Setidegrasib

临床试验病友交流群（点击） 2026年5月1日，一款名为Vepdegestrant（商品名Veppanu）的新型药物刚刚获得美国FDA批准上市，用于雌激素受体阳性（ER+）HER2阴性的乳腺癌。这条新闻在肿瘤领域掀起的波澜，远不止于“又一款新药获批”。这标志着一种名为 “蛋白降解剂（PROTAC）”的革命性疗法，从实验室正式走进了临床，为无数患者带来了全新的希望。 这类药物的与众不同之处，不在于它能多精准地靶向突变的蛋白，而在于它能把癌细胞赖以生存的关键蛋白，从细胞里彻底清除。 一、传统靶向药是“堵锁眼”，蛋白降解剂是“拆房子” 许多肺癌患者被检测出EGFR基因突变后，医生会开出靶向药（如吉非替尼、奥希替尼）。传统靶向药像一把“钥匙”。它精准地插入癌细胞上某个突变蛋白（比如EGFR）的“锁眼”（活性位点）来把锁堵住，让这个坏蛋白无法工作。这些药起效很快，却往往在用了一两年后失效——因为癌细胞“换了锁”，产生了新的突变（如T790M、C797S），让原来的钥匙再也插不进去，这就是 “耐药”。 蛋白降解剂换了一种完全不同的逻辑： 它像一支 “拆迁队”，不关心锁眼是否变化。它的一端抓住坏蛋白的任意部位，另一端召唤细胞内的“垃圾处理厂”（E3泛素连接酶），给整个坏蛋白贴上“拆除标签”（泛素化），然后由“粉碎机”（蛋白酶体）将其彻底降解、清除。PROTAC分子在完成一次降解任务后会被释放，可继续招募下一个目标蛋白，实现“催化式”清除，用量可以更低、效果更持久。 两者的核心区别，一张表说清楚： 二、全球赛道：PROTAC已从实验室走向临床 过去五年，全球PROTAC管线已增长至近400条，竞争之激烈堪比十年前的PD-1赛道。在这场全球竞赛中，中美两国成为核心主导力量，中国贡献了全球PROTAC相关专利的37%份额，中国第一梯队中的百济神州、海创药业等本土企业正通过差异化的靶点选择（如AR、BTK等）和创新分子设计，加紧研发步伐。下面为大家汇总了几个重要临床进展： Vepdegestrant（Arvinas/辉瑞）：全球首款获批PROTAC口服药物，降解雌激素受体（ER），用于ESR1基因突变的乳腺癌。根据III期VERITAC-2研究数据，在ESR1突变患者中，相比标准治疗氟维司群，Vepdegestrant将疾病进展或死亡风险显著降低了43%，中位无进展生存期（mPFS）延长至5.0个月（vs 2.1个月），治疗应答率（ORR）达到19%（vs 4%）。 Setidegrasib（安斯泰来）：攻克“不可成药”靶点KRAS基因G12D，已进入III期临床，有望惠及胰腺癌等高难度癌种。在其I期研究中，Setidegrasib在经多线治疗、预后极差的KRAS G12D突变的胰腺癌患者中，治疗应答率ORR为24%，中位无进展生存期mFPS为3个月；在非小细胞肺癌患者中，治疗应答率ORR为36%，中位无进展生存期mPFS为8.3个月。 BGB-16673（百济神州）：口服BTK降解剂，针对B细胞恶性肿瘤，已进入III期，中国企业在该赛道的代表性布局。2025年ASH年会公布的I期数据显示，在复发/难治性CLL/SLL患者中，治疗应答率ORR 86.4%，200mg组治疗应答率ORR 93.8%，中位首次缓解时间2.8个月，12个月无进展生存期PFS率79.2%。 HP518（海创药业）： PROTAC口服药物，降解雄激素受体（AR），已获FDA快速通道认定，进入II期，聚焦前列腺癌。 三、HJ-004-02：专为EGFR耐药肺癌设计的“广谱清除剂” 对于占中国肺癌患者近半壁江山的EGFR突变人群来说，这项技术尤其意义非凡。它直指当前治疗的最大痛点——靶向药耐药。当奥希替尼等三代“神药”也宣告失效，患者往往陷入无药可用的困境。 而今天，一款名为 HJ-004-02的国产创新药出现了，这是和径医药基于其PROTAC平台自主研发的第二代口服、高选择性EGFR蛋白降解剂。它的设计目标非常明确：用一种药，尽可能覆盖绝大多数的EGFR突变，减少患者的“耐药焦虑”。 它能覆盖哪些突变？ HJ-004-02的设计目标是“一药覆盖多种EGFR突变”，减少患者在不同突变、不同治疗线之间辗转换药的困境： 经典敏感突变：Del19、L858R（一线治疗的主要对象） 常见耐药突变：T790M（一/二代药耐药后出现）、C797S（奥希替尼耐药后出现） 罕见突变：S768I、L861Q、G719A等 难治突变：外显子20插入突变（Exon20 ins） 尤其对于使用奥希替尼后出现C797S耐药的患者而言——这是目前临床上非常棘手的情况，几乎没有经过验证的后续靶向治疗选项——HJ-004-02提供了一种机制完全不同的新路径。 四、临床招募信息：免费用药 目前HJ-004-02正在开展I期临床试验，符合条件的患者可免费参与并免费用药。以下是主要入组条件： 如果您或家人正处于耐药后的迷茫中，现在就拿出的检测报告，如符合以上条件，欢迎通过癌度平台咨询详细入组信息。每一次入组，不仅是为自己争取一个走在最前线的治疗机会，更是以勇者和先驱的身份，为后来者探明道路，为医学进步的蓝图添上至关重要的一块拼图。 声明：本文为科普内容，不构成任何医疗建议。所有治疗决策请在专业医生指导下进行。 欢迎微信扫描下面的二维码报名咨询！ 参考文献： 1. Campone M, et al. VERITAC-2 Study Group. Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Aug 7;393(6):556-568. 2. Park, W., Goldman, J. W., et al. Setidegrasib in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer. The New England Journal of Medicine. 2026. 3. Inhye Ahn, et al. Updated efficacy and safety results of the Bruton tyrosine kinase (BTK) degrader BGB-16673 in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) from the ongoing phase 1 CaDAnCe-101 study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 85.

"胰腺癌数据碾压全球对手，恒瑞的KRAS G12D为何没人看？" 当市场还在纠结恒瑞的仿制药集采什么时候能彻底出清时，摩根士丹利直接甩出一份重磅研报，把恒瑞的RAS管线拎到了聚光灯下。 站长读完这篇报告的第一感受是：这哪是在讲管线，这是在讲一个被资本市场集体忽视的"登月计划"。 大摩特意新开了一个"Moonshot"系列，第一篇就点名恒瑞，原因很简单——这家手握100多个临床候选药物、每年往诊所里塞20多个新分子的巨头，居然在RAS这个"昔日不可成药、如今兵家必争"的赛道上，藏着一整套全球都数得着的豪华武器库。 大摩的测算更直接：这部分资产现在基本没被股价反映，如果兑现，能带来7%到22%的上涨空间。 说白了，市场白送你一个期权，还是深度实值的。 摩根士丹利研报封面：Biopharma Moonshot #1 – The Underappreciated RAS Portfolio 要点如下： 1）RAS靶点：从"不可成药"到"兵家必争"，这是一个数百亿美元的战场 RAS突变（KRAS、NRAS、HRAS）是人类实体瘤中最常见的致癌驱动因素之一，出现在20%-30%的病例中。其中KRAS占大头（约85%），而KRAS G12D又是所有KRAS突变里最常见的亚型，在胰腺癌中占比接近40%，在结直肠癌里也有12.5%，在非小细胞肺癌中约占41%。过去几十年，这个靶点被业界称为"undruggable"，但近年来分子设计的突破让RAS靶向治疗成为现实。 大摩在报告里写得很带感："unlocking tens of US$bn TAM with rich catalysts"——打开的是一个数十亿美元的市场，而且催化剂满满当当。站长觉得，现在投创新药，不懂RAS就跟十年前不懂PD-1一样，容易错过一整波浪潮。 不同癌种中KRAS突变占比：胰腺癌高达90%，结直肠癌30-40%，肺癌15-20% 2）恒瑞的RAS武器库：不是只有一张牌，而是打了一整套组合拳 看管线就知道恒瑞有多"贪"——或者说多有远见。从全球首个进入三期临床的KRAS G12D抑制剂HRS-4642（静脉注射，ON/OFF非共价结合），到下一代口服KRAS G12Di HRS-6093（一期临床），再到第三代RAS（ON）G12D（IND enabling阶段）；KRAS G12C赛道上，HRS-7058（ON/OFF双态抑制剂，二期）和RAS（ON）G12C（PCC阶段）双管齐下；更夸张的是，恒瑞还布局了pan-RAS（ON，一期）、pan-KRAS（ON/OFF，IND enabling），甚至还有一个KRAS癌症疫苗（一期）和RAS（ON）G12V（PCC阶段）。 这种"老中青"三代同堂、静脉口服疫苗全包的节奏，在中国乃至全球药企里都属于第一梯队。大摩的原话是："Hengrui has one of the broadest RAS franchises among China biopharma"。 恒瑞RAS管线全景图：涵盖KRAS G12D、G12C、pan-(K)RAS及疫苗等多个维度 3）HRS-4642：胰腺癌一线的数据惊艳，但市场似乎选择性失明 2025年ESMO上，HRS-4642联合化疗在一线胰腺癌（1L PDAC）的数据相当能打：确认客观缓解率（cORR）63.3%，疾病控制率（DCR）93.3%，6个月无进展生存率（PFS）89.3%。站长横向对比了一下，Revolution Medicines的zoldonrasib联合化疗差不多63%的ORR（cORR约53%），setidegrasib联合化疗58.3%的ORR（cORR约42%）。 恒瑞这个数据，放在全球也是第一梯队的。 不过大摩也提醒了，Grade 3以上的治疗相关不良事件有77.4%，主要是血液学毒性，但跟化疗本身比（约70%）也没差太多，且没有患者停药。有意思的是，恒瑞的股价在这一波RAS热潮里反应平平，市场似乎觉得"中国数据"不值钱——直到三期读出之前，这种偏见可能都是捡便宜的机会。 当然，也得说句公道话，HRS-4642在后线治疗里的表现确实没那么亮眼。2L+胰腺癌单药ORR只有25%，mPFS 4.4个月；NSCLC的cORR 33.3%，相比zoldonrasib的61%和GFH375的42%也显得 modest。但大摩看得很清楚：核心价值在1L PDAC，那里才是兵家必争之地。另外，恒瑞的下一代口服KRAS G12Di HRS-6093也值得关注，它优化了理化性质，减少外排泵 efflux，实现快速肠道吸收和高生物利用度，同时最小化肠道组织分布——翻译成人话就是：口服更方便，肠道副作用可能更小。 全球临床阶段KRAS G12D抑制剂管线对比：恒瑞HRS-4642已进入中国三期临床，为全球FIC 4）pan-(K)RAS：恒瑞是全球第一波吃螃蟹的人 Revolution Medicines的daraxonrasib在胰腺癌二线的三期成功（RASolute 302，mOS 13.2个月 vs 化疗6.7个月，HR 0.40，p<0.0001），证明了pan-RAS（ON）这条路走得通。恒瑞的pan-RAS（ON）已经在中国进入一期临床，pan-KRAS（ON/OFF）也在IND enabling阶段。 大摩特别提到，恒瑞的pan-RAS资产在PK/PD和组织分布上做了差异化设计，可能减少皮肤暴露，从而降低皮疹发生率——要知道，皮疹是pan-RAS类药物的"职业病"，谁家的药能少掉点皮疹，谁就更有资格谈联合用药。在这个赛道上，恒瑞跟Roche、Erasca、GenFleet、Adlai Nortye、Treeline Biosciences们同台竞技，是全球第一波进临床的玩家。 至于pan-KRAS（ON/OFF），目前全球已有多个玩家进入临床：AstraZeneca从Jacobio引进的JAB-23E73（Phase 2）、Pfizer的PF-07934040、BeOne的BGB-53038、BridgeBio的BBO-11818、Erasca的ERAS-4001等等。恒瑞虽然还在IND enabling，但属于"next wave"，科学逻辑在于shutting down KRAS while sparing other RAS mutations，理论上能获得更深的响应和更好的安全性。 挑战当然也有，比如MAPK通路适应性耐药、对某些突变（如G12R、Q61X）效力下降，但这些是整个class的问题，不是恒瑞一家的事。 全球pan-KRAS抑制剂竞争格局：恒瑞处于IND enabling阶段，与AZ、Pfizer、Lilly等全球巨头同场竞技 5）HRS-7058：KRAS G12C的"开关通吃"策略，温柔而坚定 第一代KRAS G12C抑制剂（比如安进的Sotorasib、BMS的Adagrasib）只能锁死OFF状态，耐药问题让人头疼，而且肝毒性、胃肠道毒性不小。恒瑞的HRS-7058是ON/OFF双态抑制，属于"下一代"思路，旨在克服适应性耐药和脑转移问题。 早期数据显示，在KRAS G12C抑制剂初治的NSCLC患者里ORR 48.4%，DCR 93.5%；在200mg和400mg BID剂量下，ORR提升到72.7%-100%（虽然样本量小）。更难得的是，在已经用过KRAS G12C抑制剂的后线患者里，仍有23.1%的ORR，且100%疾病控制。 安全性方面，50-400mg BID剂量范围内没有观察到剂量限制性毒性，三级以上治疗相关不良事件只有7%，没有患者因为毒性停药。这种"温柔而坚定"的风格，很适合往后线推，也适合跟免疫疗法联用。同赛道的选手还有BridgeBio的BBO-8520和Frontier Medicines的FMC-376，但恒瑞的数据已经证明了中国分子在这个高难度靶点上的竞争力。 6）钱景：38亿美元峰值销售，现在股价里几乎没算 大摩给恒瑞RAS管线算了笔细账。美国+中国四个核心资产（KRAS G12D注射剂、口服剂、pan-RAS/pan-KRAS、KRAS G12C ON/OFF）的未调整峰值销售约38亿美元（美国32.7亿+中国5.38亿），风险调整后约16.5亿美元（美国13.87亿+中国2.65亿）。 基础情景下，按美国2倍、中国3倍的风险调整后销售倍数，这部分估值36亿美元，对应约7%的股价上涨空间；乐观情景下，美国3倍、中国4倍，估值120亿美元，对应22%以上涨幅。 最扎心的一句话是报告里的："which we think is barely priced in"——市场基本没给这部分估值。换句话说，恒瑞现在的股价，等于白送你一个RAS期权，而且还是实值期权。 恒瑞RAS管线美国市场销售潜力测算：未调整峰值销售约32.7亿美元，风险调整后约13.87亿美元 恒瑞RAS管线中国市场销售潜力测算：未调整峰值销售约5.38亿美元，风险调整后约2.65亿美元 7）催化剂：2026年下半年，RAS赛道要热闹了 恒瑞自己的HRS-4642在2026年下半年会有更成熟的1b/2期数据（可能包括PFS更新），口服KRAS G12Di HRS-6093和pan-RAS（ON）也可能有早期读出。全球层面，ASCO 2026的plenary session上，Revolution Medicines的daraxonrasib会公布详细三期数据（6月1日）；Erasca的ERAS-4001（pan-KRAS ON/OFF）预计在下半年读出；BridgeBio Oncology Therapeutics的BBO-8520（KRAS G12C ON/OFF）、BBO-11818（pan-KRAS ON/OFF）、BBO-10203（RAS:PI3Kα breaker）也会在下半年更新数据。 大摩说得很直白："2H26 is a catalyst-rich period for the RAS space"——下半年是RAS赛道的催化剂富矿期。投资者会越看越清楚，哪些分子只是热闹，哪些真能改变临床实践。 提醒一句，如果pan-RAS的数据整体不如预期，市场注意力可能会转向pan-KRAS或allele-specific策略，而恒瑞的组合式布局恰恰在这种情景下更有韧性。 2026年RAS赛道关键催化剂时间表：涵盖恒瑞及Revolution Medicines、Erasca、Genfleet等全球玩家 8）为什么市场看漏了？因为恒瑞太大，管线太多，投资者得了"选择困难症" 恒瑞有100多个临床阶段候选药，每年推进20多个新项目。 对投资者来说，这反而成了负担——资产太多，反而不知道哪个能真正"move the needle"。大摩启动这个Moonshot系列，就是想从密密麻麻的管线里，把真正能在全球打出竞争力的资产挑出来。 RAS管线就是第一个被挑中的。相比那些纯靠RAS概念炒起来的中国biotech，恒瑞的股价走势显得格外冷静，甚至冷静得过头了。 报告里那张股价对比图（Exhibit 10）很说明问题：Genfleet、Jacobio们跟着RAS热潮涨了不少，恒瑞却几乎原地踏步。 这种"大而不妖"的特质，恰恰是长期投资者的机会。大摩的原话是："investors sometimes find it difficult to pinpoint specific assets that can meaningfully move the needle"——有时候资产太多，反而让最重要的那个被淹没了。 另外，大摩在报告里还引用了美国KOL的观点，站长觉得很有意思。这位在胰腺癌和胆道癌领域跑了16年临床试验的专家认为，RAS靶向治疗是潜在的"sea change"（ sea change 指翻天覆地的变化）。 在codon-specific和pan-(K)RAS之间，她认为G12D是所有GI肿瘤中最相关的突变，但codon-specific药物需要比benchmark好30-50%才值得用；而pan-(K)RAS的优势在于避免突变和肿瘤特异性分层，简化开发。她还特别提到了对KRAS疫苗的兴趣——巧了，恒瑞正好有个KRAS疫苗在一期临床。 总结： RAS赛道正在经历从"概念验证"到"临床差异化"的关键转折，恒瑞不是旁观者，而是手握多张门票的参与者。当市场还在纠结仿制药集采的尾声时，真正的价值可能藏在这些"barely priced in"的创新资产里。 站长的看法是：短期看催化剂，中期看全球化交易（out-licensing或NewCo），长期看组合疗法的延展性。 这份研报的价值，不在于它给了7%还是22%的涨幅预测，而在于它提醒了我们——在中国创新药的牌桌上，恒瑞的RAS组合，可能是一张被压了太久的好牌。 文本参考研报： 《摩根士丹利-恒瑞医药(1276.HK)：中国新兴前沿：生物制药登月计划第一篇——被低估的RAS资产组合-China's Emerging Frontiers：Jiangsu Hengrui Biopharma Moonshot #1–The Underappreciated RAS Portfolio-20260504【25页】》 如果这篇文章对您有启发，欢迎点赞、在看，与更多投资者分享【价值目录】精选的深度研报报告。您的每一次认可，都是我们持续挖掘优质研报的底气。 ·本公众号分享资料仅为行业和公司分析、宏观观点。 ·内容仅供参考，公众号读者也不应该依赖文章中出现的观点进行投资决策，如有侵权请后台联系删除！