Depatuxizumab mafodotin

1月12日晚，荣昌生物发布公告，其PD-1×VEGF双抗RC148成功BD出海，而且BD的对象还是MNC——艾伯维。这件事情虽然早有传闻，但是从今天股价的表现来看，仍然超出了大多数人的预期。金额方面确实很不错，在比三生制药BD时间和临床进度已经晚了大半年情况下，首付依然达到了6.5亿美元，总金额最高可打到56亿美元。 如果说之前的BD都无法带动创新药板块的情绪，那么昨天晚上这次交易则彻底点燃了大家对创新药板块的热情。虽然荣昌现在的市值并不算便宜，但由于BD对手方是MNC，参考三生和辉瑞的交易，未来该RC148在海外推进临床的进度预计将会比较顺利。 总体来说荣昌这家公司已经从一个短期捡烟蒂的状态顺利转型到了值得长线陪伴成长的状态，我想这才是本场BD带给荣昌最大的意义。 01 艾伯维：十年河东，十年河西 每个MNC都是创新药棋局的棋手，艾伯维也不例外。 其实从艾伯维之前2025年半年报业绩会的发言来看，艾伯维当时确实透露了对PD-1双抗的兴趣。原话大概是这个样子，笔者大概总结一下，目前艾伯维平台的ADC安全性不错，相关靶点性不良反应（治疗溢出）较少，因此可以考虑和PD-1疗法进行联用，从这个角度来说，艾伯维2025年二季度的时候确实就表露出了对PD-1相关产品的引进。 说个比较重要的点，在上一个癌症的免疫治疗时代里，艾伯维是基本没有参加博弈的，艾伯维唯一能查到的一款PD-1单抗是Budigalimab，这款单抗是用来治疗HIV的。那艾伯维上一个时代在折腾啥呢？答：基本是血液病，这个可以通过去看艾伯维2016年研发日的PPT发现。这一年的艾伯维管线布局真的太典了。2016年艾伯维的管线布局如下图所示，彼时虽然修美乐的销售额已经超过了160亿美元，但还是在递交新适应症。 然后就是下一个管线梯队，伊布替尼和维奈克拉。从我们现在的视角去看艾伯维，这两个药其实都达到了当时的预期。 （图片来源：艾伯维2016年研发日PPT） BTK抑制剂伊布替尼方面，当时艾伯维刚以210亿美元的高价收购Pharmacyclics公司，其中现金就达到了124亿美元，根据光大证券的测算，按照25%净利率来算的话，伊布替尼净现金贡献大约在2024年达到126亿美元（按通胀平移到2015年），2024年伊布替尼带来的收入已经覆盖掉了当时的现金支出。这个收购案例可以说是较为成功的，伊布替尼也如愿再后来成了重磅炸弹，也成就了杜根操盘biotech的传奇（详情可以参见书籍《For blood and money》）。 （图片来源：光大证券研报） Bcl-2抑制剂维奈克拉方面，它由艾伯维和罗氏/基因泰克合作开发。最初的研究在澳大利亚的沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所 (WEHI) 进行（市场分配来看，美国地区二者罗氏和艾伯维共同商业化，海外权益艾伯维独占）。虽然我们现在看它好像能达到的销售额并不算很高，2024年销售额也仅为25.83亿美元。但是当时它刚上市的时候本来预期也没有太高，根据路透社2016年值得关注的药物报告，维奈托克2020年的预计销售额为14.8亿美元。该款药物已经独占了Bcl-2抑制剂十年的市场，并给艾伯维带来了超百亿美元的收入，可以说已经做到了它能做的全部。 然后是实体瘤领域，一个艾伯维吃了血亏的领域。艾伯维2016年收购了Stemcentrx，花了58亿美元，站在当时的角度我们看Stemcentrx是一家有着first in class管线——Rova-T的公司，嗯，就是那个用PBD毒素治疗SCLC的Rova-T，大家现在看着Rova-T不成功，但当时它在临床I/II期试验表现的确实不错，如下图所示。加上Stemcentrx挺会讲故事：Rova-T未来的市场空间不局限于SCLC，还将拓展至其它NEC甚至GBM适应症上。 最后的故事大家也都看到了，Rova-T最后一个适应症都没跑出来，全都失败。艾伯维这次收购可以说完全是打了水漂。 此外还有收购的EGFR ADC，今天我们看EGFR ADC火热，能卖到高价，是因为它主攻肺癌适应症。当时艾伯维的ABT-414作为一款EGFR ADC，居然用来治疗GBM，这在我们现在看来简直匪夷所思。当然，ABBV-321和ABBV-414这两款ADC后来都因为疗效不佳而终止临床，也败了。 上面大概就是艾伯维2016年收购管线之后的发展情况。情况大概是这样，艾伯维收购的血液瘤管线大多数都成功了，实体瘤管线失败的居多。现在去看艾伯维2016年的早期肿瘤管线，今天我们能叫得上名字的大概只有那款c-Met ADC——ABBV-399了。 这大概就是十年前艾伯维站在上一波十字路口时，对艾伯维收购决策之后管线发展的复盘。 把视角拉回到最近两年，艾伯维现在也面临着专利悬崖的情况。别的我们就不作拆解了，直接看目前肿瘤领域的情况，目前销售额前二的仍然是伊布替尼和维奈克拉。伊布替尼不用说，现在BTK抑制剂市场伊布替尼已经没有任何优势，泽布替尼头对头试验早已成功并且在用最高的效率抢占市场。我们能看到伊布替尼从2022年到2024年的总销售额逐年下降。维奈克拉方面，虽然销售额还在缓慢上升，但是现在趋势很明显，百济神州这边的Bcl-2抑制剂的BLA申请已经获得FDA受理，中国方面则已经上市。 现在的情况下，艾伯维确实在实体瘤领域唯一能拿的出手的就是ADC了。现在比较优质的ADC资产是那款靶向FRα的ADC——Elahere，是同靶点的first in class，根据华尔街投行的预测，该管线在十年后的销售峰值预计将达到20亿美元，对这个不算大众的靶点是一个较为可观的数字了。 ABBV-399作为上一代的c-Met ADC已经上市，下一代有看点的实体瘤ADC是ABBV-400，其同样靶向c-met这一靶点，payload是现在比较主流的TOPOi，ABBV-400推的全部是大适应症，目前进度最快的是结直肠癌，已经进入了临床三期阶段，之后是胃癌和EGFR突变的NSCLC。除此之外还有比较有意思的实体瘤ADC是ABBV-969，该ADC是双靶点ADC，靶向PSMA和STEAP1，用的也是TOPOi载荷。 除了这些之外，这大概是目前艾伯维官网所披露的ADC实体瘤管线情况。除此之外，艾伯维的布局基本都是血液瘤了，例如TCE双抗EPKINLY，艾伯维和Genmab共同开发，genmab内部给的销售峰值超过30亿美元。 这就是现在艾伯维目前拆解下来的肿瘤管线情况，能和PD-1×VEGF联用的管线不是没有，ABBV-400是个非常不错的联用管线，c-met这个靶点也非常有潜力。不过经过我们的拆解，我们需要意识到的是，艾伯维在实体瘤领域是个实力比较单薄的MNC，它的主要重磅管线即未来的现金流来源还是集中在血液瘤和自免疾病上，这是关键。 从这个关键我们又要意识到一个问题，那就是荣昌的RC148在艾伯维手里到底能发挥多大价值的问题，我们现在看到ADC和PD-(L)1×VEGF联用临床开的最火热的公司是BioNTech，因为它收了一堆映恩的管线。但是艾伯维能做到这些吗？换句话说，现在艾伯维的ABV-400联用RC148，能拓展多少适应症，会不会止步于NSCLC呢？ 这是个关键问题，即：RC148在艾伯维这家并不以实体瘤管线闻名的MNC手里，能发挥出多大价值。这个问题会长期存在，会影响到未来RC148在海外的临床进度等等。 02 荣昌市值在狂飙 今天荣昌的股价取得优异表现，现在荣昌在A股的市值攀升超600亿，笔者和各位投资者现在都需要面对一个问题：笔者以前在去年下半年时曾研究过荣昌，基于下半年的资产价格和公司基本面来说，这里面打入了不少泰它西普海外三期临床已经成功的预期。如果泰它西普在海外临床成功的话，Vor可能被收购，荣昌持有的Vor那百分之二十多的股权也将至少比入股时翻数倍。 在RC148成功出海后，荣昌生物也从两年前捡烟蒂的超低估股票变成现在虽然有些许泡沫但似乎可以考虑长期持有的高成长股票。荣昌是否值得长期持有，让投资者共享这家公司成长并转型成成熟biopharma的红利？ 笔者认为现在主要矛盾除了泰它西普之外，就是RC148的成色了。phase1是一线治疗PD-L1阳性NSCLC患者的数据，ORR达到了57.1%。直接把这个数据和AK112，SSGJ-707和PM8002进行一线治疗的PD-L1阳性NSCLC患者的对比，如下图所示，ORR大概和AK112差不多。也就是说，RC148打底至少是AK112的Me too。 至于后线治疗的数据，我们这里没有看到患者的基线，不太好进行对比，不过20mg/kg剂量组的ORR在66.7%，PFS在8.3个月，应该说是比较出彩的。尤其是在免疫经治的患者中能做出这样的疗效，对于PD-1×VEGF双抗来说可以说是非常不容易了。我们可以对比AK112的二线治疗数据：对于接受伊沃西单抗作为二线治疗的患者，TPS≥1%的患者ORR为42.9%（7例患者中有3例），TPS<1%的患者ORR为25.0%（8例患者中有2例）。由此可以看到RC148在20mg/kg组做出66.7%的ORR有多出彩。不过我们这里注意，AK112上文的数据是单药，没联用多西他赛，而这里RC148的数据联用了多西他赛。 目前荣昌市值的增长一方面来自于RC148在国内市场的销售预期，目前RC148的进度已经追赶上来了，我们可以给宜明昂科的IMM-2510一线治疗NSCLC的销售峰值拍到60亿人民币左右，在国内用DCF算出来的总价值在40亿元左右，那么对荣昌的RC148也应该一视同仁，或者说应该拍的更高一些，毕竟荣昌作为已经在转型的biopharma，商业化能力肯定要比宜明昂科强很多。除此之外肯定还有其它适应症例如结直肠癌、胃癌等，这些以后再打入估值。但有一点肯定是需要注意的，这个市场可以预见正在越来越卷，越来越拥挤，进度越靠后的管线，给的市占率理应越低，销售额也理应越低。荣昌现在已经出了数据，我们给一线治疗NSCLC 60亿的销售峰值是较为合理的。 至于海外，肯定是有不错的销售分成的，但还不好去较为准确预测，可以先打入，但不宜量化，至少应该听完明天艾伯维在JPM大会上的发言并推测RC148在海外临床开发节奏之后，再行量化。 结语：艾伯维的情况总结下来，它并不是专长于实体瘤的MNC，有可以联用的管线，且属于少而精的状态。不过，对RC148的开发进度还可以边走边看。而荣昌或许目前已经把RC148在国内的销售预期打入的非常充分，至于海外的销售预期究竟如何，并不好直接拿AK112的海外模型去刻舟求剑，需要根据实际的开发进度去给未来的渗透率和市占率，不过目前来看，这个数字能够打入的估值不会低。 总体而言，目前这件事情点燃了创新药板块的热情，希望荣昌带火的这股热情，能够持续下去！ 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

ADC的毒性反应谱广泛，可累及全身多个器官系统，其临床表现与有效载荷的作用机制密切相关。 -01- 血液学毒性 血液学毒性是ADC最常见的不良反应之一，几乎所有已上市的ADC都表现出不同程度的血液学毒性，主要表现为外周血细胞减少，如中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少，可导致感染、出血和贫血。其具体表现因ADC而异： 以DNA损伤剂为载荷的ADC：在非临床研究中，即使在较低剂量下也表现出血液学毒性。例如，inotuzumab ozogamicin在1.5 μg/kg及更高剂量下观察到红细胞、血红蛋白、血细胞比容和血小板计数的下降。 以MMAE为载荷的ADC：在非临床和临床实践中均报告了显著的中性粒细胞减少（14%-60%）。这主要归因于骨髓微环境中中性粒细胞弹性蛋白酶对Val-Cit连接子的胞外裂解，以及MMAE对骨髓中快速增殖细胞（每天约产生10^11个中性粒细胞）的强效细胞毒性。 以非裂解连接子-MMAF为载荷的ADC：在非临床或临床场景中均未报告显著的中性粒细胞减少，这表明连接子的类型和载荷的膜渗透性是影响血液学毒性的关键因素。 靶抗原表达：HER2、CD19、CD22和CD30等靶抗原在骨髓中有一定水平的表达，这可能是使用可裂解连接子靶向这些抗原的ADC表现出显著血液学毒性的另一个原因。 -02- 胃肠道反应 胃肠道毒性是另一类常见的ADC不良反应，在临床和非临床研究中均有报告。临床上，11款已上市的ADC中有10款可引起恶心（23%-79%）、呕吐（13%-47%）、腹泻（2%-59%）、腹痛（9%-36%）、便秘（12%-37%）等不良反应。非临床研究中，7款ADC观察到呕吐或组织病理学变化，如大肠颜色改变、小肠（十二指肠、空肠、回肠）和大肠（盲肠、结肠、直肠）隐窝上皮细胞单个细胞坏死以及炎症。 其毒性机制主要与两方面因素有关： 靶抗原表达：大多数ADC的靶抗原在消化系统中广泛表达。例如，HER2在唾液腺、食管、小肠、直肠和肝脏中表达；Trop-2在食管、喉、口腔黏膜、唾液腺、胰腺和肝脏中表达；Nectin-4在口腔黏膜、唾液腺、胰腺、食管和胃中表达。Lewis Y抗原在正常结肠中表达，靶向该抗原的BR96-多柔比星在I期临床试验中表现出严重的胃肠道毒性。 细胞毒性载荷：胃肠道黏膜上皮细胞是体内增殖最快的细胞之一，对超细胞毒性药物极为敏感。例如，在给予单次0.1 mg/kg DM4的食蟹猴中观察到胃和食管单核细胞浸润。 -03- 皮肤毒性 皮肤毒性是ADC的典型不良反应，在非临床研究中易于观察，表现为皮肤色素沉着、黑斑、干燥、脱屑、皮炎和溃疡。临床上，皮疹（13%-31%）、瘙痒（12%-30%）、皮炎（10%）、干燥（4%-10%）和脱发（13%-39%）均有报告。 皮肤毒性的发生与连接子和/或载荷密切相关，这主要是一种脱靶毒性。使用Val-Cit-MMAE连接的ADC中，有4款在非临床或临床场景中表现出不同程度的皮肤毒性。相比之下，使用MMAF和calicheamicin为载荷以及使用非裂解连接子的ADC，在非临床或临床场景中均未表现出任何皮肤毒性。 另一方面，靶抗原的表达也起重要作用。HER2和Nectin-4在正常皮肤中表达，这解释了为何在fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和enfortumab vedotin的大鼠和食蟹猴非临床毒性研究中观察到了皮肤毒性。Enfortumab vedotin产生皮肤毒性的剂量低于tisotumab vedotin（组织因子在正常皮肤中不表达），这也表明皮肤毒性与抗原表达相关。 -04- 周围神经病变 周围神经病变是ADC的典型不良反应，临床上主要表现为周围感觉神经病变（11%-68.2%），特征为肌无力、味觉障碍、头痛、眩晕、脱髓鞘性周围神经病变和周围运动神经病变。 周围神经病变主要在使用MMAE、DM1、DM4等微管抑制剂为载荷的ADC患者中报告。使用SN38和calicheamicin为载荷的ADC患者仅报告了头痛或眩晕；而使用其余载荷的ADC患者则报告较少或未发生周围神经病变。 值得注意的是，周围感觉神经障碍的症状在动物的非临床研究中难以观察，因此报告较少。而震颤和组织病理学发现（如坐骨神经轴突变性、脊髓轴突变性）仅在三项使用DM1、DM4和PE38为载荷的ADC产品中报告。在使用MMAE为载荷的已上市ADC中，只有使用非裂解连接子-MMAF的ADC在临床或非临床场景中均未报告相关不良反应。此外，在enfortumab vedotin的食蟹猴4周重复毒性研究中，单独给予MMAE的动物也观察到坐骨神经轴突变性，这表明ADC的神经毒性与载荷有关。 -05- 眼部毒性 眼部毒性（1.2%-84%）是ADC治疗的典型不良反应，表现为视力障碍、干眼症、角膜病变、角膜炎、微囊性上皮改变和角膜沉积等。 眼部毒性的发生可能与多种机制有关： 靶抗原表达：例如，靶向MUC16（在眼上皮中表达）的ADC临床试验中，40%的患者经历了眼部毒性。Tisotumab vedotin在组织交叉反应性研究中显示与人猴角膜和结膜上皮组织有交叉反应，并在非临床研究中观察到眼部毒性。EGFR表位在角膜基底上皮中表达，靶向该抗原的depatuxizumab mafodotin在临床试验中报告了高频率的不良眼部反应。 载荷特性：使用MMAF或DM4为载荷的ADC在人类中报告了高频率的不良眼部反应。然而，一些使用MMAE为载荷的ADC也报告了高频率的不良眼部反应，而另一些则没有或很少发生，这表明载荷并非一定与眼部毒性相关。 FcRn和CLR表达：FcRn在脉络膜和睫状体中表达，凝集素（CLR）在角膜中表达，这可能与ADC的分布和毒性有关。 非特异性内吞：巨胞饮作用可发生在角膜缘和角膜上皮细胞中，角膜基质通过巨胞饮作用摄取营养，因此非特异性内吞可能是ADC相关眼部毒性的潜在机制之一。 药物暴露与血管分布：ADC在眼部组织中穿透到细胞外甚至细胞内空间导致药物蓄积，从而引起眼部毒性。眼部的血管分布以及眼部细胞的快速分裂也可能增加眼部不良反应的风险。 -06- 肝脏毒性 肝脏毒性是ADC的常见不良反应。9款已上市的ADC在非临床研究中报告了肝毒性，主要表现为肝氨基转移酶升高和组织病理学肝脏变化。临床上，10款ADC报告了肝氨基转移酶升高（24%-98%）。 ADC肝毒性的发生与多种因素有关： 载荷特性：使用MMAE为载荷的ADC几乎总是在非临床研究中表现出肝毒性。由于单独的MMAE在较低剂量下即可引起肝损伤，因此认为ADC的相关肝毒性与循环中MMAE的暴露有关。 靶抗原表达：HER2、EGFR、TF和CD30等靶抗原均在肝脏中表达，靶向这些抗原的ADC在非临床研究中均被注意到具有肝毒性。 Fc受体介导的非特异性摄取：ADC的非特异性摄取在肝脏中发生得非常快，尤其是在库普弗细胞中，因为它们在免疫偶联物的加工中扮演着重要角色。 凝集素受体（CLR）：CLR在肝脏中表达，以ricin为活性载荷的ADC引起肝损伤的主要机制涉及肝脏通过CLR家族成员——甘露糖受体（MR）摄取ricin。 此外，一种罕见但严重的肝毒性——肝静脉闭塞性疾病或窦状隙阻塞综合征，已在gemtuzumab ozogamicin和inotuzumab ozogamicin（两者均使用calicheamicin为载荷）的临床试验中报告。虽然gemtuzumab ozogamicin的靶抗原CD33在肝脏中表达，但其VOD/SOS的发病机制尚未见报道。 -07- 肺部毒性 间质性肺病是一组以肺损伤为特征的疾病，包括肺炎，主要指以不同程度的炎症和/或间质纤维化为特征的异质性弥漫性实质性肺疾病。ILD是药物相关肺部毒性的最典型形式，由多种药物引起，包括化疗药、靶向药、免疫治疗和抗生素。ADC引起的ILD是一个日益受到关注的安全性问题，其发生率因药物而异，从低于1%到高达15%以上不等，且可能致命。 07- 结语 ADC的毒性是其临床开发和应用中不可回避的核心议题。其复杂的毒性谱源于抗体、连接子和有效载荷三者的协同作用，涉及靶点介导、载荷相关以及抗体/连接子相关的多重机制。临床表现涵盖血液、胃肠道、皮肤、神经、眼、肝、肺等多个系统，对临床管理提出了严峻挑战。通过深入理解其毒性机制，实施前瞻性的监测和积极的管理策略，我们可以在保障患者安全的前提下，最大化ADC的临床获益。展望未来，通过技术创新设计出更安全、更精准的下一代ADC，将是推动这一领域持续发展的关键动力。 参考文献：1.Overview of antibody-drug conjugates nonclinical and clinical toxicities and related contributing factors. Antib Ther. 2025 Mar 18;8(2):124–144 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标