A Randomized, Open-label, Phase 3 Study of Setidegrasib (ASP3082) Versus Docetaxel in Participants With KRAS G12D-mutated Locally Advanced (Unresectable) or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Who Have Progressed on or After Platinum Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitor Therapy (CPI)

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common type of lung cancer. The first treatment is usually chemotherapy, given with another treatment that targets specific proteins on cancer cells. If the cancer gets worse, the next main treatment is usually a medicine called docetaxel. This treatment doesn't stop most people's cancer from getting worse for very long. Other treatments are needed to improve outcomes in people with NSCLC.
Genes give your body instructions on how to make proteins. Proteins are needed to keep the body working properly. Many types of cancer are caused by changes in certain genes, making them faulty. Many people with NSCLC have a faulty KRAS gene in their tumor. One such change in the KRAS gene is called a G12D mutation. Researchers are looking for ways to stop the actions of abnormal proteins made from the KRAS G12D mutation.
Setidegrasib (ASP3082) is thought to remove some of the abnormal proteins made from the faulty KRAS gene. Before setidegrasib can become available as a treatment, studies need to be done.
This study is for people with NSCLC with a faulty KRAS gene in their tumor. In this study, some people will be given setidegrasib and some people will be given docetaxel. The main aims are to learn how long people who are given setidegrasib live with cancer without it getting worse, compared to people who are given docetaxel, and if they live for longer. Other aims are to check tumor response, symptoms, how the body processes setidegrasib, and its safety, compared with docetaxel.
The main aims of study are to learn how long people who are given setidegrasib live with cancer without it getting worse, compared to people who are given docetaxel and if people who are given setidegrasib live for longer compared to people who are given docetaxel.
People in this study will be adults with locally advanced, unresectable or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with the G12D mutation in their KRAS gene. Locally advanced means the cancer has spread to nearby tissue. Unresectable means the cancer cannot be removed by surgery. Metastatic means the cancer has spread to other parts of the body. They have had no more than 2 previous treatments for their cancer. The key reasons people cannot take part are if they have different faulty genes in their tumor which can be targeted with other treatments, have symptomatic or untreated cancers that have spread from the lung into the brain or nervous system, their cancer has spread to the thin tissue that covers the brain and spinal cord (leptomeningeal disease), or they have recently had other active cancers that required treatment.
In this study, people will either receive setidegrasib or docetaxel. Whether people receive setidegrasib or docetaxel is decided by chance, not by the study doctor. Both study treatments are given slowly through a tube into a vein (infusion). People will continue to receive study treatment until their cancer gets worse, they can't tolerate the study treatment, they start other cancer treatment, they or the doctor decides the person should stop receiving study treatment, or sadly, they pass away. Some people on docetaxel may be able to switch to setidegrasib during the study if their cancer becomes worse. There will be safety checks at each visit, and the doctors will continue to check for medical problems and people's wellbeing throughout the study. People will continue to have scans of their tumor every 6 weeks for the first year, then every 9 weeks until their cancer becomes worse. After people's cancer becomes worse, clinic staff will telephone people every 12 weeks to check on their cancer.

开始日期2026-04-28

申办/合作机构

Astellas Pharma Global Development, Inc.

NCT07483983

/ Recruiting临床2期IIT

Phase 2, Multicenter, Open Label, Platform Study Investigating ASP3082 in Patients With Metastaic/Locally Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) and Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC), With Biomarker Analysis to Characterize Response/Resistance

UNLOCK ASP3082 is an open label, single arm, multicenter, phase 2 platform study that aims to evaluate the mechanisms of action and resistance to ASP3082 in metastatic/locally advanced Non-Samll-Cell Lung Cancer (NSCLC) and Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) with the presence of KRAS G12D mutation. The two cohorts of patients are the following : i. cohort NSCLC : patients with NSCLC with KRAS G12D mutation. ii. cohort PDAC : patients with PDAC with KRAS G12D mutation. Patients enrolled in the both cohorts will receive treatment with ASP3082 at the dose of 600 mg QW thereafter in a 21-day cycle. ASP3082 will be administred in intravenous route until disease progression, unacceptable toxicity, or consent withdrawal. Tumor and blood samples will be collected at baseline, on-treatment and at the end of treatment visit only from patients who develop acquired resistance (acquired resistance is defined as a best response of CR, PR, or SD lasting more than 6 months, followed by PD).

开始日期2026-03-25

申办/合作机构

Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris

[+1]

NCT07409272

/ Recruiting临床3期

A Phase 3, Double-blind, Placebo-controlled, Randomized Study to Assess the Efficacy and Safety of ASP3082 in Combination With mFOLFIRINOX or NALIRIFOX as First-line Treatment in Participants With KRAS G12D Mutated Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma

Pancreatic cancer is difficult to diagnose early. By the time people have been diagnosed, the cancer has usually spread to other parts of the body (metastatic). The standard treatment is chemotherapy, but other treatments are needed to improve outcomes in people with pancreatic cancer. The first treatment that people usually receive is chemotherapy. At the time this study started, some of the main standard chemotherapies for pancreatic cancer were mFOLFIRINOX or NALIRIFOX.
Genes give your body instructions on how to make proteins. Proteins are needed to keep the body working properly. Many types of cancer are caused by changes in certain genes, making them faulty. Many people with pancreatic cancer have a faulty KRAS gene. One such change in the KRAS gene is called a G12D mutation. Researchers are looking for ways to stop the actions of abnormal proteins made from the KRAS G12D mutation.
This study is about setidegrasib given with chemotherapy in people with pancreatic cancer who have the KRAS G12D mutation. Before setidegrasib can become an approved treatment, clinical studies need to be completed to understand how it works and how safe it is.
The main aim is to learn if people who are given setidegrasib with chemotherapy live for longer than people who are given placebo with chemotherapy. Other aims are to learn if setidegrasib delays the cancer and symptoms returning, how the body processes setidegrasib, and its safety, when given with chemotherapy.
People in this study will be adults with metastatic pancreatic cancer with the G12D mutation in their KRAS gene. Surgery or radiotherapy will not be an option to cure their cancer.
People cannot take part if the cancer cells have spread to the thin tissue covering the brain and spinal cord (leptomeningeal disease), have symptoms of cancer in the brain or nervous system, or have recently had some other cancers that required treatment.
In this study, people are given either setidegrasib with mFOLFIRINOX or NALIRIFOX chemotherapy, or a placebo with mFOLFIRINOX or NALIRIFOX chemotherapy. Whether people receive setidegrasib or placebo is decided by chance. The study doctor decides which chemotherapy (mFOLFIRINOX or NALIRIFOX) people receive. People will only receive NALIRIFOX chemotherapy (with setidegrasib or placebo) after the safety of setidegrasib with NALIRIFOX chemotherapy has been confirmed in another ongoing setidegrasib study. All of the study treatments are given slowly through a tube into a vein (infusion). People will continue to receive study treatment until their cancer gets worse, they can't tolerate the study treatment, they start other cancer treatment, they or the doctor decides the person should stop receiving study treatment, or sadly they pass away. There will be safety checks at each visit, and the doctors will continue to check for medical problems and people's wellbeing throughout the study.

开始日期2026-02-17

申办/合作机构

Astellas Pharma Global Development, Inc.

100 项与 Setidegrasib 相关的临床结果

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项与 Setidegrasib 相关的文献（医药）

2026-04-09·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Setidegrasib in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer

Article

作者: Inagaki, Chiaki ; Hollebecque, Antoine ; Cui, Daniel ; Kitano, Shigehisa ; You, Benoît ; Lu, Ying ; Saito, Takeshi ; Cassier, Philippe A. ; Nishina, Tomohiro ; Kadam, Shilpa ; Jung, Minkyu ; Berlin, Jordan D. ; Herzberg, Benjamin O. ; Ueno, Makoto ; Paz-Ares Rodríguez, Luis ; Pelster, Meredith S. ; Morgensztern, Daniel ; Fountzilas, Christos ; Wang, Judy S. ; Tolcher, Anthony W. ; Kasi, Anup ; Park, Wungki ; LoRusso, Patricia ; Macarulla, T ; Gill, Stanley C. ; Shetty, Aditya ; Italiano, Antoine ; Kuboki, Yasutoshi ; Sakai, Daisuke ; Shoji, Hirokazu ; Jänne, Pasi A. ; Toyoshima, Junko ; Spira, Alexander I. ; Goldman, Jonathan W. ; Kim, Sang-We ; Fujii, Hisaki

BACKGROUND:

The KRAS p.G12D variant occurs in 5% of patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) and is the most common substitution variant in pancreatic ductal adenocarcinoma, occurring in 40% of patients, but no targeted therapies directed against this variant are currently approved for clinical use. Setidegrasib (ASP3082) is a first-in-class KRAS G12D-targeted protein degrader.

METHODS:

We conducted this phase 1 study to evaluate the safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and antitumor activity of setidegrasib in patients with previously treated advanced solid tumors harboring KRAS p.G12D variants. The primary objectives were to evaluate the safety profile, as indicated by dose-limiting toxic effects and adverse events (the primary end points), and to determine the phase 2 dose. Setidegrasib was administered intravenously once weekly at doses of 10 to 800 mg.

RESULTS:

Overall, 203 patients were enrolled. Among the 76 patients who received setidegrasib at a dose of 600 mg, which was ultimately selected as the phase 2 dose, adverse events occurred during treatment in all the patients, with events of grade 3 or higher in 42%. Treatment-related adverse events occurred in 93% of the patients; the most common were transient infusion-related reactions (in 80%) and nausea (in 30%). Adverse events led to discontinuation in 2 patients. Among the 45 patients with NSCLC who received the 600-mg dose, 36% (95% confidence interval [CI], 22 to 51) had a partial response, the median progression-free survival was 8.3 months (95% CI, 4.1 to could not be estimated), and the estimated 12-month overall survival was 59% (95% CI, 40 to 74). Among the 21 patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma who received the 600-mg dose as second- or third-line treatment (of whom 67% received setidegrasib as third-line treatment), 24% (95% CI, 8 to 47) had a response, the median progression-free survival was 3.0 months (95% CI, 1.4 to 6.9), and the median overall survival was 10.3 months (95% CI, 4.2 to 13.0).

CONCLUSIONS:

Setidegrasib was associated with antitumor activity and a low incidence of treatment discontinuation due to adverse events in patients with previously treated advanced KRAS p.G12D-mutated NSCLC or pancreatic ductal adenocarcinoma. (Funded by Astellas Pharma; ClinicalTrials.gov number, NCT05382559.).

2026-01-12·Cancer Discovery

“The RAS Dam Has Broken”

Article

ASP3082, a proteolysis targeting chimera that targets mutant KRASG12D, and elironrasib, a tri-complex inhibitor of KRASG12C in the “on” state, showed encouraging efficacy and safety in separate phase I trials.

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项与 Setidegrasib 相关的新闻（医药）

2026-08-04

·药试同缘

昨日临床试验登记平台新增 17 项临床试验

昨日 CDE 药物临床试验登记平台新增 17 项临床试验，重点关注 1、RO7126209 注射液（Trontinemab） CTR20262874 | 罗氏 | 阿尔茨海默病（AD）预防 | III 期 Trontinemab（RO7126209）是罗氏开发的 Brainshuttle™ 双特异性 2+1 抗体，通过重组融合技术将抗 Aβ 单抗（源于 Gantenerumab）与转铁蛋白受体 1（TfR1）大脑穿梭模块结合，实现主动穿越血脑屏障。与传统抗 Aβ 抗体相比，Brainshuttle™ 技术可将脑内抗体浓度提升数倍，在更低剂量下实现高效淀粉样蛋白清除且 ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像异常-水肿）发生率低于 5%。来源：AAIC 2026 专题研究会议（罗氏官方新闻稿，2026 年 7 月 7 日） 2、ASP3082 注射液（Setidegrasib） CTR20262991 | 安斯泰来 | KRAS G12D 突变非小细胞肺癌 | III 期 Setidegrasib 是全球首个进入 III 期的 KRAS G12D 靶向蛋白降解剂（PROTAC）。与传统小分子抑制剂"阻断"信号不同，Setidegrasib 通过同时结合 KRAS G12D 突变蛋白和 VHL E3 连接酶，形成三元复合物，借助泛素-蛋白酶体系统将致癌蛋白直接降解消除。I 期药效学数据显示：600 mg 推荐剂量下，NSCLC 患者肿瘤组织中 KRAS G12D 蛋白中位降解率达 70.6%。来源：NEJM（2026 年 3 月 25 日在线发表） 3、SYS6090 注射液 CTR20262910 | 石药集团 | 晚期或转移性结直肠癌 | Ib/II 期 SYS6090 是一种重组全人源抗 PD-1 且融合 IL-15 的融合蛋白——"左臂"靶向 PD-1 阳性肿瘤浸润免疫细胞阻断 PD-1/PD-L1 免疫抑制；"右臂"结合 IL-15 受体激活下游信号通路，促进免疫细胞（NK 细胞、CD8+ T 细胞）活化和增殖。临床前研究显示，其抗肿瘤活性显著优于 PD-1 单抗和 IL-15 单药。来源：石药集团港交所自愿公告（2026 年 8 月 3 日） 4、Elecoglipron（AZD5004） CTR20262982 | 阿斯利康 | 肥胖/超重 | III 期 Elecoglipron（AZD5004/ECC5004）是诚益生物开发、阿斯利康引进的口服小分子 GLP-1 受体激动剂，与小分子 GLP-1 不同，它不需要注射，且无饮食/饮水限制。来源：阿斯利康官方新闻稿（2026 年 6 月 9 日）、《柳叶刀》（ADA 2026 同步发表） #临床试验日报 #新药研发 #阿尔茨海默病 #KRAS #GL P1 #蛋白降解剂 #创新药 ⚠️ 仅供资讯参考，不构成医疗和投资建议 📖 数据来源：CDE 药物临床试验登记与信息公示平台（2026-08-03）

2026-08-03

·Ai药研实验室

RAS化学与专利战争：同样靶向KRAS，分子设计究竟差在哪里？

RAS(ON)竞争地图系列 Part 4Ailab Target Intelligence Report #001 — Part 4 Draft 这一篇不把KRAS项目再排成一张“谁更领先”的管线表，而是换一个更接近药物研发现场的问题：当一个新项目说自己是KRAS inhibitor时，我们应该先看什么？答案不是先看公司名字，也不是先看一句“pan-KRAS”“RAS(ON)”或“best-in-class”。更可靠的读法是五个问题：它控制哪一种RAS状态？通过什么物理机制实现控制？是否依赖CypA、VHL这类蛋白伙伴？这种设计在化学结构、PK/PD和耐药上付出什么代价？公开结构、专利example和临床候选物之间能否互相印证？图1｜KRAS小分子策略的机制地形图。来源：Ailab基于公开机制分类绘制。证据标签：Fact for public mechanism categories; Inference for conceptual positioning. Data cutoff: 2026-07-31. 本图为概念图，不代表具体候选物结构。一、先把“KRAS inhibitor”拆成结构问题 KRAS不是一个静止的靶点，而是一个在GDP/OFF与GTP/ON之间循环的小GTP酶。药物进入这个系统时，可以选择不同入口：锁住GDP态、直接占据Switch-II pocket、借助CypA创造新的复合界面、把突变残基变成共价锚点，或者通过PROTAC把KRAS拖向E3连接酶并降解掉。这几种路线看起来都叫“打KRAS”，但它们的化学任务完全不同。OFF-state抑制剂要解决的是如何抓住低活性构象并延缓再激活；direct ON/OFF抑制剂要证明自己不是只在一个状态里漂亮；CypA分子胶要证明三元复合物形成、协同性和效应物遮挡是真实可持续的；共价项目要在反应性、选择性和安全窗口之间找平衡；降解剂则要同时考虑KRAS结合端、linker、E3配体、三元复合物几何和细胞渗透性。所以，化学与专利分析的第一原则是：不要从宣传词反推结构机制。没有公开结构时，就写public structure not resolved；没有候选物SMILES时，就不要画“看起来像”的分子；专利Markush很宽时，不能把其中一个example自动等同于临床候选物。二、Switch-II pocket：第一代成功范式留下的化学语言 Switch-II pocket之所以成为KRAS药物史上的转折点，是因为它把一个长期被认为“无口袋”的蛋白，转化为一个可以通过构象诱导暴露、疏水填充和极性相互作用稳定的小分子结合位点。sotorasib和adagrasib代表了G12C共价路线的成熟范式：利用突变Cys12作为锚点，把不可逆或长效共价结合嵌入SII-P附近，从而偏向GDP/OFF态并阻断重新激活。公开结构层面，sotorasib可追溯到RCSB PDB 6OIM，标题即为human KRAS G12C covalently bound to AMG 510；adagrasib/MRTX849有G12C相关结构6USX，也有WT KRAS GDP-bound复合物9O0R。这些结构可以作为确定结构截图来源。它们支持的是“特定蛋白-配体复合物确实公开存在”，但不自动支持任何候选物间的专利覆盖或侵权判断。 MRTX1133把Switch-II pocket路线推进到G12D。公开PDB 7RPZ显示KRAS G12D与MRTX-1133复合物，RCSB记录为X-ray diffraction结构，分辨率1.30 Å，释放日期为2021-12-22。这个结构的意义在于：G12D并没有像G12C那样提供容易利用的半胱氨酸共价锚点，MRTX1133依赖非共价高亲和力和构象塑造来完成选择性。但MRTX1133也是一个重要的开发教训。ClinicalTrials.gov登记研究NCT05737706显示，该项目状态为Terminated，停止原因登记为“Formulation challenges”，且记录说明研究在Phase 2启动前终止、实际只进行了Phase 1。因此在本文中，MRTX1133应被定位为机制标杆和药化突破，而不是当前临床领先竞品。更重要的是，不能把“制剂受挫”武断归因于某个单一结构性质，除非有直接公开来源把分子性质、处方策略和终止原因连起来。三、四种结合策略：看起来相似，物理机制完全不同下面这张图用于给读者建立一个“先问物理机制”的框架。Switch-II是直接结合口袋；CypA molecular glue依赖presenter protein创造复合界面；共价路线依赖残基选择性化学反应；PROTAC则通过linker组织KRAS与E3连接酶，目标是改变蛋白命运。图2｜四类KRAS结合策略比较。来源：Ailab机制示意。证据标签：Fact for high-level modality; Inference for simplified visual abstraction. Data cutoff: 2026-07-31. 本图不是分子结构图，不推断候选物具体接触、warhead几何或三元复合物形状。 direct dual-state ON/OFF抑制剂最容易被误解。本文把“dual-state”作为机制分类使用，指同一分子被公开证据支持可直接作用于GDP/OFF与GTP/ON两种状态；它不同于“RAS(ON)”这类强调活性态捕获的机制标签，也不同于公司宣传语里的宽泛“pan-KRAS”。一个项目如果说自己覆盖GDP与GTP状态，并不等于它属于CypA三元复合物路线，也不等于一定优于OFF-state抑制剂。真正要问的是：是否有结构生物学证据证明GDP态和GTP态都能直接结合？是否阻断RAF-RBD结合？是否影响nucleotide exchange？对WT RAS保留程度如何？residence time是否支持持续覆盖？ VS-7375/GFH375应放在direct KRAS G12D ON/OFF抑制剂框架下理解，它与CypA分子胶不同。JAB-23E73目前应谨慎写作：加科思公开描述为可抑制多种KRAS突变ON/OFF状态，但是否依赖CypA、具体结合口袋和结构机制，必须以原始专利和结构资料核验为准。若没有直接证据，分类应写为company-described pan-KRAS ON/OFF inhibitor; structural mechanism not publicly resolved。 ERAS-4001也应保持同样边界：若公开资料只支持pan-KRAS direct inhibitor或state profile待验证，就不能把它强行归入CypA tri-complex。这个边界看似保守，但对药物研发读者很关键，因为错误分类会误导后续对化学结构、耐药和联合治疗策略的判断。四、CypA分子胶：真正改变的是界面，而不是只换了状态标签 Revolution路线的核心不是简单“打ON态”，而是用小分子和Cyclophilin A一起诱导形成RAS-compound-CypA三元复合物。这个机制的化学挑战是双重的：分子既要与CypA形成合适的二元或预组织结合，也要在三元复合物中创造足够稳定、协同且能遮挡效应物结合的复合界面。 daraxonrasib/RMC-6236代表multi-selective RAS(ON)抑制思路，zoldonrasib/RMC-9805和elironrasib/RMC-6291则体现allele-selective与共价tri-complex方向。临床前tool compound如RMC-7977必须与临床资产区分，不能因为机制相似就写成临床候选物。嘉越/Joyo与Erasca的JYP0015/ERAS-0015需要单独记录授权关系和全球权益变化。Erasca已明确披露ERAS-0015为CypA-dependent pan-RAS molecular glue，因此可以归入CypA-mediated RAS(ON) tri-complex类别。若公司材料声称其对比RMC-6236有优势，必须标注为company-reported preclinical comparison，不能把它改写成独立验证结论。在化学与专利视角下，CypA分子胶最值得看的不是“像不像某个竞品”，而是CypA-binding moiety、macrocycle或linker如何组织界面，三元复合物协同性是否被结构或生化实验支持，以及multi-selective与allele-selective项目在warhead、linker、立体化学和构象约束上的保护重点。结构相似性可以用于化学空间比较，但不能推导FTO、侵权或claim coverage。五、共价设计：G12C是锚点，G12D是难题 G12C成功的药化直觉相对清楚：突变位点引入Cys，提供可被选择性利用的亲核残基。warhead设计的关键是反应性不能太强，否则选择性和安全性会被牺牲；也不能太弱，否则靶点占有率和药效持续性不足。G12C共价抑制剂的结构公开和临床经验，构成了理解后续RAS共价项目的参照系。 G12D更难，因为Asp不是Cys。Asp12的羧酸侧链可以提供电性与识别机会，但不天然提供像Cys12那样容易利用的共价锚点。因此，G12D共价或准共价项目如果声称实现突变残基锚定，需要特别关注反应路径、先形成非共价复合物再发生慢速共价反应的证据、warhead反应性、候选物选择性和安全性数据。没有这些证据时，不能用一张概念图替代机制证明。专利阅读也要按这个逻辑拆：先看composition of matter或Markush核心是否覆盖关键骨架，再看example是否给出明确结构和活性数据，然后看候选物映射是否有公司披露、论文、会议摘要或注册信息支持。一个漂亮的example不是临床候选物；一个广泛Markush也不是法律结论。六、PROTAC降解：ASP3082为什么不是普通抑制剂 ASP3082/setidegrasib应按VHL-mediated KRAS G12D degrader理解，而不是普通RAS(ON)抑制剂。PROTAC的结构任务不是单纯占据一个口袋，而是同时组织KRAS ligand、linker和VHL ligand，使KRAS-PROTAC-VHL三元复合物能够产生有利几何关系，进而诱导泛素化并通过蛋白酶体降解KRAS。这一路线的理论优势在于event-driven pharmacology：分子不一定需要长期占住每一个KRAS分子，而是通过多轮招募推动蛋白清除。它可能对靶蛋白上调或部分占位不足带来不同解决方案，但“降解”不等于必然更彻底。关键问题包括DC50/Dmax、降解持续时间、蛋白再合成、E3表达差异、细胞渗透性、分子量和TPSA、静脉给药或口服开发挑战，以及degrader resistance。对ASP3082的公开结构分析应只写能被来源支持的内容：KRAS结合端、VHL依赖、linker设计和三元复合物证据。如果候选物精确结构或复合物结构未公开，就不能画出“真实结合姿态”。这也是为什么本版配图使用降解机制流程示意，而不伪造ASP3082的分子构象。七、化学空间图：它回答“像不像”，不回答“侵不侵权” 化学空间图在公众号里很有用，因为它能让读者直观看到不同路线为什么会分群：Switch-II小分子、CypA分子胶、共价突变选择性分子、PROTAC降解剂，在分子量、极性、柔性、三维形状和蛋白伙伴依赖上天然不同。但这张图也最容易被误用。图3｜公开结构与未解析结构的证据空间图。来源：Ailab证据分层示意。证据标签：Fact for public PDB examples; Inference for qualitative evidence buckets. Data cutoff: 2026-07-31. 图中位置不是RDKit/UMAP坐标，相似性不等于专利侵权。严谨的做法是把证据等级写清楚。Level A是公开晶体或冷冻电镜结构，例如MRTX1133-KRAS G12D的7RPZ、sotorasib-KRAS G12C的6OIM、adagrasib相关的6USX/9O0R。Level B是公开候选物SMILES或可确认结构，但没有靶标复合物结构。Level C是专利example与候选物存在中等映射置信度。Level D是公司只披露机制或类别，没有足够结构信息。 JAB-23E73、ERAS-4001、部分CypA分子胶和部分degrader项目，如果没有公开候选物结构或复合物结构，就应停在Level D或相应证据等级。文章可以解释它们的公开机制描述和研发意义，但不能把结构画得像已经解析一样。八、专利情报工作流：从family到example，再到候选物映射专利不是公众号里的装饰性信息。对KRAS项目而言，专利往往是理解化学策略的第一手窗口：核心骨架、取代基空间、warhead选择、linker长度、macrocycle约束、立体化学、活性数据和优先权日期，都可能比新闻稿更接近药化真实决策。图4｜KRAS化学与专利情报工作流。来源：Ailab研究流程示意。证据标签：Method framework. Data cutoff: 2026-07-31. 本流程不输出FTO、侵权、有效性或claim coverage法律结论。一个可复用的专利阅读流程是：第一步，看family、priority和assignee，确认这是不是同一技术路线的核心公开；第二步，看Markush是否围绕Switch-II、CypA-binding、共价warhead、PROTAC linker或E3 ligand组织；第三步，看example是否给出明确结构和可比较活性数据；第四步，把example与公司披露候选物、会议摘要、临床试验登记和论文结构交叉验证；第五步，把候选物映射置信度写成high、medium或low。这里最重要的边界是：专利情报不是法律意见。我们可以说某些化学空间相邻、某些结构要素值得持续跟踪、某些example与候选物存在映射假说，但不能输出FTO、侵权、专利有效性或claim coverage结论。九、读者真正应该带走的判断框架看到一个新的KRAS项目时，可以用下面这套顺序读它：第一，问它控制哪一种RAS状态：GDP/OFF、GTP/ON、ON/OFF双状态，还是总蛋白水平。第二，问它通过什么物理机制：直接口袋占据、突变残基共价锚定、CypA诱导复合界面，还是E3介导降解。第三，问它依赖什么蛋白伙伴：无、CypA、VHL、CRBN，或其他presenter protein/E3 ligase。第四，问结构证据在哪里：PDB、论文、专利example、公司图示，还是尚未公开。第五，问化学代价是什么：分子量、极性、柔性、反应性、口服性、制剂、组织暴露和安全窗口。第六，问耐药会在哪里发生：口袋突变、界面突变、蛋白伙伴表达、E3通路、旁路激活或靶蛋白上调。第七，问临床证据是否能支撑机制优势：样本量、癌种、治疗线、剂量、给药方式、biomarker和数据截止是否可比。这套框架的价值，是让Part 4从“再列几个项目”变成一把阅读KRAS项目的尺子。下一次看到“pan-KRAS”“RAS(ON)”“dual-state”“degrader”这些词，不要先被标签带走，而是先把它还原成物理机制和化学问题。结语 KRAS药物竞争已经不只是“能否结合KRAS”。真正的竞争正在转向：谁能更精准地控制RAS状态循环，谁能创造稳定而可药化的新界面，谁能在反应性和选择性之间取得平衡，谁能把蛋白命运变成可预测、可给药、可临床验证的药理学。化学结构和专利不会替代临床结果，但它们能提前告诉我们：每一条路线为什么能成立，以及它可能在哪里付出代价。公开结构入口与图片边界 MRTX1133-KRAS G12D：RCSB PDB 7RPZ。 sotorasib/AMG 510-KRAS G12C：RCSB PDB 6OIM。 adagrasib/MRTX849相关结构：RCSB PDB 6USX；WT KRAS GDP-bound complex：RCSB PDB 9O0R。本文4张配图均用于机制和证据框架说明；

蛋白降解靶向嵌合体引进/卖出

2026-07-29

·数智猎药人

KRAS G12C只是开场：G12D三条路线提速，G12V首次进人体

摘要：罗氏把新一代G12C抑制剂带进头对头三期，G12D同时出现活化态抑制、ON/OFF双状态抑制和靶向降解三种药理路径，G12V选择性项目也在今年进入首次人体试验。RAS研发的重点，已经从证明“这个靶点能不能做药”，转向不同突变、不同机制和不同治疗场景之间的正面比较。过去几年，谈RAS靶向治疗，常常等同于谈KRAS G12C。sotorasib和adagrasib先后获批，让药物化学家第一次能够利用G12C突变产生的半胱氨酸，在失活态KRAS的Switch-II口袋形成共价结合。到2026年，这张地图已经放不下“G12C抑制剂”一个标签了。直接RAS抑制剂、靶向降解剂、RAF/MEK与FAK组合、多选择性RAS(ON)抑制剂都在向前推进；G12D、G12V等突变也开始拥有自己的临床项目。图1｜截至2026年7月的RAS临床项目概览。来源：Maryam Daneshpour，LinkedIn Drug Hunting Literature Group。上图把直接抑制剂、降解剂、通路药物和组合方案放在同一临床阶段下。它适合作为情报索引，阅读时仍要先把作用对象分清。例如，FDA在2025年5月加速批准了avutometinib与defactinib联用，用于既往接受过系统治疗的KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌。支持批准的RAMP-201研究纳入57例患者，独立评审确认的ORR为44%，缓解持续时间为3.3至31.1个月。这个方案通过RAF/MEK“钳制”与FAK抑制压制RAS/MAPK通路，并不直接结合RAS蛋白。按机制和证据阶段重新排开，当前项目大致落在四条线上。图2｜按RAS变体、分子机制和最新临床节点重新整理的代表项目矩阵。 G12C的门槛变了：新药要和已上市药正面对照 7月2日，罗氏公布KRASCENDO 1三期顶线结果。338例既往接受过治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者，被随机分到divarasib组，或接受已上市的sotorasib、adagrasib。公司公告称，独立评审的无进展生存期达到主要终点，改善具有统计学意义和临床意义；期中总生存分析也达到统计学显著，未发现新的安全性信号。完整的风险比、中位生存期、亚组和中枢神经系统数据尚未公布，现阶段只能把它写成“公司顶线阳性”，还不能判断优势究竟有多大。图3｜罗氏2026年7月2日官方公告关键段落；完整效应量尚待会议或论文披露。这项研究改变了G12C项目的比较基准。首代药获批时，关键证据是患者能否对直接G12C抑制产生肿瘤缓解；后来者已经有同机制上市药可比。单臂ORR很难再支撑“同类更优”，随机头对头的PFS、OS、脑转移控制、安全性和停药率才有分量。罗氏已经把divarasib放进更早的治疗场景。KRASCENDO 2在一线比较divarasib联合帕博利珠单抗与化疗联合帕博利珠单抗，KRASCENDO 3则进入术后辅助治疗。G12C仍是RAS开发中证据最成熟的一支，但竞争问题已经从“有没有药”变成“谁能替代首代药、进入一线并前移到可治愈阶段”。 G12D一次出现三种药理答案 G12D在胰腺导管腺癌中的占比约为40%，目前美国尚无专门针对KRAS G12D的获批药物。领先项目也没有采用同一种化学方案。图4｜G12D领先项目采用三种不同药理路径；早期队列数据不能跨项目直接比较。 Revolution Medicines的zoldonrasib是一款口服RAS(ON) G12D选择性共价抑制剂。6月23日，公司宣布一线转移性G12D胰腺癌随机三期RASolute 305开始给药，试验比较zoldonrasib加标准化疗与安慰剂加标准化疗。此前公布的早期联合队列给出了较高的肿瘤缓解信号：zoldonrasib联合mFOLFIRINOX的ORR为82%，联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇为61%。这些结果来自非随机的早期队列；两组3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为61%和80%。高ORR能否在更大样本中转化为PFS和OS获益，要等随机三期回答。 VS-7375走的是另一条路线。这款由劲方医药开发、Verastem取得大中华区以外权利的口服分子，可以结合KRAS G12D的活化态和失活态。Verastem已启动胰腺癌、肺癌和结直肠癌三项注册导向二期研究。公司6月披露，在900 mg每日一次的经治转移性胰腺癌队列中，14例可评估患者有13例CA19-9下降超过50%，当时仍全部在治疗中。CA19-9下降提供了一个早期生物标志物信号，不能替代RECIST肿瘤缓解，也不能回答缓解持续时间。下一次数据更新需要给出900 mg剂量下的确认ORR、持续时间，以及和化疗或抗EGFR抗体联用时的治疗窗。 Astellas的setidegrasib（ASP3082）诱导KRAS G12D蛋白降解，药理动作不同于依赖持续占据口袋的抑制剂。4月15日，setidegrasib一线转移性胰腺癌三期完成首例给药。该研究计划入组600余人，在mFOLFIRINOX或NALIRIFOX基础上随机加入setidegrasib或安慰剂，主要终点为总生存期。图5｜Astellas 2026年4月15日官方公告关键段落。这是首个进入三期的KRAS突变靶向蛋白降解剂。三期需要验证降解能否在人体内持续降低突变蛋白，并在化疗背景下保留足够安全窗。研究直接以OS为主要终点，比继续放大一个小样本缓解率更有说服力。 G12V刚进人体，泛RAS已经走到NDA G12V的临床进度明显落后。Revolution Medicines在1月29日宣布RMC-5127完成首次患者给药。这是一款RAS(ON) G12V选择性抑制剂，先与Cyclophilin A形成复合物，再识别活化态RAS G12V。当前仍处于一期剂量探索，尚无人体疗效数据。同一家公司的多选择性项目daraxonrasib则走到了另一端。7月22日，FDA受理其用于既往接受过治疗的转移性胰腺癌新药申请。该申请基于随机三期RASolute 302。一款不依赖单一热点突变、直接覆盖多种活化态RAS的候选药，由此进入美国监管审评。图6｜代表性公司的RAS产品组合；阶段截至2026年7月29日。把Revolution Medicines的管线放在一起看，会发现它的研发单位已经是一组互相配合的资产：daraxonrasib覆盖多种RAS，elironrasib针对G12C，zoldonrasib针对G12D，RMC-5127再延伸到G12V。突变选择性药物追求更窄的作用范围和治疗窗，多选择性药物争取覆盖更多患者；公司还在探索两类药联用，以压低残余RAS信号和耐药克隆。罗氏和Astellas的路线更集中。罗氏围绕divarasib把G12C从经治肺癌推向一线和辅助治疗，Astellas则用setidegrasib把靶向降解平台押在G12D胰腺癌和肺癌三期。这里很难用一个“最快”概括：每家公司选择的是不同的患者范围、验证成本和商业边界。中国公司已经进入全球G12D主线中国市场已经拥有两款本土G12C抑制剂。信达生物与劲方医药合作的fulzerasib于2024年8月获批，正大天晴的garsorasib于2025年2月附条件获批，适应症均覆盖既往接受过系统治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌。更能说明变化的是VS-7375/GFH375。这个项目由劲方医药发现，在中国和海外分别推进临床；Verastem已把海外开发扩展到三种最常见的G12D相关实体瘤，并开始设计后续一线三期。中国公司既在本土商业化G12C抑制剂，也开始向全球项目提供源头资产和临床执行。当然，VS-7375仍处于早期临床，当前数据主要来自公司披露。它能否在PDAC、NSCLC和CRC中建立稳定、可重复的缓解率，并证明ON/OFF双状态结合带来临床差异，需要等注册导向队列成熟。下一轮比较，看四类数据图7｜下一轮临床比较将集中在头对头效应量、随机三期、耐药和适应症边界。第一是divarasib头对头三期的完整效应量。PFS和OS优势有多大，脑转移患者是否受益，安全性和停药率能否支持更早线使用，都会影响G12C的处方顺序。第二是G12D随机三期。zoldonrasib和setidegrasib代表直接抑制与靶向降解两种药理路径，早期队列看起来活跃，但最终要在标准化疗背景下比较生存获益、剂量强度和毒性。第三是耐药。针对单一突变的药物可能面临RAS二次突变、旁路激活和野生型RAS补偿；覆盖更广的药物又要处理选择性与安全窗。联合方案的价值，取决于能否在增加抑制深度的同时控制毒性。适应症边界同样重要。胰腺癌、肺癌和结直肠癌即便携带相同KRAS突变，对上游受体、免疫环境和联合治疗的依赖仍然不同。一个分子在某个瘤种的成功，不能自动外推到全部RAS突变肿瘤。 RAS已经从一个“不可成药”的难题，拆成多个可以被临床试验分别回答的问题。G12C证明了口袋可以被利用；2026年之后，研发效率将更多取决于药企能否把突变选择、药理机制、适应症和联合方案放在同一套产品设计里。主要资料[Roche：divarasib在KRASCENDO 1头对头三期达到PFS和期中OS终点，2026年7月2日](https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2026-07-02)[Astellas：setidegrasib一线转移性胰腺癌三期首例给药，2026年4月15日](https://newsroom.astellas.com/2026-04-15-astellas-doses-first-patient-in-phase-3-study-of-setidegrasib-for-kras-g12d-mutated-metastatic-pancreatic-ductal-adenocarcinoma)[Verastem：VS-7375 TARGET-D 101一期/二期初步数据，2026年6月23日](https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/vs-7375-demonstrates-clinical-activity-favorable-safety-and)[Verastem：TARGET-D 202肺癌注册导向二期首例给药，2026年7月22日](https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/verastem-oncology-doses-first-patient-target-d-202-phase-2/)[Revolution Medicines：RMC-5127首次人体试验首例给药，2026年1月29日](https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-doses-first-patient-clinical-trial/)[Revolution Medicines：zoldonrasib一线胰腺癌三期启动，2026年6月23日](https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-begins-treating-patients-rasolute-305-phase/)[Revolution Medicines：zoldonrasib联合方案早期数据，2026年7月2日](https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-presents-phase-12-clinical-data-zoldonrasib)[Revolution Medicines：daraxonrasib NDA获FDA受理，2026年7月22日](https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-new-drug-application-daraxonrasib-accepted/)[FDA：avutometinib与defactinib联用加速批准，2025年5月8日](https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-combination-avutometinib-and-defactinib-kras-mutated-recurrent-low)[中国NMPA：garsorasib附条件获批](https://english.nmpa.gov.cn/2025-02/19/c_1073662.htm) 本文用于医药研发与行业信息交流，不构成诊疗建议，也不作为投资或研发立项决策依据。

100 项与 Setidegrasib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	临床3期	中国	Astellas Pharma, Inc.	2026-08-03
KRAS G12D突变非小细胞肺癌	临床3期	美国	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2026-04-28
KRAS G12D突变非小细胞肺癌	临床3期	日本	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2026-04-28
胰腺导管腺癌	临床3期	美国	Astellas Pharma, Inc.	2026-02-24
胰腺导管腺癌	临床3期	中国	Astellas Pharma, Inc.	2026-02-24
胰腺导管腺癌	临床3期	日本	Astellas Pharma, Inc.	2026-02-24
转移性胰腺癌	临床3期	美国	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2026-02-17
转移性胰腺癌	临床3期	日本	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2026-02-17
转移性胰腺腺癌	临床3期	美国	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2026-02-17
转移性胰腺腺癌	临床3期	日本	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2026-02-17

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05382559 (ASCO_GI2026)	临床1期	胰腺导管腺癌 KRAS G12D	42	ASP3082 300mg	齋遞網壓鹹艱膚築窪繭(簾築餘夢選網範憲鏇蓋) = 繭壓壓餘齋顧願糧壓憲襯顧築遞觸蓋構鬱簾憲 (壓願繭鏇獵簾艱顧艱艱 )	积极	2026-01-08
				ASP3082 600mg	齋遞網壓鹹艱膚築窪繭(簾築餘夢選網範憲鏇蓋) = 鑰襯糧鏇艱範鑰窪顧築襯顧築遞觸蓋構鬱簾憲 (壓願繭鏇獵簾艱顧艱艱 ) 更多
NCT05382559 (ESMO2024) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌 \| 结直肠癌 \| 胰腺癌二线 KRAS G12D-positive	98	ASP3082 10 mg	積憲願廠餘膚範積齋願(鹹鹽糧鑰壓蓋窪齋製繭) = 範窪艱構膚淵衊製廠獵網蓋選獵鹹壓夢鬱範齋 (顧蓋襯壓選鹹鹽遞繭衊 ) 更多	积极	2024-09-15
				ASP3082 140 mg	蓋顧鹹顧鹽壓選觸齋鹹(廠窪窪觸獵膚範願積鏇) = 鹽獵鏇衊選獵窪選積艱醖餘遞齋選餘獵獵淵蓋 (膚鹹遞獵網範鹹糧範蓋 ) 更多