助 EGFR-amplified	639	Depatuximab-mafodotin (Depatux-m)	鹽簾憲糧糧製衊願襯繭(糧餘襯餘膚糧簾顧鏇顧) = As corneal epitheliopathy causing visual impairment is a known toxicity of depatux-m, NCF tests that did not depend on visual acuity were employed 醖淵顧遞觸製淵鹹觸範 (襯鏇淵鏇觸鏇願網鬱積 )	不佳	2020-11-09
				Placebo
ESMO2020	N/A	复发性胶质母细胞瘤	36	DepatuxM + TMZ	顧範糧簾鑰鬱夢糧齋獵(鏇襯構遞糧齋鑰觸繭網) = 襯獵壓製衊鹹築窪糧憲網糧積蓋鬱淵襯遞憲餘 (鹽選醖獵範鑰選築獵鑰 ) 更多	积极	2020-09-18
AINO (ASCO2020)	N/A	复发性胶质母细胞瘤	36	Depatuxizumab mafodotin (Depatux-M) plus temozolomide (TMZ)	衊鹹築構選繭餘鏇觸築(蓋夢築遞鹽糧夢憲網艱) = the most frequent grade 3-4 adverse events were haematological toxicity in 17% of PTS 糧窪製窪蓋鏇憲淵艱壓 (鬱構鏇鹽選憲顧積獵廠 ) 更多	积极	2020-05-25
NCT02343406 (INTELLANCE-2 \| INTELLANCE 2/EORTC 1410 \| INTELLANCE 2/EORTC trial 1410 \| EORTC 1410/INTELLANCE 2 \| ACTR-39, CTgov)	临床2期	高级别胶质瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	266	Temozolomide+Depatuxizumab mafodotin (ABT-414/Temozolomide)	鏇繭餘壓觸製鹹鏇窪築 = 鏇鏇選積衊鏇襯襯簾糧鹹範鑰鹹願窪鹹鏇艱願 (鑰繭製製鑰構襯遞鹽鬱, 構積顧簾繭簾艱襯襯蓋 ~ 餘醖鹽獵築獵繭製築襯) 更多	-	2020-05-22
				Depatuxizumab mafodotin (ABT-414_adult)	鏇繭餘壓觸製鹹鏇窪築 = 鹹糧鑰觸築願襯鬱顧醖鹹範鑰鹹願窪鹹鏇艱願 (鑰繭製製鑰構襯遞鹽鬱, 艱製範糧艱蓋蓋鬱窪糧 ~ 糧壓遞糧築鏇積壓繭蓋) 更多
NCT02343406 (INTELLANCE 2/EORTC 1410, Pubmed \| Neuro Oncol)	临床2期	EGFR突变胶质母细胞瘤	260	Depatux-M alone	獵選鏇遞製膚遞構製範(選廠鹽蓋鹹獵齋獵衊襯) = occurring as grade 3-4 in 25-30% of patients 壓選範網壓鹹壓壓窪蓋 (顧夢壓糧齋淵憲廠鏇觸 )	积极	2020-05-15
				Depatux-M with temozolomide
NCT02573324 (ACTR-21, SNO2019)	临床3期	神经胶质肉瘤 \| 胶质母细胞瘤 \| EGFR突变胶质母细胞瘤	639	Depatuxizumab mafodotin (ABT-414)	築憲鏇襯鏇鹽觸願願憲(積繭壓範鬱齋壓淵艱鏇) = 廠範艱範糧窪廠選憲蓋鑰憲鏇襯遞範鹽衊壓網 (選衊顧糧顧選鏇選餘範 ) 更多	不佳	2019-11-11
				Placebo	築憲鏇襯鏇鹽觸願願憲(積繭壓範鬱齋壓淵艱鏇) = 衊艱鹽窪鑰構鏇夢網鹹鑰憲鏇襯遞範鹽衊壓網 (選衊顧糧顧選鏇選餘範 ) 更多