Zanidatamab Zovodotin

ADC双抗，更准确的名称是双特异性抗体药物偶联物，它代表了下一代ADC（抗体偶联药物）的一个重要发展方向。 🧬 核心理念：为什么需要ADC双抗？ 你可以把它理解为传统ADC的“精准增强版”。传统ADC的抗体部分像一把钥匙，只针对癌细胞上的一种特定靶点（抗原）。而ADC双抗则把两把不同功能的“钥匙”（两个不同的抗原结合域）组合在一起，共同引导一个“弹头”（细胞毒性药物），旨在实现更精准的打击和更强的效力。 其设计的主要目的是为了克服传统ADC面临的两大核心挑战：肿瘤异质性（同一肿瘤内癌细胞靶点表达不一）和脱靶毒性（药物误伤正常组织）。 ✅ 相比传统ADC的主要优势 · 提高肿瘤靶向精准度：只有当一个细胞同时表达两种靶点时，药物才会稳定结合并内吞，这能有效避开仅表达一种靶点的正常组织，降低毒性。 · 增强药物内吞效率：双靶点结合可以更高效地将药物“拉”进癌细胞内部，提升杀伤效果。 · 克服肿瘤异质性与耐药：能同时靶向驱动肿瘤生长的主信号通路和旁路信号，对付因靶点突变或信号旁路激活而产生的耐药。 · 促进旁观者效应：部分药物设计能使释放的毒素杀伤邻近的、不表达靶点的肿瘤细胞，有助于清除异质性肿瘤。 🔬 主要设计分类 ADC双抗的设计根据两把“钥匙”瞄准的目标不同，主要分为两类： 1. 靶向两个不同的抗原 这是最常见的策略，旨在精准区分癌细胞和正常细胞。 · 经典组合：如EGFR/MET、EGFR/HER3、HER2/PRLR等。 · 创新思路：例如，联合一个在肿瘤和正常组织都表达的靶点（如EpCAM）与一个仅在肿瘤中高表达的靶点（如CLDN3），可实现更优的安全性。 2. 靶向同一抗原的两个不同表位（双表位ADC） 这种设计针对同一个靶点蛋白（如HER2）上两个不同的位置。 · 作用机制：这种双重结合可以像“拉链”一样将更多受体聚集在一起，强制它们被拖入细胞内部降解，显著提升药物内吞效率。 💊 代表性在研药物 目前全球有多款ADC双抗已进入临床阶段，以下是部分重点药物： 靶点：EGFR / HER3 · 药物名称：BL-B01D1 (Iza-bren) · 研发阶段/最新动态：III期临床。联合奥希替尼一线治疗EGFR突变肺癌的早期研究显示，40名患者客观缓解率高达100%。 靶点：HER2 (双表位) · 药物名称：ZW49 · 研发阶段/最新动态：I期临床。在HER2高表达晚期实体瘤患者中，客观缓解率为31%。 靶点：EGFR / MET · 药物名称：AZD9592 · 研发阶段/最新动态：I期临床。临床前研究显示其在肺癌和头颈癌模型中有效。 靶点：MUC1 / EGFR · 药物名称：M1231 · 研发阶段/最新动态：临床前/早期临床。在非小细胞肺癌和食管鳞癌模型中显示出较强活性。 靶点：EpCAM / CLDN3 · 药物名称：（由中科院等机构开发） · 研发阶段/最新动态：临床前研究。旨在解决EpCAM单靶点毒性问题，提升安全性。 ⚠️ 面临的挑战与未来方向 尽管前景广阔，ADC双抗的研发也面临独特挑战： · 靶点组合与表达的复杂性：需要精准选择在肿瘤中高度共表达的靶点对，不同患者间表达比例的差异也可能影响疗效。 · 分子设计难度大：双特异性抗体的结构更复杂，确保稳定生产和保持药物稳定性是一大工程挑战。 · 潜在的新型毒性：例如，某些组合可能意外激活细胞信号通路。 总的来说，ADC双抗是创新药研发的前沿领域，通过“双重锁定”的逻辑追求更强的精准性和疗效。 如果你想进一步了解上述某款具体药物的研发公司或最新临床数据，我可以为你提供更聚焦的信息。

来源 《中国临床药理学与治疗学》 2023Aug; 28(8) 作者 陈柯羽，黄圆，王晓稼，郑亚兵 浙江中医药大学第二临床医学院； 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）乳腺肿瘤内科； 中国科学院基础医学与肿瘤研究所 摘要 抗体偶联药物（antibody drug conjugations，ADCs）是一类兼具靶向特异性和化疗药物高活性的新型药物，逐渐成为新一代极具临床应用前景的治疗模式。近年来，在乳腺癌领域中，针对不同肿瘤细胞表面抗原的单抗和小分子强效细胞毒性药物组成的ADCs对复发/转移性乳腺癌展现出优越的治疗效果。本文就乳腺癌领域不同分子靶点的ADCs的临床应用及研究进展作一综述。 展开剩余 96 % 关键词 抗体偶联药物；乳腺癌；HER2；HER3；Trop-2 _ 正文 _ 乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，威胁全球女性生命健康，其新发病例数也逐年攀升[1]。随着诊疗水平的提高，多数乳腺癌可早期治愈，然而一旦转变成转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，mBC），其病死率也会急剧上升，且难以控制。临床上常用的化疗药物在杀伤肿瘤细胞同时也会损伤正常组织细胞，毒副反应明显，易产生耐药性，因此，亟需新的治疗手段来改善mBC患者的生存。抗体偶联药物（antibody drug conjugations，ADCs）作为新兴的治疗药物，在降低全身毒性的同时提高疗效，开创了一种新的治疗模式。 1 抗体-药物偶联物的简介 ADCs通常由具有靶向特异性的单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）与具有生物活性的细胞毒药物（有效载荷）通过化学连接子共价偶联[2-3]。细胞毒药物发挥肿瘤细胞的杀伤作用，而mAb则根据肿瘤细胞表面的靶抗原提供有效的靶点定位。这种靶抗原可以存在于肿瘤细胞、肿瘤相关细胞，甚至肿瘤微环境中[4-5]，且在正常组织细胞中缺乏表达。 ADCs通常经静脉给药进入体内，之后先被分配至血流丰富的器官，再逐渐进入间质。在这个过程中，ADCs通过mAb抗原结合表位与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合后，以受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞胞内，快速释放有效载荷或转运至溶酶体由蛋白酶降解抗体后释放有效载荷，继而破坏DNA或抑制微管聚合发挥作用[6-7]。有些ADCs释放的有效载荷除了清除有靶点的癌细胞外，部分有效载荷还可以穿过肿瘤细胞膜，杀灭目标肿瘤细胞附近的癌细胞，造成脱靶现象，称为“旁观者效应”[8-10]。 作为继化疗、靶向和免疫时代后又一类新型抗肿瘤药物，ADCs取得了卓越的成绩。Clinical-Trial网站（https: //clinicaltrials. gov/）显示，目前关于乳腺癌ADCs治疗的临床研究仍有100多项处于活跃状态。本文主要介绍针对人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2，HER2）、人表皮生长因子受体3（human epider-mal growth factor receptor3，HER3）、人滋养细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen2，Trop-2）、受体酪氨酸激酶样孤儿素受体2（recombinant receptor tyrosine kinase like orphan receptor2，ROR2）等靶点的ADCs，并根据目前进行的临床研究及相关结果，讨论ADCs可能面临的挑战及未来的发展方向。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 以HER2为靶点的ADCs HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌亚型的20%。HER2扩增/过表达预示预后差[11]。既往抗HER2的靶向治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存[12-15]，但仍然存在原发或继发耐药的难题。靶向HER2的ADC药物在一定程度上突破了HER2阳性mBC更长生存获益的瓶颈。此外，HER2低表达（免疫组化HER21+或免疫组化HER22+/荧光原位杂交阴性）患者也逐渐成为HER2ADCs治疗的潜在获益人群，这为乳腺癌的治疗开启了全新的局面。 2.1 恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab Emtansine，T-DM1，Kadcyla®） T-DM1是全球首款经FDA批准治疗HER2阳性mBC和新辅助后未达到病理性完全缓解（pathological complete response，pCR）患者单药辅助治疗的ADC[16-17]，并于2020年1月在国内获批上市。它由人源化抗HER2-IgG1抗体曲妥珠单抗与具有细胞毒性的微管抑制剂DM1（美坦辛衍生物，maytansinoid）组成，并通过不可切割的硫醚键MCC（4[-N-马来酰亚胺甲基]-环己烷-1-羧酸酯）共价偶联[18-19]。T-DM1在曲妥珠单抗的引导下到HER2过表达的肿瘤细胞附近，与HER2胞外段受体结构域IV的C-末端结合，刺激复合体内吞进入细胞。内化后，连接子在溶酶体中裂解，将抗体部分水解成带有赖氨酸的LysMCC-DM1，后者与微管蛋白结合，阻滞细胞分裂，最终引起细胞死亡。此外，曲妥珠单抗与DM1的结合并不影响其与HER2的亲和力。曲妥珠单抗的作用机制包括抑制HER2二聚化，阻断其介导的细胞内信号通路和激活免疫效应细胞等[20]。T-DM1不仅保留了曲妥珠单抗本身所有的作用机制，还增加了对曲妥珠单抗耐药肿瘤的细胞毒作用[19, 21]。 KATHERINE研究显示，新辅助治疗后未达pCR患者辅助治疗应用T-DM1的3年无病生存率较单用曲妥珠单抗提高11.3%，复发或死亡风险降低50%[17]。在EMILIA研究中，相较于卡培他滨联合拉帕替尼，T-DM1延长mBC患者中位无进展生存（median progression-free survival，mPFS）3.2个月（9.6vs.6.4个月），中位总生存（median overall survival，mOS）5.8个月（30.9vs.25.1个月）[22]。不仅如此，在伴有脑转移的患者中，T-DM1组的mOS达26.9个月，较卡培他滨联合拉帕替尼组（mOS12.9个月）延长增加一倍多[23]，死亡风险降低62%。从患者报告结局看，T-DM1组具有更好的疗效及可控的不良反应，并且延长了患者临床症状恶化时间（7.1vs.4.6个月）[24]。 目前，仍有63项临床研究正在进行中，以评估T-DM1与其他ADCs的差异，或与酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）、周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors，CDK4/6i）等药物联合使用对生存的影响。 2.2 德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd/DS-8201a, Enhertu®） T-DXd是继T-DM1后第二个获批的靶向HER2的ADC。它通过可酶切的马来酰亚胺甘氨酰-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）四肽接头，将HER2单抗与新型DNA拓扑异构酶I（DNA topoisomerase I，TOP1）抑制剂DXd（依沙替康衍生物）连接起来[25]。TOP1是哺乳动物体内普遍存在且必不可少的酶，其功能是使DNA超螺旋松弛，通过形成单链裂解-结合循环，催化DNA复制、转录。TOP1抑制剂可影响裂解反应，诱导可逆的TOP1裂解复合体转变为不可逆的TOP1共价复合体，促进DNA损伤和细胞凋亡[26]。目前，TOP1抑制剂如伊立替康已广泛应用于结直肠癌、胃癌等消化系统肿瘤的治疗。T-DXd与细胞表面的HER2受体结合并内化后，在溶酶体中受到肿瘤细胞内高度表达的组织蛋白酶B和L的切割，释放DXd，特异性地攻击肿瘤细胞[9, 25]。与T-DM1相比，T-DXd具有较高的药物抗体比（drug antibody ratio，DAR），平均每个抗体可与8个DXd分子结合，通过改善药物的疏水性，能更稳定地向肿瘤细胞传递大量有效的TOP1抑制剂[18, 25]。通常，HER2靶向的ADCs抑制HER2阳性肿瘤细胞生长的疗效会随HER2表达水平而升高，而具有高DAR的DS-8201a在HER2低表达和T-DM1耐药模型中均表现出明显抗肿瘤活性[25]。这一效果是T-DM1所不具备。相比于DM1，DXd具有更高的膜渗透性和活性，且选择性可裂解连接子使T-DXd兼具血液稳定性。因此，在HER2阳性的KPL-4细胞与HER2阴性的MDA-MB-468细胞的体外共培养试验中，DS-8201a杀死了这两种细胞系，而T-DM1的功效仅限于HER2阳性细胞[9]。 II期DESTINY-Breast01试验（NCT03248492）中，接受中位六线治疗的HER2阳性mBC的客观缓解率（objective response rate，ORR）为60.9%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达97.3%，mPFS为16.4个月[27]。对比既往临床试验，不管是新型靶向药物[28-29]，还是T-DM1[30]，总体ORR均未超过50%，mPFS不超过10个月。基于这一结果，FDA于2019年12月批准Enhertu上市并用于治疗接受2种或以上抗HER2治疗的mBC。DESTINY-Breast03试验（NCT03529110）是首个头对头对比ADC药物的Ⅲ期临床研究。T-DXd与T-DM1的ORR分别为79.7%和34.2%。尽管T-DXd组目前尚未到达其mPFS，但根据研究者评估结果，T-DXd组的mPFS可能会超过T-DM1的3倍。此外，与T-DM1相比，T-DXd使HER2阳性mBC患者的疾病进展或死亡风险降低约70%[30]。在HER2低表达mBC的Ⅲ期研究（DESTINY-Breast04，NCT03734029）中，T-DXd组的mPFS相较于医生选择化疗组（the physician's choice，TPC）延长4.8个月（9.9vs.5.1个月），降低近50%的疾病进展或死亡风险，在PFS和OS方面表现出前所未有的临床获益（mOS23.4vs.16.8个月）[31]。T-DXd作为首个验证能改善HER2低表达mBC患者疗效的HER2靶向药物，为50%mBC患者提供了新的治疗方案，掀起了HER2低表达治疗的时代。 T-DXd最常见的不良事件（adverse events，AE）包括骨髓抑制、胃肠道反应、乏力等表现，多数为1/2级反应，安全可控。较严重的AE是间质性肺炎，相比于T-DM1，T-DXd发生间质性肺炎的可能性是前者的五倍多（10.5%vs.1.9%），且因肺炎而终止治疗的比例相对较高[30]。但根据2022年美国临床肿瘤学会（american society of clinicaoncology，ASCO）更新DESTINY-Breast03研究的安全性数据显示，T-DXd因3级以上AE和严重AE引起的药物暴露调整发生率（exposure adjusted inci-dence rate，EAIRs）均较T-DM1低，这一发现突显了T-DXd在HER2阳性mBC的安全性，并支持其优于T-DM1的临床获益[32]。 除mBC的应用外，DS-8201a的临床数据遍布胃癌、肺癌、结直肠癌等各种实体瘤，DCR均超过80%[33-35]。2022年4月1日，国家药品监督管理局药品审评中心（center for drug evaluation，CDE）公示了阿斯利康/第一三共提交的国内新药上市申请（BLA/NDA），DS-8201a正在加速走进中国。 2.3 ARX788 ARX788是我国自主研发的位点特异性的抗HER2ADCs，在乳腺癌领域已进入Ⅲ期临床研究阶段。它利用独特的非天然氨基酸定点偶联技术，在HER2单抗中引入对乙酰苯丙氨酸（pAF），定点偶联在细胞毒性微管蛋白抑制剂Amberstatin269（AS269）上，形成稳定的肟键[36-37]。这一结构最大限度地减少了细胞毒性药物在循环过程中脱落引起的非靶向毒性，也有效降低了治疗所需的药物总量[36]。ARX788内吞进入细胞后，在溶酶体的作用下释放pAF-AS269，后者通过结合微管诱导细胞死亡。 临床前研究已多次证明，ARX788的抗肿瘤活性显著优于T-DM1。在体外细胞培养中，ARX788不仅抑制能力比T-DM1强，在T-DM1敏感和耐药的肿瘤细胞中仍具有相似的活性[38]。在正常心肌细胞中，ARX788并未对其产生杀伤作用，避免了潜在的心脏毒性[37]。小鼠异种移植模型也证实T-DM1治疗后用ARX788可诱导肿瘤快速消退，而继续应用T-DM1则表现为肿瘤持续生长[37-38]。 在临床研究中，Ⅰ期ACE-Breast-01研究（CTR20171162）显示，既往抗HER2治疗失败的HER2阳性mBC患者在1.5mg/kg Q3W推荐剂量下的ORR为65.5%，DCR达100%，mPFS为17.0个月[39]。ARX788除了引起间质性肺炎、肝功能异常等毒副反应外，还可能出现不同程度的眼部毒性，如角膜上皮病变、视力模糊等，多数属于1/2级，在适当干预或停止治疗后可恢复正常。 在多重HER2靶向耐药的患者中，ARX788仍可获得如此理想的ORR，可见不同连接子和有效载荷的ADCs之间存在不同的作用机制，在某种ADC进展后，换用另一种ADC仍可能获得一定程度上的缓解。目前，该药物已在HER2低表达及晚期脑转移的HER2阳性mBC患者中展开探索性研究。 2.4 维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin，RC48-ADC，爱地希®） RC48-ADC是我国首个获批上市的国产ADC。它通过可切割的马来酰亚胺基己酰-L-缬氨酸-L-瓜氨酸对氨基苄醇（Mc-Val-Cit-PABC），将人源化IgG1单抗Hertuzumab与小分子微管蛋白抑制剂MMAE（甲基澳瑞他汀E）相结合[40]。Hertuzumab是一种新型抗体，其对HER2的亲和力高于曲妥珠单抗，在体外表现为更强的ADCC活性[41]。MMAE则通过抑制分裂细胞中微管蛋白的聚合发挥细胞杀伤作用[40]。Hertuzumab与MMAE的偶联对HER2阳性癌细胞的总体毒性显著增加，且比T-DM1具有更强的抗肿瘤活性[40-41]。在人体血浆中，Hertuzumab-vc-MMAE可稳定存在，内化到肿瘤细胞后，溶酶体中的蛋白酶同时代谢mAb和连接物，释放活性药物[40]。RC48-ADC与T-DM1具有相似的DAR，可酶切多肽接头的应用有利于RC48-ADC中有效载荷的释放，并通过多重旁路途径扩散到邻近细胞[40-41]。 在Ⅰ期临床研究中，RC48-ADC显示出对晚期HER2过表达型实体瘤的有效性和安全性，甚至对HER2低表达的肿瘤同样具有显著的临床活性[42]。目前，RC48-ADC有5项临床试验用于乳腺癌治疗，多为Ⅱ/Ⅲ期研究。其Ⅰ期的汇总分析显示，RC48-ADC2.0mg/kg剂量治疗在HER2阳性和低表达亚组中的疗效一致，两者ORR分别为42.9%和39.6%，mPFS均为5.7个月[43]。 2.5 SYD985（Vic-trastuzumab Duocarmazine） SYD985由曲妥珠单抗与多卡霉素（倍癌霉素，duocarmycin）衍生物共价结合。多卡霉素是一种DNA烷化剂，在血浆中易降解[44]。该药物以无活性的前体形式，即seco-duocarmycin-hydroxyBenzamide-azaindole（seco-DUBA），与可裂解的缬氨酸-瓜氨酸肽接头（vc）连接，形成新一代基于多卡霉素的接头药物（vc-seco-DUBA）[45]。SYD985内吞进入靶细胞后，经组织蛋白酶激活，释放具有活性的多卡霉素，后者与DNA小沟上富含A-T结构的区域结合，引起DNA的不可逆烷基化，并通过破坏核酸结构，最终导致细胞凋亡[45]。此外，vc-seco-DUBA还可被细胞外的蛋白酶切割，释放有效载荷[45]。 临床前研究结果显示，SYD985在HER2阳性和低表达的mBC异种移植模型中均表现出明显的抗肿瘤活性[45-46]。与T-DM1相比，两者具有相似的HER2亲和力，在HER2阳性细胞系中也具有相似的有效性，但在HER2低表达的细胞系中，SYD985的优势是T-DM1的3~50倍，且在体内抗肿瘤研究中同样活跃[46-47]。Ⅰ期剂量递增研究中，SYD985在既往接受多线治疗的HER2阳性mBC患者中表现出显著的临床疗效，其中包括T-DM1耐药和HER2低表达的患者。研究显示，该药物最常见且典型的不良事件是眼部毒性，而药物引起的骨髓抑制明显低于其他ADCs，这将为联合用药提供契机[48]。TULIP是一项SYD985与TPC比较的Ⅲ期随机对照研究（NCT03262935），根据2021年欧洲肿瘤内科学年会（european society for medical oncology，ESMO）上公布的结果，SYD985后线治疗有获益趋势（mPFS7.0vs.4.9个月），但从ORR和健康相关生活质量结局（health-related quality of life outcomes，HRQoL）看，结果不尽人意[49]。该试验的最终结果预计在今年完成。 2.6 A166 A166是第三代靶向HER2的ADC，它通过可裂解连接子vc，将新型毒素分子duostatin5（MMAF类似物）特异性偶联至曲妥珠单抗序列上[50]。Ⅰ期临床研究（NCT03602079）中，乳腺癌患者的ORR超过70%。另一项针对HER2阳性晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究也处于招募中（NCT05311397）。 2.7 MRG002 MRG002通过可裂解连接子vc，将MAB802的链间半胱氨酸与MMAE结合。MAB802是一种与曲妥珠单抗具有相同氨基酸序列的人源化单抗，被高度岩藻糖基化，ADCC活性较低[51]。正在进行的一项Ⅰ期研究（CTR20181778）最新报告提示，HER2阳性mBC患者在接受MRG002单药治疗后的ORR为50%，DCR为81%[52]。 3 以HER3为靶点的ADCs HER3（ErbB-3）是EGFR/HER家族中酪氨酸激酶受体之一[53]。与其他家族成员相比，HER3缺乏细胞内酪氨酸激酶活性，无法形成同源二聚体，引起肿瘤增殖，因此其功能和机制并未被充分认识[54-55]。但HER3与其他受体结合，尤其是HER2/HER3形成的异源二聚体，具有极强的致癌能力[54]。在各种癌种中普遍能检测到HER3的表达，而HER3也被证实与肿瘤进展及抗HER2治疗耐药相关[56-57]。在乳腺癌中，HER3依赖的信号通过HER2/HER3异二聚体传导，增强体内肿瘤细胞的侵袭和转移[57]。与原发肿瘤相比，mBC中显示更多的HER3表达[57-58]。各种HER3单抗已处于临床前或临床研究阶段，但因其单药活性有限，目前已进入ADCs的发展阶段。 U3-1402（Patritumab Deruxtecan，HER3-DXd）是目前唯一处于临床研究阶段的HER3靶向ADC。它由HER3单抗patritumab和TOP1抑制剂DXd通过GGFR四肽接头连接而成[59]。Patritumab是首个完全人源化的HER3靶向抗体，与HER3胞外结构域结合，阻断配体heregulin诱导的信号传导[60]。在HER2阳性mBC中，patritumab联合曲妥珠单抗和紫杉醇的ORR为38.9%[61]。U3-1402的有效载荷与DS-8201相同。在体内，U3-1402与异常表达HER3的癌细胞表面受体结合后内化，在溶酶体酶的切割下释放DXd，后者特异性抑制癌细胞中的TOP1，从而诱导DNA损伤和细胞凋亡[59]。 Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02980341）已初步证实U3-1402在HER3过表达mBC中的抗肿瘤活性（ORR42.9%；DCR90.5%）和安全性[62]。有研究指出，U3-1402通过增强肿瘤内先天性和适应性免疫细胞的浸润，使表达HER3的肿瘤细胞对PD-1抑制剂敏感，甚至对单用PD-1抑制剂无效的肿瘤也可引发有效的抗肿瘤免疫[63]。两药组合的协同效应为免疫治疗提供了新的配伍方向。SOLTI TOT-HER3（NCT04610528）是第一项在激素受体（hormone receptor，HR）阳性、HER2阴性可手术的早期乳腺癌（early-stage breast cancer，eBC）中评价U3-1402生物学效应的研究[64]。从2022年ESMO会议上公布的结果看，在未经治疗的HR+/HER2-eBC中，单次给药获得了45%的总缓解率。此外，在所有亚型中均可观察到HER3mRNA的高表达，或许未来会有某种临床适用的检测方法通过分析HER3的表达来确定可能受益于HER3-ADC的亚型或人群。 此外，还有一种EV20衍生的HER3特异性ADC，EV20/MMAF在乳腺癌的临床前模型中显示活性[65]，目前还没有该药物的临床研究报道。 4 以Trop-2为靶点的ADCs Trop-2是一种跨膜钙信号转导蛋白，在细胞自我更新、转化和增殖过程中发挥重要作用。尽管Trop-2在正常组织中表达，但在多种上皮性肿瘤中往往表现为过度表达，与总体预后不良相关[66]。在乳腺癌中，约74%的肿瘤组织Trop-2过表达，而在正常乳腺组织中占38%[67]。目前，基于Trop-2异常表达的特征已成为治疗mBC极具前景的靶点之一。 4.1 戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，IM-MU-132/SG，Trodelvy®） SG是第一个被FDA批准用于治疗转移性三阴性乳腺癌（metastatic triple-negative breast cancer，mTNBC）的抗Trop-2ADC。它由人源化单抗hRS7和伊立替康活性代谢物SN-38缀合而成，两者通过可水解性连接物（CL2A）共价偶联[68]。SN-38是一种TOP1抑制剂，其效力是前体药物伊立替康的100~1000倍[69]，主要通过介导早期促凋亡信号蛋白上调来诱导细胞凋亡[68]。与其他ADC不同，SG并非完全依赖ADC内化实现抗肿瘤活性。它选择了pH依赖的连接子CL2A来运输有效载荷SN-38，不仅可以直接内化杀伤Trop-2阳性细胞，也可以在靶向细胞的酸性微环境中释放SN-38，使药物接近周围的Trop-2阴性癌细胞[68, 70]。 TNBC是所有乳腺癌亚型中恶性程度最高、容易发生转移的类型。多数患者在经过一线化疗后会很快出现病情恶化，而后线化疗的总体ORR仅为5%~10%，mPFS为2~3个月。在Ⅰ/Ⅱ期单组多中心临床研究IMMU-132-01（NCT01631552）中，SG后线治疗mTNBC的ORR可达33.3%，mPFS为5.5个月，mOS为13.0个月[71-72]，显著延长了晚期患者的生存。值得注意的是，SG传递了比伊立替康更多的SN-38至肿瘤细胞，但并未观察到与伊立替康相似的胃肠道毒性[72-73]。基于此，SG在2020年4月获FDA加速批准用于先前接受两种治疗方案的mTNBC患者[74]。在与TPC比较的Ⅲ期ASCENT研究（NCT02574455）中，SG将mPFS从1.7个月提高到5.6个月，mOS增加近一倍（12.1vs.6.7个月）。在ORR上，SG组获益也远高于单药化疗组（35%vs.5%）[75]。 除mTNBC外，SG在其他亚型或eBC中也有探索性研究。在IMMU-132-01研究中，54例接受SG治疗的HR+/HER2-mBC患者的ORR为31.5%，mPFS为5.5个月[76]。在TROPiCS-02（NCT03901339）和SASCIA（NCT04595565）Ⅲ期临床研究中，SG与TPC的比较正分别在HR+/HER2-mBC和新辅助治疗后复发风险高的HER2-eBC中进行[77-78]。TROPiCS02研究（n=543）最新报道显示，在既往接受过内分泌、CDK4/6i且已经历2~4线化疗患者中，SG组的mPFS（5.5vs.4.0个月）、ORR（21%vs.14%）和临床获益率（clinical benefit rate，BCR，32%vs.22%）均优于TPC组，疾病进展或死亡风险降低了34%[78]。这一研究为晚期治疗方案有限的HR+/HER2-多线治疗患者提供了潜在的治疗选择。而NeoSTAR研究则大胆尝试了SG单药在早期TNBC新辅助治疗中的疗效，4周期新辅助后的pCR率为30%，其中携带BRCA胚系突变的pCR率超过85%[79]。 4.2 DS-1062a（Datopotamab Deruxtecan，Dato-DXd） Dato-DXd是由可切割的四肽连接物将人源化单抗datopotamab与TOP1抑制剂DXd偶联而成[80]。Ⅰ期TROPION-PanTumor01研究表明，Dato-DXd在难治性mTNBC中的ORR达34%，而其中30%患者曾用过TOP1抑制剂，可能存在交叉耐药[81]。与此同时，一项评估Dato-DXd在HR+/HER2-mBC中疗效的Ⅲ期临床研究正在进行中（TROPION-Breast01，NCT05104866）。临床前模型已证实DXd引起的抗肿瘤免疫可能会增强肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性[63]。目前临床上已开展BEGONIA试验（NCT03742102）来评估durvalumab联合DS-1062a在TNBC中的疗效与安全性，初步分析结果已显示出良好的缓解率（ORR74%）。 4.3 SKB264 SKB264是一款国产Trop-2ADC，目前已在中美同步开展临床研究。在其最新的Ⅱ期研究数据（NCT04152499）中，包括TNBC在内的难治性实体瘤的ORR已超过40%，DCR超过70%。基于这一数据，SKB264在二线或以上治疗失败的mTNBC中开展的Ⅲ期临床研究（NCT05347134）经CDE获批启动。 5 以ROR2为靶点的ADCs CAB-ROR2-ADC（BA3021）是一款靶向条件活性酪氨酸激酶受体ROR2的抗体偶联药物。它基于肿瘤微环境条件性激活生物制剂（conditionally activated biological agents，CAB）蛋白疗法开发而成，靶向性更强，安全性更高，旨在让药物在肿瘤微环境中激活并与ROR2受体结合，最终使细胞毒药物进入肿瘤细胞。目前该药物在包括TNBC在内的实体瘤中已处于Ⅱ期临床阶段（NCT03504488）。 6 讨论 传统的治疗包括细胞毒药物和靶向药物，在临床应用上具有局限性。比如，化疗在全身正常细胞和肿瘤细胞中均发挥活性，不良反应明显；虽然大分子单抗特异性强、毒副作用小，但仅能与细胞外对应的抗原结合，不能内吞杀伤细胞，且对抗原低度表达者疗效欠佳；而小分子TKI虽具有高度选择性且能穿透血脑屏障，但极易产生耐药性。ADCs以靶点抗原为目标，有针对性地向肿瘤细胞传输具有强效杀伤作用的细胞毒性药物，在高度特异性的同时，增强了对肿瘤的杀伤作用。根据CDE数据显示，截至2022年4月，针对乳腺癌的在研ADCs已达到15种，对应HER2、HER3、TROP-2、ROR2、LIV-1等靶点，被认为是治疗mBC非常有前途的方案。 6.1 ADC药物的挑战 作为近几年发展最快的抗肿瘤药物之一，ADCs也面临着许多挑战。 第一，靶向特异性与耐药性。现有ADCs主要以肿瘤细胞表面靶抗原的高表达实现有效载荷的内吞及杀伤作用，而靶抗原的表达水平显著限制了ADCs的治疗效果。耐药性也是ADCs面临的一大难题。ADCs的耐药机制复杂多样，目前并未得到充分的表征[82]。研究表明，靶抗原低表达或截短表达、原发灶与转移灶表达水平不一致、PI3K通路下游细胞增殖信号异常激活、ADCs无效内化或微管蛋白突变、溶酶体蛋白分解活性受损等都可能是T-DM1耐药的潜在原因[83-86]，但临床证据仍有限。 第二，ADCs的脱靶效应。ADCs在血液循环中可能因不稳定的化学连接子提前断裂，释放有效载荷，从而造成循环中细胞毒药物过量，导致全身毒性反应[87]。这种全身不良反应是ADCs临床研究失败的主要原因之一。另外，部分靶受体在正常组织中的低表达[66]及ADCs的旁观者效应[8, 88]对肿瘤细胞周围正常细胞进行杀伤也是造成ADCs靶外毒性的重要因素。 第三，强效杀伤能力与不可避免的副反应。DAR是指有效载荷连接到每个mAb上的平均数量，较高的DAR有利于提高抗肿瘤疗效。目前已知ADCs的DAR值一般在2~8之间，过高的DAR值会引起ADC药物聚集，降低药物循环半衰期，增加毒副反应。若浓度过低则会影响药物的生物利用度。因此，如何通过有效的手段获得DAR更佳、均一性更好的高效低毒ADC药物仍是未来努力的方向。 6.2 未来研究方向 从已知的ADCs看，新一代的ADCs在特异性和细胞毒性方面较前具有更强的针对性和较低的不良反应，其未来还有多种可能的发展方向。 第一，双重特异性抗体ADCs。与单抗构建的ADCs不同，双抗ADCs特异性靶向同一抗原表面不同结合位点或不同抗原表面结合位点，促进ADCs迅速聚集内化，增强细胞杀伤活性[89]。ZW49是一种同时结合HER2受体上两个不重叠表位的新型双特异性抗体ADC药物，通过蛋白酶切割的连接子偶联HER2双抗和ZymeLink Auristatin毒素，相当于帕妥珠单抗与T-DM1的结合体。目前该药物正处于Ⅰ期临床研究阶段。据2020年的临床前模型研究数据，ZW49在小鼠模型中已表现出强于T-DM1和DS-8201的抗肿瘤活性。 第二，非内化ADCs。通常ADCs在到达靶细胞表面后，通过具有高内化功能的mAb将有效载荷内吞到癌细胞内。由于抗原屏障，大分子mAb通常无法进入实体瘤中。非内化ADCs在到达靶细胞后，直接在肿瘤微环境的还原条件下释放有效载荷，然后将药物扩散到癌细胞及周围细胞导致细胞死亡。但这种模式不可避免产生一系列不良反应，因此，对有效载荷的选择仍在研究中。 第三，使用两种不同有效载荷的ADCs。常规治疗多采用两种化疗药物联合治疗以降低耐药性。在ADCs中也可以联用两种不同细胞毒药物[90]。通过精准协调不同药物间的比例，将两种具有协同作用的有效载荷传递到肿瘤细胞中，实现更有效的治疗，耐药性也会相应降低[90-91]。此外，在药物的选择上，采用新型的靶向药物或免疫抑制剂或许可以成为一种新模式。 第四，靶向突变蛋白的ADCs。通常情况下，突变蛋白比野生型蛋白具有更高的泛素化水平，在传递过程中更容易内化和降解。若将ADCs用于靶向突变蛋白，或许可以最大限度地提高治疗肿瘤的特异性，带来意想不到的临床疗效[82]。 第五，用相对分子质量较小的多肽片段或单链可变区代替mAb。传统ADCs多用大分子mAb，分子量相对较大，药物在肿瘤中的渗透效率有限。采用这种策略可以降低ADCs的相对分子质量，从而提高膜穿透能力和有效载荷传递效率。 总之，ADCs的研发为乳腺癌临床诊疗开创了新的治疗模式，并以其独有的特异性和杀伤性为晚期患者提供了更精准、更多样的治疗选择，尤其是在HER2靶向上的应用。HER2-ADC的出现，使HER2低表达逐渐成为一种有意义的标志物，新一代HER2-ADC对HER2低表达及HER2异质性的肿瘤表现出独特的临床疗效。即便如此，提高靶向、加强疗效、减少毒性、降低耐药仍是ADCs今后发展的方向，有待进一步探索。 参考文献 详见《中国临床药理学与治疗学》 2023Aug; 28(8) 点击图片，查看详情 免责声明 本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。