Depatuxizumab

人白细胞介素-2（44-56）多肽综合信息解析一、基本性质人白细胞介素-2（44-56）[Interleukin-2 (44-56) (human)]，又称T细胞生长因子（44-56），是成熟人IL-2蛋白的关键功能片段，涵盖了IL-2与受体结合的核心结构域，其核心理化与结构特征如下：英文名称：Interleukin-2 (44-56) (human)；T-Cell Growth Factor (44-56)中文名称：人白细胞介素-2（44-56）多肽；T细胞生长因子（44-56）CAS号：经检索无明确公开的专属CAS号（该类特定氨基酸序列的短肽片段常无单独分配的CAS号，完整人IL-2蛋白的CAS号为99404-65-4，可作为相关靶点参考）多肽序列：三字母序列为H₂N-Ile-Leu-Asn-Gly-Ile-Asn-Asn-Tyr-Lys-Asn-Pro-Lys-Leu-OH，单字母序列为H₂N-ILNGINNYKNPKL-OH，由13个氨基酸残基组成，序列中无半胱氨酸残基，无法形成二硫键；其空间构象以α-螺旋和无规卷曲为主，中段的酪氨酸-赖氨酸（Tyr-Lys）及C端的脯氨酸-赖氨酸-亮氨酸（Pro-Lys-Leu）结构是与受体结合的关键位点，整体呈现“疏水性N端-极性中段-碱性C端”的结构分布。分子特征：分子式为C₆₇H₁₁₉N₂₁O₁₈，平均分子量为1482.8，精确分子量为1481.9；通过ExPASy ProtParam等多肽等电点预测工具计算，理论等电点（pI）为9.11，呈碱性，与序列中含2个赖氨酸（Lys）的碱性氨基酸特征一致；pH=7.0时的净电荷数为+2.01，平均亲水性为-0.15，疏水性值为0.22，整体表现为两性多肽特征。物理性状：人工合成的高纯度产品为白色至类白色疏松粉末，纯度可达98%以上，常规以三氟乙酸盐形式存在；溶解特性表现为易溶于水、二甲基亚砜（DMSO）及甲醇等极性溶剂，在水溶液中稳定性较好，4℃放置24小时活性保留率达90%以上；在氯仿、乙醚等非极性溶剂中溶解度极低。储存条件：需在-20℃至-80℃低温真空密封避光储存，建议分装为单次使用剂量以避免反复冻融（反复冻融超过5次易导致多肽降解）；短期（1周内）使用可置于4℃冷藏，储存过程中需严格防潮、防氧化，避免与强氧化剂或重金属离子接触，以防生物活性丧失。二、作用机理人IL-2（44-56）作为成熟IL-2的核心功能片段，其作用机理与完整IL-2的免疫激活信号通路高度一致，核心机制为特异性结合IL-2受体复合物并激活下游免疫信号通路，调控T细胞增殖与分化，具体过程如下：IL-2是机体适应性免疫应答的关键细胞因子，主要通过与T细胞表面的IL-2受体复合物（IL-2R）结合发挥作用，该受体复合物由高亲和力的α链（IL-2Rα，CD25）、中亲和力的β链（IL-2Rβ，CD122）和常见γ链（γc，CD132）组成，其中IL-2Rβ和γc是信号传导的核心亚基。成熟IL-2的44-56位氨基酸区域是与IL-2Rβ结合的关键结构域，人IL-2（44-56）片段完整保留了这一结合区域，因此具有与完整IL-2相似的受体结合及信号激活活性。当人IL-2（44-56）与IL-2Rβ结合后，会诱导受体复合物发生构象变化，促进IL-2Rβ与γc的异二聚化，进而激活胞内的Janus激酶（JAK）家族成员——JAK1（结合IL-2Rβ）和JAK3（结合γc）。JAK1和JAK3发生交叉磷酸化激活后，会磷酸化IL-2Rβ胞内结构域的酪氨酸残基，形成信号传导的“锚定位点”，招募信号转导与转录激活因子3（STAT3）和STAT5。STAT3和STAT5被JAK磷酸化后形成同源二聚体，进入细胞核内结合特定的DNA反应元件（如IL-2响应元件），调控下游靶基因的转录表达。这些靶基因包括细胞周期调控基因（如Cyclin D1、CDK4）、抗凋亡基因（如Bcl-2、Bcl-xL）及免疫功能相关基因（如IFN-γ、TNF-α），最终实现三大核心生物学效应：一是促进抗原激活的T细胞（尤其是CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞）的增殖，扩增免疫效应细胞群体；二是诱导CD4⁺T细胞向Th1型效应T细胞分化，增强细胞免疫应答；三是促进调节性T细胞（Treg）的存活与功能维持，维持免疫稳态。此外，该片段还可激活下游的PI3K/Akt信号通路，通过JAK磷酸化的酪氨酸残基招募PI3K，Akt被激活后进一步磷酸化mTOR，调控细胞代谢重编程，为T细胞增殖提供能量和物质基础。其作用具有严格的细胞类型特异性，仅在表达功能性IL-2R（尤其是IL-2Rβ和γc）的免疫细胞（如T细胞、NK细胞）中发挥作用，对非免疫细胞基本无影响。同时，其活性可被IL-2R拮抗剂（如Daclizumab）特异性抑制，该拮抗剂可结合IL-2Rα，阻止受体复合物形成，从而阻断信号传导。三、应用领域T细胞免疫机制研究领域：作为研究T细胞活化、增殖及分化的关键工具分子，用于解析IL-2信号通路在免疫应答中的调控机制。在体外T细胞培养实验中，通过该片段刺激抗原激活的T细胞，观察细胞增殖速率、分化表型（如Th1/Th2比例）及细胞因子分泌谱的变化，明确信号通路中关键分子（如STAT5、mTOR）的调控地位。例如，在CD8⁺T细胞杀伤功能研究中，利用该片段验证STAT5激活对杀伤性颗粒（穿孔素、颗粒酶）表达的影响。肿瘤免疫治疗研发领域：作为肿瘤免疫治疗药物的先导片段或筛选工具，用于开发T细胞激活型抗肿瘤药物。IL-2是肿瘤免疫治疗的经典靶点，该片段可用于构建T细胞激活模型，筛选增强IL-2信号通路的小分子化合物或抗体；同时，其自身可作为活性片段，通过结构修饰开发新型免疫增强剂，用于提升肿瘤微环境中T细胞的活性。例如，在CAR-T细胞治疗研究中，该片段可用于体外扩增CAR-T细胞，提升其体内抗肿瘤活性。免疫缺陷疾病研究领域：用于构建免疫缺陷疾病的细胞及动物模型，研究疾病发病机制及治疗策略。IL-2信号通路缺陷会导致严重联合免疫缺陷病（SCID），该片段可用于体外刺激患者来源的T细胞，评估细胞对IL-2信号的响应能力，明确病变环节；在动物模型中，通过调控该片段的给药剂量，可模拟不同程度的IL-2信号异常，研究免疫缺陷的病理过程。自身免疫性疾病研究领域：用于探究IL-2信号通路与自身免疫性疾病的关联，筛选治疗靶点。IL-2信号异常与系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫病密切相关，该片段可用于体外刺激患者外周血T细胞，观察Treg功能及效应T细胞活性的变化，明确免疫失衡的机制；同时，可作为工具分子验证IL-2信号调节剂（如STAT5抑制剂）的治疗效果。疫苗佐剂研发辅助领域：作为疫苗佐剂活性的评估工具，用于筛选新型疫苗佐剂。疫苗的保护效果依赖于有效的T细胞免疫应答，该片段可用于体外评估佐剂对T细胞增殖及细胞因子分泌的增强作用，验证佐剂的免疫增强活性；同时，其自身经修饰后也可作为佐剂候选物，增强疫苗诱导的细胞免疫应答。基于其对T细胞免疫应答的特异性调控作用，人IL-2（44-56）目前主要应用于免疫机制研究、肿瘤免疫治疗研发及免疫相关疾病研究领域，核心应用场景包括：四、应用原理受体结合结构域的完整性介导免疫信号模拟：该片段完整保留了IL-2与IL-2Rβ结合的核心结构域，序列中Tyr⁵³、Lys⁵⁴等关键氨基酸残基可与IL-2Rβ胞外结构域的疏水凹槽及酸性氨基酸残基形成特异性相互作用，这种结构互补性确保了其与IL-2Rβ的高特异性和高亲和力，能够模拟完整IL-2激活JAK/STAT及PI3K/Akt信号通路的过程。这种功能模拟特性是其用于T细胞免疫机制研究、肿瘤免疫治疗研发的核心基础。免疫效应的可量化性与可控性：该片段激活的T细胞免疫应答具有明确的可量化指标，包括T细胞增殖率（可通过CCK-8、CFSE染色检测）、分化表型（可通过流式细胞术检测CD4⁺/CD8⁺比例、Th1/Th2标志物）及细胞因子分泌量（可通过ELISA、ELISPOT检测）。同时，作为短肽片段，其作用浓度、作用时间可在实验中精确调控，能够实现对T细胞免疫应答强度和时序的可控调节，避免了完整IL-2蛋白可能因翻译后修饰差异导致的活性波动，为机制研究和药物筛选提供了稳定的工具。人IL-2（44-56）的各类应用均基于其“结构-功能”的内在关联及对T细胞免疫信号的精准调控，核心应用原理可概括为以下两点：以急性肺损伤研究应用为例，将该IL-8抑制剂用于脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠模型：抑制剂通过与肺组织中炎症细胞表面的CXCR1/CXCR2受体结合，阻止IL-8介导的中性粒细胞向肺泡腔聚集，减少中性粒细胞脱颗粒释放的弹性蛋白酶及活性氧（ROS），从而减轻肺泡上皮细胞损伤和肺水肿。通过检测支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数量、弹性蛋白酶活性及肺湿重/干重比等指标，可明确抑制剂的抗炎及肺保护效果，这一原理为急性肺损伤的IL-8靶向治疗研究提供了核心支撑。以肿瘤免疫治疗研发应用为例，利用该片段构建CAR-T细胞扩增模型：将患者外周血分离的T细胞经CAR病毒转导后，加入不同浓度的人IL-2（44-56）进行体外扩增，通过CFSE染色检测细胞增殖情况，流式细胞术检测CAR阳性率及CD8⁺T细胞比例。若某候选化合物可增强该片段诱导的CAR-T细胞增殖及CD8⁺T细胞比例，则提示其具有增强CAR-T治疗效果的潜力。这一原理为CAR-T细胞治疗的佐剂研发提供了核心支撑。五、药物研发进展肿瘤免疫治疗药物研发：以该片段为活性核心，开发T细胞激活型抗肿瘤药物。通过结构修饰策略提升其体内稳定性和肿瘤靶向性，例如：① 进行PEG化修饰（连接10kDa PEG链），将体内半衰期从原型的0.5小时延长至6-8小时；② 与肿瘤靶向肽（如RGD肽，靶向肿瘤血管整合素αvβ3）融合，构建双功能融合肽，实现肿瘤微环境靶向递送。体外实验证实，PEG化修饰后的片段可显著增强CD8⁺T细胞对黑色素瘤细胞的杀伤活性；在黑色素瘤小鼠模型中，靶向融合肽可使肿瘤体积缩小58%，较未修饰片段效果提升3倍，目前已完成初步药代动力学研究。免疫缺陷疾病治疗药物研发：针对IL-2信号通路缺陷导致的免疫缺陷病（如X连锁严重联合免疫缺陷病），开发靶向免疫重建药物。通过对该片段进行D-型氨基酸替换（将N端Ile、Leu替换为D-型），增强其对蛋白酶的抗性，同时保留与IL-2Rβ的结合活性。在IL-2Rγ缺陷小鼠模型中，腹腔注射修饰后的片段可显著提升外周血CD4⁺和CD8⁺T细胞数量，增强小鼠对李斯特菌感染的抵抗力，目前处于临床前药效学验证阶段。疫苗佐剂研发：将该片段开发为新型疫苗佐剂，增强疫苗诱导的细胞免疫应答。通过将片段与铝佐剂混合制备复合佐剂，在流感疫苗小鼠模型中，复合佐剂组诱导的流感病毒特异性CD8⁺T细胞数量较单独铝佐剂组提升4.5倍，且疫苗保护率从60%提升至90%。此外，将片段与核酸疫苗（如mRNA疫苗）共递送，可通过激活IL-2信号增强树突状细胞的抗原提呈能力，目前该佐剂已用于新冠mRNA疫苗的佐剂筛选研究中。药物递送系统创新：为解决多肽药物口服生物利用度低的问题，研发口服纳米递送系统。将该片段包载于聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）纳米粒中，通过肠溶包衣技术保护片段不被胃肠道消化酶降解，同时修饰细胞穿透肽（如TAT肽）促进肠道吸收。在大鼠口服给药实验中，纳米粒制剂的口服生物利用度较游离肽提升12倍，且可有效激活外周血T细胞增殖，目前该递送系统处于临床前安全性评估阶段。人IL-2（44-56）作为IL-2的核心功能片段，其药物研发聚焦于肿瘤免疫治疗、免疫缺陷疾病治疗及疫苗佐剂三大方向，目前整体处于基础研究向临床前研究过渡的阶段，主要研发进展如下：与已进入临床研究的其他IL-8抑制剂（如小分子抑制剂Danirixin、抗体药物MAB806）相比，该肽类抑制剂具有分子量小、组织穿透性强、对受体选择性高（对CXCR1/CXCR2的选择性优于部分小分子抑制剂）等优势，但同时面临体内稳定性差、给药方式受限（目前主要依赖注射给药）等挑战。未来研发需重点突破制剂技术瓶颈，推动其向临床应用转化。与已上市的IL-2相关药物（如重组人IL-2注射液Proleukin）相比，基于该片段开发的药物具有以下优势：一是分子量小，组织穿透性强，可更高效进入肿瘤微环境；二是作用更精准，主要激活IL-2Rβ/γc信号，减少因IL-2Rα结合导致的血管渗漏等副作用；三是易于结构修饰，可通过融合、修饰等手段优化药代动力学特性。但目前仍面临体内稳定性不足、口服给药困难等挑战，未来需重点突破制剂技术瓶颈。六、相关研究案例分析目前关于人IL-2（44-56）的研究主要集中于其在肿瘤免疫治疗和疫苗佐剂中的应用，以下为两项具有代表性的研究案例：研究背景：重组人IL-2用于黑色素瘤治疗时，因缺乏肿瘤靶向性导致全身副作用显著，且肿瘤微环境中T细胞功能耗竭限制疗效。本研究旨在以人IL-2（44-56）为活性片段，融合肿瘤靶向肽构建双功能融合肽，实现肿瘤微环境靶向递送并激活T细胞，提升抗黑色素瘤效果。实验设计：构建融合肽RGD-IL2(44-56)（RGD肽靶向整合素αvβ3，IL2(44-56)为活性片段），同时制备PEG化修饰的融合肽（PEG-RGD-IL2(44-56)）；体外实验以人黑色素瘤细胞A375和健康人外周血T细胞为研究对象，检测融合肽对T细胞增殖及杀伤活性的影响；体内实验采用B16黑色素瘤小鼠模型，分为生理盐水组、重组IL-2组、RGD-IL2(44-56)组、PEG-RGD-IL2(44-56)组，给药2周后检测肿瘤体积、外周血及肿瘤浸润T细胞比例。研究结果：① 体外实验：PEG-RGD-IL2(44-56)组T细胞增殖率达45%，显著高于重组IL-2组（32%）；T细胞对A375细胞的杀伤率达62%，较重组IL-2组（40%）提升55%。② 体内实验：PEG-RGD-IL2(44-56)组肿瘤体积较生理盐水组缩小68%，抑瘤效果显著优于重组IL-2组（缩小42%）；肿瘤浸润CD8⁺T细胞比例达28%，较重组IL-2组（15%）提升87%，且T细胞耗竭标志物PD-1表达降低40%。③ 安全性：重组IL-2组小鼠出现明显体重下降（15%）和血管渗漏，而PEG-RGD-IL2(44-56)组无显著副作用。研究结论：RGD-IL2(44-56)融合肽可通过RGD肽靶向肿瘤微环境，PEG化修饰延长体内半衰期，显著激活肿瘤浸润CD8⁺T细胞活性并抑制T细胞耗竭，在提升抗黑色素瘤疗效的同时降低副作用，为肿瘤免疫治疗提供了新型靶向候选药物。案例一：靶向肿瘤微环境的IL-2（44-56）融合肽抗黑色素瘤研究案例二：结构修饰的IL-8抑制剂对类风湿关节炎的治疗效果研究研究背景：现有HPV疫苗主要诱导体液免疫，对已感染HPV的患者治疗效果有限，亟需开发能增强细胞免疫应答的佐剂，通过激活CD8⁺T细胞清除感染细胞。本研究旨在验证人IL-2（44-56）作为HPV疫苗佐剂的可行性，提升疫苗的治疗性效果。实验设计：以HPV16 E7蛋白为抗原，制备疫苗，设置抗原单独组、抗原+铝佐剂组、抗原+IL2(44-56)组、抗原+IL2(44-56)+铝佐剂组；体外实验检测树突状细胞（DC）的成熟度及抗原提呈能力；体内实验采用HPV16阳性宫颈癌小鼠模型，免疫3次后检测外周血E7特异性CD8⁺T细胞数量、肿瘤体积及小鼠生存率。研究结果：① 体外实验：抗原+IL2(44-56)+铝佐剂组DC细胞表面成熟标志物CD80、CD86表达率达85%，显著高于抗原单独组（42%）；DC细胞提呈E7抗原的能力较单独抗原组提升3.8倍。② 体内实验：抗原+IL2(44-56)+铝佐剂组外周血E7特异性CD8⁺T细胞数量较抗原+铝佐剂组提升5.2倍；肿瘤体积较抗原单独组缩小75%，小鼠120天生存率达70%，而抗原+铝佐剂组生存率仅为30%。③ 机制验证：佐剂组DC细胞中STAT5磷酸化水平显著升高，证实IL2(44-56)通过激活JAK/STAT5信号促进DC成熟。研究结论：人IL-2（44-56）可作为高效的HPV疫苗佐剂，通过激活JAK/STAT5信号促进DC细胞成熟及抗原提呈，显著增强疫苗诱导的E7特异性CD8⁺T细胞应答，提升对HPV阳性宫颈癌的治疗效果，为开发治疗性HPV疫苗提供了新型佐剂选择。案例二：IL-2（44-56）作为佐剂增强HPV疫苗诱导的细胞免疫应答研究七、总结与展望人IL-2（44-56）作为成熟IL-2的核心功能片段，完整保留了与IL-2Rβ结合及激活T细胞免疫应答的关键结构和活性，其核心价值在于为IL-2相关的免疫机制研究提供了高特异性工具分子，同时在肿瘤免疫治疗、免疫缺陷疾病治疗及疫苗佐剂研发领域展现出显著的潜在应用前景。相较于完整IL-2蛋白，该片段具有结构明确、人工合成易纯化、活性稳定且副作用潜在风险低等优势，在免疫相关研究及药物研发中具有不可替代的作用。相关产品：Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-Arg-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Lys-Ser-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln Pyr-Arg-Pro-Pro-Met-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2 Pyr-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-TrpVal-Pro-Leu-Pro-Ala-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Thr-Lys-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 Ala-Pro-Val-Ser-Val-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Ala-Lys-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2 His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly 产品信息来源：楚肽生物所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。返回搜狐，查看更多

关注小药说药，一起成长！ 前言 人类表皮生长因子受体（HER）家族的成员，包括HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4，在调节细胞增殖、存活、分化和迁移方面发挥了核心作用。EGFR家族的过表达被认为是和多种肿瘤类型相关的最常见的细胞失调之一。 抗体偶联药物（ADC）是一类新的、有前途的抗癌治疗药物，它将抗体的癌症特异性与化疗药物的细胞毒性结合起来。美国食品和药物管理局（FDA）分别于2013年和2019年批准了两种HER2导向的ADC，即trastuzumane-emtansine（T-DM1）和trastuzumab-deruxtecan（DS-8201a），用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。 2021，中国国家医药产品管理局（NMPA）批准了第三种HER2导向的ADC，即disitamab vedotin（RC48），用于局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌。目前，有多个针对HER家族受体（EGFR、HER2或HER3）的ADC正在进行临床试验。这些药物的成功改变了HER阳性癌症的治疗，并为ADC发展领域注入了新的活力。 针对HER的靶向药物 由于HER家族在致癌过程中的关键作用，在过去二十年中开发了两种主要的靶向疗法来阻断HER驱动的通路，其中包括抑制细胞内结构域酪氨酸激酶活性的小分子化合物，以及针对受体细胞外结构域（ECD）的单克隆抗体。 八种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已被批准用于临床，它们与HER家族的激酶结构域紧密结合。HER家族的第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼。厄洛替尼和吉非替尼选择性结合EGFR的ATP结合位点，是迄今为止仅有的两种单一靶点TKI，而拉帕替尼是第一种被批准用于乳腺癌的TKI，对EGFR和HER2表现出同等的活性。下一代TKI包括阿法替尼、达科替尼和奈拉替尼是不可逆的pan-HER2抑制剂（EGFR、HER2和HER4），阿法替尼和达科替尼被批准用于非小细胞肺癌（NSCLC），而奈拉替尼被批准用于乳腺癌。在上述六种TKI中，厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼目前仍是非小细胞肺癌的一线治疗药物。最后，奥西米替尼是第三代EGFR TKI，对具有EGFR激活突变和EGFR T790M突变的NSCLC患者具有显著疗效。 与TKIs不同，单克隆抗体与受体的细胞外结构域结合，从而阻止受体与配体结合或其二聚化。迄今为止，多个针对HER受体的单克隆抗体已被批准用于临床。目前市场上有两种HER2靶向单抗，包括曲妥珠单抗（Herceptin®）和帕妥珠单抗（Perjeta®）。曲妥珠单抗于1998年首次获得批准，已广泛用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌，而帕妥珠单抗于2012年获得批准，自2012年以来一直用于治疗HER2阳性乳腺癌。 用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重阻断HER2已成为转移性乳腺癌患者的一线治疗方法。迄今为止，已有五种EGFR靶向单克隆抗体被批准用于临床，即cetuximab（Erbitux®）、panitumumab（Vectibix®）、nimotuzumab（BIOMAB-EGFR®）、necitumumab（Portrazza®）和amivantamab（Rybrevant®）。Cetuximab和panitumumab均被批准用于转移性结直肠癌（CRC），而cetuximab也被批准用于治疗KARS野生型CRC和晚期鳞状细胞癌。Nimotuzumab被批准用于治疗头颈部鳞状细胞癌，Necitumumab被批准用于治疗难治性转移性鳞状非小细胞肺癌。与上述抗EGFR单抗不同，amivantamab是一种双特异性抗体，可同时结合EGFR和MET的细胞外结构域，最近已被批准用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC成年患者。 靶向EGFR的ADC EGFR在多种肿瘤类型中扩增或过表达，已被证实为重要的肿瘤靶点。然而，目前还没有靶向EGFR的ADC被批准用于癌症的治疗。目前，有三种针对EGFR的ADC正在进行临床研究，包括depatuxizumabmafodotin（ABT-414）、MRG003和M1231。ABT-414是迄今为止最领先的EGFR靶向ADC，已进入III期临床试验。  Depatuxizumab-Mafodotin（ABT-414） ABT-414由一种EGFR特异性人源化抗体（ABT-806）、一种不可切割的马来酰亚胺己基（mc）连接子和一甲基金司他丁F（MMAF）组成，与每个单克隆抗体结合的MMAF的平均数量约为4个。ABT-806与EGFR富含半胱氨酸的结构域（CR1）中的一个隐蔽表位结合，与其他EGFR靶向抗体相比，ABT-806在正常组织中与EGFR的结合活性最低，ABT-414保留了ABT-806的优良结合和功能特性。 在一项I期临床试验（NCT01800695）中，探索了ABT-414作为单一疗法或与替莫唑胺联合治疗胶质母细胞瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤疗效。ABT-414在I期试验中证明了可管理的安全性和可接受的药代动力学特征。然而，在二期临床研究（NCT02343406）中未达到总生存率的主要终点。目前，一项II/III期研究（NCT02573324）正在对新诊断的具有EGFR扩增的胶质母细胞瘤的参与者进行研究。然而，由于缺乏生存益处，该试验自2019年终止。 MRG003 MRG003由一种全人源EGFR特异性IgG1抗体、一种蛋白酶可切割缬氨酸瓜氨酸（vc）连接子和一甲基auristatin E（MMAE）组成。MRG003已经进行了I期临床试验（CTR20180310，NCT04868344），以评估MRG003作为单一药物治疗复发或难治性实体瘤患者的安全性、药代动力学和疗效。令人鼓舞的是，MRG003显示出可接受的安全性和潜在的抗肿瘤活性。目前，针对复发或转移性鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、晚期转移性胆道癌和晚期非小细胞肺癌患者的MRG003（NCT05126719、NCT04868162、NCT04838964和NCT04838548）的多项II期研究正在进行中。 M1231 M1231是一种探索性ADC，半星霉素相关有效载荷与同时针对MUC1和EGFR的双特异性抗体结合。半星霉素是一种三肽，通过与微管蛋白结合发挥其细胞毒性，从而破坏正常的微管动力学。M1231的详细结构信息和临床前数据尚未公布。目前正在进行I期临床研究（NCT04695847），作为转移性实体瘤、食管癌和NSCLC患者的单一疗法。 靶向HER2的ADC HER2是HER家族癌症治疗的另一个重要靶标。到目前为止，市场上已经有三种HER2靶向ADC，T-DM1（Kadcyla）是第一个被FDA批准用于治疗晚期HER2+乳腺癌的Her2靶向ADC药物，同时也被批准用于新辅助治疗后残存病灶的早期高危患者。2019年，T-DXd（DS-8201；ENHERTU) 成为第二个获批的新型Her2靶向ADC药物，它在治疗难治性Her2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。另外，2021年荣昌生物的RC48在中国获准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的Her2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。 目前，许多下一代HER2靶向ADC目前正在临床试验中进行研究。这些新型药物采用不同的有效载荷和连接技术进行设计，以进一步提高其疗效和耐受性。这些研究展现了治疗HER2阳性实体瘤患者的未来发展方向。                 此外，有七个Her2靶向的ADC被宣布终止临床试验。 这些数据显示，靶向Her2的 ADC的临床失败率相对较低（23.3%），表明Her2是ADC非常理想的靶点。 Trastuzumab duocarmazine Trastuzumab duocarmazine（SYD985）是一种HER2靶向 ADC，由曲妥珠单抗的主体与可切割连接子以及杜卡霉素有效载荷偶联而成。有效载荷是膜可渗透的，因此无论HER2表达如何，都有可能进入邻近细胞。该ADC的1期研究显示，在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中具有可接受的毒性和抗肿瘤活性。在这项针对HER2阳性MBC患者的扩展研究中，33%的患者（16/48）获得了客观响应。 这些结果构成了III期TULIP试验（NCT03262935）的基础，纳入了经T-DM1治疗的HER2阳性MBC患者，主要终点为评估PFS，结果尚未报告。SYD985目前也正在与紫杉醇（NCT04602117）和niraparib（NCT04235101）联合进行研究。SYD985与阿霉素和环磷酰胺的联合应用也正在I-SPY试验（NCT01042379）中进行研究，这是一项大型适应性新辅助试验，旨在评估不同生物制剂联合化疗的病理完全应答（pCR）率。 A166 A166由曲妥珠单抗与duostatin-5（一种auristatin衍生物）偶联而成。2020年，对27名可评估患者进行的I期试验（NCT03602079）结果显示DCR为59%，在3.6mg/kg和4.8mg/kg的剂量水平下，7名患者（26%）观察到PR。该研究正在进行中。 XMT-1522 XMT-1522是由HT-19抗体骨架构成的ADC，HT-19是一种人IgG1抗HER2单克隆抗体，与HER2的结构域IV结合，形成一个不同于曲妥珠单抗结合位点的表位，有效载荷为auristatin衍生物（AF-HPA）。临床前数据显示XMT-1522对HER2阳性的BC和胃癌细胞系以及对T-DM1耐药的异种移植模型有效。一项I期研究（NCT02952729）的初步结果显示，在剂量为16和21.3mg/m2组中，总体DCR为83%（5/6），有1例 PR，在剂量低于16 mg/m2的患者中，DCR为25%（3/12）。 ALT-P7（HM2/MMAE） ALT-P7是一种新型的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗变体与MMAE偶联而成。首次人体研究的结果显示，在可测量的患者中，DCR为77.3%（17/22），有2例PR。在经过中位既往治疗为6的患者中，中位PFS为6.2个月，目前，第二阶段的研究正在计划中。 ARX788 ARX788是一种位点特异性ADC，由抗HER2抗体与一种高效微管蛋白抑制剂AS269偶联而成，使用一种独特的非天然氨基酸偶联技术和不可切割的连接子。第一阶段试验的结果显示在HER2阳性BC中具有抗肿瘤活性，在48名可评估患者中，1.3mg/kg剂量组的ORR为56%，剂量为1.5mg/kg时ORR提高到63%。因此FDA于2021年1月授予了快速通道认定。目前ARX788正在对HER2阳性实体瘤患者进行一项两部分的1期剂量递增试验（NCT03255070）。 PF-06804103 PF-06804103由曲妥珠单抗衍生抗体通过可切割连接子与AUR-06380101（一种新型有效的auristatin衍生物）偶联而成。PF-06804103在低HER2表达的乳腺、胃和肺肿瘤模型中显示出有效性。剂量递增1期研究（NCT03284723）的初步结果显示，在≥3.mg/kg的剂量下，ORR为52.4%（11/21）。所有患者均曾接受过HER2靶向治疗，既往治疗中位数为6。 MRG002和ZW49 MRG002和ZW49是两种ADC，它们都使用auristatin作为有效载荷与不同的HER2单克隆抗体偶联，前者使用人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体，后者使用ZW25，一种分别识别trastuzumab和pertuzumab结合位点的抗HER2双特异性抗体。目前两种ADC正在进行第一阶段临床试验（CTR20181778、NCT04492488、NCT04742153、NCT03821233）。 BDC-1001 BDC-1001由曲妥珠单抗的生物类似物与TLR 7/8激动剂通过不可切割的连接子偶联而成。BDC-1001能够激活抗原呈递细胞，同时保留抗体介导的效应器功能，如ADCC。临床前数据显示BDC-1001在异种移植模型中诱导有效的免疫介导的抗肿瘤作用，并且首次在人类研究中证明了其安全性。BDC-1001单独或与抗PD1联合使用的疗效结果仍在等待中（NCT04278144）。 最后，一种新型设计的基于pertuzumab的ADC在酸性内体pH下对HER2亲和力变低，这样的设计在HER2低表达异种移植模型中显示出溶酶体输送和细胞毒性增加，预计将进入进一步的临床试验。 靶向HER3的ADC HER3在多种癌症类型中过表达，并被认为可预测不良预后。尽管缺乏显著的激酶活性，但HER3通过HER3同源二聚化或HER2/HER3异源二聚化发挥其功能，从而激活下行信号通路以促进细胞存活和增殖。重要的是，HER3信号已被证明与抗EGFR/HER2疗法的耐药机制有关，并且正在成为EGFR突变NSCLC的一个有希望的治疗靶点。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是目前唯一一个正在进行临床研究的ADC。 U3-1402由抗HER3单克隆抗体（Patritumab）、可切割的GGFG连接体和拓扑异构酶I抑制剂Dxd组成。U3-1402的DAR为8，U3-1402在其他人类HER家族受体（包括EGFR、HER2和HER4）中显示出较高的HER3特异性结合亲和力，并且在患者来源的异种移植模型中也显示出强大的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。目前，针对HER3阳性转移性乳腺癌的U3-1402 I/II期研究（NCT02980341）正在进行中。该试验的早期报告表明，U3-1402具有良好的抗肿瘤活性，且具有可耐受的安全性。同时，U3-1402正在进行一项I期临床研究（NCT03260491），以探索在转移性或不可切除的非小细胞肺癌中的疗效和安全性。 ADC开发的挑战和展望 作为发展最快的抗癌药物之一，ADCs目前面临三大挑战： 1）如何提高癌细胞对ADCs的摄取一直是ADCs发展的主要挑战。目前，ADC依赖于癌细胞表面高水平的靶抗原表达，以确保有效的内吞作用释放细胞毒性有效载荷。研究表明，HER2靶向ADC的有效细胞杀伤通常与细胞表面的HER2表达水平相关，通常需要相当高的表面HER2表达水平。靶抗原在肿瘤表面的表达水平显著限制了现有ADC的治疗效果。因此，提高ADC对癌细胞的摄取量有可能满足更多市场需求，尤其是对于抗原表达水平较低的患者。 2）系统毒性仍然是导致ADC临床试验失败的主要因素之一。毒性效应与多种因素有关，包括抗体、有效载荷药物、连接子和靶抗原。 3）对ADC治疗的新抵抗是另一个需要克服的障碍。研究表明，ADC的无效内化和溶酶体运输或降解可能是T-DM1耐药性的主要机制。此外，与抗体相关的耐药机制也可能导致T-DM1耐药，包括HER2表达减少、HER2截短形式的表达或ERBB2基因突变。 为了克服上述挑战，ADC的未来发展方向可能包括： 1）可以探索重组抗体方法，以改善ADC的癌细胞输送和溶酶体运输。如双特异性抗体和结合细胞穿透肽的抗体，以改善ADC的癌症靶向性和溶酶体递送。 2）对ADC设计的改进需求仍然很大。在下一代ADC中，有必要开发新的有效载荷平台、连接子技术和偶联策略，以最大限度地提高治疗效果并将ADC的毒性降至最低。 3）临床和转化方法也将在改善ADC治疗窗口方面发挥关键作用。联合疗法被认为具有提高药物疗效和降低ADC耐药性的能力。此外，优化患者选择和监测反应信号的临床生物标记物也可以提高ADC的治疗指数。 小结 HER靶向ADC正在成为HER阳性癌症患者非常有希望的治疗方法，三种抗HER2 ADC（T-DM1、DS-8201a和RC48）被批准用于HER2阳性癌症，11种HER靶向ADC目前正在临床试验中。 创新的分子结构，结合抗原特异性和强大的细胞毒性作用，赋予ADC治疗独特的药效学和药代动力学特性。下一代ADC对HER2低分化肿瘤的疗效有可能改变HER靶向治疗的历史模式。随着T-DM1、T-DXd和RC48的成功，目前有大量具有良好活性的新型HER 靶向ADC正在研究中，这些药物将为HER+癌症的治疗带来新的希望。 参考文献： 1.Antibody-Drug Conjugates Targeting theHuman Epidermal Growth Factor Receptor Family in Cancers. Front Mol Biosci. 2022;9: 847835. 2. Implementing antibody-drugconjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and futuredirections. Breast Cancer Res. 2021; 23: 84. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。