Setidegrasib

在非小细胞肺癌的靶向治疗领域，KRAS突变是临床中较为常见的驱动基因突变，其中KRAS G12D突变患者占比居高，且传统治疗方案疗效有限、耐药发生率较高，随着靶向药物研发迭代，针对KRAS靶点的新型药物不断落地，其中KRAS双态抑制剂（双解剂） 与KRAS PROTAC降解剂成为突破耐药、提升疗效的核心研究方向，为不同治疗阶段的患者提供了新的治疗选择。 🌷两种新型KRAS药物的作用原理 KRAS双解剂（双态抑制剂），就好比一把锁，既能锁住不干活的失活KRAS，也能锁住正在疯狂发信号的活化KRAS，两种状态都给拦住，不让它驱动肿瘤生长，相比老药覆盖更全面，更不容易出现耐药。 KRAS降解剂（PROTAC）不只是把蛋白锁住，而是直接给KRAS打上“销毁标签”，调动细胞自身的清理系统，直接把这个致癌蛋白整个分解掉，从根源上清除它，理论上对部分耐药肿瘤有更大潜力，目前大多还处在早期研发阶段。 简单总结：双解剂是“锁住不让干活”，降解剂是“直接把它拆掉扔掉”。 🪂初治KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌项目 GFH375单药与联合用药一线治疗KRAS G12D突变型晚期非小细胞肺癌的临床研究 随机 🌵GFH375单药🌵GFH375联合西妥昔单抗🌵GFH375联合培美曲塞 要求 1.携带为KRAS G12D的非小细胞肺癌 2.未接受任何方案 一项关于ASP3082在患有晚期实体瘤的成人中的研究 随机 ✔️ASP3082（降解剂）+帕博利单抗 ✔️ASP3082+Pt-based+培美曲塞土帕博利单抗 要求 1.携带KRAS G12D突变的NSCLC； 2.未接受任何方案的非小细胞肺癌 （允许筛选前接受最多1个周期的帕博利珠单抗SoC给药，且无致癌驱动基因突变）； 🌹经治KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌项目（部分） 一项在KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者中比较Setidegrasib（ASP3082）与多西他赛的研究 随机 a，ASP3082（塞替格拉西）（每周注射） b，多西他赛（可以交叉）ASP3082（降解剂） 🌺要求 1.年龄：18-75岁 2.携带为kras g12d的非小细胞肺癌 3..至少一线标准方案进展 一项评估GFH375对比多西他赛治疗KRAS G12D突变的既往标准治疗失败的NSCLC试验参与者的III期临床研究 🌻随机 a：GFH375     b：多西他赛（评估交叉）GFH375 💫要求 1.年龄；18-75岁 2.携带为kras g12d的非小细胞肺癌 3..至少一线标准方案进展 一项评价HBW-012336胶囊在中国携带KRAS G12D突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、初步有效性和药代动力学特征的多中心、开放性Ⅰ/Ⅱ期临床研究 🔆要求： 1.年龄：18-75岁 2.携带为kras g12d的非小细胞肺癌 3..至少一线标准方案进展 一项探索 LT-010391 片在 KRAS G12D 突变阳性的晚期实体瘤试验参与者中的安全性、耐受性、有效性和药代动力学的开放性、多中心 I/II 期临床研究 方案：LT-010391 （降解剂） 🌹🌹主要标准 🍀携带为kras g12d的实体瘤（优先筛选肺癌） 🍀既往标准方案进展或不耐受 🍀年龄≥18 周岁 🔆多线治疗KRAS突变非小细胞肺癌专属项目 一项多中心、开放标签、单臂II期临床研究，评价芦沃美替尼联合安罗替尼在KRAS突变的转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性 🍁方案； 芦沃美替尼（MEK抑制剂）尼+安罗替尼 要求 1.年龄：18-75岁 2.至少一线含铂+化疗的非小细胞肺癌 3 LOT：2-3线   🌼🌼不管肺癌kras突变任何位点的初治，一线或多线效果进展，想进步了解内容细节，可以添加v：hao-1015

胰腺癌战线前移：达索拉西布的三个战场 2026 年 8 月 26 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准达索拉西布（Daraxonrasib，研发代号 RMC-6236，商品名 Rasonque）用于经治的转移性胰腺导管腺癌。这是全球第一款获批的 RAS 靶向药物，也是胰腺癌系统性治疗十余年来幅度最大的一次生存获益。 在胰腺癌领域，RMC-6236 这个代号已经被追踪了五年。它走过 I/II 期剂量爬坡，走过突破性疗法认定，走过国家优先审评券（CNPV）通道，最终用 35 天走完了从 NDA 受理到获批的全程，比标准 PDUFA 时限提前了 6.5 个月。 但请把注意力放在两个字上：经治。 这意味着它拿到的是二线及以后的位置。而胰腺癌最残酷的地方恰恰在于——大量患者根本走不到二线。 一、获批只是滩头，不是终点 先看一组容易被忽略的分母。美国每年约 5.5 万至 6 万人确诊转移性胰腺导管腺癌，其中约 74% 能够接受一线化疗；而一线治疗进展之后，最终进入二线的不到一半。也就是说，这款刚刚创造历史的新药，当前标签覆盖的是一条越走越窄的通道。 支撑这次获批的 RASolute 302 研究，数据本身足够硬：中位总生存期 13.2 个月 vs 6.7 个月，死亡风险下降 60%（HR 0.40）；中位无进展生存期 7.2 个月 vs 3.6 个月；客观缓解率 31.6% vs 11.2%。结果于 2026 年 ASCO 年会全体大会公布，同步发表于《新英格兰医学杂志》。 但 302 回答的是"二线能不能赢"。它没有回答，也不需要回答另外两个问题：一线能不能用？手术之后能不能用？ 这才是胰腺癌真正的战场。因为对胰腺癌来说，越早干预，理论上能覆盖的人群越大、身体条件越好、可争取的时间越多。 有意思的是，FDA 的标签本身已经往前探了一步：适应症除了"至少接受过一线系统治疗"的成人，还包含"不适合多药联合化疗"的成人。这不是二线的完整定义，而是一次刻意的边界外扩。 真正把战线往前推的，是三个已经启动的全球 III 期临床。 二、第一战场：303，能不能顶替化疗三臂设计，一次问两个问题 RASolute 303（NCT07491445）是三个战场里最关键的。它是全球多中心、开放标签、随机三臂 III 期研究，计划入组 900 例未经系统治疗的转移性胰腺癌患者，实际启动日期 2026 年 3 月 9 日，主要终点数据预计 2028 年 6 月完成，全部研究 2029 年 3 月结束。 三个组的设置很有意思： A 组：达索拉西布单药。对照 C 组，回答的是"能不能不化疗"。 B 组：达索拉西布 + 吉西他滨/白蛋白紫杉醇。对照 C 组，回答的是"在化疗基础上加，会不会更好"。 C 组：吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇单用。也就是目前的标准治疗。 一个试验，同时下注"替代"和"叠加"两条完全不同的路线。这在临床开发里是不多见的打法，因为它意味着申办方愿意承担 A 组失败的风险。一线的门槛，比二线高得多 要把这个设计的难度说清楚，需要先看一线的对照基准。在转移性胰腺癌一线，mFOLFIRINOX 方案的中位总生存期约 11.1 个月，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇约 8.5 个月（分别来自 PRODIGE 4/ACCORD 11 与 MPACT 研究）。而 302 里化疗对照组的中位 OS 只有 6.7 个月。 这组数字说明了问题的核心：二线的对照组基数低，一线的对照组基数高。同样是 HR 0.40，在二线是把 6.7 个月抬到 13.2 个月，在一线则要把 11.1 个月往上抬——绝对值的门槛完全不同，而统计显著性的要求是一样的。 换句话说，303 不是在复制 302，它是在一条更陡的坡上爬同一座山。为什么敢让单药去对撞化疗 底气来自 302 的疗效幅度。在二线人群——身体状况更差、肿瘤负荷更大、已经经历过一次化疗打击的患者——达索拉西布单药依然把总生存期拉高了一倍。那么在一线、在未经化疗的人群里，理论上没有理由更差。 但"理论上"三个字，正是 III 期临床要花三年时间和 900 例患者去验证的东西。 还有一个细节值得注意：303 的入组标准写明"RAS 突变状态已记录，突变型或野生型均可"。这延续了 302 的标签逻辑——不预设必须检出 RAS 突变。对胰腺癌这种组织取样困难、肿瘤纯度低的癌种，这是一个务实到近乎激进的选择。 三、第二战场：304，手术之后能不能不复发对照组是"观察"，这本身就是信息 RASolute 304（NCT07252232）走的是另一条路：辅助治疗。入组对象是已经完成肿瘤切除、并且完成新辅助和/或辅助化疗的胰腺癌患者，随机接受达索拉西布或标准观察。计划入组 500 例，2025 年 12 月 15 日启动，主要终点数据预计 2029 年 5 月，全部研究要到 2030 年 7 月。 请注意对照组的设置：不是另一种药，是"什么也不做"。 这说明一件很关键的事——在胰腺癌术后完成辅助化疗之后，目前没有标准的维持治疗方案。这是一块空白地带，也是胰腺癌治疗体系里最薄弱的一环。可手术切除的患者本就是少数，而其中相当比例会在术后复发。 304 的主要终点是无病生存期（DFS）。它想证明的命题，比 302 更具野心：不是"让晚期患者活得更久"，而是"让已经切干净的人不再复发"。如果这个命题成立，胰腺癌的治疗逻辑会从"追赶"变成"拦截"。代价是时间 辅助治疗试验天然慢。因为终点是复发，而复发需要时间累积。304 从启动到主要终点读出，跨度超过三年半；完整研究要到 2030 年。这是肿瘤药物开发里最考验耐心的一种试验，也是一旦成功、回报最持久的一种。 四、第三战场：双口服与突变选择性的合围 前两个战场是"把同一个药往前推"，第三个战场是"换个打法"。309：泛 RAS 打底 + G12D 定点加压 达索拉西布是泛 RAS(ON) 多选择性抑制剂，靠亲环蛋白 A 介导形成三复合物，覆盖 G12D、G12V、G12R、G13X、Q61X 等多种突变，属于"铺面"。而 zoldonrasib（RMC-9805）是 KRAS G12D 选择性共价抑制剂，属于"打点"。 RASolute 309 把两者组合成全口服双药方案，用于经治的 RAS G12D 胰腺癌患者。2026 年 ESMO 胃肠肿瘤大会上公布的 I/II 期数据显示，这个组合在经治 G12D 患者中展现出初步抗肿瘤活性和可控的安全性，全球 III 期已经启动。 逻辑很清晰：泛 RAS 抑制剂压住整体信号通路并对抗耐药克隆，突变选择性抑制剂对主导克隆施加更强压力。但代价同样明确——两类药物的毒性谱会叠加。305：让 G12D 选择性抑制剂直接进一线 另一项是 RASolute 305（NCT07621718）：zoldonrasib 联合研究者选择的化疗方案（mFOLFIRINOX 或吉西他滨+白蛋白紫杉醇），对照安慰剂联合化疗，用于一线 KRAS G12D 突变转移性胰腺癌。这是把突变选择性路线直接推到最前线的尝试。一线战场不止一家在打 值得放在同一张地图上看的是：安斯泰来的 setidegrasib（NCT07409272）已于 2026 年 2 月启动 III 期，评估其与 mFOLFIRINOX 或 NALIRIFOX 化疗联合用于一线胰腺癌。这是一款 KRAS G12D 选择性抑制剂。 2026 年上半年，胰腺癌领域同时出现了两项以 KRAS 靶向药冲击一线的 III 期研究。这在四十年"RAS 不可成药"的背景下，本身就是一个坐标性的事件。胰腺癌的一线标准治疗是化疗，这个格局从 1997 年吉西他滨获批以来，已经维持了将近三十年。 五、往前推，不是把二线的成功复制一遍 战线前移听起来顺理成章，但有三个变量不会自动跟着一起前移。第一，人群变了，参照系也变了 二线对照的是研究者选择的化疗，中位 OS 只有 6.7 个月，基数低。一线对照的是足量的吉西他滨+白蛋白紫杉醇或 FOLFIRINOX，疗效基数高得多。同样的 HR 0.40，在一线场景里要跨越的绝对值门槛完全不同。第二，毒性的账要重算 达索拉西布的安全性特征是"机制性的必然"：它同时抑制激活态的野生型 RAS，而正常组织的皮肤和消化道黏膜高度依赖 RAS 信号。302 中 ≥3 级治疗相关不良事件为 43.6%（化疗组 57.5%），因不良反应停药 1.2%（化疗组 11.2%）；最常见的不良反应集中在皮疹、腹泻、口腔黏膜炎、恶心、呕吐、腹痛、水肿、食欲下降。 好消息是，一线和辅助人群的身体条件明显优于二线，耐受窗口更大。坏消息是，辅助治疗面对的是"已经没有可见病灶"的人——对这些人，长期用药的耐受性门槛会高得多。第三，耐药依然是悬在头顶的问题 参与 304 设计的迈阿密大学西尔维斯特癌症中心正在推进一项生物样本计划，系统收集血液与肿瘤组织，研究肿瘤如何逃逸 RAS 抑制。该中心的 Jashodeep Datta 医生在获批后表示：FDA 批准是里程碑，但它也是下一组科学问题的开始，挑战在于理解肿瘤为何最终会逃逸 RAS 抑制，以及如何预防或克服。 这句判断值得被记住。前移战线能扩大受益人群，但不会自动解决耐药。 六、胰腺癌之外：第四个战场在肺癌 把视野从胰腺癌拉开，达索拉西布的战线其实有四条。第四条在非小细胞肺癌。 RASolve 301（NCT06881784）是 III 期研究，评估达索拉西布对比多西他赛，用于经治的 RAS 突变晚期非小细胞肺癌，目标入组约 420 例。据 Revolution Medicines 2026 年二季度更新，入组预计年内完成，支持 2027 年的首次读出。 这里有一个容易被混淆的逻辑需要澄清：肺癌已经有 G12C 靶向药（sotorasib、adagrasib），所以"肺癌的 RAS 靶向"并不是新鲜事。但 G12C 只占肺腺癌 KRAS 突变的一部分，而 G12D、G12V、NRAS、HRAS 这些非 G12C 突变，此前无药可用。达索拉西布的价值在于把覆盖范围从 G12C 扩到非 G12C。 FDA 已经据此授予其突破性疗法认定：用于既往接受过含铂化疗和抗 PD-(L)1 治疗、携带 KRAS 非 G12C 突变的经治转移性非小细胞肺癌。 同一份二季度更新还报告了 zoldonrasib 在一线 KRAS G12D 非小细胞肺癌的初步数据：联合帕博利珠单抗与含铂双药化疗，38 例入组、28 例可评估，客观缓解率 82%，且安全性特征与标准化疗方案基本一致、叠加毒性有限。这些结果支持了新近启动的 III 期 RASolve 308 研究。 需要提醒的是，这是小样本、随访仅 3.4 个月的早期数据，且肺癌与胰腺癌是两个独立的开发路径——肺癌适应症目前同样处于研究阶段，尚未在任何市场获批。 七、这场前移，中国处在什么位置 这里必须把事实说清楚：达索拉西布已在美国获批，但在中国及其他多数市场尚未获批，仍处于临床与审评阶段之外。百济神州拥有该药在部分亚洲市场的开发与商业化权益，8 月 28 日公司方面回应称，该药在中国暂未开展注册性临床试验，团队正与各方保持沟通，积极探索可能的渠道与路径。 还有一个容易被忽略的细节：303 的研究地点覆盖美国、英国、日本、澳大利亚、巴西和中国台湾地区，中国内地不在其中。 而中国的疾病负担摆在那里。据公开流行病学数据，中国 2025 年预计新发胰腺癌约 13.4 万例，占全球发病总量的五分之一以上，发病率仍以每年约 2.3% 的速度上升，预计 2030 年新发将增至 15.6 万例。 这意味着两件事。其一，中国患者要等自己的注册路径，无法直接借用美国的批准。其二，这场"战线前移"的竞赛，中国必须跑自己的那一程。 国产泛 RAS 管线已经在跟进：劲方 GFH276、先声 SIM0532、贝达 BPI-572270、奥赛康 ASKC189、和誉 ABSK211、正大天晴 TQB3205 等分子胶类泛 RAS 抑制剂，多处于早期临床。RMC-6236 的获批，为这批管线提供了一份可参照的概念验证，也设定了一条不低的门槛。 从产业角度看，战线前移还有一个不太被讨论的后果：一旦适应症从二线扩到一线和辅助，用药时长会从"几个月"变成"一年、两年甚至更久"，患者池也会成倍放大。这对原料药的产能、质量一致性和供应链稳定性，是完全不同量级的要求。作为全球首家获得 FDA DMF 认证（DMF 编号 43871）的 Daraxonrasib 原料药企业，上海达安欣生物医药所处的，正是这条供应链的上游位置。 结语：从"证明能做"到"证明能早做" 回过头看，RASolute 302 完成的是一次概念验证：RAS 这个被判了四十年"不可成药"的靶点，终于可以被口服小分子有效控制，而且控制幅度足以改变生存曲线。 303、304、309 要完成的，是第二步验证：这件事能不能发生得更早。 早到确诊之初就能用上口服靶向药，而不是先接受几个周期的静脉化疗；早到肿瘤切除之后就能阻止它回来，而不是等复发再追赶。 这两步之间，隔着 900 例、500 例、数百例患者，隔着 2028 年、2029 年、2030 年三个读出节点，也隔着毒性、耐药、对照方案升级这三道必须跨过的坎。 胰腺癌的治疗版图正在整体前移。达索拉西布已经拿下二线这个滩头，但胰腺癌这场仗，真正的胜负还在前面。 本文内容仅供研究参考，不构成诊疗建议。 关于达安欣 上海达安欣生物医药有限公司 专注 RAS 通路靶向原料药研发与生产 全球首家获 FDA DMF 认证的 Daraxonrasib 原料药企业 关注本号，回复「RAS」获取 Daraxonrasib 技术资料