Cinpanemab

帕金森病的治疗旅程，常始于对“多巴胺”的关注——我们熟知大脑黑质区域分泌这种神经递质的细胞在凋亡，导致运动控制失灵。补充左旋多巴，便成为对症治疗的基石。然而，一个根本性的问题始终悬而未决：究竟是什么原因，导致了这些多巴胺能神经元的死亡？ 近二十余年，神经科学最激动人心的突破之一，便是将目光聚焦于一个名为 α-突触核蛋白​ 的微小蛋白质。它从默默无闻的“细胞小工”，一跃成为帕金森病病理机制舞台上无可争议的“主角”。它的故事，是一个关于分子“错误折叠”、细胞间“传染”和大脑系统性崩溃的复杂传奇。理解这个故事，不仅是窥探帕金森病起源的核心窗口，更是为未来可能改变疾病进程的疗法，点燃了第一束希望之光。 第一章 双重身份的蛋白质：正常状态下的“多功能员工” 在健康的神经元中，α-突触核蛋白是一个含量丰富、功能重要的“好员工”。它主要存在于神经末梢，即神经元之间传递信息的“通讯站”附近。 它的正常工作形象是： 突触功能的调节者：协助大脑中化学信号（神经递质，如多巴胺）的释放，确保神经元之间的沟通高效、精准。它像是一个“交通协管员”，帮助装载着神经递质的“包裹”（囊泡）移动到正确位置并释放其内容。 多巴胺的“质量控制员”：特别在多巴胺能神经元中，它参与调节多巴胺的合成、储存和回收，防止这种具有潜在毒性的分子在细胞内积聚过量。 动态的结构蛋白：在正常情况下，α-突触核蛋白以一种天然未折叠的、可溶的、单体（单个分子）形式存在，结构灵活，可以执行多种任务。 简而言之，正常的α-突触核蛋白是维持大脑，尤其是控制运动的神经环路，正常运转的关键分子之一。没有它，神经元通讯会出问题；但一旦它“变坏”，带来的灾难将是毁灭性的。 第二章 从错误折叠到“有毒聚集体”：一场分子级的灾难 问题的核心，始于一种称为 “蛋白质错误折叠”​ 的过程。我们可以想象，蛋白质就像一条由氨基酸串联而成的珍珠项链，它必须折叠成特定、精确的三维形状，才能正常工作。这个折叠过程极其精密，有时会出错。 对于α-突触核蛋白，在某些因素（如基因突变、衰老、氧化应激、线粒体功能障碍、炎症等）的诱导下，它的结构会发生病理性改变： 第一步：错误折叠：它从天然的无规卷曲状态，错误地折叠成一种富含β-片层的异常结构。这个错误折叠的单体，本身就已具备“毒性种子”的潜力。 第二步：寡聚体形成：这些错误折叠的单体像磁铁一样相互粘附，形成小型聚集体，称为寡聚体。科学界目前认为，这些可溶性寡聚体是毒性最强的形式。它们大小适中，可以破坏神经元的细胞膜，在膜上打孔，导致离子失衡；它们还能干扰线粒体功能（细胞的能量工厂），引发氧化应激，并妨碍细胞内重要的“垃圾清理系统”。 第三步：路易小体的形成：随着时间推移，更多的α-突触核蛋白单体被招募、聚集到这个错误折叠的“种子”上。寡聚体进一步聚集、交联，最终形成不溶性的纤维状结构，并与其他蛋白质、细胞碎片一起，在神经元内打包成肉眼（在显微镜下）可见的球形包裹体——这就是路易小体。路易小体是帕金森病确诊的病理金标准。 关键的认知转变：过去，我们认为这些最终形成的、不溶的路易小体是“罪魁祸首”。但现在越来越多的证据表明，路易小体可能是神经元在绝望中，试图将有毒的可溶性寡聚体“隔离”起来的一种最后努力，是一种保护性反应。真正的“凶手”，更可能是那些在形成路易小体之前，就已在细胞内大肆破坏的可溶性寡聚体。 第三章 “朊病毒样”传播：一场在大脑内的缓慢“瘟疫” 如果说α-突触核蛋白的错误折叠和聚集是点燃的“火星”，那么它接下来的行为，则像一场真正的“森林火灾”，解释了帕金森病为何具有进行性和系统性的特点。这一过程被称为 “朊病毒样”传播。 细胞间传递：病变神经元内的错误折叠α-突触核蛋白（特别是寡聚体形式），可以通过多种方式“逃出”细胞，进入细胞外空间。它们可以被邻近的神经元（特别是那些有连接关系的神经元）所吞噬。 模板式诱导：当这些“坏榜样”进入一个健康的神经元后，它们能像“种子”或“模板”一样，诱导该神经元内原本正常的α-突触核蛋白单体也发生同样的错误折叠和聚集。这个过程被称为“模板诱导聚合”。 顺行性、有规律的扩散：正是通过这种“细胞到细胞”的传播模式，错误折叠的α-突触核蛋白病理，能够沿着大脑内特定的神经连接网络，有顺序地、渐进性地扩散。 这完美解释了帕金森病的经典病理模式——Braak分期： 第1-2期：病理始于嗅球（控制嗅觉）和延髓（包括迷走神经背核，与胃肠等功能相关）。这解释了为什么帕金森病患者早在运动症状出现前数年甚至数十年，就可能出现嗅觉减退、便秘等非运动症状。 第3-4期：病理向上扩散至中脑黑质致密部。当这里产生多巴胺的神经元大量死亡（约60-70%），运动症状（震颤、僵直、迟缓）​ 便开始显现。此时病理也影响到蓝斑（与睡眠、情绪相关）等区域，导致快速眼动期睡眠行为障碍（RBD）、抑郁、焦虑等。 第5-6期：病理最终蔓延至大脑皮层，导致认知功能障碍、痴呆、幻觉等高级神经精神症状。 这个传播假说，将帕金森病重新定义为一种 “从周围到中枢、从低级到高级、沿神经通路传播的、系统性α-突触核蛋白病”​ 。它不再是局限于黑质的孤立病变，而是一场始于神经系统特定起点，最终席卷多个脑区的生物学级联事件。 第四章 靶向α-突触核蛋白：从“对症”到“对因”的治疗曙光 理解了α-突触核蛋白的核心地位，全球的研究重心正发生历史性转变：从仅仅“补充多巴胺”来缓解症状，转向 “干预α-突触核蛋白病理过程”​ 以期延缓甚至阻止疾病进展。这被称为 “疾病修饰治疗”​ 。虽然尚无药物正式获批，但多条充满希望的赛道已全面铺开。 4.1 被动免疫疗法：给大脑注入“外援抗体” 这是目前临床研究最活跃的领域。原理是设计出能特异性结合错误折叠α-突触核蛋白的单克隆抗体，通过静脉注射进入人体。这些抗体像精准的“巡逻导弹”，旨在： 中和细胞外的“有毒种子”：结合并清除在细胞间扩散的错误折叠蛋白，阻止它们被邻近神经元摄取，阻断传播链条。 激活大脑的“清洁工”：抗体与病原蛋白结合后，可被小胶质细胞（大脑的免疫细胞）识别并吞噬，增强大脑自身的清理能力。 进入细胞内发挥作用：一些新型抗体设计旨在穿透细胞膜，中和细胞内的毒性寡聚体。 挑战与进展：多个此类抗体（如Prasinezumab, Cinpanemab等）已完成了大规模II期临床试验。虽然迄今为止，主要临床终点（如统一帕金森病评定量表UPDRS评分下降）尚未取得压倒性的阳性结果，但在某些亚组（如快速进展型患者）或特定生物标志物（如图像显示病理）上显示出减缓疾病进展的信号。这些研究提供了宝贵数据，证明免疫策略是可行的，并指引着后续试验设计（如更早干预、选择更可能获益人群）。 4.2 主动免疫疗法：训练自身免疫系统成为“警卫” 类似于疫苗原理。将经过处理的、错误折叠的α-突触核蛋白片段（或其编码基因）注入体内，刺激患者自身的免疫系统产生针对该蛋白的抗体，实现长期、自主的“免疫监视”。这种方法潜力巨大，可避免频繁静脉给药。数款此类“疫苗”已进入早期临床试验，旨在评估其安全性和激发免疫反应的能力。 4.3 小分子药物：寻找细胞内的“修复师” 科学家们也在寻找能口服的小分子化合物，从多个环节干扰α-突触核蛋白的毒性之路： 聚集抑制剂：阻止错误折叠的单体聚集成有毒的寡聚体或纤维。此类药物研发难度极高，因需在复杂的细胞内环境中精确干扰蛋白质-蛋白质相互作用。 增强清除：通过激活细胞的自噬-溶酶体通路（细胞的“垃圾处理厂”），或上调分子伴侣（帮助蛋白质正确折叠的“纠错员”）系统，来加速清除错误折叠的蛋白。一些已有药物（如某些用于其他疾病的药物）正在被重新评估其“老药新用”的潜力。 降低表达：利用反义寡核苷酸或小干扰RNA等技术，从源头上减少α-突触核蛋白的产量。这类疗法极为精准，但需解决如何将药物有效递送到大脑特定区域的技术挑战。 4.4 早期诊断的革命：在症状前“拦截”疾病 α-突触核蛋白病理传播学说，催生了帕金森病诊断范式的根本变革——前驱期诊断和生物标志物诊断。 种子扩增检测：这是近年来最突破性的技术。它利用类似朊病毒检测的原理，从患者的脑脊液甚至皮肤、黏膜活检样本中，提取极微量的错误折叠α-突触核蛋白作为“种子”，在试管中诱导其扩增，通过高灵敏技术检测。这项技术能以极高准确度识别病理性的α-突触核蛋白，在患者出现典型运动症状前数年，甚至在出现RBD、嗅觉丧失等前驱症状时，就能做出生物学诊断。 成像生物标志物：科学家们正全力研发能特异性在PET或SPECT成像中结合脑内错误折叠α-突触核蛋白的示踪剂。一旦成功，我们将能“看见”活人大脑中病理蛋白的分布和负荷，实现可视化诊断和疗效监测。 这些技术意味着，未来我们有望在疾病大规模破坏运动功能之前，即在病理传播的早期阶段（Braak 1-2期），就识别出高危个体，并启动疾病修饰治疗，实现真正的 “早诊早治、治未病”​ 。 结语：在理解根源中，重寻希望与力量 从“多巴胺缺乏”的症状层，深入到“α-突触核蛋白错误折叠与传播”的病因层，我们对帕金森病的认识完成了一次深刻的跃迁。这不仅是科学上的进步，更对每一位患者和家庭具有重大的现实意义： 理解疾病本质，消除自责与迷茫：帕金森病并非因个人错误的生活方式或心理状态直接导致。它是一个由复杂遗传、环境因素交互作用，触发特定蛋白质错误折叠并引发级联反应的生物学过程。这种理解，能帮助患者和家庭从无谓的自责中解脱，将精力集中于科学管理。 解释临床症状的全景：为什么帕金森病不仅有运动症状，还有嗅觉丧失、便秘、RBD、抑郁、痴呆？α-突触核蛋白的系统性传播假说，为这些看似不相关的症状提供了统一的病理基础框架，让我们认识到帕金森病是一个影响全身多系统的疾病，需要综合性的全程管理。 指引个体化治疗与护理：了解疾病的分子机制，有助于理解现有药物（如针对多巴胺）的局限性和副作用来源。更重要的是，它为未来的精准医疗铺路——通过生物标志物对患者进行分层，预测疾病轨迹，选择最可能获益的靶向治疗。 看见未来的曙光：尽管疾病修饰疗法尚未完全成功，但针对α-突触核蛋白的诸多策略，代表了人类第一次试图从根源上干预帕金森病进程的雄心壮志。每一次临床试验，无论结果成败，都在为我们积累宝贵的知识，让我们离最终目标更近一步。 对于正在与帕金森病共存的勇士和家庭而言，了解α-突触核蛋白的故事，不是在聆听一个绝望的判决，而是在阅读一份详尽的“敌情报告”。它告诉我们对手是谁、如何行动、弱点何在。这赋予了抗争以方向和意义。 今天，我们站在一个历史性的拐点上。帕金森病的治疗，正从纯粹的“症状缓解”时代，大踏步迈向“病理干预”与“疾病修饰”的新纪元。这条道路注定漫长而曲折，但方向从未如此清晰。 在等待根本性疗法到来的每一天，现有的综合治疗（药物、手术、康复、心理、营养）仍是保障生活质量的坚实支柱。而希望，正蕴藏在对疾病日益深刻的理解之中。每一次呼吸，都是生命对衰退的抵抗；每一份研究，都是科学对未知的进击。当我们看清了黑暗中最本质的那道裂痕，光明，便已然在望。 #科学认识帕金森#

摘要  Summary 《美国医学会杂志》（JAMA）发布了年度九大研究进展，以临床循证优化为核心。 2025年医学研究在关键领域取得多项突破性进展：心血管领域，GLP-1 药物显著降低肥胖相关心力衰竭患者死亡风险，洛伦佐司他为 40% 难治性高血压患者提供新方案，急性脑损伤患者的宽松输血阈值（血红蛋白 9g/dL）被证实更优；感染与免疫领域，带状疱疹疫苗展现出降低痴呆风险的额外益处，含新型佐剂的乙肝疫苗为 HIV 感染者等免疫低下人群带来高效保护；癌症治疗中，低危导管原位癌的主动监测被证实与常规手术疗效相当，避免了过度治疗；新生儿基因组测序则凭借高疾病检出率接近临床应用，为罕见病早期干预奠定基础。 Nature Medicine评选出2026年最值得关注的临床试验，旨在突破既往治疗局限。 心血管领域聚焦炎症与特殊胆固醇靶点，IL-6 抑制剂试验探索 “降脂 + 抗炎” 联合疗法，pelacarsen 有望攻克脂蛋白（a）相关心脏病预防难题；感染领域，HIV 长效抗体疗法已实现部分患者近两年停药，未来或将推动艾滋病治疗向 “功能性治愈” 迈进；癌症与神经领域，广谱 RAS 抑制剂为胰腺癌带来普适性靶向方案，mRNA CAR-T 疗法革新重症肌无力治疗并有望拓展至其他自身免疫病，吸入式干细胞疗法则为神经退行性疾病提供新方向。 承接既往进展，向精准化、长效化创新突破。 整体来看，2025 年的研究通过循证数据完善了临床治疗规范，解决了部分长期争议；2026 年则在既往基础上聚焦未被满足的医疗需求，以靶向技术、基因疗法、细胞治疗等前沿手段突破传统局限，两者形成 “优化 - 创新” 的连贯脉络，持续推动医学向更精准、更高效、更具人文关怀的方向发展，为全球患者带来更长远的健康获益。 近期前沿研究论文：免疫和AI仍是热点。 PubMed是美国 NIH下属美国国立医学图书馆（NLM）的国家生物技术信息中心（NCBI）开发维护的生物医学文献检索平台。我们聚焦PubMed平台2025年发布的生物医药领域热门研究，精选10篇涵盖临床试验突破、前沿治疗技术、疾病机制探索及AI医疗应用的重磅论文进行梳理，覆盖艾滋病、癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等多个关键治疗领域，以期为医药产业提供参考。 风险提示：技术转化不及预期，后续临床试验失败风险。 本期作者：丁丹、贺文斌、张拓 报告发布时间：2025年12月23日 目录 1.  2025-2026医疗科技跨年回顾&展望 1.1. JAMA 2025年度研究 标题：Research of the Year 2025 发表期刊：JAMA（2025年12月12日） 作者：Jennifer Abbasi; Samantha Anderer; Rita Rubin, MA 2025年12月，《美国医学会杂志》（JAMA）首次推出“年度研究”汇总评选。JAMA邀请期刊顶尖编辑提名过去一年（2024年10月至2025年9月）发表在JAMA上的最具影响力和创新性的研究。此次入选的9项研究和临床试验涵盖从心脏病、痴呆症到AI多个医疗健康领域，既聚焦当前研究热点，也涉及对患者、临床医生和公共卫生界至关重要的临床病症，同时展现了研究人员用于解答重要问题的多样化方法。 节选如下： （1）GLP-1药物降低心力衰竭死亡率 射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是最常见的心力衰竭类型，与全球肥胖和2型糖尿病高发相关，且缺乏有效治疗手段。一项基于美国医保数据的研究发现，合并2型糖尿病的肥胖相关HFpEF患者，使用GLP-1药物司美格鲁肽或替尔泊肽后，心衰住院或全因死亡风险较使用西格列汀的患者降低40%以上。两种GLP-1药物在降低心衰风险上效果相当，虽替尔泊肽此前在减重中更具优势，但本研究未体现其在心衰治疗中的额外益处。该研究印证了GLP-1药物除减重外，对医疗实践和公共卫生的深远影响，为数百万HFpEF患者提供了新的治疗方向，也展现了真实世界证据对随机试验结果的补充作用。 （2）带状疱疹疫苗的额外益处 一项涉及澳大利亚10万余人的观察性研究为带状疱疹疫苗可降低痴呆风险提供了支持。由于“健康接种者偏倚”可能干扰结果，研究利用澳大利亚疫苗接种政策自然随机化：1936年11月2日及以后出生者可免费接种，此前出生者不可。随访约7年发现，符合接种条件人群的痴呆新诊断概率比不符合条件者低近2个百分点，且疫苗对其他疾病无保护关联。研究表明带状疱疹疫苗是低成本、高回报的痴呆预防干预手段，为疫苗接种增添了新的重要理由，尤其在疫苗怀疑论抬头的背景下具有重要意义。 （3）医疗人工智能工具评估存在不足 近年来医学领域大型语言模型（LLM）应用研究激增，但一项系统评价发现，医疗环境中LLM的评估存在碎片化、不充分的问题，仅5%的研究使用真实患者数据。多数研究聚焦医学知识评估，如执照考试答题和临床诊断，却忽视处方书写、账单编码等易导致医生倦怠的行政任务测试；评估多侧重准确性，对部署可行性、公平性、偏见等关键特征关注不足，且多依赖模拟数据。研究指出需建立基于共识的评估方法，建议未来优先使用真实患者数据、量化偏见、聚焦高价值行政任务，为医疗LLM的规范化测试提供指导。 （4）新生儿基因组测序更接近临床应用 美国标准新生儿筛查仅能检测约60种疾病，而基因组测序可识别数百种遗传疾病，尤其适用于缺乏血液生物标志物的病变。“新生儿罕见病基因组统一筛查研究”（GUARDIAN）的早期结果显示，靶向基因组测序筛查可行且有效。该研究纳入不同种族和族裔的新生儿，筛查接受度较高，近4%的参与者获得阳性结果，其中92%的确诊疾病未被标准筛查覆盖，包括多种可治疗疾病，部分患者通过早期诊断获得了有效治疗。随着测序成本下降和家长接受度提高，新生儿基因组测序已接近临床应用，研究计划未来招募10万名新生儿进一步验证。 （5） 针对痴呆风险人群的生活方式干预 美国POINTER试验与芬兰FINGER试验类似，评估了生活方式干预对痴呆高风险老年人认知的益处。约2100名参与者被随机分为两组，均被鼓励改善生活方式，但一组仅接受少量同伴会议和教育材料，另一组接受更密集的结构化干预和更高水平的问责。两年后，两组认知功能均有改善，但结构化干预组提升更显著；初始认知水平较低者获益更多，且阿尔茨海默病遗传风险因子APOEε4携带者与非携带者获益一致。该试验证实了结构化多领域生活方式干预对美国高风险老年人群的益处，涵盖了此前代表性不足的种族和族裔群体。 （6） 明确脑损伤患者的输血阈值 急性脑损伤患者常伴贫血，红细胞输血虽可能缓解但也存在并发症风险，此前最佳输血血红蛋白阈值不明确。TRAIN随机临床试验纳入约800名患者，对比宽松输血策略（血红蛋白＜9g/dL时输血）与限制性策略（＜7g/dL时输血）。6个月后，宽松策略组不良神经结局发生率和脑缺血事件率均低于限制性组。结果表明，急性脑损伤患者在血红蛋白9g/dL时启动输血，长期不良结局可能性更低，该研究有望改变临床实践。 （7）避免低危乳腺癌患者接受手术治疗 导管原位癌（DCIS）存在过度治疗问题，部分病变不会进展为浸润性癌症却常接受手术等治疗。COMET试验纳入近1000名低危DCIS女性，对比主动监测与标准治疗。两年后，主动监测组同侧浸润性癌发生率与标准治疗组相比达到非劣效性标准，且两组肿瘤特征无显著差异。标准治疗组乳房切除术率远高于主动监测组，研究证实部分低危DCIS女性可选择主动监测，避免不必要的手术和医疗治疗。 （8） 适用于 HIV感染者的更优乙肝疫苗 HIV等免疫功能低下人群对传统乙肝疫苗可能无足够免疫应答，而乙肝病毒是全球主要肝相关死亡原因。BEe-HIVe试验纳入近600名对传统乙肝疫苗无应答的HIV感染者，对比含新型佐剂的乙肝疫苗（HepB-CpG）与传统疫苗。结果显示，2剂或3剂HepB-CpG疫苗的血清保护率显著高于传统疫苗，且免疫应答更快。该研究为HIV感染者提供了更有效的乙肝防护方案，也为其他免疫功能低下人群的乙肝疫苗优化提供了参考。 （9） 难治性高血压的新希望 全球数百万高血压患者即便联用多种药物，血压仍难以控制。洛伦佐司他作为首类醛固酮合酶抑制剂，通过抑制醛固酮生成发挥作用，与传统药物作用机制不同。Launch-HTN试验纳入1000余名难治性高血压患者，在原有药物基础上添加洛伦佐司他或安慰剂。6周时，洛伦佐司他组收缩压降低幅度显著优于安慰剂组，且药物耐受性良好，不良反应停药率不足1%。该药物为约40%的难治性高血压患者提供了新的治疗方向，满足了传统治疗方案无效患者的需求。 1.2. 2026年将重塑医学领域的11项临床试验 标题：Eleven clinical trials that will shape medicine in 2026 发表期刊：nature medicine（2025年12月15日） Nature Medicine邀请顶尖研究人员评选出 2026 年最值得关注的临床试验，涵盖人们期待已久的传染病疫苗、晚期癌症新疗法以及长新冠治疗方案等多个领域。 节选如下： （1）测试抗艾滋病病毒的长效抗体： Sarah Fidler（英国伦敦帝国理工学院艾滋病医学与传染病教授）：RIO试验正在测试一种新型艾滋病治疗方案，即采用长效抗体替代每日口服药物。招募的受试者均在感染艾滋病病毒后尽早启动了治疗，因此他们的免疫系统仍相对强健。受试者接受单次安慰剂或长效抗体输注，后者在体内的作用时间约为6个月。试验结果显示：5个月后，75%接受抗体治疗的受试者仍无需重启艾滋病药物，而安慰剂组这一比例仅为11%，部分受试者甚至成功停药近两年。目前来看，该抗体的安全性良好。我们正在开展后续研究，探索其与疫苗或其他疗法联合使用是否能进一步提升疗效。我们的最大期望是，最终能让患者长期摆脱每日服药的负担——甚至帮助他们的免疫系统自主实现病毒的持久控制。 （2）三种“希腊众神”级疗法攻克心脏病： Paul Ridker（美国马萨诸塞州波士顿市哈佛大学和马萨诸塞州总医院布莱根健康中心的心血管流行病学家和生物医学研究员）：抑制炎症是动脉粥样硬化治疗的一个重要新靶点。我们团队早期研究表明，阻断IL-1可显著降低心脏病发作和中风风险，这证明炎症独立于胆固醇之外，是心血管疾病的驱动因素。但我们发现，IL-1抑制疗法的最大获益人群，正是其下游IL-6水平下降最显著的人群。因此，下一个合理步骤是直接靶向IL-6——齐利替尼单抗（一种针对IL-6的全人源单克隆抗体）便应运而生。目前全球正在开展三项大型齐利替尼单抗试验。第一项是ZEUS试验，旨在评估IL-6抑制对动脉粥样硬化、慢性肾病及存在残余炎症风险（定义为高敏C反应蛋白hsCRP水平升高）患者的心血管事件发生率的影响。ZEUS试验已完成全球约6300名患者的招募，预计于2026年末结束。第二项是HERMES2试验，测试IL-6抑制在射血分数保留型心力衰竭患者中的疗效——该人群中，残余炎症风险也是疾病进展的已知驱动因素。第三项齐利替尼单抗试验是ARTEMIS试验，在急性心脏病发作患者入院时立即启动治疗，旨在探索即时阻断炎症是否能改善急性冠脉综合征患者的康复效果并减少未来不良事件。医生不会治疗他们无法监测的疾病。正如美国心脏病学会2025年科学声明中所述，我们需要在筛查低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的同时，对炎症生物标志物hsCRP进行普遍筛查。兼具降脂和抗炎作用的联合疗法已迎来时代契机，二者具有协同效应，我们必须摆脱“仅需降脂”的单一认知。 （3）阻断胰腺癌的“致病开关”： Brian Wolpin（美国马萨诸塞州波士顿市丹娜-法伯癌症研究所和哈佛医学院黑尔家族胰腺癌研究中心的肿瘤内科医生及主任）：胰腺癌是最棘手的癌症之一——治疗选择有限、侵袭性极强，且患者生存期短得令人痛心。目前，转移性胰腺癌的标准治疗方案是多药化疗，虽可能有效，但毒性显著，且疗效往往有限。重大突破在于：近95%的胰腺癌由单一基因突变驱动——即KRAS基因突变，这是科学家们40年来一直试图靶向的目标。这项新的全球试验正在测试一种广谱RAS抑制剂，名为RMC-6236（达拉克索拉西布）。与早期仅对罕见G12C突变有效的KRAS药物不同，该药物可针对最常见的突变类型（G12D、G12R和G12V），覆盖几乎所有胰腺癌患者。它是一种口服每日一次的治疗药物，比静脉化疗更易给药。试验在全球招募460名患者，随机分为两组，分别接受化疗或RAS抑制剂治疗，主要终点为无进展生存期和总生存期，预计2026年获得结果。目前观察到的副作用可控——主要包括皮疹、口腔炎症、恶心和腹泻，通常比化疗的副作用更轻微。该药物的作用机制也十分有趣：它是一种“分子胶水”。并非直接阻断KRAS，而是结合一种名为亲环蛋白A的辅助蛋白，并将其与KRAS“黏合”，从而阻断癌症的生长信号。若试验成功，它将最终为几乎所有晚期胰腺癌患者带来靶向治疗方案。 （4）利用 mRNA 技术靶向重症肌无力： James Howard（美国北卡罗来纳州教堂山市北卡罗来纳大学教堂山分校重症肌无力临床试验与转化研究项目主任）：重症肌无力是一种慢性自身免疫性疾病，会干扰神经与肌肉间的信号传递，导致肌肉无力和疲劳。数十年来，其治疗方案借鉴自移植医学——使用广谱免疫抑制剂，这类药物起效需数月，且会产生严重副作用，尤其是类固醇相关副作用。2017年，我们终于迎来了突破性进展：免疫疗法起效快、副作用更温和，但需持续给药以控制症状。由笛卡尔治疗公司主导的Descartes-08试验采用了全新思路——mRNA嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法。与癌症CAR-T细胞的DNA编辑不同，该方法对细胞进行暂时性编程，降低了细胞因子释放综合征等长期风险。早期研究显示出良好前景，目前正在进行的Ⅲ期试验旨在验证这一结果。治疗过程包括六周短期每周输注，部分患者在治疗后已实现一年以上的症状缓解。在Ⅱb期试验中，约57%的患者在第6个月达到“最小症状表现”（即基本无疾病症状），并持续至第12个月。与传统疗法相比，这一疗效持久性令人瞩目。该疗法靶向表达B细胞成熟抗原（BCMA）的浆细胞——这一特定细胞群是产生有害抗体的元凶。由于靶向性极强，它避免了导致副作用的广谱免疫抑制。若成本降低，该疗法甚至可能成为门诊一线治疗方案。其意义不仅限于重症肌无力，这种mRNA CAR-T细胞疗法未来可能扩展至其他自身免疫性疾病，如狼疮或类风湿关节炎。这是长效精准免疫疗法的真正下一步突破。 （5）转移性乳腺癌的免疫疗法： Sara Hurvitz（美国华盛顿州西雅图市弗雷德・哈钦森癌症中心史密斯家族妇女健康捐赠主席）：BRIA-ABC试验是一项令人振奋的研究，聚焦于转移性乳腺癌患者。尽管癌症治疗已取得长足进步，但转移性乳腺癌仍难以治愈，仅有少数患者能从当前的免疫疗法或靶向治疗中获得长期获益。因此，该试验旨在探索一种名为Bria-IMT的新型细胞免疫疗法，能否为经多线治疗后的患者改善预后。目前试验正在全球约40个研究中心开放招募受试者。主要目标是评估Bria-IMT联合免疫检查点抑制剂，相比医生通常选择的标准化疗，是否能延长患者总生存期。研究人员还在追踪其他关键结局指标，包括无进展生存期、缓解率、安全性、生活质量，甚至患者脑或脊柱无转移的持续时间。此外，研究团队还在探索可能预测疗效的生物标志物及其他信号。转移性乳腺癌患者迫切需要新型治疗方案。BRIA-ABC试验的独特之处在于其包容性：接受所有乳腺癌亚型患者，包括无法工作但能自理的患者、合并脑转移的患者，以及经多线治疗（包括抗体药物偶联物或检查点抑制剂）的患者。此外，试验采用真实世界对照组，使结果对日常临床实践更具参考意义。 （6）吸入式干细胞疗法改善脑功能： Jeffrey Weiss（美国佛罗里达州帕克兰市 Micron Ophthalmic 公司的创始人兼首席执行官）：NEST试验（神经干细胞治疗研究）是一项人体临床试验，探索从患者自身骨髓中提取的干细胞能否改善神经功能。干细胞经分离后，通过血液和鼻腔通道重新注入体内，有望抵达大脑并促进修复。截至目前，我们已治疗了来自全球各地的约200名患者。整个治疗过程耗时不到1小时，采用清醒镇静。从患者髋部抽取骨髓，经处理后通过静脉和鼻腔重新注入体内，干细胞可能通过鼻腔迁移至大脑。许多患者在数周内（有时甚至次日）便报告症状改善。尽管该疗法并非治愈性的，但对于肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、中风、帕金森病、创伤性脑损伤和慢性多发性硬化症等疾病，其疗效令人瞩目——为这些此前缺乏有效治疗手段的疾病带来了希望，同时改善了患者的生活质量。该团队目前正在美国和迪拜继续开展相关研究。 （7）新型胆固醇靶点为心脏病患者带来希望： Stephen Nicholls（澳大利亚维多利亚州墨尔本市莫纳什大学维多利亚心脏研究所所长）：Lp(a)HORIZON试验是一项大型全球研究，聚焦于脂蛋白（a）[Lp(a)]——这是一种携带载脂蛋白（a）的胆固醇颗粒。基因学和流行病学研究表明，高水平的Lp(a)与动脉粥样硬化、心脏病发作和中风相关。但迄今为止，我们尚未有能真正靶向并显著降低Lp(a)的治疗方法。这项研究正是为解决这一问题而开展。它是首个测试 pelacarsen（一种专门用于降低Lp(a)的新型疗法）的大型心血管结局试验，旨在验证降低Lp(a)水平是否能切实减少心脏病发作、中风和死亡风险。试验已完成全球约7000名受试者的招募，由国际团队主导，预计2026年获得结果。主要终点包括心脏病死亡、心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建等主要心血管事件。研究人员还将评估全因死亡率，并通过详细的生化分析探索Lp(a)水平变化与结局的关联——例如，基线水平最高的人群是否能获得最大获益。安全性和耐受性也是关键指标。 pelacarsen通常可使Lp(a)降低约80%，而大多数健康人本就具有低水平的Lp(a)，因此预计该药物耐受性良好。若试验成功，这项研究将为心脏病预防开辟全新领域。 2. 近期热点论文 2.1. siRNA最新进展 标题：Recent Update on siRNA Therapeutics 发表期刊：International Journal of Molecular Sciences（2025年4月8日） 作者：Oluwakemi Ebenezer等 摘要：小干扰RNA（siRNA）已被视为治疗多种疾病的极具潜力的治疗方法。siRNA疗法通过在转录后水平选择性靶向并沉默致病基因，提供了独特的作用机制。本文概述了siRNA疗法的现状，强调了其在不同治疗领域的潜力。本综述的第一部分介绍了siRNA技术的基本原理，包括其作用机制和递送方法。随后，我们讨论了与siRNA递送和生产开发相关的障碍以及克服这些障碍的策略。总结了siRNA疗法在癌症、遗传性疾病、病毒感染和炎症性疾病等多个疾病领域的临床进展。最后，我们总结了siRNA开发过程中的成功、失败和经验教训。随着递送系统的进步和靶点选择的优化，医学领域可能会发生变革，siRNA疗法可为患者提供新的治疗选择。 siRNA作用机制：RNA干扰（RNAi）是一种天然的细胞过程，其靶向mRNA并使其降解，进而导致基因表达沉默。它在基因调控和抵御入侵病毒的先天防御中发挥着关键作用。如前所述，siRNA是一类长度为21-23个核苷酸的双链RNA分子，在转录后水平发挥作用。RNAi的第一步涉及长双链RNA的识别与切割。Dicer酶可识别并结合长双链RNA分子，例如人工合成的siRNA或微小RNA前体（precursormi RNA）。siRNA双链由过客链（正义链）和向导链（反义链）组成。下一步称为“加载至RNA诱导沉默复合体（RISC）”，即经Dicer酶加工后的siRNA片段被载入RISC复合体。在RISC复合体内，siRNA双链发生分离，通常5'端更稳定的链会整合到有活性的RISC复合体中。RISC中的核酸内切酶Argonaute2（AGO2）会切割siRNA的过客链（正义链），导致双链解旋且过客链降解。与之相反，向导链（反义链）会持续与RISC结合。最后是mRNA靶标识别过程：结合了siRNA的RISC复合体，会扫描细胞内的mRNA分子，寻找与siRNA向导链互补的靶标mRNA。一旦找到互补的靶标mRNA，RISC复合体会在特定位点切割该mRNA，使其降解，进而抑制基因表达。 siRNA技术面临的挑战：它在靶向基因沉默和治疗应用方面具有巨大潜力，但另一方面，它也带来了一些需要谨慎解决的挑战和限制。从过去几年对一些siRNA治疗药物进行的临床研究可以得出结论，它对于肝脏基因敲低是安全有效的。Patisiran在治疗伴有多发性神经病变的hTTR中的成功，以及针对普遍患者群体而非罕见疾病的inclisiran的开发，突显了siRNA技术的治疗潜力。同时，像bevasiranib和QPI-1007这样的失败突显了需要解决的挑战和限制，以提高siRNA疗法的临床成功率。靶向半胱天冬酶2以治疗视神经损伤的QPI-1007疗法在临床试验中未能达到其主要终点，并且与安慰剂相比没有显示出显著改善。靶向血管内皮生长因子（VEGF）以治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）的bevasiranib在临床试验中未能显示出显著的疗效。它还伴有严重的副作用，因此最终被终止。随着我们从siRNA疗法的临床转化中吸取教训，我们对纳米颗粒与生物系统之间关键相互作用的理解将加深。尽管目前批准的基于siRNA的治疗药物数量相对有限，但siRNA技术在治疗罕见疾病方面显示出巨大潜力，有望发挥重要作用。这意味着尽管到目前为止批准的药物数量很少，但siRNA在解决罕见疾病方面的潜力仍然很大，预计将有进一步的开发和批准。同时，由于最近生物技术公司的资本投资，siRNA技术在治疗其他疾病（如眼部疾病、感染性疾病和孤儿疾病）以及改良免疫治疗方面变得越来越有吸引力，从而为siRNA技术开辟了新的可能性。 结论：本综述探讨了siRNA疗法的多方面现状，涵盖其基本作用机制、递送与生产领域的持续挑战。尽管siRNA技术为选择性沉默致病基因提供了强效手段，但要充分发挥其潜力，仍需解决稳定性、脱靶效应、免疫原性和组织穿透性等相关限制。在开发精密递送系统（如脂质纳米颗粒和三糖N-乙酰半乳糖胺偶联物）方面已取得显著进展，这些系统可增强靶向性和细胞摄取效率。siRNA疗法的临床转化（如patisiran和inclisiran等获批药物）彰显了该技术的变革潜力，尤其在罕见遗传性疾病和高胆固醇血症等常见疾病的治疗中。尽管目前获批的siRNA药物数量有限，但在优化递送方式、靶点选择和生产工艺方面的持续研究表明，siRNA疗法前景广阔，有望彻底改变多种疾病的治疗策略。 2.2. 用于实体瘤CAR-T细胞免疫疗法体外研究的“芯片肿瘤” 标题：A tumor-on-a-chip for in vitro study of CAR-T cell immunotherapy in solid tumors 发表期刊：nature biotechnology（2025年10月17日） 作者：Haijiao Liu等 摘要：我们对肿瘤-免疫相互作用的认知有限，这仍是推动嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法用于实体恶性肿瘤的关键障碍。在此，我们提出一种微工程系统：该系统可实现人类肿瘤移植物的血管化，并能控制免疫细胞对其的灌注，从而模拟CAR-T细胞在肿瘤微环境中的活性。我们首先利用血管化的人类肺腺癌肿瘤，证明了“芯片肿瘤”系统具备模拟、可视化及探究CAR-T细胞功能的能力。随后，我们在恶性胸膜间皮瘤模型中测试了一种趋化因子导向的CAR-T细胞工程策略，并在匹配的体内小鼠模型中验证了研究结果。最后，我们描述了一个潜在治疗靶点：通过药理学调控该靶点，可提高CAR-T细胞对肺腺癌的疗效；我们还呈现了通过全局代谢组学分析鉴定出的相关生物标志物。我们的微生理系统提供了一种极具前景的体外技术，有望推动癌症及其他疾病的过继细胞疗法发展。 试验设计：为解决这些问题，我们首先引入了一种微工程系统，该系统能够将异种移植模型或人类患者的活体肿瘤进行空间定向移植到工程化血管床中，从而生成可长期维持且能以受控方式灌注人类CAR-T细胞的血管化人类恶性实体瘤构建体。该系统设有三个平行培养室，通过微加工轨道部分分隔，顶部配有纵向排列的漏斗形孔以实现直接访问。实验流程如下：先用带有微图案的插入物封闭顶部开口，向中间培养室注入含有内皮细胞和基质细胞的细胞外基质水凝胶前体溶液并使其固化，随后向侧培养室加入培养基，24小时后再接种另一批内皮细胞。这些内皮细胞会发生血管生成，形成管状结构，进而逐步自组装成与侧培养室内皮衬里相连通的三维血管网络。之后，将来自异种移植物（如过表达间皮素的A549肺腺癌细胞或EMMeso间皮瘤细胞）或人类患者的肿瘤移植物切割成合适大小，移除插入物后注入漏斗形孔中，用无细胞水凝胶密封，移植物会在7-10天内被周围血管系统血管化。该装置的多孔阵列设计支持调整肿瘤移植参数、实现移植的时空控制，并能规模化制备血管化构建体，为高通量实验提供了可能。 关键试验结果：利用血管化的人类肺腺癌和间皮瘤肿瘤，我们证实该肿瘤芯片系统能有效模拟CAR-T细胞与肿瘤的相互作用。在过表达间皮素的肿瘤（meso-tumor）模型中，间皮素靶向CAR-T细胞（meso-CAR-T细胞）会粘附于肿瘤相关血管，渗出到基质中并向肿瘤迁移，6天内逐步积累，最终抑制肿瘤生长——同时伴随细胞间粘附分子-1（ICAM-1）表达升高、趋化因子（RANTES、MCP-1、Ckß8-1、CXCL16）上调、白细胞介素-2（IL-2）/干扰素-γ（IFN-γ）分泌增加，以及肿瘤细胞凋亡增强（通过caspase-3表达和乳酸脱氢酶（LDH）释放证实）。流式细胞术显示，间皮素肿瘤中23.9%的肿瘤浸润CAR-T细胞表达T细胞活化标志物PD-1，60%呈现效应记忆T细胞（TEM）表型，且向CD103+组织驻留记忆T细胞（TRM）的分化增加——这一表型与人类患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）特征一致。单细胞RNA测序进一步鉴定出三种CAR-T细胞亚型（静息型、早期活化型、活化效应型）以及受干扰素-γ介导免疫攻击的肿瘤细胞簇。我们还在EMMeso间皮瘤模型中测试了共表达CCR2（间皮瘤中高表达的CCL2的受体）的“装甲”meso-CAR-T细胞：该细胞在体外和体内均表现出更快速、更广泛的肿瘤迁移，但抗肿瘤效应存在延迟——体外实验中输注后第3天、体内实验中输注后第20天才观察到肿瘤缩小。值得注意的是，与未转导T细胞（NTD）组相比，meso-CAR组和meso-CAR-CCR2组在小鼠模型中均实现了约88%-94%的肿瘤体积/重量缩减，验证了该系统在关联体外与体内数据方面的可靠性。 试验意义：我们的微生理系统解决了实体瘤CAR-T细胞治疗研究中传统临床前模型存在的关键局限性，能够逼真模拟肿瘤-血管界面，精准可视化CAR-T细胞迁移和抗肿瘤动态，并实现可靠的体外/体内数据关联。通过整合多组学分析鉴定出可药物调控的靶点（如二肽基肽酶4）和代谢生物标志物，同时验证了联合治疗策略（如二肽基肽酶4抑制剂LAF237介导的抑制作用），该肿瘤芯片技术不仅加深了我们对癌症-免疫相互作用的理解，还提供了一个高转化价值的平台，有望加速实体瘤及其他疾病的更安全、更有效的过继细胞疗法研发进程。 2.3. In Vivo 嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法 标题：In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy 发表期刊：nature reviews drug discovery（2025年9月30日） 作者：Adrian Bot等 摘要：嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已改变血液系统恶性肿瘤患者的治疗结局，但由于其制造过程繁琐、生产能力有限且临床疗效存在差异，应用受到限制。体内CAR-T细胞工程技术通过在患者体内直接生成CAR-T细胞，无需体外细胞处理和复杂物流，有望克服这些挑战并改善临床疗效。病毒学、RNA药物和纳米技术的最新进展推动了该方法的彻底革新，其利用慢病毒载体和脂质纳米颗粒等靶向递送系统，将编码CAR的遗传物质导入内源性T细胞。早期临床研究已显示出高效的转导效率、持续的CAR表达和初步的抗肿瘤活性，证实了该技术的可行性。本综述探讨了包括脂质纳米颗粒递送RNA和工程化病毒载体在内的核心技术，讨论了如何通过优化这些技术开发更具广泛适用性、可扩展性、安全性和有效性的CAR-T细胞疗法。该策略无需体外操作和化疗预处理，不仅能将CAR-T细胞疗法更广泛地应用于血液系统肿瘤，还可拓展至体外CAR-T细胞疗法已显示出巨大潜力的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮。 处于开发阶段的主要in vivo CAR平台及其作用机制： a.采用整合型病毒载体（通常为慢病毒）的体内平台，一般需先靶向递送载体至T细胞，随后发生膜融合、病毒颗粒转运至胞质或内溶酶体区室，最终实现嵌合抗原受体（CAR）转基因的基因组整合。该方案的核心特征是“靶抗原驱动的扩增”：表达CAR的T细胞在肿瘤细胞上识别到特异性抗原后会大量增殖。这既能让CAR阳性细胞持续存续，也会带来挑战——难以避免过度激活、非预期的存续或再次扩增，进而导致治疗后数周乃至数月出现延迟或持久的靶向毒性。聚焦该技术的企业包括Interius BioTherapeutics、Umoja Biopharma、Sana Biotechnology、Genocury、EsoBiotec 和Kelonia Therapeutics。 b.髓系细胞靶向脂质纳米颗粒（LNPs）用于向巨噬细胞递送CARmRNA，生成表达CAR的巨噬细胞，目前正在实体瘤中开展测试，初步数据前景良好。得益于目的基因的优化以及这类细胞增殖缓慢的特性，可在迁移的髓系细胞中实现CAR的长期表达（圆圈阴影越深，代表CAR表达水平越高）。开发该技术的企业包括Myeloid Therapeutics，以及与Carisma Therapeutics 合作的Moderna Inc.。 c.靶向LNPs（tLNPs）——无论是表达抗体结合剂的类型，还是包含免疫靶向脂质的类型——均可用于改造T细胞或B细胞，以线性RNA或环状RNA的形式表达CAR。CAR的表达会驱动工程化细胞发生快速的抗原诱导激活与增殖。但由于RNA目的基因不会整合，CAR表达会随T细胞的快速分裂而衰减。由于其免疫原性特征，LNPs可重复给药，从而提高暴露量、增强药理学效应。开发该技术的企业包括深圳MagicRNA、Orna Therapeutics、Capstan Therapeutics和赛诺菲。 in vivo CAR疗法开发的核心展望：目前，该领域的大部分工作聚焦于平台与产品的设计及优化——以经验证的靶点为基础，并参考其他治疗手段的临床经验数据。这些靶点包括B细胞谱系抗原（CD19、B细胞成熟抗原（BCMA）、CD20、CD22）、上皮肿瘤靶点（TROP2）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）等自身免疫性疾病和实体瘤相关靶点。目前已有多款候选产品正推进至临床阶段，涵盖工程化病毒载体与脂质纳米颗粒（LNP）-RNA两类技术。在首批候选产品验证了安全性、耐受性及具有临床意义的生物学活性后，该领域将快速向概念验证试验与注册试验推进，同时向更多疾病适应症拓展并完善全周期管理（基于第一代产品设计）。由于这些平台尚属新兴技术，其治疗指数仍待明确，多数候选产品可能先在肿瘤适应症中开展临床测试，随后拓展至自身免疫性疾病或再生医学领域；而被认为安全性更可控的非肿瘤适应症（如基于RNA的疗法）则可能更早推进。随着技术的持续发展，我们预计产品概念、目的基因结构及靶向递送载体将愈发多样化，最终催生出更具创新性、突破性的体内疗法，以应对传统技术难以治疗的疾病。 快速发展的体内CAR疗法生态系统：当前进入临床测试或处于临床前优化阶段的主流技术，可根据目的基因技术（病毒型或非病毒型）及是否依赖嵌合抗原受体（CAR）结构整合至基因组来分类。领先技术包括：基于整合型工程化慢病毒载体的方案，以及搭载mRNA的髓系细胞靶向脂质纳米颗粒（LNPs）方案——前者已在B细胞恶性肿瘤中开展评估，后者则用于实体瘤。在此之后，是经工程化改造的慢病毒载体与靶向LNP（tLNP）-RNA技术，这些技术正处于临床阶段或后期临床前开发阶段。 2.4. GLP-1受体激动剂及双重激动剂的癌症风险：系统综述与荟萃分析 标题：Risk for Cancer With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Dual Agonists : A Systematic Review and Meta-analysis 发表期刊：Annals of Internal Medicine（2025年12月9日） 作者：Albert Ko, MD 等 研究背景： 胰高血糖素样肽 - 1受体激动剂（GLP - 1RAs）及双重激动剂（如GLP - 1/GIP、GLP - 1/GCG）广泛用于2型糖尿病和肥胖症治疗，但其与肥胖相关癌症风险的关联证据有限且不一致，亟需系统评估。 研究目的： 系统评价GLP - 1RAs及双重激动剂对肥胖相关癌症（甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌等）发生风险的影响，并评估证据质量。 研究方案： 纳入针对2型糖尿病或超重/肥胖人群，对比GLP - 1RAs/双重激动剂与安慰剂、常规治疗或其他降糖药，且报告预设肥胖相关癌症结局的RCTs。数据提取与合成采用Cochrane偏倚风险评估工具评估研究质量，运用随机效应模型进行荟萃分析，依据GRADE分级评估证据确定性。共纳入48项RCTs，含94,245名受试者，中位随访70周。 主要结果： 总体癌症风险：中等确定性证据显示，GLP - 1RAs对总体癌症风险无显著影响（OR = 1.05，95%CI：0.98-1.13），双重激动剂相关数据有限，未显示显著风险差异。 中等确定性证据表明，GLP - 1RAs对甲状腺癌（OR = 1.37）、胰腺癌（OR = 0.84）、乳腺癌（OR = 0.95）、肾癌（OR = 1.12）“可能几乎无影响”。低确定性证据提示，其对结直肠癌、食管癌、肝癌、胆囊癌、卵巢癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、脑膜瘤等“可能几乎无影响”。胃癌风险的证据确定性极低，无法得出结论。 亚组与敏感性分析：不同药物类别、剂量、随访时长及人群（糖尿病/肥胖）的分析结果一致，未发现显著异质性。双重激动剂因数据不足，暂未显示与单一GLP - 1RAs有风险差异。 局限性：多数研究随访时间较短（中位70周），特定癌症事件数少；双重激动剂相关长期数据稀缺；部分研究存在潜在报告偏倚。 研究结论： 现有中等至低确定性证据表明，GLP - 1RAs对多数肥胖相关癌症风险“可能几乎无影响”，未发现明确的致癌风险信号。双重激动剂的长期癌症安全性仍需更长随访的RCTs验证。 2.5. 中性粒细胞区域的结构 标题：Architecture of the neutrophil compartment 发表期刊：Nature（2025年12月3日） 作者：Daniela Cerezo-Wallis, Andrea Rubio-Ponce等 研究背景与目的：中性粒细胞作为骨髓大量生成并广泛浸润各类组织的免疫细胞，在健康维持与疾病进程中展现出显著的表型和功能异质性。过去十年的研究已揭示其存在多种转录和表型状态，但仅少数被明确赋予功能角色。中性粒细胞划分的基础组织架构仍未明确，这一局限严重阻碍了其功能分类、生理相关性研究及临床转化应用。 当前领域存在四大核心问题亟待解答：一是中性粒细胞可获取的转录和功能状态实际数量；二是不同表型状态间的关联机制；三是疾病重编程所作用的特定阶段；四是调控活体组织中中性粒细胞多样性的信号与转录程序。本研究旨在通过系统分析，明确上述问题，构建中性粒细胞全局组织架构图谱，为其生物学研究及临床应用提供基础。 研究方法与实验设计：研究对象：①小鼠，涵盖 C57BL/6J 等品系，包含胚胎、成年、老年等多个发育阶段，兼顾雌雄性别，涉及健康、炎症、癌症等 47 种生物条件，采集 13 种组织的中性粒细胞样本。②人类：收集 10 种组织样本，包括健康个体、结直肠癌患者及系统性红斑狼疮患者的相关样本。 核心技术：研究综合运用多种先进技术手段，包括单细胞转录组测序（scRNA-seq）、单细胞染色质可及性与基因表达联合测序（Dogma-seq）、空间转录组学、流式细胞术，以及体内功能验证实验（如 Matrigel 栓测定、T 细胞细胞毒性测定等）。 分析工具：采用维度降低技术（UMAP）、RNA 速度分析、无偏聚类、核密度估计（K-mass 评分）、Bhattacharyya 指数计算等多种分析工具。 核心研究发现：NeuMap 图谱构建与特征：研究成功构建中性粒细胞转录组整合图谱（NeuMap），涵盖 129,829 个中性粒细胞的转录组数据，呈现单一互联结构，无明显分支或分离簇。小鼠 NeuMap 包含 7 个功能中心（hubs）：前中性粒细胞样中心（PreNeu）、未成熟中心、免疫沉默中心（Cd52+，主要存在于血液）、干扰素应答中心、免疫抑制 I 中心（Cd14+Ptgs2+，富集于肠、肝、肺）、免疫抑制 II 中心（Cd274+Vegfa+，主要存在于肿瘤）、抗原呈递中心。人类中性粒细胞转录组结构与小鼠高度保守，包含 6 个功能中心，其中人类中心 6 融合了小鼠免疫抑制 II 中心和抗原呈递中心的特征。 中性粒细胞的转录轨迹与调控机制：①不同生理病理条件下，中性粒细胞的转录轨迹存在显著差异：健康小鼠中性粒细胞倾向于从幼稚中心向免疫沉默中心过渡；肿瘤小鼠向免疫抑制 I 和 II 中心转移；炎症小鼠向干扰素应答中心迁移，且 LPS 处理后会激活额外的成熟路径（路径 II），加速粒细胞生成。② 调控因素包括，细胞因子：TGFβ 推动成熟轨迹，IFNβ 诱导炎症样表型，GM-CSF 诱导癌症相关表型；转录因子：JUNB 控制血管生成和免疫抑制状态，促进组织血管再生；IRF5 参与感染 / 炎症表型，Relb 参与癌症 / 免疫抑制表型。 功能验证与临床潜力：肺中性粒细胞（富集于免疫抑制 I 中心）经实验验证具有强效血管生成和 T 细胞抑制活性；JUNB 缺陷小鼠的中性粒细胞失去免疫抑制和血管生成能力，肿瘤生长受到抑制，进一步证实了 NeuMap 预测功能的准确性。 通过将 18 种不同生理和病理条件下的小鼠血液中性粒细胞投影到 NeuMap，生成 “诊断条形码”。该条形码可有效区分年轻与老年小鼠、怀孕小鼠、癌症早期与晚期、不同感染类型等，展现出强大的病理生理状态推断能力。 研究意义：本研究首次描绘了中性粒细胞 compartment 的全局架构，建立了跨组织、跨物种、跨病理状态的参考框架。NeuMap 的构建不仅为中性粒细胞生物学研究提供了全新工具，还有助于深入理解炎症、癌症等疾病的发病机制，为相关疾病的诊断和治疗靶点开发奠定坚实基础。 研究涵盖的病理生理条件相对有限，过敏、自身免疫、黏膜炎症、老年相关疾病等扰动及发育过程尚未纳入 NeuMap 研究范畴，未充分探索细胞因子、趋化因子外的其他调控线索（如代谢物、机械信号等）对中性粒细胞特性的影响。未来，对中性粒细胞群体特性的研究仍需进一步深入，部分群体特性可能并非简单是个体成分的总和。 2.6. 多模态人工智能生成虚拟人口，用于肿瘤微环境建模 标题：Multimodal Al generates virtual population for tumor microenvironment modeling 发表期刊：Cell（2025年12月9日） 作者：Jeya Maria Jose Valanarasu , Hanwen Xu 等 研究背景与目标： 肿瘤免疫微环境（TIME）是癌症进展、转移及治疗响应的关键影响因素，需通过多通道蛋白质分析解析。现有技术局限主要是，多重免疫荧光（mIF）能同时检测多蛋白空间分布，但成本高、试剂/设备要求高、数据稀缺，无法大规模应用；而苏木精-伊红（H&E）染色作为临床常规手段，成本低、数据丰富，但仅能反映细胞形态，不直接呈现细胞状态和蛋白质激活信息。本研究的核心目标即是利用AI搭建H&E与mIF的跨模态转化桥梁，实现大规模、低成本的TIME建模。 GigaTIME 是一种多模态AI框架，通过在含4000万个细胞的配对H&E和mIF数据上训练，能将常规H&E切片转化为虚拟mIF图像，对14256名患者（涵盖24种癌症类型、306种亚型）生成299376张虚拟mIF切片，揭示了1234个具有统计显著性的蛋白质-生物标志物关联，在癌症分期、患者分层及生存预测中表现优异，经TCGA的10200名患者独立验证（Spearman相关系数0.88），解决了传统mIF成本高、数据稀缺的痛点，为大规模肿瘤免疫微环境（TIME）研究和精准免疫肿瘤学提供了新途径。 GigaTIME模型设计与训练： 为实现大规模TIME研究，本研究基于美国普罗维登斯健康系统（Providence Health）的真实世界数据构建虚拟种群，数据覆盖范围广泛，涵盖14256名患者，这些患者来源于51家医院及1000多家诊所，分布在7个美国州。从癌症类型来看，该数据集包含24种癌症类型以及306种亚型（通过OncoTree分类标准进行划分），具备较强的代表性。基于GigaTIME模型，研究团队成功生成了299376张虚拟mIF全切片，覆盖21个蛋白质通道，同时配套获取了患者的临床数据，包括生物标志物信息、癌症分期情况以及生存状态等，为后续的深入分析奠定了坚实的数据基础。 核心研究发现： 蛋白质-生物标志物关联：在跨模态转化性能方面，研究从多个维度对GigaTIME模型进行了全面评估，包括像素级的Dice分数、细胞级的Pearson相关以及切片级的Spearman相关，确保评估结果的全面性与可靠性。性能对比显示，在21个蛋白质通道中，有15个通道的转化效果显著优于CycleGAN等基线模型，其中DAPI通道的Dice分数达到0.72，而基线模型仅为0.12，切片级Spearman相关更是高达0.98，充分体现了模型的转化优势。此外，模型还展现出良好的泛化能力，即便对于未参与训练的乳腺癌、脑癌组织，依然能够保持优异的Dice分数和Pearson相关，为其在多种癌症类型中的应用提供了有力支撑。 癌症分期与患者分层：通过GigaTIME模型的分析，研究共发现1234个具有统计显著性的蛋白质-生物标志物关联，所有关联均经过Benjamini-Hochberg校正，确保了结果的科学性。这些关联呈现出明显的分层特征，在泛癌水平上，共发现175个关联，例如TMB-H/MSI-H与CD138、CD20、CD68呈正相关；在癌症类型水平，不同癌症的关联数量存在差异，其中脑癌有64个、肺癌有137个、肠癌有175个，且包含诸多类型特异性关联，如脑癌中T-bet与TP53突变存在相关关系；在亚型水平，模型成功揭示了组织学特异性关联，以肺腺癌为例，其PRKDC突变与免疫标志物存在强关联。为验证模型的生物学可信度，研究进行了经典验证实验，结果显示虚拟PD-L1激活与临床IHC检测结果高度一致，进一步确认了模型转化结果的可靠性。 空间与组合蛋白模式：在癌症分期与患者分层研究中，模型展现出良好的应用价值。在分期关联方面，研究发现T期（肿瘤大小）与PD-L1、PD-1、CD68等免疫标志物呈正相关，而肠癌的M期（转移状态）与PD-L1激活也存在正相关关系，这一关联在泛癌分析中并未被发现，体现了癌症类型特异性特征。在患者生存预测方面，单一蛋白质通道（如CD3、CD8）已能有效区分不同患者的生存轨迹，其log-rank p值最低可达2.3e-05；而GigaTIME特征通过整合21个蛋白质通道的信息，展现出最优的预测性能，在泛癌水平上，其log-rank p值达到7.5e-49，风险比为1.37，为患者预后评估提供了更精准的依据。 研究局限与未来方向： 尽管本研究取得了显著成果，但仍存在一定局限。在研究人群方面，患者群体主要集中于美国西部，地理和种族多样性不足，可能会影响研究结果的普适性；在蛋白质转化质量上，部分蛋白质（尤其是细胞质和表面蛋白）的翻译质量低于核蛋白，这也是后续需要优化的方向。针对这些不足，研究团队制定了明确的未来计划，包括进一步扩展蛋白质通道的数量，提升模型的分析维度；整合细胞分割模型，深入解析细胞间的相互作用机制；同时积极拓展研究队列，提升人群的多样性，以增强研究结果的代表性和普适性。 2.7. 帕金森病中的免疫——适应性和自身免疫反应以及肠道微生物组轴的作用 标题：Immunity in Parkinson's disease - the role of adaptive and auto-immune responses and gut-microbiome axis 发表期刊：J Neuroimmunol（2025年12月15日） 作者：A R Satvik Iyengar , Peter R Dunkley , Phillip W Dickson  研究背景与核心目的： 帕金森病（PD）是第二大常见神经退行性疾病，其核心病理特征为中脑多巴胺能神经元丢失和 α-突触核蛋白聚集形成的路易体。目前现有治疗仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。免疫失调被认为是PD发病机制的关键环节之一，本研究聚焦PD发病机制与治疗相关研究，核心围绕适应性免疫、自身免疫及肠道微生物群 - 免疫系统轴展开，指出 T 淋巴细胞亚群失衡（如 Th1、Th17 细胞富集与 Treg 细胞减少）、α- 突触核蛋白和神经黑色素相关自身免疫反应、肠道菌群失调（如疣微菌科增加、毛螺菌科减少）及相关免疫交互作用是 PD 病理进展的关键因素，同时提出基于适应性免疫的治疗策略（如 GM-CSF、α- 突触核蛋白疫苗）、自身免疫相关检测方法及肠道菌群补充疗法（益生菌、粪便微生物移植）的应用前景。 主要研究结论： （1）适应性免疫在帕金森病中的作用： 适应性免疫的核心构成与功能：适应性免疫通过抗原特异性反应和免疫记忆应对外来抗原，分为细胞介导免疫和体液免疫。细胞介导免疫依赖抗原呈递细胞（APCs）激活的 T 淋巴细胞，包括细胞毒性T淋巴细胞（CD8⁺）、辅助性T淋巴细胞（CD4⁺）和记忆T淋巴细胞；体液免疫则由 B 淋巴细胞产生免疫球蛋白发挥作用。T 淋巴细胞亚群中，Th1、Th9、Th17、Th22 亚群分泌促炎介质，而 Th2 亚群和调节性 T 淋巴细胞（Tregs）参与抗炎和免疫耐受过程。 抗原呈递：先天免疫与适应性免疫的交叉点。小胶质细胞、星形胶质细胞和树突状细胞等先天免疫成分可作为 APCs，通过主要组织相容性复合体（MHC）将抗原表位呈递给适应性免疫细胞。PD 患者脑内多个区域存在 HLA-DR 阳性小胶质细胞，MHC II 类基因座的单核苷酸多态性与 PD 发病风险相关。小胶质细胞可通过 MHC II 类分子将 α- 突触核蛋白呈递给 CD4⁺T 淋巴细胞，激活后产生促炎细胞因子，引发炎症反应；星形胶质细胞也被证实可作为 APCs 激活 T 淋巴细胞，而多巴胺能神经元可通过 MHC I 类分子与 CD8⁺T 淋巴细胞相互作用，诱导细胞毒性损伤。 T淋巴细胞亚群的失衡与PD病理：PD患者外周血中CD4⁺和CD8⁺T淋巴细胞水平升高，而初始 T 淋巴细胞数量减少，且中脑黑质区存在 CD4⁺和 CD8⁺T 淋巴细胞浸润。CD4⁺T 淋巴细胞的神经毒性已在体内外实验中得到证实，其亚群失衡尤为关键：Th1 和 Th17 亚群富集，分泌 IL-17、IFN-γ 等促炎因子，加剧神经炎症和神经元退变；而 Th2 亚群和 Tregs 比例降低，抗炎和免疫调节功能减弱。Tregs 的神经保护作用在动物模型中得到验证，通过粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）诱导 Tregs 增殖，可改善 PD 模型的神经炎症和运动症状。此外，CD4⁺T 淋巴细胞转录因子（如 STAT1、STAT3、FOXP3 等）的表达变化与 PD 发病及进展相关，有望成为潜在生物标志物。 （2）帕金森病中的自身免疫机制： 自身抗体的存在与作用：PD患者体内存在多种自身抗体，包括抗双链 DNA 抗体、抗神经元细胞抗体、抗脑裂解物抗体等，IgG 可结合于路易小体和多巴胺能神经元，标记细胞引发退变。将PD患者的抗体转移至大鼠黑质区，会导致多巴胺能神经元显著丢失，而健康人抗体则无此效应。但也有研究显示，抗α-突触核蛋白抗体可通过促进小胶质细胞吞噬 α-突触核蛋白聚集物，发挥神经保护作用，提示自身抗体在PD中的作用具有双重性。 PD 相关蛋白的自身免疫反应：α- 突触核蛋白的Y39和S129区域具有免疫原性，其异常加工或翻译后修饰可形成新表位，引发CD4⁺和CD8⁺T 淋巴细胞的特异性免疫反应。在PD确诊前 3-9 年的前驱期，即可检测到α-突触核蛋白反应性T淋巴细胞，且其活性在确诊时达到高峰，提示该免疫反应可能早于疾病症状出现。此外，神经元黑色素可被树突状细胞吞噬并呈递给免疫细胞，引发针对多巴胺能神经元的自身免疫反应，参与神经退变过程。 感染与自身免疫的关联：感染可能通过分子模拟机制诱发PD相关自身免疫反应。PD 患者体内抗弓形虫、单纯疱疹病毒（HSV）、EB 病毒（EBV）等病原体的抗体水平升高，EBV 和 HSV-1 的抗原表位与 α- 突触核蛋白存在交叉反应。H5N1 流感病毒感染可跨越血脑屏障，诱导 α- 突触核蛋白磷酸化和聚集，引发多巴胺能神经元退变。此外，线粒体抗原呈递（MitAP）失调也可能参与自身免疫激活，PD 相关基因 PINK1 和 Parkin 的突变可导致 MitAP 抑制解除，引发针对线粒体抗原的免疫反应。 （3）肠道微生物群 - 免疫系统轴与帕金森病： 肠道菌群失调与PD的关联：肠道微生物群与中枢神经系统通过“微生物群-肠-脑轴” 相互作用PD患者存在明显肠道菌群失调：疣微菌科、阿克曼菌属、乳酸菌科等细菌丰度增加，而毛螺菌科、普雷沃氏菌科等丰度降低。肠道菌群失调与PD的运动症状（如姿势不稳、行走困难）和非运动症状（如便秘）相关，且炎症性肠病患者的PD发病风险显著升高，提示肠道菌群失衡可能是 PD 的重要诱因。 肠道-免疫相互作用的机制：肠道菌群通过多种方式调控免疫反应：革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）可激活肠道固有免疫的 TLR4 受体，触发 TLR4-MyD88-NF-κB 信号通路，破坏肠道屏障完整性；分段丝状菌可诱导 Th17 细胞分化，而梭菌属则促进 Tregs 生成，维持免疫平衡。PD患者肠道通透性增加，TLR4 表达升高，肠道炎症可通过 “肠 - 脑轴” 扩散至中枢，引发神经炎症。此外，肠道菌群失调可诱导 α- 突触核蛋白聚集，这些聚集物可通过迷走神经从肠神经系统转运至脑干，进而扩散至全脑，激活中枢免疫反应。 微生物代谢物与治疗潜力：肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFAs，如乙酸、丙酸、丁酸）具有抗炎作用，可抑制 NF-κB 活性和促炎细胞因子产生，维持肠道屏障完整性。PD患者体内 SCFA 产生菌丰度降低，补充 SCFA 或其产生菌（如产丁酸的布劳特氏菌）可减轻神经炎症，保护多巴胺能神经元。益生菌补充和粪便微生物移植（FMT）可调节肠道菌群平衡，修复肠道屏障，改善PD患者的运动和非运动症状，已在临床前和临床研究中显示出良好疗效。 诊断与治疗展望： 基于适应性免疫和自身免疫机制，可开发多种PD诊断生物标志物：包括外周血中α-突触核蛋白反应性T淋巴细胞的定量检测、自身抗体谱分析，以及CD4⁺T 淋巴细胞转录因子（如GATA3、FOXP3、STAT1）的表达水平检测，这些标志物有助于PD的早期筛查和病情监测。 治疗策略探索：①免疫调节治疗：GM-CSF可通过诱导Tregs增殖和耐受性树突状细胞生成，减轻神经炎症，已在临床试验中显示出改善 PD患者运动功能的效果；针对α-突触核蛋白的疫苗和单克隆抗体（如普拉西那珠单抗、BIIB054）可调节自身免疫反应，减少α-突触核蛋白聚集。②肠道靶向治疗：益生菌补充和 FMT 可修复肠道菌群失调，降低肠道炎症和通透性，进而减轻中枢神经炎症，为PD治疗提供了无创、安全的新方向。③联合治疗：PD病理机制复杂，单一靶向治疗效果有限，未来需开发针对免疫失调、α- 突触核蛋白聚集、肠道菌群失衡等多环节的联合治疗方案，以更有效地阻止疾病进展。 本综述系统阐明了适应性免疫失衡、自身免疫激活及肠道微生物群-免疫系统轴紊乱在PD发病机制中的核心作用。T 淋巴细胞亚群失衡、PD相关蛋白引发的自身免疫反应、肠道菌群失调介导的免疫炎症瀑布，共同促进了多巴胺能神经元退变。基于这些机制开发的生物标志物有望实现PD的早期诊断，而免疫调节治疗和肠道靶向治疗则为PD的临床干预提供了新策略。未来研究需进一步明确各机制间的相互作用，优化联合治疗方案，为PD患者提供更有效的治疗选择。 2.8. 人工智能辅助分型的精准治疗在HR+/HER2-乳腺癌治疗中提升疗效：LINUX试验 标题：Precision treatment with artificial intelligence assisted subtyping enhances therapeutic efficacy in HR+/HER2– breast cancer: The LINUXtrial 发表期刊：Cancer Cell（2025年12月） 作者：Lei Fan等 研究背景： HR+/HER2−乳腺癌占所有乳腺癌病例约2/3， CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为一线标准方案，一般中位无进展生存期（PFS）为2-2.5年，但耐药后的治疗选择有限，中位PFS通常不超过6个月。尽管抗体药物偶联物（ADC）如T-DXd等为后线治疗带来突破，但其疗效仍受限于患者筛选机制及毒性反应。因此，基于分子特征的精准分型与治疗策略成为提高疗效的关键。 近年来，多组学技术与人工智能在肿瘤分型与治疗预测中展现出巨大潜力。本研究团队前期通过整合基因组、蛋白组等多组学数据，利用相似网络融合（SNF）算法，将HR+/HER2−乳腺癌分为四个具有明确分子特征的亚型：SNF1（经典管腔型）、SNF2（免疫型）、SNF3（增殖型）和SNF4（RTK驱动型）。为进一步推动其临床转化，我们开发了基于数字病理与深度学习的AI分型模型，仅通过分析患者常规的 H&E 染色病理切片，就能准确预测这四种 SNF 亚型。这避免了昂贵复杂的多组学检测，使得精准分型在临床实践中大规模应用成为可能。 LINUX试验（BCTOP-L-M05）旨在验证基于AI辅助SNF分型的精准治疗在HR+/HER2−晚期乳腺癌中的疗效与安全性，为个体化治疗提供循证依据。 我们报告了LINUX（NCT05594095）试验的结果，这是一项多中心、随机、对照的II期平台试验，旨在评估细胞周期依赖激酶（CDK） 4/6抑制剂耐药的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的转移性乳腺癌的精准治疗方案的有效性。共有105名患者通过人工智能辅助分类被分为四个相似性网络融合（SNF）亚型，并随机分配接受基于亚型的精准治疗（N = 70）或医生选择的疗法（N = 35）。结果显示，与对照组相比，基于亚型的治疗组的无进展生存期（主要终点）客观缓解率更高：SNF1组为10%对0%，SNF2组为65%对30%，SNF3组为40%对30%，SNF4组为70%对20%。两组中均有37%的患者出现了3-4级治疗相关不良事件。这一结果凸显基于亚型的精准治疗在临床上的获益，尤其是SNF2和SNF4亚型，值得在III期临床试验中进行进一步验证。 研究目的： 旨在验证基于AI辅助SNF分型的精准治疗在HR+/HER2−晚期CDK耐药乳腺癌中的疗效与安全性，为个体化治疗提供循证依据。 研究方法： 过人工智能辅助分类，将105名患者分为四种相似性网络融合（SNF）亚型，并随机分配到接受基于亚型的精准治疗（N = 70）或医生选择的疗法（N = 35）。 治疗方案：SNF1：依维莫司（mTOR抑制剂）+ 内分泌治疗；SNF2：卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）+ 法米替尼（VEGFR抑制剂）+ 化疗；SNF3：氟唑帕利（PARP抑制剂）+ 化疗；SNF4：阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）+ 化疗。 精准治疗方案根据SNF亚型制定：SNF1：依维莫司（mTOR抑制剂）＋内分泌治疗；SNF2：卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）＋法米替尼（VEGFR抑制剂）＋化疗；SNF3：氟唑帕利（PARP抑制剂）＋化疗；SNF4：阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）+ 化疗。 对照组接受医师选择的化疗方案（包括卡培他滨、白蛋白紫杉醇、长春瑞滨或艾立布林），治疗持续至疾病进展、不可耐受毒性或患者退出。 主要结果： 客观缓解率（ORR）：精准治疗组整体ORR为51%，显著高于对照组的23%。SNF1亚型为10% vs. 0%，SNF2亚型为65% vs. 30%，SNF3亚型为40% vs. 30%，SNF4亚型为70% vs. 20%。SNF1与SNF3亚型未达到成功标准（后验概率P＞80%）。 无进展生存期（PFS）：SNF1亚型为1.8月 vs. 1.7月（HR = 0.84, 95% CI: 0.24–2.90, p = 0.78)，SNF2亚型为8.1月vs. 4.3月（HR = 0.40, 95% CI: 0.17–0.93, p = 0.034)，SNF3亚型为5.2月vs. 5.5月（HR = 0.88, 95% CI: 0.39–1.97, p = 0.76).，SNF4亚型为7.0 月vs. 3.4月。SNF2和SNF4亚型精准治疗组中位PFS显著延长。 安全性：两组中≥3级治疗相关不良事件发生率均为37%，最常见为中性粒细胞减少和白细胞减少，未发现新的安全性信号。 研究结论： LINUX试验表明，基于AI辅助SNF分型的精准治疗可显著提高HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的治疗反应，尤其在SNF2和SNF4亚型中表现突出。该策略为乳腺癌个体化治疗提供了新范式，未来可进一步整合ADC、新型靶向药物等，优化治疗体系。 2.9. 替尔泊肽与度拉糖肽在2型糖尿病患者中心血管获益的对照研究 标题：Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes 发表期刊：The New England Journal of Medicine（2025年12月） 作者：Stephen J Nicholls等 研究背景 替尔泊肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双重激动剂，对血糖和体重控制良好，但对心血管影响尚不明确。 研究目的 旨在比较替尔泊肽与度拉糖肽在2型糖尿病患者治疗中的心血管获益情况。 研究方法 我们开展了一项主动对照、双盲非劣势试验，随机分配2型糖尿病和动脉粥样硬化心血管患者，按1：1比例接受每周注射一次替尔泊肽（最高15毫克）或度拉糖肽（1.5毫克）的皮下注射，后者已被证明能降低心血管事件发生率。主要终点为心血管死亡、心肌梗死或脑卒中的综合指标，测试了替泽帕肽与度拉肽的非劣势性，风险比95.3%置信区间上限的边际为1.05。低于1.00的上限被认为表明替尔泊肽优于度拉糖肽。 主要结果 2020年5月29-2022年6月27日，共有13,299名患者接受了随机分组;其中134人因未符合纳入标准被排除。因此，修正后的意向治疗人群包括6586名替尔泊肽组患者和6579名度拉糖肽组患者。患者的平均年龄为64.1±8.8岁，女性占29.0%，平均体重指数（BMI）为32.6±5.5，平均糖化血红蛋白水平为8.4±0.9%，糖尿病平均病程为14.7±8.8年。 替尔泊肽组中801例（12.2%）观察到主要终点，而度拉糖肽组为862例（13.1%）（风险比0.92;95.3%置信区间0.83-1.01;P = 0.003表示非劣;P = 0.09 表示更优）。具体来说，心血管死亡分别在367例替尔泊肽组患者（5.6%）和408例度拉糖肽组患者（6.2%）中发生（风险比，0.89；95% CI，0.77至1.02），心肌梗死分别在311例患者（4.7%）和357例患者（5.4%）中发生（风险比，0.86；95% CI，0.74-1.00）。卒中分别在229例患者（3.5%）和249例患者中发生（3.8%）（风险比，0.91；95% CI，0.76-1.09）。心血管死亡、心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建（一个复合次要终点）分别在替尔泊肽组1089例患者（16.5%）和度拉糖肽组1217例患者（18.5%）中发生（风险比，0.88；95% CI，0.81-0.96）。心血管死亡或因心力衰竭住院或紧急就诊（另一个复合次要终点）分别在替尔泊肽组512例患者（7.8%）和度拉糖肽组557例患者（8.5%）中发生（风险比，0.91；95% CI，0.81-1.03）。 糖化血红蛋白水平在替尔泊肽组降至6.73%（50 mmol/mol）（较基线变化为-1.66个百分点），在度拉糖肽组降至7.51%（59 mmol/mol）（较基线变化为-0.88个百分点），组间差异为-0.78个百分点（-9 mmol/mol；95% CI，-0.84至-0.72 [-9至-8]）。替尔泊肽组体重降低了11.6%，度拉糖肽组降低了4.8%（组间差异为-6.8个百分点；95% CI，-7.1至-6.5）。甘油三酯水平分别降低了24.2%和10.2%（组间差异为-15.6个百分点；95% CI，-16.9至-14.3）。 两组在不良事件、严重不良事件或导致试验停止的不良事件发生率上并没有实质性差异。严重低血糖发生在替尔泊肽组和度拉糖肽组比例分别为0.7%（49例患者）的和0.7%（48例患者），胃肠道不良事件发生在替尔泊肽组和度拉糖肽组比例分别为42.5%和35.9%，恶心两组分别为25.1%和22.4%，腹泻分别为24.8%和19.1%。 研究结论 在2型糖尿病合并动脉粥样硬化心血管患者中，替尔泊肽在心血管死亡、心肌梗死或脑卒中系列指标上不优于度拉糖肽。 2.10. 多重耐药HIV患者在接受抗CD4结构域1抗体（UB-421）和来那帕韦治疗后观察到持续病毒抑制 标题：Sustained virologic suppression of multidrug-resistant HIV in an individual treated with anti-CD4 domain 1 antibody and lenacapavir 发表期刊：Nature Medicine（2025年2月） 作者：M. Ali Rai 等 研究背景： 尽管不断开发新型抗逆转录病毒药物，多重耐药性（MDR）人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的临床治疗仍然充满挑战。UB-421是一种Fc非糖基化、不耗T细胞的人源化IgG1，能结合人类淋巴细胞CD4分子的结构域1。在最近的一项二期研究中，单用UB-421被证明能有效抑制抗逆转录病毒治疗（ART）中断的HIV感染患者（PWH）的血浆病毒血症，且无UB-421耐药性出现。此外，最近一项从11个携带MDR HIV患者获取的93个病毒分离株的体外试验发现UB-421无耐药性。本文报告了一名患有MDR和卡波西肉瘤（KS）的多重耐药HIV患者的纵向研究结果，该患者接受了每周一次UB-421输注和半年一次来那帕韦注射的新治疗方案。 研究目的： 评估UB-421在多重耐药性HIV感染者治疗中的有效性及耐药情况。 研究方案和主要结果： 该病例为美国国立卫生研究院收治的一名多重耐药、接受抗逆转录病毒治疗（ART）失败的58岁男性，患者从1989年开始治疗，最初使用齐多夫定单药治疗，此后30多年经历了多种ART，转至我院时治疗方案包括福替沙韦 (Fostemsavir)、伊巴利珠单抗（ibalizumab）、达芦那韦/利托那韦（darunavir/ritonavir）和替诺福韦/恩曲他滨（tenofovir/emtricitabine），检查显示多重耐药，左脚踝出现了KS并伴有淋巴水肿，初始HIV病毒载量为295,656个拷贝数/毫升，CD4+ T细胞计数为23个/立方毫米。 患者开始每周输注UB-421（5毫克/公斤）并每6个月注射一次来那帕韦。他继续使用替诺福韦/恩曲他滨，同时预防性使用用磺胺甲恶唑/甲氧苄啶和阿奇霉素。如下图所示，他在接受UB-421和来那帕韦后，HIV血浆病毒血症在最初两周内显著下降，随后随着时间推移以较慢的速度继续下降。尽管他的CD4+ T细胞数量逐渐增加，但踝部周围的KS病灶扩散并增加，这可能是由于治疗前免疫系统严重受损的较长时间，或免疫重组炎症综合征所致（下图）。患者开始使用脂质体多柔比星（下图）。然而，他接受了三个疗程多柔比星治疗（分别在第12、15和19周）后因为副作用停药，此后他的CD4+ T细胞计数逐渐增加，而他的HIV病毒载量持续下降，第29周首次达到每毫升小于20个拷贝数（下图）。然而，他的KS病变恶化，给予PD-1治疗后，KS改善，多个病灶被压平（下图）。 UB-421和来那帕韦的治疗导致患者的HIV血浆病毒血症迅速下降，随后经历了持续超过30周的第二阶段下降（下图）。血浆病毒第二阶段下降速度低于预期，促使我们纵向研究UB-421和来那帕韦药代动力学及其体外易感性，数据表明，尽管残留的病毒仍持续较长时间，但患者体内的病毒对UB-421和来那帕韦均保持敏感。 研究结论： 我们证明通过用UB-421靶向CD4的结构域1，可以实现对多重耐药、多种治疗失败且无其他有效方案的HIV患者的病毒控制。进一步研究还需要增强UB-421的在体内的药代动力学。即便如此，UB-421仍可被视为直接作用或伴随药物，用于治疗多重耐药或泛耐药且伴随病毒诱发癌症或危及生命的HIV患者。此外，单用UB-421通过持续降低初始血浆病毒负荷，显示出单药治疗多重感染HIV患者的潜力，也为其他需要降低病毒载量的方案提供了新思路。 3. 风险提示 技术转化不及预期，后续临床试验失败风险。 国泰海通证券，政策和产业研究院 国泰海通证券政策和产业研究院旨在更好地为客户提供买方视角研究服务，让研究回归本质。研究院希望通过跨行业、跨领域、跨部门协同，做产业里最专业的金融专家，打造高端智库平台。研究院当前主要开展政策研究、产业研究和国别研究。 声明 本公司具有中国证监会核准的证券投资咨询业务资格 01 分析师声明 作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格或相当的专业胜任能力，保证报告所采用的数据均来自合规渠道，分析逻辑基于作者的职业理解，本报告清晰准确地反映了作者的研究观点，力求独立、客观和公正，结论不受任何第三方的授意或影响，特此声明。 02 免责声明 本公众订阅号(微信号: industryRCofG)为国泰海通证券政策和产业研究院依法设立并运营的微信公众订阅号。 本订阅号不是国泰海通证券研究报告发布平台。本订阅号所载内容均来自于国泰海通证券政策和产业研究院已正式发布的研究报告，如需了解详细的证券研究信息，请具体参见国泰海通证券政策和产业研究院发布的完整报告。本订阅号推送的信息仅限完整报告发布当日有效，发布日后推送的信息受限于相关因素的更新而不再准确或者失效的，本订阅号不承担更新推送信息或另行通知义务，后续更新信息以国泰海通证券政策和产业研究院正式发布的研究报告为准。 本订阅号所载内容仅面向国泰海通证券研究服务签约客户。因本资料暂时无法设置访问限制，根据《证券期货投资者适当性管理办法》的要求，若您并非国泰海通证券研究服务签约客户，为控制投资风险，还请取消关注，请勿订阅、接收或使用本订阅号中的任何信息。如有不便，敬请谅解。 市场有风险，投资需谨慎。在任何情况下，本订阅号中信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议。在决定投资前，如有需要，投资者务必向专业人士咨询并谨慎决策。国泰海通证券及本订阅号运营团队不对任何人因使用本订阅号所载任何内容所引致的任何损失负任何责任。 本订阅号所载内容版权仅为国泰海通证券所有。任何机构和个人未经书面许可不得以任何形式翻版、复制、转载、刊登、发表、篡改或者引用，如因侵权行为给国泰海通证券政策和产业研究院造成任何直接或间接的损失，国泰海通证券政策和产业研究院保留追究一切法律责任的权利。