Regdanvimab

本文系统分析了FDA/EMA已上市药物中豁免开展生殖毒性研究的案例，共计统计了65种药物。从豁免理由分析，大致分为6大类，分别是指导原则明确的豁免类别（晚期肿瘤对生育力、围产期毒性的豁免）、证据权重分析、技术可行性（如无药理学相关动物种属或ADA原因）、人群适配（如用于老年或儿科人群）、暴露有限（如局部给药，外周暴露有限）、研究价值丧失（如EFD预实验已看到明确致畸或联用的药物具备明确致畸性），如下图所示。 65个案例的具体信息和豁免情况详述如下： 1、Zynyz · 商品名/通用名：Zynyz/retifanlimab · 药物类型：生物药（抗PD-1单克隆抗体） · 适应症：成人转移性或复发性局部晚期默克尔细胞癌（MCC）单药治疗 · 生殖毒性研究：未开展（生育力与早期胚胎发育、胚胎胎仔发育EFD、围产期PPND均未开展） · 未开展的理由：依据ICH S9，晚期肿瘤药无需开展生殖毒性研究。另基于机制和文献证据权重生殖风险评估，PD-1/PD-L1通路阻断可能导致流产/死胎风险增加及子代免疫介导疾病风险 · 监管结论：EMA接受。FDA也接受，认为按ICH S6(R1)/S9替代路径的权重评估可接受，并在说明书中反映胚胎-胎仔毒性风险 2、Zynlonta · 商品名/通用名：Zynlonta/loncastuximab tesirine（抗CD19 ADC，载荷为PBD二聚体SG3199） · 药物类型：生物药（抗体偶联药物ADC） · 适应症：成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤（≥2线系统治疗后，含DLBCL NOS、低度淋巴瘤转化而来DLBCL、高级别B细胞淋巴瘤） · 生殖毒性研究：部分开展——正式的生殖毒性试验（生育力与早期胚胎发育、EFD、PPND）均未开展；但按ICH S6(R1)在13周食蟹猴重复给药毒性试验中评估了生殖器官（器官重量+病理），雄性见明显睾丸毒性 · 未开展的理由：载荷为强遗传毒性物，按ICH S9/S6(R1)无需开展，预期本身即有胚胎-胎仔毒性/致畸性（申请人立场） · 监管结论：FDA接受，仅补充说明13周猴研究中一高剂量雌性未见新鲜黄体、与药物关系不确定；标签含胚胎-胎仔毒性警告及避孕时长要求 3、Ziihera · 商品名/通用名：Ziihera/zanidatamab-hrii（ZW25） · 药物类型：生物药（HER2双特异性抗体，IgG1样） · 适应症：成人既往治疗、不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）胆道癌（BTC） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND均未开展；专门生育力研究被认为无需开展） · 未开展的理由：基于HER2类产品效应（文献提示羊水过少、肺发育不全、骨骼异常、新生儿死亡）的权重评估认定胚胎-胎仔毒性，无需新开DART研究（申请人立场） · 监管结论：FDA接受，标签含胚胎-胎仔毒性警告，育龄女性需避孕至末次给药后4个月 4、Unloxcyt · 商品名/通用名：Unloxcyt / cosibelimab-ipdl（CK-301，TG-1501） · 药物类型：生物药（全人源抗 PD-L1 IgG1 单克隆抗体，Checkpoint Therapeutics） · 适应症：不适用根治性手术或放疗的成人转移性（mCSCC）或局部晚期（laCSCC）皮肤鳞状细胞癌 · 未开展的理由：以基于文献的发育与生殖毒性风险评估替代 DART 研究，依据 ICH S6(R1)/S9 抗肿瘤药物非临床评价原则；cosibelimab 仅与人和猴 PD-L1 高亲和力结合，小鼠不结合，猴为唯一药理相关种属。FDA 立场：在 2022-07-28 Pre-BLA Type B 会议上 FDA 明确表示可采用证据权重法评估生殖风险，且非临床研究足以支持 BLA · 监管结论：FDA 接受。同意以 WOE/文献评估替代 DART 研究批准上市；label 警示与注意事项（W&P）中列入胚胎-胎仔毒性，8 Use in Specific Populations 含妊娠、哺乳、避孕建议（FDA 仅做格式微调后同意） 5、Trodelvy · 商品名/通用名：TRODELVY / sacituzumab govitecan-hziy（IMMU-132） · 药物类型：生物药（ADC，抗体偶联药物，抗 Trop-2 抗体连接拓扑异构酶抑制剂 SN-38） · 适应症：转移性三阴性乳腺癌（mTNBC），既往至少接受过两线转移性疾病治疗 · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；依据 ICH S9） · 未开展的理由：申请人未开展，FDA 审评员认可依据 ICH S9 对晚期癌症适应症无需开展。理由为晚期肿瘤患者人群按 ICH S9 可豁免生殖发育毒性研究，且 SN-38 具遗传毒性、作用于快速分裂细胞，预期有致畸/胚胎致死风险 · 监管结论：FDA 接受；标签 8.1 写明"There were no reproductive and developmental toxicology studies conducted with sacituzumab govitecan"，并基于作用机制+遗传毒性组分加 embryo-fetal toxicity 警示（女性避孕 6 个月、男性 3 个月） 6、Tivdak · 商品名/通用名：TIVDAK / tisotumab vedotin-tftv（HuMax-TF-ADC） · 药物类型：生物药（ADC，抗组织因子 TF 抗体连接 MMAE） · 适应症：复发或转移性宫颈癌（化疗后疾病进展的成人患者） · 生殖毒性研究：部分开展（①猴 13 周重复给药毒性中评估生殖器官毒性；②引用 MMAE 载荷在大鼠的 GLP EFD+TK 研究；tisotumab vedotin 本身的专门 EFD 未开展；生育力/早期胚胎发育、PPND 未开展 · 未开展的理由：申请人未开展专门研究，FDA 认可按 ICH S9 晚期癌人群无需开展，并以载荷 MMAE 数据外推 · 监管结论：FDA 接受；标签基于 MMAE 动物数据（大鼠 0.2 mg/kg 致畸、胚胎致死、胎盘转运）警示胚胎-胎儿毒性，女性避孕 2 个月、男性 4 个月 7、Tecvayli · 商品名/通用名：TECVAYLI / teclistamab-cqyv · 药物类型：生物药（双特异性抗体，BCMA×CD3 T 细胞重定向双抗） · 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（既往≥4 线治疗，含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 抗体） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展） · 未开展的理由：根据ICH S5(R3) 和S6(R1) 及FDA肿瘤相关指南，申请人以 WOE 方案替代，目标人群+BCMA 靶点生物学（BCMA 基因敲除小鼠数据）+作用机制+抗体转运文献，并指出 BCMA 在人生殖器官无基因/蛋白表达，on-target 风险低。而且，啮齿类无 teclistamab 结合、猴 5 周重复给药毒性因中和性 ADA 而信息有限，故生殖毒性研究不能提供更有意义的信息 · 监管结论：FDA 接受；标签基于 MoA（T 细胞激活/细胞因子释放、可经胎盘转运）警示胎儿危害，女性避孕 5 个月（按半衰期，FDA 将申请人提议的 3 个月改为 5 个月） 8、Talvey · 商品名/通用名：TALVEY / talquetamab-tgvs · 药物类型：生物药（双特异性抗体，GPRC5D×CD3 T 细胞重定向双抗，IgG4 基于） · 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（既往≥4 线治疗） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；采用证据权重 WOE 评估） · 未开展的理由：多发性骨髓瘤多为老年患者、育龄女性罕见；GPRC5D无已知胚胎功能影响，且在正常组织表达受限、生殖组织低/无表达；无可比交叉反应的药理相关动物种属；猴毒性研究中生殖器官无不良影响 · 监管结论：FDA 接受WOE评估；USPI 纳入胚胎-胎儿毒性警示（可能经胎盘转运、T 细胞激活/细胞因子释放风险），女性避孕 3 个月（按半衰期 20.5 天的 5 倍取整） 9、Sarclisa · 商品名/通用名：SARCLISA / isatuximab-irfc（SAR650984） · 药物类型：生物药（单抗，CD38 导向溶细胞性 IgG1κ 人源化嵌合抗体） · 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（联合泊马度胺+地塞米松） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展） · 未开展的理由：EFD 采用证据权重 WOE 评估，缺少合适的药理学相关动物种属，且提供CD38 敲除动物文献（胎仔 CD38+免疫细胞耗竭、骨密度下降）、CD38 在体液免疫/胎母免疫耐受/早期胚胎发育中的作用、IgG 胎盘转运文献。另外，猴 3 周重复给药毒性，未见生殖器官不良影响的专门记录 · 监管结论：FDA 接受；标签基于 MoA+WOE 警示胎儿危害，女性避孕至末次给药后至少 5 个月（按半衰期约 28 天覆盖 5 个半衰期）；因可能耗竭胎儿免疫细胞，建议暴露新生儿/婴儿推迟接种活疫苗 10、Rybrevant · 商品名/通用名：Rybrevant / amivantamab-vmjw · 药物类型：生物药（双特异性人源 IgG1 单抗，低岩藻糖基化） · 适应症：EGFR 外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC） · 生殖毒性研究：未开展（以证据权重 WOE 替代，未用临床候选药本身开展任何 DART 研究） · 未开展的理由： 1）生育力：未开展专门研究。以猴 3 个月重复给药毒性（120 mg/kg/周 IV）中生殖器官未见不良影响替代；2）EFD：未用 amivantamab 开展。以 WOE 评估替代——EGFR/MET 基因敲除小鼠文献、lazertinib（小分子 EGFR 抑制剂）大鼠 EFD 及生育力研究、zalutumumab（抗 EGFR 单抗）食蟹猴 EFD 研究；3）PPND：未开展 · 监管结论：FDA 同意豁免，理由为晚期肿瘤适应症+仅食蟹猴为相关种属，按 ICH S5(R3)/S6 及 FDA 肿瘤指南采用 WOE。此为 FDA 与申请人协商一致的立场。标签据此写入胚胎-胎仔毒性警告，并要求育龄女性治疗期间及末次给药后3个月有效避孕、哺乳期禁用 11、Ronapreve · 商品名/通用名：Ronapreve / casirivimab + imdevimab（新冠中和抗体鸡尾酒组合） · 药物类型：生物药（两种抗 SARS-CoV-2 刺突蛋白人源 IgG1 单抗组合） · 适应症：12岁及以上、≥40 kg 人群的 COVID-19 治疗（不需吸氧、进展高风险者）及暴露后预防 · 生殖毒性研究：无专门生育力研究；以食蟹猴 4 周重复给药毒性（Study R10933-TX-20064）中睾丸、附睾、卵巢、子宫、阴道宏观/微观检查未见变化替代评估。EFD / PPND均未开展 · 未开展的理由：两抗体针对外源性靶点 SARS-CoV-2，按 ICH S6(R1) 无需开展专门生殖发育毒性研究，组织交叉反应亦未见与生殖/胚胎组织交叉反应。此理由在报告中为申请人阐述、CHMP 评估认可 · 监管结论：EMA/CHMP 接受 12、Regkirona · 商品名/通用名：Regkirona / regdanvimab · 药物类型：生物药（抗 SARS-CoV-2 刺突蛋白 RBD 重组人源 IgG1 单抗，Celltrion） · 适应症：不需吸氧、有进展为重症风险的成人 COVID-19 确诊患者 · 生殖毒性研究：未开展。仅有重复给药毒性研究，报告中未见生殖器官评估的明确结论 · 未开展的理由：此类针对病毒蛋白的抗体不太可能引起生殖发育毒性，符合 ICH S6(R1)） · 监管结论：EMA/CHMP 接受 13、Polivy · 商品名/通用名：POLIVY / polatuzumab vedotin（泊洛妥珠单抗） · 药物类型：生物药（ADC：抗 CD79b 人源化 IgG1 单抗链接 MMAE） · 适应症：复发/难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） · 生殖毒性研究：部分开展 o生育力：未开展专门的生育力/早期胚胎发育（FEED）研究 oEFD：未对 ADC 本身开展专门 EFD 研究，但提交了 MMAE（SGD-1010）在大鼠的 GLP EFD+TK 研究 o围产期（PPND）：未开展 · 未开展的理由： o生育力：基于 ICH S9：晚期肿瘤适应症无需专门生育力研究；但重复给药毒性已提示雄性生育力损害风险——睾丸生精小管变性 oEFD：基于阳性遗传毒性及对快速分裂细胞的影响，按 ICH S9 无需专门 EFD 研究；申请人仍自愿提交了 MMAE 的 EFD 数据 · 监管结论：FDA 接受。认定无需额外非临床研究即可批准，并依据 MMAE EFD 阳性结果（着床前后丢失、胚胎致死、畸形：吐舌、无颌、肢体旋转不良、腹裂）及胎盘转运证据，在说明书中加入胚胎-胎儿毒性警告及避孕建议（女性治疗后至少 3 个月、男性 5 个月） 14、Ordspono · 商品名/通用名：Ordspono / odronextamab · 药物类型：生物药（CD20×CD3 双特异性抗体） · 适应症：单药治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）及复发/难治性 DLBCL（NOS，含惰性淋巴瘤转化及高级别 B 细胞淋巴瘤），既往至少两线全身治疗后 · 生殖毒性研究：部分开展 o生育力：未开展专门研究，但在 16 周食蟹猴重复给药毒性研究中评价了生育力终点（雄性睾丸测量与精液分析、雌性月经周期）及生殖器官病理学，至 1 mg/kg/周 IV 未见药物相关影响 oEFD：未开展 o围产期（PPND）：未开展 · 未开展的理由：申请人认为，晚期肿瘤中 EFD 研究价值有限；猴中 B 细胞耗竭导致机会性感染/提前安乐死，若开展 EFD 研究预期出现类似情况干扰结果解读；故以文献+已有非临床数据的风险评估替代 · 监管结论：EMA 接受。CHMP 明确表示，孕晚期抗体转运致新生儿 B 细胞减少、细胞因子释放危及妊娠维持风险，并建议哺乳期限制使用 15、Niktimvo · 商品名/通用名：NIKTIMVO / axatilimab-csfr（原 SNDX-6352） · 药物类型：生物药（CSF-1R 阻断性抗体，IgG4 单抗） · 适应症：≥40 kg（成人与儿科）患者经至少两线系统性治疗失败的慢性移植物抗宿主病（cGVHD） · 生殖毒性研究：部分开展 o生育力：未开展专门生育力研究；在 13 周性成熟食蟹猴重复给药毒性研究中评价生育力终点（雌性动情周期/月经周期规律性与生殖道形态，雄性精子参数与生殖道形态），均未见 axatilimab 相关影响 oEFD：未开展。以文献证据权重（WoE）评估替代 o围产期（PPND）：未见 · 未开展的理由：申请人立场——CSF-1/CSF-1R 在生殖功能中作用重要（Csf1op/Csf1op 和 Csf1r-/- 基因缺陷小鼠显示激素水平、交配行为、精子数、排卵、着床、胎盘功能、动情周期、泌乳受影响），故采用 WoE 方案。文献显示 CSF-1/CSF-1R 完全缺失模型有胚胎致死、新生儿存活/产后生长受限、多器官畸形、不孕等表现，提示妊娠期用药潜在发育风险。而猴 13 周毒性研究生殖终点阴性提示对人体生殖功能影响可能性低 · 监管结论：FDA 认可 WoE 方案并批准。FDA 评估补充综述了 CSF1/CSF-1R 突变小鼠（围产期死亡、不孕、动情周期延长、泌乳腺发育障碍）、Csf1rKO 大鼠（幼年雌雄不孕、生殖器官不发育、精子严重减少、卵巢缩小/黄体缺失）及母胎界面巨噬细胞耗竭与自发性早产关联的文献，结论为 axatilimab 对生殖和胚胎-胎仔发育存在潜在风险。基于 5 个半衰期要求育龄女性末次给药后 30 天避孕；接受"动物研究未见生育力不良影响"的表述但增加了一句啮齿类 CSF-1R/CSF-1 靶向敲除致不孕的说明 16、Monjuvi · 商品名/通用名：Monjuvi / tafasitamab-cxix（MOR208） · 药物类型：生物药（单抗，CD19导向溶细胞性抗体，Fc优化IgG） · 适应症：联合来那度胺治疗不适合ASCT的复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） · 批准/审评时间：2020年7月31日加速批准（审评完成2020/7/30） · 生殖毒性研究：部分开展 o生育力：并入13周食蟹猴重复给药毒性研究（MOR208P008），生殖道组织病理+雌性月经周期评估，无药物相关变化（未交配） oEFD：未开展；围产期（e)PPND：未开展 o替代材料：申请人提交了基于证据权重（WOE）的生殖发育风险评估 · 未开展的理由：申请人立场：按ICH S9并与FDA事先达成一致，因联合用药来那度胺为已知致畸/胚胎致死药物而无需开展EFD/ePPND。WOE评估引用CD19敲除小鼠等文献支持CD19非胚胎发育所必需 · 监管结论：FDA接受。 17、Lunsumio · 商品名/通用名：Lunsumio / mosunetuzumab · 药物类型：生物药（双特异性抗体，CD20导向CD3 T细胞衔接双抗） · 适应症：两线及以上系统治疗后复发/难治滤泡性淋巴瘤（成人） · 生殖毒性研究：部分开展 o生育力：并入26周食蟹猴慢性毒性研究（Study 16-1815），生殖器官重量/大体/镜检（含精子发生、月经周期），无药物相关影响（未交配） oEFD：未开展； o围产期ePPND：未开展 · 未开展的理由：提交基于证据权重（WOE）的发育风险评估（依据ICH S6(R1)），引用同公司已获批抗CD20抗体（利妥昔单抗、奥妥珠单抗、奥瑞珠单抗）数据，再加上抗体早孕期胎盘转运低、MOA等数据，提示致畸风险低，申请豁免灵长类EFD/围产期研究并获FDA书面同意 · 监管结论：FDA接受。FDA评估认可WOE方法（符合ICH S6(R1)），主要生殖风险为新生儿B细胞耗竭，已写入label。母体B细胞长期耗竭致机会性感染可能导致胎儿丢失、CRS可能有害于妊娠 18、Lynozyfic · 商品名/通用名：Lynozyfic / linvoseltamab-gcpt（REGN5458） · 药物类型：生物药（双特异性抗体，人IgG4型BCMA导向CD3 T细胞衔接双抗） · 适应症：接受过至少4线治疗（含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗）的复发/难治多发性骨髓瘤 · 批准/审评时间：2025年7月（审评完成2025/7/1，PDUFA 2025/7/10；为二类再提交后批准） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、围产期动物研究） · 未开展的理由：申请人提交基于证据权重（WOE）的生殖发育毒性风险评估，综合药物药理作用、靶点表达与生物学、重复给药毒性研究中的发现。本品由于T细胞激活/细胞因子释放的药理学风险及B细胞耗竭可由机制推定，label以警示与避孕建议管控 · 监管结论：FDA接受。FDA同意无需研究，但要求label含胚胎-胎毒性警示（与同类BCMAxCD3产品一致）。Label建议有生殖可能的女性治疗期间及末次给药后3个月有效避孕、停止哺乳期3个月 19、Loqtorzi · 商品名/通用名：LOQTORZI / toripalimab-tpzi · 药物类型：生物药（单抗，PD-1阻断抗体） · 适应症：联合顺铂+吉西他滨一线治疗转移性/复发性局部晚期鼻咽癌（NPC）；单药治疗铂类进展后NPC · 生殖毒性研究：未开展（无正式生育力交配研究、EFD、围产期研究）。生育力终点并入4周和26周食蟹猴GLP重复给药毒性研究（生殖器官重量、大体及镜检，无不良影响） o替代材料：经FDA与TopAlliance讨论后提供基于证据权重（WOE）的机制风险评估（引用小鼠同种异体妊娠模型及抗PD-1临床病例文献） · 未开展的理由：已有公开信息表明抗PD-1抗体可致胎儿损害，无需再开展生殖毒性研究；FDA补充认为在NHP中开展抗PD-1妊娠研究对人类风险评估无参考价值 · 监管结论：FDA接受。FDA认可WOE评估。胚胎-胎毒性风险及避孕建议写入label。FDA指出食蟹猴是唯一相关种属，但妊娠动物研究不能预测人类胎儿不良事件发生率 20、Leqembi · 商品名/通用名：LEQEMBI / lecanemab（BAN2401，lecanemab-irmb） · 药物类型：生物药（人源化 IgG1 单抗，抗 Aβ 原纤维） · 适应症：早期阿尔茨海默病（轻度认知障碍及轻度痴呆期 AD，确认淀粉样蛋白病理） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；仅在 4/39 周猴重复给药毒性中评估生殖器官，未见不良影响） · 未开展的理由：理由与目标患者人群年龄相关。申请人声明 lecanemab 用于 50 岁及以上成人 AD 患者；FDA 于 2012-11-06 End of Phase 2 会议上主动告知申请人无需开展生殖发育毒性研究（除非适应症扩展至更年轻人群）——该立场为监管机构（FDA）立场，申请人遵照执行。另外，交叉反应研究中显示与人体胎盘、睾丸、子宫有胞浆结合（非膜结合，认为无临床相关性） · 监管结论：FDA 接受，认定非临床数据足以支持批准 21、Kisunla · 商品名/通用名：KISUNLA / donanemab-azbt（LY3002813） · 药物类型：生物药（人源化 IgG1 单抗，靶向 N 端焦谷氨酸化 Aβ（AβN3pE）） · 适应症：早期症状性阿尔茨海默病（轻度认知障碍/轻度痴呆期，确认淀粉样病理） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未提交；申请人向 BLA 提交了一份生殖安全性综合评估文献综述） · 未开展的理由：基于 AD 患病人群年龄，一般不要求。该立场由 FDA 于 2020-07-20 Type C 会议书面答复中明确告知申请人（监管机构立场），申请人遵照执行。另外，毒理学研究以猴（脱靶）和 PDAPP 转基因鼠+鼠源替代抗体 mE8c（靶向）评估，均未见不良影响。 · 监管结论：FDA 接受，认定非临床数据足以支持批准（"adequately support the approval of donanemab-azbt"） 22、Keytruda Qlex · 商品名/通用名：KEYTRUDA QLEX / pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph（MK-3475A，皮下注射复方；MK-5180 为 berahyaluronidase alfa） · 药物类型：生物药（PD-1 单抗 + 内切糖苷酶组合产品） · 适应症：与静脉 pembrolizumab（BLA 125514）一致的全部实体瘤适应症（成人和 ≥12 岁儿科患者） · 生殖毒性研究：部分开展——针对 MK-5180（berahyaluronidase alfa）已开展全套：生育力及早期胚胎发育（FEED，大鼠，至 18 mg/kg/日 >15,000 倍人剂量未见不良影响，仅见精子形态异常轻微统计学增加）；EFD（大鼠 + 兔）；PPND（大鼠，NOAEL 18 mg/kg/日 >9,000 倍，未见致畸）；针对 pembrolizumab 本身和 MK-3475A 复方：未开展 · 未开展的理由：Pembrolizumab 基于作用机制可致胎仔损害。根据ICH S9，不需开展生育力和早期胚胎发育研究。申请人和 FDA立场一致 · 监管结论：FDA 接受。MK-5180 各项生殖研究在临床相关剂量下未见不良生殖/发育毒性（兔 EFD NOAEL 0.99 mg/kg/日，>700 倍临床暴露；≥2.88 mg/kg 仅见胎仔发育延迟等，为 >2,500 倍人剂量）；胚胎-胎仔毒性、避孕（治疗期间及末次给药后 4 个月）与哺乳警告直接沿用 KEYTRUDA（IV）说明书 23、Kimmtrak · 商品名/通用名：KIMMTRAK / tebentafusp-tebn · 药物类型：生物药（双特异性融合蛋白：亲和力增强 TCR（靶向 gp100 peptide-HLA-A*02:01）+ 抗 CD3 scFv） · 适应症：不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（HLA-A*02:01 阳性） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；申请人以文献WOE评估替代动物实验） · 未开展的理由：因靶点为人特异性，无法在非临床种属开展 EFD 研究）。另外，申请人据此推断妊娠期用药不会损害胚胎-胎仔发育或妊娠维持 · 监管结论：FDA 不认可申请人的"无风险"结论：认为该分子量大小的生物药可透过胎盘，基于作用机制可能对发育中胎仔造成损害（尤其皮肤、内耳、眼），据此在说明书 Warnings and Precautions加入妊娠期用药风险警示；但未要求补做动物生殖毒性研究，批准照常 24、Keytruda · 商品名/通用名：KEYTRUDA / pembrolizumab（MK-3475，SCH 900475） · 药物类型：生物药（人源化 IgG4 PD-1 阻断单抗） · 适应症：伊匹木单抗治疗后进展的不可切除或转移性黑色素瘤（原研 BLA 首个适应症） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；申请人以科学文献评估替代，未做产品特异性动物生殖实验） · 未开展的理由：依据 ICH S9/S6，监管机构同意以非产品特异性文献评估替代，申请人与 FDA 双方协商一致。另外，猴 EFD 研究因 PD-1 抑制相关高流产率叠加猴自发流产率 >20% 可能"无法解释"（uninterpretable）而放弃 · 监管结论：FDA 接受（认为进一步的胚胎-胎仔发育研究"not warranted at this time"）。文献显示 PD-1 通路阻断在同种异体妊娠模型中具有流产效应（胎仔丢失符合免疫排斥模式），说明书据此载入基于作用机制的胚胎-胎仔毒性警告及避孕/哺乳建议 25、Kadcyla · 商品名/通用名：Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1） · 药物类型：生物药（抗体偶联药物 ADC：曲妥珠单抗 + 微管抑制剂 DM1） · 适应症：单药用于既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌 · 生殖毒性研究：未开展（T-DM1 本身未开展任何新的生殖发育毒性研究；仅引用曲妥珠单抗 Herceptin 在食蟹猴的 3 项历史研究支持标签：EFD 研究、晚期妊娠毒性/胎盘转运/乳汁分泌研究、雌性月经周期生育力研究，均为曲妥珠单抗数据而非 T-DM1 数据） · 未开展的理由：依据 ICH S9，结合 DM1 基因毒性及对快速分裂细胞的毒性，豁免生殖发育毒性研究。另外，既往食蟹猴重复给药毒性中可见生殖器官重量下降（附睾、前列腺、睾丸、精囊、子宫）。申请人与 FDA 双方立场一致 · 监管结论：FDA 接受。理由：T-DM1 很可能比曲妥珠单抗毒性更强、曲妥珠单抗临床已知有生殖毒性（羊水过少/无羊水）、DM1 基因毒且对快速分裂细胞有毒，符合 ICH S9；标签按胚胎-胎仔毒性（妊娠期用药 D 类/相应警示）处理 26、Inmazeb · 商品名/通用名：Inmazeb（atoltivimab、maftivimab、odesivimab-ebgn，REGN-EB3） · 药物类型：生物药（三种抗埃博拉病毒糖蛋白人 IgG1 单抗组合） · 适应症：扎伊尔埃博拉病毒（Zaire ebolavirus）感染的治疗 · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、PPND 研究；非临床仅有大鼠 3 周重复给药毒性 + 人/大鼠成体及人胎儿组织交叉反应性研究；另对胎儿组织交叉反应性做了后续探索性竞争阻断试验） · 未开展的理由：药物靶向外源性病毒抗原、按 ICH S6(R1)通常只需短期重复给药研究，重复给药毒性中生殖器官无异常、MOA 不提示生殖风险 · 监管结论：FDA 接受。胎儿组织交叉反应性研究中宫颈/肺/眼/胸腺膜染色经竞争阻断试验判定为非特异性结合 27、Jemperli · 商品名/通用名：Jemperli（dostarlimab-gxly，TSR-042） · 药物类型：生物药（抗 PD-1 人源化 IgG4 单抗） · 适应症：dMMR 复发或晚期子宫内膜癌（既往含铂方案治疗后进展），加速批准 · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、PPND 专项研究；仅提供文献综述评估；猴 3 个月重复给药毒性中生殖器官无明显异常，但多数动物未性成熟） · 未开展的理由：PD-1/PD-L1 阻断可能破坏母胎界面免疫耐受；药物仅对非人灵长类有活性，猴自发性流产率高、需大量动物方可获得可解释结果，遵循 3R 原则；且按 ICH S9 肿瘤适应症通常不要求生育力评估 · 监管结论：FDA 接受。文献数据（抗 PD-L1 抗体小鼠模型致流产率升高、PD-L1 敲除鼠表现）足以支持风险描述；标签载明可致胎儿危害、建议有生育潜力女性治疗期间及末次给药后至少 4 个月有效避孕（半衰期约 25 天） 28、Evusheld · 商品名/通用名：Evusheld（tixagevimab + cilgavimab，组合单抗 AZD7442） · 药物类型：生物药（两种长效 IgG1 单抗组合，含 YTE/TM Fc 修饰） · 适应症：成人 COVID-19 的暴露前预防（prophylaxis of COVID-19 in adults） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、PPND 研究） · 未开展的理由：依据 ICH S6(R1)，靶点为病毒蛋白（外源性靶点），组织交叉反应性研究未见与人/胎儿组织结合，且重复给药毒理研究中生殖器官未见异常，故预期对胎儿/哺乳婴儿无影响。此为申请人立场，且 CHMP（监管机构）明示"acceptable" · 监管结论：EMA（CHMP）接受该理由，未要求补做生殖毒性研究。 29、Exdensur · 商品名/通用名：Exdensur（depemokimab） · 药物类型：生物药（抗 IL-5 IgG1 单抗，经 Fc 工程化改造，FcRn 结合力约为 mepolizumab 的 13 倍，超长效） · 适应症：2 型炎症重度哮喘的附加维持治疗（add-on maintenance treatment for severe asthma with type 2 inflammation，≥12 岁） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD/ePPND 的 in vivo 研究），采用证据权重（WoE）+ in silico 模型替代 · 未开展的理由：依据同类抗 IL-5 类单抗（mepolizumab ePPND 研究等）无生殖/发育毒性、基因修饰动物及一般毒理研究未见生殖器官影响，并用基于 mepolizumab ePPND 数据校准的 in silico 模型模拟显示 depemokimab 延长半衰期不会导致胎儿暴露显著蓄积（<2 倍）。此为申请人立场，CHMP 讨论后接受 · 监管结论：EMA（CHMP）接受该理由 30、Epkinly · 商品名/通用名：Epkinly（epcoritamab，GEN3013/DuoBody-CD3×CD20） · 药物类型：生物药（靶向 CD20×CD3 的 IgG1 双特异性 T 细胞衔接抗体） · 适应症：成人复发/难治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL，含惰性淋巴瘤转化及高级别 B 细胞淋巴瘤，≥2 线系统治疗后） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力/早期胚胎发育研究、无 EFD、无 PPND in vivo 研究），采用WOE风险评估 · 未开展的理由：依据 ICH S9 肿瘤药物豁免；猴 EFD 研究被豁免的理由是猴体内高免疫原性风险 · 监管结论：FDA 接受该理由，通过 WOE 评估+说明书管理风险：有生育潜力女性治疗期间及末次给药后 4 个月需有效避孕；哺乳期避免哺乳（末次给药后 4 个月）。 31、Emrelis · 商品名/通用名：Emrelis / telisotuzumab vedotin-tllv · 药物类型：生物药（ADC：c-Met 单抗 + MMAE 载荷） · 适应症：经治的局部晚期/转移性 EGFR 野生型非鳞状 NSCLC（c-Met 高表达） · 生殖毒性研究：部分开展——ADC 本身未开展生育力、EFD、PPND 研究；仅提供：①重复给药毒性中生殖器官评估（猴 4周 GLP：≥3 mg/kg 卵巢/子宫毒性，可逆；大鼠 2周非GLP：≥6 mg/kg 睾丸生殖细胞退变）；②引用 MMAE 载荷的大鼠 EFD 研究（经Adcetris/Tivdak 申报资料）。MMAE 大鼠 EFD 显示致畸+胚胎致死（0.2 mg/kg，约2倍临床暴露），且有胎盘转运证据 · 未开展的理由：依据 ICH S9，晚期肿瘤适应症无需开展 · 监管结论：FDA 接受。MMAE 为基因毒性物质且影响快速分裂细胞，符合 ICH S9；相关毒性已列入说明书，建议女性治疗中及末次给药后2个月、男性4个月有效避孕；标签含可能损害生育力警告 32、Enflonsia · 商品名/通用名：Enflonsia / clesrovimab-cfor（MK-1654） · 药物类型：生物药（重组人 IgG1 单抗，抗 RSV 融合蛋白 F 抗原位点 IV，含 YTE Fc 突变延长半衰期） · 适应症：预防新生儿和婴儿（出生时或进入首个 RSV 季节时）的 RSV 下呼吸道疾病 · 生殖毒性研究：未开展（体内 DART 研究均未开展：无生育力、无 EFD、无 PPND）；替代证据：2周 GLP 大鼠重复给药毒性中无生殖毒性体征 + GLP 组织交叉反应性研究（成人/儿童/新生儿组织）无脱靶结合 · 未开展的理由：申请人立场，依据 ICH S6(R1)，针对外来靶点（病毒蛋白）的生物药一般无需 DART 研究；FDA 认可，另指出该药不用于有生殖潜能女性，适应症人群为新生儿/婴儿 · 监管结论：FDA 接受。监管历史中2016年 PIND 会议时 FDA 即同意非临床毒理学研究足以支持开发至3期 33、EMPLICITI · 商品名/通用名：Empliciti / elotuzumab · 药物类型：生物药（人源化 IgG1 单抗，靶向 SLAMF7） · 适应症：联合来那度胺和地塞米松治疗既往接受过1-3线治疗的多发性骨髓瘤 · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、无 EFD、无 PPND、亦无重复给药毒性和安全药理学研究）；申请人基于 SLAMF7 组织分布和公开文献提交了生殖发育毒性风险评估作为替代 · 未开展的理由：申请人立场，缺乏药理学相关动物种属；FDA 认可，另引用 ICH S9——晚期肿瘤用药一般不要求。Elotuzumab 为 IgG1 可能透过胎盘；SLAMF7 表达于子宫/宫颈浆细胞和免疫母细胞，但对体内生殖的影响未知；文献提示 SLAMF7 基因缺陷小鼠表型健康，提示其不参与胚胎-胎儿发育 · 监管结论：FDA 接受，非临床审评结论为支持批准；风险信息以说明书警示/联合来那度胺胚胎-胎儿风险提示管理 34、Elrexfio · 商品名/通用名：Elrexfio / elranatamab（PF-06863135） · 药物类型：生物药（双特异性抗体：BCMA 导向 CD3 T 细胞衔接器） · 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（既往≥4线治疗，含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单抗） · 批准/审评时间：2023年8月（审评完成 2023-08-09，PDUFA 2023-08-19；加速批准，Project Orbis） · 生殖毒性研究：未开展专门的生殖/发育毒性研究（无生育力、EFD、PPND）； · 未开展的理由：申请人立场，依据 ICH S9 设计毒理学方案，晚期肿瘤适应症。替代：①3个月猴重复给药毒性中性成熟动物生殖器官评估（仅见非不良性附睾轻度单核细胞浸润，雌性生殖器官无发现），生殖器官浸润/炎症发现因发生率低、程度轻微且受 ADA 形成和细菌感染混杂，无法对生育力影响下结论②基于文献（BCMA/CD3/细胞因子在生殖发育中的作用）、非临床和临床数据的证据权重（WOE）风险评估——识别出胎儿损害风险 · 监管结论：FDA FDA 认可 WOE 评估——B 细胞耗竭及细胞因子释放（CRS）可能经炎症信号紊乱导致不良妊娠结局，风险已写入说明书。建议有生殖潜能女性治疗中及末次给药后4个月有效避孕 35、Elahere · 商品名/通用名：ELAHERE / mirvetuximab soravtansine-gynx（IMGN853） · 药物类型：生物药——抗体偶联药物（ADC）：抗叶酸受体 α（FRα）单抗 + DM4（maytansinoid 微管抑制剂）毒素 · 适应症：FRα 阳性、铂耐药卵巢癌（晚期癌症适应症） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展；仅开展了 DM4 及 S-methyl-DM4 的体内/体外遗传毒性试验，微核试验阳性） · 未开展的理由：申请人立场：依据 ICH S9，基于 DM4 对活跃分裂细胞的预期不良影响及晚期癌症适应症，未开展专门生殖毒性研究。药物针对活跃分裂细胞且具有遗传毒性，预期可致畸和/或胚胎死亡，无需动物研究证实。FRα 基因突变与人神经管缺陷等出生缺陷相关，进一步支持致畸风险推定 · 监管结论：FDA 接受（依据 ICH S9 晚期癌症豁免原则），通过说明书管理风险：胚胎-胎仔毒性列入 Warnings and Precautions，要求育龄女性治疗期间及末次给药后 7 个月有效避孕，治疗期间及末次给药后 1 个月内禁止哺乳 36、Datroway · 商品名/通用名：DATROWAY / datopotamab deruxtecan-dlnk（Dato-DXd） · 药物类型：生物药——抗体偶联药物（ADC）：抗 TROP2 IgG1 单抗 + DXd（拓扑异构酶 I 抑制剂）毒素 · 适应症：EGFR 突变局部晚期/转移性非小细胞肺癌（既往 EGFR-TKI 及化疗后）（晚期癌症适应症） · 生殖毒性研究：未开展（生育力 FEED、EFD、PPND 均未开展）；以大鼠/猴重复给药毒性研究中的生殖器官毒性 + DXd 遗传毒性数据替代 · 未开展的理由： o申请人立场：依据 ICH S9 未开展任何生殖发育毒性研究。DXd 具遗传毒性且对快速分裂细胞有毒性，可致胎儿伤害 o监管机构立场（FDA）：FDA 同意。DXd 遗传毒性且对活跃分裂细胞有毒性，生殖毒性研究无必要。FDA 另行进行 Trop2 文献评估，Trop2 表达于滋养层细胞、胎盘及胚胎多种组织，耗竭可致胚胎-胎仔毒性 · 监管结论：FDA 接受（ICH S9 豁免）；重复给药毒性发现写入标签：大鼠 200 mg/kg 见睾丸/附睾不可逆退行性改变、卵巢闭锁卵泡增加，提示可能损害男性与女性生育力；说明书含胚胎-胎仔毒性 Warning，女性避孕 7 个月、男性避孕 4 个月，治疗期间及末次给药后 1 个月禁止哺乳 37、Darzalex · 商品名/通用名：DARZALEX / daratumumab · 药物类型：生物药——全人源抗 CD38 IgG1κ 单克隆抗体 · 适应症：多发性骨髓瘤（既往治疗进展后的单药治疗，孤儿药适应症） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展） · 未开展的理由： o申请人提出、监管机构（CHMP）接受：Daratumumab 仅与黑猩猩 CD38 交叉反应，生殖毒性试验在黑猩猩中不可行；曾考虑在食蟹猴用替代抗体（HuMab-CD38），但贫血和ADA限制了给药剂量和持续时间） o患者群体考量：多数患者已过生育年龄，故认为此类研究对上市许可并非必要 · 监管结论：EMA/CHMP 接受，非临床总体结论为"considered sufficient for the proposed cancer indication"；无额外非临床研究要求 38、Darzalex · 商品名/通用名：DARZALEX / daratumumab · 药物类型：生物药——人源抗 CD38 IgG1κ 单克隆抗体（CDC/ADCC/ADCP、诱导凋亡等多机制） · 适应症：多发性骨髓瘤（既往至少三线治疗含 PI 和 IMiD 或双难治患者） · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND） · 未开展的理由： o监管机构立场（FDA 审评备忘，与申请人评估一致）：缺乏药理学相关种属——仅黑猩猩相关但不可行；依 ICH S9 晚期癌症适应症此类研究无必要；患者群体总体已过生育年龄 o替代评估方法：采用基于 CD38 表达、潜在胚胎/胎仔暴露和 CD38 敲除小鼠数据的权重证据法撰写标签 · 监管结论：FDA 接受，无因未开展 DART 研究的批准阻碍；风险通过说明书管理：妊娠提示 DARZALEX 可能致胎仔骨髓/淋巴样细胞耗竭及骨密度降低（依据 CD38 KO 小鼠出生时骨密度降低、5 个月恢复；其他靶向白细胞单抗在猴中的可逆白细胞减少数据），建议育龄女性治疗期间及停药后 3 个月有效避孕 39、Danyelza · 商品名/通用名：Danyelza / naxitamab-gqgk（Hu3F8） · 药物类型：生物药（抗 GD2 人源化单克隆抗体，IgG1） · 适应症：与 GM-CSF 联用治疗难治/复发高危神经母细胞瘤（骨/骨髓病变），主要儿科人群 · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 均未开展） · 未开展的理由： o申请人立场：考虑到目标患者人群，动物生殖发育研究不太可能提供与适应人群相关的有意义的安全性数据，故未开展 o监管机构立场：目标人群为儿科肿瘤患者，年龄主要≤5岁，FDA 认为传统生殖毒性研究不必要，未要求开展 EFD 研究 · 监管结论：FDA 接受（同意不开展），但要求 PMR（上市后要求）在相关动物种属中进一步探索 naxitamab 给药至少 2 个周期的毒性（聚焦神经发育影响），并在说明书中加入胚胎-胎儿毒性警示（IgG1 可通过胎盘、可结合神经外胚层来源正常细胞的 GD2） 40、Cyramza · 商品名/通用名：Cyramza / ramucirumab（IMC-1121B） · 药物类型：生物药（人 IgG1 单克隆抗体，VEGFR2 拮抗剂） · 适应症：既往化疗后晚期胃癌/胃食管交界处腺癌（首次获批），后续扩展至 NSCLC、结直肠癌、肝细胞癌 · 生殖毒性研究：未开展（无生育力专项研究、无 EFD、无 PPND）；以文献为基础的评估替代 · 未开展的理由： o申请人立场：依据 ICH S9/S6(R1)——EFD 研究对"已明确具有发育毒性类别"的药物非必需；晚期癌症药物生育力和围产期研究通常不需要，生育力评估以一般毒性研究中生殖器官的影响为基础；另引用 VEGF/VEGFR2 生物学文献支持。生育力影响依据 39 周猴毒性研究（卵巢卵泡矿化） o监管机构立场（FDA 原文）：食蟹猴是唯一相关种属，FDA 事先同意可用非产品特异性文献评估替代，但要求纳入 VEGF 通路抑制对胎儿发育影响的文献及鼠替代抗体 DC101 数据 · 监管结论：FDA 接受。文献评估结论：VEGFR2 信号对维持妊娠和胚胎血管生成至关重要，VEGFR2 抑制延长卵泡期、降低激素水平，VEGFR2抑制可致妊娠丢失和胎儿畸形，故妊娠期不用除非获益大于风险；EFD 研究"not warranted at this time" 41、Columvi · 商品名/通用名：Columvi / glofitamab-gxbm · 药物类型：生物药（CD20×CD3 双特异性 T 细胞衔接抗体，2:1 结构） · 适应症：经过两线及以上系统治疗后复发/难治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL，非特指型及由滤泡性淋巴瘤转化者），加速批准 · 生殖毒性研究：未开展（生育力/EFD/PPND 均未开展）；提交了基于证据权重（WoE）的生殖发育风险评估报告 · 未开展的理由： o申请人立场：依据 ICH S6(R1) 采用证据权重评估，基于本品非临床/临床数据及同类抗 CD20 抗体（rituximab、obinutuzumab、ocrelizumab、mosunetuzumab）已知风险，妊娠风险主要来自细胞因子释放和感染，致畸风险低 o监管机构立场：FDA 认可按 ICH S6(R1) 的 WoE 方法评估，主要生殖风险为母体和新生儿 B 细胞耗竭及感染风险，引用 obinutuzumab 穿过胎盘、乳汁分泌及婴儿 B 细胞完全耗竭等数据 · 监管结论：FDA 接受。USPI 含胚胎-胎儿毒性 Warning/Precaution；基于半衰期（6.1 天）将避孕和停止哺乳时间定为末次给药后 1 个月（FDA 曾将申请人提出的 2 个月缩短为 1 个月） 42、Cyramza · 商品名/通用名：Cyramza / ramucirumab · 药物类型：生物药（人 IgG1 单克隆抗体，VEGFR2 拮抗剂） · 适应症：晚期胃癌/胃食管交界处腺癌（单药及联合紫杉醇二线治疗） · 生殖毒性研究：未开展（生育力/EFD/围产期均未提交；遗传毒性和致癌性亦未提交） · 未开展的理由： o申请人立场/监管讨论：依据 ICH S9，适应症为晚期胃癌，故未开展生殖发育毒性研究。 o风险评估依据：基于作用机制和文献推定 VEGF 信号抑制可损害生育力、胎盘发育、胎儿及出生后发育；另 39 周猴毒性研究中见雌性生殖器官毒性——卵巢和子宫重量降低 · 监管结论：EMA/CHMP 接受。生殖发育毒性列入 RMP"重要潜在风险"，风险最小化措施为 SmPC 4.6 措辞（妊娠期不推荐、避孕至末次给药后 3 个月、哺乳期停药至少 3 个月），PRAC 认为措施充分 43、Blenrep · 商品名/通用名：BLENREP / belantamab mafodotin（GSK2857914） · 药物类型：生物药——抗体偶联药物（ADC）：抗 BCMA（B 细胞成熟抗原）人源化 IgG1 单抗，连接子-载荷为 cys-mcMMAF（微管抑制剂 MMAF） · 适应症：复发/难治多发性骨髓瘤（既往接受过≥4 线治疗，含抗 CD38、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂） · 生殖毒性研究：未开展（生育力/EFD/PPND 均未开展） · 未开展的理由： o申请人立场： Belantamab mafodotin 为针对快速分裂细胞的细胞毒（遗传毒性）药物，预期具有胚胎/胎仔毒性和致畸性，无需开展 DART 研究，符合 ICH S9（抗肿瘤药非临床评价）指导原则 o补充依据：体外人淋巴细胞微核筛查试验阳性，与 cys-mcMMAF 结合微管蛋白、破坏微管（影响快速分裂的胚胎组织）的药理作用一致 o虽未开展专门的生育力研究，重复给药毒性研究（大鼠/猴）显示雄性睾丸生精小管变性（不可逆）和雌性卵巢黄素化非排卵卵泡等生殖器官毒性， · 监管结论：FDA 接受。标签含胚胎-胎仔毒性警告及避孕建议（女性治疗后 4 个月、男性 6 个月，哺乳避让 3 个月，依据 FDA 肿瘤药生殖毒性指导原则） 44、Bizengri · 商品名/通用名：BIZENGRI / zenocutuzumab（MCLA-128） · 药物类型：生物药——双特异性 IgG1 抗体（依赖性抑制 Format），同时靶向 HER2 与 HER3，阻断 NRG1-HER3 信号（首个 NRG1 融合靶向药） · 适应症：携带 NRG1 基因融合的晚期不可切除或转移性 NSCLC 或胰腺腺癌（PDAC），既往系统治疗后进展（加速批准） · 生殖毒性研究：未开展（生育力/EFD/PPND 均未开展，代之以文献权重证据 WOE 评估） · 未开展的理由： o申请人依据该药物的作用机制，采用基于文献的WOE对MCLA‑128潜在生殖毒性开展评估；该评估方式与美国FDA行业指南《肿瘤药物：生殖毒性试验及说明书标签建议》中所述的替代研究方法相一致 o鉴于MCLA‑128的靶点特异性，NHP被认为是开展生殖毒性研究唯一具有药理学相关性的物种。公开文献数据表明，靶向HER2和/或HER3的抗体可产生胚胎毒性；同时结合FDA最新发布的指南《缓解新冠疫情导致非人灵长类动物供应受限的非临床研究考量》，无需采用非人灵长类动物获取MCLA‑128生殖毒性的补充数据，且该类研究也不符合伦理要求 o补充：食蟹猴重复给药毒性研究（5 周与 13 周，最高 100 mg/kg）中生殖器官与组织未见不良影响；HER2/HER3 对胚胎心脏、血管、神经元发育至关重要（基因敲除小鼠孕中期死亡等文献证据） · 监管结论：FDA 接受；FDA 要求在标签中增加胚胎-胎仔毒性黑框警告，并建议有生育潜能女性治疗期间及末次给药后 2 个月内有效避孕 45、Beyfortus · 商品名/通用名：Beyfortus / nirsevimab（尼塞韦单抗），AstraZeneca/Sanofi · 药物类型：生物药——重组人源化 IgG1κ 单克隆抗体，靶向 RSV 融合前 F 蛋白（外源性靶点） · 适应症：预防新生儿及婴儿首个 RSV 季节的 RSV 下呼吸道疾病；以及至 24 月龄仍易患重症 RSV 疾病儿童的第二个 RSV 季节 · 生殖毒性研究：未开展（无生育力、EFD、PPND/ePPND 研究） o未开展的理由：根据 ICH S6 (R1) 指导原则，作用于外源性靶点的生物制品通常无需开展 DART 研究。此外，食蟹猴 4 周重复给药毒性研究中未观察到雄性或雌性生殖毒性。组织交叉反应研究未见脱靶结合现象。最后，nirsevimab的适应症不涵盖具有生育潜能的女性人群 · 监管结论：FDA 接受 46、Beovu · 商品名/通用名：Beovu / brolucizumab（布罗卢西单抗），Novartis · 药物类型：生物药——抗 VEGF-A 单链抗体片段（scFv，约 26 kDa），玻璃体内注射 · 适应症：新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力研究、EFD、PPND/ePPND；生育力仅以重复给药毒性研究中的生殖道组织病理学间接评估） · 未开展的理由： o申请人依据患者人群为 ≥50 岁 AMD 患者、玻璃体内给药后全身暴露极低——引用 Phase 2 临床 PK 数据、以及抗 VEGF 作用机制的风险评估来替代 DART 研究；相关讨论在 2016-01-15 的 Type C 会议中进行 o依据 ICH S6 (R1) 指导原则：“当非人灵长类动物（NHP）为唯一相关物种时，可通过重复给药毒性试验中对生殖系统（脏器重量及组织病理学检查）的评价，评估药物对雌雄动物生育力的潜在影响”。组织学检查未发现与给药相关的异常改变，睾丸及卵巢重量亦未见异常变化 核心豁免逻辑：适应症人群（老年人）+ 极低全身暴露 + 机制明确的获益-风险考量 · 监管结论：FDA（P/T）接受，非临床研究足以支持AMD适应症，但明确指出若为全新作用机制的 NME，该非临床研究并不充分；标签 8.1 基于抗 VEGF 机制警示胚胎发育风险，要求育龄女性治疗期间及末次给药后 1 个月内有效避孕 47、Bavencio · 商品名/通用名：Bavencio / avelumab（阿维鲁单抗），Merck Serono（EMD Serono）/Pfizer · 药物类型：生物药——人 IgG1 单克隆抗体，抗 PD-L1（具有 ADCC 活性） · 适应症：成人转移性梅克尔细胞癌（mMCC）单药治疗（孤儿药，附条件上市） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力研究、EFD、PPND/ePPND） · 未开展的理由： o申请人/监管共识立场：晚期癌症适应症按 ICH S9 免除 DART 研究；已知 PD-L1 阻断在小鼠妊娠模型中致胎仔丢失，直接构成胚胎-胎儿毒性风险警示，无需再以动物实验证明 o生育力：尚未开展avelumab的生育力研究。猴 1 个月及 3 个月重复给药毒性试验中，雌性生殖器官未观察到明显异常。本研究所用雄性猴多数尚未性成熟，因此无法就药物对雄性生殖器官的影响得出明确结论 · 监管结论：EMA（CHMP）接受；"Embryo-foetal toxicity"列入 RMP 重要潜在风险，通过 SmPC 4.6/5.3 警示管理（建议治疗期及末次给药后至少 1 个月有效避孕、哺乳期禁用） · 备注：本品属"未开展生殖毒性研究"的典型抗肿瘤免疫检查点抑制剂案例，理由为 ICH S9（晚期癌症）+ 机制已知风险（PD-L1 维持母胎耐受）+ 以标签警示和 RMP 风险管理替代 48、Anktiva · 商品名/通用名：Anktiva / N-803/ALT-803，ImmunityBio · 药物类型：生物药——IL-15 超级激动剂融合蛋白（IL-15 突变体与可溶性 IL-15Rα sushi 结构域/IgG1 Fc 融合），膀胱内灌注给药 · 适应症：与 BCG 联用治疗 BCG 无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）伴原位癌（CIS） · 生殖毒性研究：未开展（无生育力研究、EFD、PPND/ePPND；以WOE书面评估替代） · 未开展的理由： o申请人立场：膀胱解剖屏障+高分子量/低等电点+临床 PK 证实无全身吸收（低于定量限），故无需动物 DART 研究；同时以文献证据提示 IL-15 升高对生育/胚胎植入/妊娠维持的潜在风险 o监管立场：FDA 认可本品无显著全身暴露（低于定量限）。但基于其作用机制，若发生全身暴露，妊娠期女性使用 Anktiva 可能会对胎儿造成伤害 o事前沟通确认：FDA 书面回复确认，基于膀胱内给药途径、有限的药物暴露以及目标受试人群（NMIBC），采用WOE书面评估方式开展EFD风险评估是妥当的。（2020-09-29 Type B 非临床会议） · 监管结论：FDA 接受 WOE 替代方案并批准；标签基于 IL-15 机制警示"若发生全身暴露可能致胎儿伤害"，建议育龄女性有效避孕 · 备注：本品是"以证据权重书面评估替代 DART 研究"并事先获得 FDA 书面确认的典型案例，核心理由为膀胱内给药无全身暴露 + 肿瘤适应症（ICH S9） 49、Alhemo · 商品名/通用名：Alhemo（concizumab-mtci，BLA 761315） · 药物类型：生物药——人源化 IgG4 单克隆抗体（TFPI 拮抗剂） · 适应症：血友病 A/B（伴抑制物）的常规预防出血 · 生殖毒性研究：部分开展——未开展专门的 DART 研究（无 EFD/PPND）；但生育力评估被纳入 26 周食蟹猴慢性毒性研究（性成熟雌雄猴，剂量达 9 mg/kg/day SC），生殖器官组织病理学评估纳入 4/13/26/52 周重复给药毒性研究 · 未开展的理由：血友病为 X 连锁隐性遗传，约 99% 患者为男性，临床开发仅在男性中进行，故未开展专门生殖发育毒性研究。文献资料显示，小鼠 TFPI 基因失活可致胚胎致死，但小鼠与人类器官形成期 IgG 胎盘转运不同，临床相关性未知；TFPI 对维持人类正常妊娠可能关键（复发性流产关联）。生育力终点（月经周期、睾丸指标、精子计数/活力/形态）均未见明显影响 · 监管结论：FDA 接受。标签基于作用机制加 IgG 可通过胎盘的一般知识。未要求补充 DART 研究 50、Xolremdi · 商品名/通用名：XOLREMDI / mavorixafor（X4P-001） · 药物类型：化药；小分子 CXCR4（C-X-C 趋化因子受体4）拮抗剂，阻断 CXCR4-CXCL12 相互作用 · 适应症：≥12 岁 WHIM 综合征（疣-低丙种球蛋白血症-感染-骨髓滞留综合征）患者，增加循环成熟中性粒细胞和淋巴细胞 · 生殖毒性研究：未开展（正式的生育力与早期胚胎发育研究、确证性 EFD 研究、PPND 研究均未开展；仅有一项低暴露的大鼠初步生殖毒性研究，未见胎仔发育毒性证据；雄性生育力风险由 39 周犬重复给药毒性研究中的睾丸毒性代替支持） · 未开展的理由：申请人立场（WOE评估）：CXCR4/SDF-1信号对哺乳动物胚胎-胎仔发育至关重要（基因敲除小鼠胚胎致死、造血/心血管/神经系统严重畸形），故任何该机制药物均可推定存在显著发育风险，开展体内生殖毒性研究不会提供额外有用信息 · 监管结论：FDA 接受，未要求补做生殖毒性研究；风险通过说明书管理（基于机制可致胎害，避孕至末次给药后 3 周；未开展生育力研究但犬在临床暴露下见睾丸曲细精管变性/萎缩） · 备注：本项目未开展 DART 研究的核心逻辑——机制推定+罕见病高未满足需求 + 文献证据权重评估 51、Rapiblyk · 商品名/通用名：RAPIBLYK（landiolol hydrochloride，盐酸兰地洛尔，ONO-1101），NDA 217202，申请人 AOP Orphan Pharmaceuticals · 药物类型：小分子化药——超短效选择性 β1 肾上腺素受体阻滞剂，静脉注射 · 适应症：室上性心动过速（含房颤、房扑）成人患者的短期心室率控制 · 生殖毒性研究：部分开展/引用文献替代（申请人自身未开展任何新的 DART 研究；引用已发表文献：大鼠 FEED 生育力研究、大鼠及兔 EFD 研究、大鼠围产期/哺乳期研究，均来自日本 Onoact（ONO-1101）产品） · 未开展的理由：505(b)(2) 依赖已上市参比产品（日本 Onoact）的公开非临床数据，DART 毒性依据已发表文献评价，未自行开展；此做法事先获得 FDA 审评部门同意 · 监管结论：FDA 接受。推荐的输液剂量下临床生殖毒性风险极小，不要求额外上市后非临床研究 52、Qfitlia · 商品名/通用名：QFITLIA（fitusiran），NDA 219019，申请人 Alnylam（赛诺菲合作开发） · 药物类型：非传统小分子——GalNAc 偶联的 siRNA 寡核苷酸药物，靶向抗凝血酶（antithrombin, AT）mRNA，皮下注射（按任务分类为化药，实际为寡核苷酸类药物） · 适应症：血友病 A/B（含抑制剂型）成人和≥12 岁儿童患者的出血预防治疗 · 生殖毒性研究：部分开展（仅雄性生育力及早期胚胎发育研究：雄性大鼠给药 16 周后与未给药雌鼠交配，作为 26 周重复给药毒性研究 AT3-NCD14-009 的一部分；未开展雌性动物 EFD、PPND 及雌性生育力研究） · 未开展的理由：申请人立场认为目标人群几乎全为男性。因血友病为 X 连锁隐性遗传、99% 患者为男性，有生育能力女性接受本药的可能性极低，故仅在雄性动物中评估生育力 · 监管结论：FDA 接受 53、POSLUMA · 商品名/通用名：POSLUMA（flotufolastat F 18，rhPSMA-7.3），NDA 216023，申请人 Blue Earth Diagnostics · 药物类型：放射性诊断药物（microdose radiopharmaceutical，18F 标记的 radiohybrid PSMA 靶向配体），PET 显像用；非传统治疗性小分子 · 适应症：疑似转移的前列腺癌男性患者的 PSMA 阳性病灶 PET 显像（定位原发灶/复发灶） · 生殖毒性研究：未开展（申请豁免并获得 FDA 批准；无 FEED/EFD/PPND） · 未开展的理由：申请人主动请求豁免，监管机构认可，放射性诊断药单次亚药理剂量给药，且放射性药物对胎儿的固有辐射风险已在说明书中充分描述，豁免合理。本品的豁免逻辑：基于单次使用适应症、目标人群为老年男性及微剂量） · 监管结论：FDA 接受并正式授予豁免；非临床仅需一项扩展单次给药毒性研究（NOAEL 10 mg/kg，约 971 倍临床剂量安全系数） · 备注：本品为"放射性诊断药物（微剂量）DART 豁免"的典型案例；理由三要素：微剂量（NMT 100 µg）、单次给药、辐射风险已由说明书覆盖 54、ORSERDU · 商品名/通用名：ORSERDU / Elacestrant（RAD1901） · 药物类型：化药，口服选择性雌激素受体降解剂（oral SERD，ER 拮抗剂） · 适应症：绝经后女性或成年男性 ER+/HER2-、ESR1 突变的晚期/转移性乳腺癌（既往内分泌治疗进展后） · 生殖毒性研究：部分开展（仅大鼠 EFD 研究；生育力/早期胚胎发育 FEED 与围产期发育 PPND 均未开展） · 未开展的理由：依据 ICH S9，晚期癌适应症无需专门的生育力和围产期研究；生育力损害可由机制（ERα 通路）及重复给药毒性研究中雌雄生殖器官病变（Leydig 细胞减少、睾丸生精小管变性萎缩、卵巢/子宫阴道萎缩）推知 · 监管结论：FDA 接受 · 备注：大鼠 EFD 显示 elacestrant 具胚胎致死性和致畸性（≥3 mg/kg/天胚胎死亡，≥10 mg/kg/天畸形，约 0.1 倍人 AUC），据此说明书含胚胎-胎仔毒性 Warning 及避孕建议（治疗期间及末次给药后 1 周） 55、Ojemda · 商品名/通用名：OJEMDA / Tovorafenib（DAY101） · 药物类型：化药，口服泛 RAF 激酶抑制剂（II 型 RAF 抑制剂，靶向 BRAF 融合/重排及 BRAF V600 突变） · 适应症：6 个月及以上复发/难治性儿童低级别胶质瘤（LGG），含 BRAF 融合/重排或 BRAF V600 突变 · 生殖毒性研究：部分开展（大鼠剂量范围摸索性 EFD 研究，非正式确证性研究；大鼠雌雄生育力及早期胚胎发育 FEED 研究）；未开展确证性 EFD 及 PPND 研究 · 未开展的理由：大鼠剂量范围摸索性 EFD 中所有剂量组（≥37.5 mg/kg/天，约 0.8 倍人体暴露）均出现 100% 着床后丢失/整窝吸收，胚胎毒性信号明确，故无需进一步研究。FDA 明确认可不需确证性 EFD/PPND（依据 ICH S9 抗癌药原则） · 监管结论：FDA 接受。胚胎-胎仔毒性已作为 Warning 写入说明书 · 备注：FEED：雄鼠至 150 mg/kg/天对交配、生育力、精子无影响；雌鼠各剂量（≥37.5 mg/kg/天）妊娠数、黄体、着床、活胚数减少，着床后丢失增加，雌性生殖 NOAEL <37.5 mg/kg/天。FDA 建议有生殖潜能女性使用非激素避孕（治疗期间及停药后 28 天，因 t1/2 约 48 小时且为 CYP3A 诱导剂可削弱激素避孕药效），男性治疗期间及停药后 2 周避孕 56、Lumisight · 商品名/通用名：LUMISIGHT / Pegulicianine（代码 LUM015） · 药物类型：化药——光学荧光显像剂（Optical Imaging Agent）：近红外荧光花菁染料（Cy5）+ 淬灭基团（QSY21）+ PEG（20 kDa）构成的蛋白酶激活探针，非治疗性小分子诊断药物 · 适应症：成人乳腺癌患者乳房肿瘤切除术（lumpectomy）中，配合 Lumicell DVS 荧光成像系统辅助术中检测术腔内癌组织 · 生殖毒性研究：未开展（生育力、EFD、PPND 等均未开展，文献中也无相关研究） · 未开展的理由：申请人主动申请豁免 DART 研究；FDA 认为理由充分——单次/偶发给药、半衰期短（5–7 小时）、目标人群 70–80% 已过生育年龄、一般毒理研究中未见生殖器官毒性，且相对于已知辅助化疗的胚胎-胎仔毒性风险，本品对生殖健康/胎儿的风险极小。（申请人申请豁免 + 监管机构认可豁免理由，双方立场一致） · 监管结论：FDA 接受豁免申请并批准上市 57、Komzifti · 商品名/通用名：KOMZIFTI / Ziftomenib（代码 KO-539） · 药物类型：化药——Menin-KMT2A（menin-MLL）相互作用抑制剂，表观遗传调节剂，抗肿瘤药 · 适应症：伴 NPM1 突变的复发/难治性急性髓系白血病（AML）成人患者（600 mg 每日一次） · 生殖毒性研究：部分开展——仅小鼠 EFD（剂量范围摸索 KO-TOX-0017 + 正式研究 KO-TOX-0018）；未开展生育力研究、未开展 PPND、未开展幼龄动物研究、未开展第二种属（兔）确证试验 · 未开展的理由：抗癌药适用 ICH S9，生育力/PPND/幼龄动物研究均无必要；正式 EFD 已阳性（致畸），无需第二种属确证；13 周犬毒理中生殖器官毒性已足以支持生育力警示 · 监管结论：FDA 完全接受申请人立场；基于 EFD 阳性结果和作用机制在说明书加入胚胎-胎仔毒性警示（黑框风险范畴），并因犬生殖器官不可逆病变建议男性停药后继续避孕 3 个月（FDA 提议） · 关键结果：小鼠 EFD 中 60 mg/kg/天见腭裂等外观畸形及肋骨/颅骨/椎骨畸形，各剂量组均有骨骼畸形，最低剂量暴露约为人 600 mg QD 的 0.3 倍，判定为致畸剂（3 倍人暴露水平即见不良发育结局） 58、IZERVAY · 商品名/通用名：Izervay / avacincaptad pegol sodium（ARC1905，Zimura） · 药物类型：化药（PEG 化 2'-氟代 RNA 适配体/寡核苷酸，合成核酸适配体，非生物药）；补体 C5 抑制剂，玻璃体内（IVT）注射 · 适应症：治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）继发的地图样萎缩（GA） · 生殖毒性研究：部分开展 o生育力与早期胚胎发育（FEED）：未开展（豁免） o胚胎-胎仔发育（EFD）：已开展（大鼠+ 兔，IV 给药，NOAEL 均为 1.2 mg/kg/day） o围产期发育（PPND）：未开展（豁免） · 未开展的理由：包括①目标人群（GA/AMD，多 ≥50 岁）基本无生殖能力；②IVT 给药全身暴露极低，预计不分布到生殖组织；③慢性毒性研究未见生殖器官不良影响；④EFD 研究阴性；⑤同类 C5 抑制剂/适配体上市产品无生殖发育毒性证据。该豁免在 2021-09-08 Type C 会议上与 FDA 讨论并获得同意后正式提交豁免申请 · 监管结论：FDA 接受豁免 59、Hyrnuo · 商品名/通用名：HYRNUO / sevabertinib（BAY 2927088） · 药物类型：化药小分子；HER2 靶向酪氨酸激酶抑制剂（对 HER2 外显子 20 插入突变及激活点突变高效抑制，口服抗肿瘤药） · 适应症：成人不可切除或转移性 NSCLC（伴 HER2 外显子 20 插入突变等）——2025-08-08 加速批准 · 生殖毒性研究：部分开展（已开展：大鼠 EFD 预试验+确证性研究、ReproTracker 体外 hiPSC 分化试验；未开展：专门的生育力/早期胚胎发育研究、兔 EFD、PPND） · 未开展的理由： o生育力研究：ICH S9，治疗晚期肿瘤的药物，专门生育力研究无需开展；以重复给药毒性研究中生殖器官的称重/病理检查替代 o兔 EFD：兔无法达到有效暴露量，不适用作 EFD 第二种属；以大鼠 EFD + ReproTracker 体外试验补充，符合 FDA 肿瘤药生殖毒性试验指南 oPPND：同 ICH S9，晚期肿瘤药不要求 PPND） · 监管结论：FDA 接受，加速批准；标签含胚胎-胎仔毒性警告 · 备注：大鼠 EFD 未见致畸（NOAEL 3 mg/kg/天，仅母体及胎仔体重轻度下降）；但 ReproTracker 体外试验将 sevabertinib 判为致畸原（干扰心肌/肝细胞分化，MYH6 0.2-1 µM 起抑制）；FDA 评估了其对口服避孕药的 CYP 诱导影响 60、Hernexeos · 商品名/通用名：HERNEXEOS / zongertinib（佐仑替尼，BI 1810631） · 药物类型：化药小分子；HER2（ERBB2）酪氨酸激酶域突变选择性激酶抑制剂（口服抗肿瘤药；非造影剂/放射性药物） · 适应症：成人不可切除或转移性非鳞状 NSCLC，肿瘤伴 HER2 激活突变（既往系统治疗后） · 生殖毒性研究：部分开展（已开展：大鼠和兔 EFD——各含非 GLP 剂量探索 + GLP 确证研究；未开展：专门生育力/早期胚胎发育研究、PPND） · 未开展的理由： o生育：治疗晚期肿瘤药物按 ICH S9 不需要专门生育力研究；以 91 天大鼠一般毒理研究中生殖器官病理发现替代，并在标签注明可能损害男性生育力 oPPND：同属晚期肿瘤药按 ICH S9 惯例未要求 · 监管结论：FDA 接受，建议批准；标签含胚胎-胎仔毒性警告及避孕 2 周建议（按 5 个半衰期） · 备注：大鼠 EFD 60 mg/kg（约 19X 人体暴露）见泌尿系统发育迟缓、肾积水，FDA 将 NOAEL 定为 30 mg/kg（与申请人认定的 60 mg/kg 有分歧）；≥90 mg/kg 着床后丢失增加、100% 胎仔死亡（270 mg/kg）；兔 EFD 至 120 mg/kg（2.4X）无胚胎-胎仔不良发现，因母体毒性无法提高剂量；一般毒理见睾丸空泡化（≥10 mg/kg，恢复期不可逆）等生殖器官改变 61、Gomekli · 商品名/通用名：GOMEKLI / mirdametinib（PD-0325901） · 药物类型：化药小分子；MEK1/MEK2 激酶抑制剂（口服抗肿瘤药） · 适应症：≥2 岁儿童及成人 1 型神经纤维瘤病（NF1）伴无法完全切除的症状性丛状神经纤维瘤（PN） · 生殖毒性研究：部分开展（已开展：大鼠雌雄生育力与早期胚胎发育 GLP 确证研究、大鼠和兔 EFD 剂量探索研究；未开展：确证性 EFD、PPND） · 未开展的理由：申请人立场，且经 FDA 事先同意。鉴于剂量探索研究中已见显著胚胎-胎仔毒性，且 MEK 为胚胎发育所必需，确证性 EFD 和 PPND 研究无需开展 · 监管结论：FDA 接受，建议批准；标签含胚胎-胎仔毒性警告，女性避孕 6 周、男性避孕 3 个月（半衰期 28 小时，药物具胚胎致死及致非整倍体性） · 备注：生育力研究 NOAEL 1 mg/kg/天（交配、生育、妊娠指标无影响）；兔 EFD 低至 0.3 mg/kg（约等于临床剂量 2 mg/m²，BSA 折算）即见着床后丢失和胎仔体重下降；大鼠一般毒理 1 mg/kg 起见雌性生殖器官改变，标签 13.1 注明可能损害生育力 62、Grafapex · 商品名/通用名：GRAFAPEx / treosulfan（曲奥舒凡） · 药物类型：化药小分子；双功能烷化剂（细胞毒性抗肿瘤药，为 DNA 烷化/交联剂） · 适应症：联合氟达拉滨作为 ≥1 岁儿童及成人 AML 或 MDS 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）前的预处理方案 · 生殖毒性研究：未开展（专门生育力研究、EFD 研究、PPND 均未开展；以一般毒理学和幼年动物毒理学中生殖器官发现替代） · 未开展的理由：ICH S9 原则，治疗晚期肿瘤患者的药物不需要专门生育力研究。基于其烷化剂/基因毒性机制及同类药物已知生殖毒性，标签直接列入胚胎-胎仔毒性警告，无需动物 EFD 研究证实；FDA 曾要求提交体外 DNA 烷化/断裂研究以表征其基因毒性及潜在的生殖发育毒性风险 · 监管结论：FDA 接受，建议批准（Approval） · 备注：treosulfan 为基因毒性物质（洋葱根尖染色体畸变试验阳性，环氧化物代谢物活性更强）；一般毒理见生殖器官毒性（睾丸/附睾增大且不可逆、卵巢剂量依赖性萎缩），7 个月 Wistar 大鼠研究见剂量依赖性雌雄生育力损害（精子发生停滞、黄体和卵泡缺失）；幼年大鼠见雄性生殖器官缩小、阴道开口延迟 1.8 天；标签为胚胎-胎仔毒性警告 63、FRUZAQLA · 商品名/通用名：FRUZAQLA / fruquintinib（HMPL-013） · 药物类型：化药——小分子激酶抑制剂（选择性 VEGFR-1/-2/-3 抑制剂，VEGFR2 IC50 约 0.5-35 nM） · 适应症：成人转移性结直肠癌（mCRC），既往经氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康、抗 VEGF 及（RAS 野生型时）抗 EGFR 治疗后 · 生殖毒性研究：部分开展——仅开展大鼠 EFD 研究（Study 8449387，GD6-17，0/0.025/0.1/0.25 mg/kg）；未开展生育力（FEED）与围产期（PPND）研究，未开展兔 EFD · 未开展的理由：晚期肿瘤适应症按 ICH S9 可免生育力、PPND；EFD 结果阳性：≥0.1 mg/kg 约 0.5×临床剂量出现血管/骨骼畸形，据此以避孕和禁哺乳替代进一步 DART 研究。标签建议育龄女性治疗中及末次给药后 2 周内有效避孕、哺乳期避免哺乳（基于 42 小时半衰期与毒性特征） · 监管结论：FDA 接受。 64、DEFENCATH · 商品名/通用名：DEFENCATH（taurolidine 1.35% + 肝素 5,000 USP Units/5 mL 导管锁溶液，CorMedix） · 药物类型：化药组合（药械组合产品）；taurolidine 为广谱抗菌的抗感染剂（其抗菌活性源于甲醛前体代谢物），肝素为抗凝成分；属导管局部使用、非全身给药 · 适应症：降低经中心静脉导管接受长期血液透析的肾衰竭患者导管相关血流感染（CRBSI）的发生率（经 LPAD 有限人群抗菌药物路径批准） · 生殖毒性研究：未开展（全部豁免：生育力、EFD、PPND 均未开展） · 未开展的理由：该产品为导管锁溶液，透析后注入导管腔内并于下次透析前抽出，不用于全身给药，按说明书使用时各组分临床暴露量可忽略，因此 FDA 豁免了全部生殖与发育毒性研究 · 监管结论：FDA 接受 · 备注：这是"因局部用药/无全身暴露而完全豁免 DART"的典型案例（与 ICH S3A/S5 局部用药原则一致），理由由监管机构在审评中明确认可 65、Dawnzera · 商品名/通用名：DAWNZERA（donidalorsen，研发代号 ISIS 721744；Ionis Pharmaceuticals） · 药物类型：化药（按 NDA 申报的小分子类）；GalNAc 偶联反义寡核苷酸（ASO），靶向血浆前激肽释放酶（PKK）mRNA，经 RNase H1 介导降解 PKK mRNA 从而减少 PK 蛋白生成 · 适应症：预防性治疗遗传性血管性水肿（HAE）发作 · 生殖毒性研究：①小鼠联合生育力与胚胎-胎仔发育研究——donidalorsen（1/4/10 mg/kg/周 SC）及小鼠药理学替代物 ISIS 722059（4 mg/kg/周）；②小鼠联合生育力与发育毒性研究——未偶联母体化合物 ISIS 546254 及其小鼠替代物 ISIS 482584；③兔 EFD 研究——使用母体化合物 ISIS 546254（与 donidalorsen 序列相同）；④小鼠 PPND 研究（donidalorsen + 替代物 ISIS 722059）。所有研究均未见生殖/发育不良影响 · 未开展的理由（部分豁免）：兔 EFD 未使用 donidalorsen 本品开展，因母体化合物（未偶联 ASO，序列与本品一致）已有兔 EFD 数据，FDA 在 EOP2 会议上同意豁免 donidalorsen 本品的兔 EFD。另因小鼠 PKK 基因序列与本品不完全匹配（非药理学相关种属），生育力/发育研究采用小鼠替代物 ISIS 722059 开展 · 监管结论：FDA 接受 · 备注：属于已开展完整 DART（部分以替代物/母体化合物桥接）案例；未开展部分（本品兔 EFD）的豁免系 FDA 在 EOP2 会上主动同意，理由为序列相同的母体化合物已有数据 药理毒理开发1-7群已满，想进8群的加微信，目前已300多人，备注姓名+企业名称+专长领域。比如王**+A企业+注册或毒理。名额有限，已经在1-7群的朋友就不要跨群了。 另外，新建了GLP毒理专题负责人交流群，只有同时满足GLP机构+专题负责人两个条件的，方可入群。目前300多人，还有名额。

1科普解读一句话理解 把抗体、酶、mRNA这类精密大分子药物，通过雾化器或干粉吸入器直接「喷」进肺里治病——好处是药直达病灶、副作用小，难点是这些分子太娇气（易失活）且肺部天然防御系统会快速清除异物。三个核心障碍物理脆弱： 蛋白质三维结构遇热、剪切力、干燥极易变性失活，像生鸡蛋进搅拌机免疫原性： 蛋白聚集可触发免疫攻击；肺部免疫哨兵密集（肺泡巨噬细胞），风险尤高生理防御： 黏液、纤毛、表面活性物质、酶——多重防线在24小时内清除吸入物前景 全球仅5款获批，但依托mRNA基因修补、吸入抗癌免疫治疗、注射用单抗改吸入三条主线，管线预计未来十年爆发。2研究背景临床需求驱动 呼吸系统疾病是全球第三大死因。COPD影响约4亿人、哮喘约3.4亿人、肺癌年死亡180万人。尽管生物制剂（单克隆抗体、融合蛋白等）已彻底改变了哮喘、特应性皮炎、癌症等领域的治疗格局，但其在肺部疾病中的应用几乎完全依赖注射途径。从药代动力学角度看，注射给药的肺组织药物浓度远低于血液浓度，而对局部肺部疾病而言这就是一个根本性错配。技术基础已就绪 吸入给药已有数十年的小分子药物成功经验（β₂激动剂、糖皮质激素等）。新一代递送装置（振动网筛雾化器、呼吸驱动式DPI）和制剂技术（薄膜冷冻干燥、PulmoSphere™平台）的出现，以及抗体片段（Fab、纳米抗体 12–50 kDa）和mRNA-LNP技术的成熟，使大分子肺部递送在技术上首次具有可行性。监管与商业化驱动 COVID-19大流行催生了首款全球规模使用的吸入疫苗（Convidecia Air™），证明了吸入生物制剂的大规模产业化可行性。同时FDA对吸入生物制剂质量属性（聚集体限度、免疫原性评估）的要求也日益明晰，为后续产品提供了参照框架。3核心主题核心主题 「将生物制剂的革命性疗效从注射变为吸入」——从已获批注射用生物制剂中系统筛选适合吸入转化的候选药物，以过去失败为导航，识别突破吸入生物制剂「稳定性-免疫原性-递送效率」不可能三角的技术路径。4核心策略核心策略 「分子小型化趋势」——为了让大分子更适合吸入，先缩小抗体骨架（全抗体（~150 kDa）→ Fab（~46 kDa）→ 纳米抗体（~12 kDa））；另有Anticalin蛋白（~18 kDa），稳定的 β-桶结构和极高效价，在肺部递送中表现优异（PRS-220 肺组织暴露是全身给药的12倍）；当骨架缩无可缩时，换用全新的分子类型（核酸），但核酸的载体系统带来了新的大尺寸挑战； 「平台化策略」——与其为每个分子单独开发制剂/装置组合，不如构建通用型蛋白稳定化平台（TFFD + 通用赋形剂处方）和模块化吸入装置，降低吸入生物制剂的开发门槛。5吸入机会图谱 将7大呼吸系统疾病领域的现有注射用生物制剂逐一筛查，基于分子量、肺部靶点表达、效价、安全性窗四个维度，系统构建了「哪些注射用生物制剂适合改为吸入给药」的转化图谱。以下逐疾病展开。5.1 哮喘 — 注射单抗的吸入转化 注射用产品 靶点 分子量 吸入转化逻辑 吸入可行性 现状/候选 Xolair® (omalizumab) IgE 149 kDa 全抗体分子量大，肺部穿透受限；但靶点IgE在气道局部富集，局部中和可减少全身游离IgE中等 尚无吸入开发报道 Nucala® (mepolizumab) IL-5 149 kDa IL-5驱动嗜酸性粒细胞成熟与活化，气道局部阻断可针对性减少痰嗜酸性粒细胞中等 尚无吸入开发报道 Fasenra® (benralizumab) IL-5Rα 150 kDa 通过ADCC清除嗜酸性粒细胞，需Fc效应功能，吸入后局部免疫细胞接触可能受限偏低 GALATHEA/TERRANOVA COPD试验未达终点 Dupixent® (dupilumab) IL-4Rα 147 kDa IL-4/IL-13双通路阻断，已在哮喘+COPD中验证；吸入可直接覆盖气道上皮IL-4Rα中等 已获批注射SC；相关Anticalin蛋白AZD1402因毒理学终止 Tezspire® (tezepelumab) TSLP 147 kDa TSLP为上游警报素，气道上皮是主要来源；吸入可第一时间阻断级联反应较高 （Fab片段，46.6 kDa），DPI 已验证吸入概念，但因战略终止 关键启示：TSLP是哮喘吸入生物制剂的最优靶点——上游位置 + 上皮来源 + 已有吸入Fab临床验证。未来Lunsekimig（69.7 kDa双抗，TSLP/IL-13，Sanofi）若开发吸入剂型可能复活该路径。5.2 COPD — 差异化靶点机会 靶点/机制 COPD特异性 吸入优势 进展 IL-6/IL-6ST COPD中IL-6ST水平与肺功能恶化和疾病严重度独立相关，哮喘中不显著 雾化tocilizumab在小鼠COPD模型中显示良好耐受性和疗效，无全身毒性 仅临床前数据 中性粒细胞弹性蛋白酶 COPD以中性粒细胞炎症为主（区别于哮喘的嗜酸性粒细胞），NE为关键组织破坏酶 吸入AAT（α1-抗胰蛋白酶）可直接在上皮衬液中恢复蛋白酶-抗蛋白酶平衡 Kamada-AAT III期终止，疗效未达预期，吸入型 α-1 抗胰蛋白酶 TSLP 上皮源性警报素，吸烟和污染物可诱导其释放 同哮喘逻辑；ecleralimab COPD II期因入组少未得出有意义结论 ecleralimab已终止 IL-33/ST2 上皮损伤释放IL-33，驱动2型和3型炎症 吸入抗IL-33可直接阻断上皮-免疫界面 多款注射用抗IL-33在研（itepekimab等），尚无吸入开发5.3 感染性疾病 — 吸入给药的天然主场 呼吸道感染是吸入生物制剂最直观的应用场景——病原体定植部位即药物靶部位。原文从RSV、SARS-CoV-2、流感/副流感、细菌感染（金葡菌/铜绿假单胞菌）四个子方向展开机会分析： 病原体 现有注射生物制剂 吸入优势 代表性吸入候选 状态 RSV 呼吸道合胞病毒 palivizumab (Synagis®, 148 kDa, IM)nirsevimab (BEYFORTUS®, IM) 雾化palivizumab在新生羔羊中89–94%的剂量递送至肺部；纳米抗体（42.2 kDa）体外中和活性优于全抗体 ALX-0171 (纳米抗体，42.2 kDa)已终止（IIb期未达症状终点）。IN-002，黏液包裹技术，振动筛网雾化器，正在IIa SARS-CoV-2 regdanvimab, sotrovimab等单抗 (IV)Convidecia™ (IM注射用) IN-006 (吸入regdanvimab) 在健康人中实现高局部抗体浓度和良好耐受性；HH-120 (IgM-ACE2融合蛋白) 主要定位于肺/鼻腔/气管 IN-006 (吸入单抗)HH-120 (吸入ACE2融合蛋白)Convidecia Air™ (吸入疫苗)Convidecia Air™已获批（康希诺，5型腺病毒载体，雾化吸入，吸入剂量为肌注的1/5，）IN-006（黏液包裹抗体技术，I期完成）、HH-120（IgM样吸入ACE2融合蛋白，鼻喷 III期，雾化吸入 II期）  流感/副流感 奥司他韦等小分子为主 DAS181通过移除气道上皮唾液酸阻断病毒入侵，不依赖病毒株变异 DAS181/Fludase® (吸入式唾液酸酶融合蛋白，46 kDa)III期中，突破性疗法，快速通道，改造型宿主导向抗病毒疗法，切断病毒通路、吸入后高效清除呼吸道表面唾液酸受体、光谱抗病毒 细菌 多为抗生素，生物制剂有限 ALX-009 (OSCN⁻/乳铁蛋白联合)靶向CF铜绿假单胞菌感染 ALX-009 （次硫氰酸根离子、乳铁蛋白、强效杀灭 超级细菌）孤儿药资格，inactive,制剂复杂 5.4 遗传性疾病 — mRNA/LNP的终极战场 CF、PCD、AATD、SP-B缺陷四种遗传病均存在明确的单基因突变 → 蛋白缺陷 → 肺部病变因果链，理论上通过吸入递送编码正常蛋白的mRNA或DNA即可实现功能替代。关键门槛：仅需~10%正常蛋白水平即可预防CF有害效应。 疾病 致病基因 突变数 吸入基因治疗候选 核心挑战 进展 CF 囊性纤维化 CFTR，氯离子通道功能障碍，导致呼吸道分泌物极其粘稠，阻塞气道，造成顽固的多重耐药菌感染 >2100种 MRT5005 (mRNA-LNP)VX-522 (mRNA-LNP)ARCT-032 (mRNA-LNP)4D-710 (AAV载体)BI 3720931 (慢病毒)SP-101 (AAV + 小分子增强) CF黏液屏障阻碍转导；基因疗法无法解决肺外症状；患者异质性大 MRT5005 无明确疗效多款I/II期 PCD 原发性纤毛运动障碍 DNAI1等，呼吸道纤毛结构异常，无法正常摆动，导致黏液清除系统彻底瘫痪，引发慢性鼻窦炎、中耳炎及支气管扩张。 >50种 RCT1100 (mRNA-LNP) 发病率低（1/15,000–20,000），临床试验入组困难I/Ib期 AATD α-1 抗胰蛋白酶缺乏症 SERPINA1，缺乏 AAT 保护，导致中性粒细胞弹性蛋白酶不受控制地攻击并破坏肺泡，引发早发性肺气肿和肝硬化 >120种 Kamada-AAT (重组蛋白吸入，III期)INBRX-101 (rhAAT-Fc融合，SC)Beam-302 (碱基编辑LNP)WVE-006 (GalNAc-ASO) IV补充AAT仅2–3%入肺；吸入可达14.6% Kamada-AAT III期Beam-302/WVE-006 早期 SP-B缺陷 表面活性蛋白B缺陷症 SFTPB缺乏，维持肺泡表面张力必不可少的 SP-B 蛋白，导致肺泡全面塌陷。这是新生儿期极度凶险的致死性呼吸窘迫综合征。 罕见 AAV6基因疗法（小鼠模型验证） 极为罕见（~1/百万），致死性，商业吸引力有限 仅临床前5.5 肺癌 — 吸入免疫治疗的高风险高回报 肺癌是全球癌症死亡首位，现有免疫检查点抑制剂（pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、durvalumab）均为IV给药，因靶抗原正常组织也有表达而面临全身毒性（免疫相关肺炎、结肠炎、内分泌病）。吸入给药的核心逻辑：更高肺浓度： 在小鼠B16黑色素瘤肺转移模型中，吸入免疫治疗使转移负荷减少达79%更低全身毒性： 吸入卡铂在大鼠原位肺肿瘤中肺组织铂浓度是IV给药的约3.6倍，全身暴露更低候选药物筛选标准： 分子量适中（全抗体150 kDa可能过大）、高效价、靶点在肿瘤微环境中高表达 注意：原文明确指出，大型药企暂未公开推进吸入免疫检查点抑制剂的临床开发，该领域仍属蓝海。但现有临床前数据已显示概念验证。5.6 肺动脉高压（PAH）— 接近转化的高确定性机会 候选产品 靶点/机制 分子量 吸入转化逻辑 证据等级 状态 Winrevair™ (sotatercept) TGF-β超家族 (ACTRIIA-Fc) 78 kDa 已证实可雾化产生<5 µm气溶胶液滴；分子量中等，可穿透气道上皮 体外雾化验证已获批SC RT234 (vardenafil吸入粉雾剂) PDE5抑制剂 小分子 按需吸入（非生物制剂但为重要参照），AOS™干粉吸入器，FDA孤儿药 IIb期临床Gossamer Bio期权收购中 KER-012 TGF-β超家族配体陷阱 — 作用机制与sotatercept类似，可参考其雾化可行性 推断II期5.7 特发性肺纤维化（IPF）— Anticalin蛋白的示范效应 IPF中位生存仅3–4年，现有药物（吡非尼酮、nintedanib）仅延缓进展。PRS-220（Anticalin蛋白，~18–20 kDa，靶向CTGF/CCN2）是目前最接近临床的吸入性抗纤维化蛋白药物： 振动网筛雾化器吸入，FPF 65–77%，MMAD 3.7–4.2 µm（最佳肺部沉积范围） 纤维化肺组织暴露量为pamrevlumab（全身给药）的12倍，血浆循环极低 小分子量（18–20 kDa）+ 稳定三级结构 + 高效力 = 吸入生物制剂的理想属性组合 虽因Pieris公司层面决策终止I期，该候选药物仍被原文视为IPF吸入治疗的概念验证标杆吸入机会图谱总览 疾病 转化紧迫度 最近获批概率 最有希望路径 感染性疾病 ★★★★★ 最高 吸入单抗/融合蛋白（IN-006, DAS181） 遗传病（CF/AATD） ★★★★★ 中高（AATD > CF） 吸入重组蛋白（AATD）、mRNA-LNP（CF） PAH ★★★★ 高 吸入sotatercept/RT234 哮喘 ★★★★ 中 吸入抗TSLP Fab/双抗 IPF ★★★ 中 吸入Anticalin蛋白（PRS-220路线） COPD ★★★ 中 吸入AAT、抗IL-6ST 肺癌 ★★ 远期 吸入免疫检查点抑制剂（蓝海）6产品分析全景 原文对全球吸入性生物制剂进行了产品级逐一剖析——涵盖已获批(5)、在研(~15)、已终止(~8)共近30款产品，从分子设计到商业化结果全程追踪。以下按产品类别展开分析。6.1 已获批产品（5款）深度分析 产品 API类型 分子量 靶点/机制 制剂关键特征 递送装置 获批地区Pulmozyme® (阿法链道酶) 重组人DNase I 29 kDa 酶解黏液胞外DNA → 降低粘度 → 改善气道清除 2.5 mg rhDNase + 8.77 mg NaCl + 0.15 mg CaCl₂·2H₂O，pH 6.3溶液剂型 喷射雾化器 / eRapid™网式雾化器FDA 1993Sargmalin® (沙格司亭) 重组人GM-CSF 15.5 kDa 结合并激活肺泡巨噬细胞 → 清除多余表面活性物质 冻干粉：264 mcg GM-CSF + 42 mg甘露醇 + 10.5 mg蔗糖 + 1.27 mg氨丁三醇，pH 7.1–7.7复溶后雾化 雾化器PMDA 2022Convidecia Air™ (克威莎®吸入) 重组Ad5载体 病毒颗粒 编码SARS-CoV-2 S蛋白的DNA递送至呼吸道上皮 → T细胞应答 + IgA/IgG 0.1 mL/剂 (~1.0×10¹⁰ vp/mL)，含甘露醇、蔗糖、NaCl、MgCl₂、聚山梨酯80、甘油、HEPES 雾化吸入NMPA 2022Exubera® 重组人胰岛素 5.8 kDa 干粉胰岛素，经肺泡吸收进入体循环 胰岛素干粉泡罩 (1 mg/3 mg)，呼吸驱动吸入器 大型呼吸驱动DPI2006获批→2007退市Afrezza® 重组人胰岛素 5.8 kDa Technosphere®技术：胰岛素吸附于FDKP微粒，吸入后快速解吸附 Technosphere微粒 (FDKP载体)，小巧呼吸驱动吸入器 小型呼吸驱动DPIFDA 2014两款胰岛素吸入剂的成败启示 Exubera® vs Afrezza® 构成最完整的对比案例：相同API和靶点，完全不同的商业化结局。Exubera®退市原因集中在装置不便（大型吸入器不适合日常携带）、剂量不灵活（毫克级泡罩无法精细调整）、成本过高和肺功能安全顾虑。Afrezza®则通过更小的装置、Technosphere快速解吸附技术和更好的患者教育部分缓解了这些问题，但仍因肺功能监测要求和吸烟者禁忌症而市场有限。这一对比提醒：吸入性生物制剂的成败不仅仅是科学问题。6.2 在研产品（精选）技术深度剖析 候选产品 分子类型 分子量 靶点 适应症 制剂特征 关键临床数据/洞察 阶段 风险点DAS181 唾液酸酶融合蛋白 46 kDa 唾液酸 流感/副流感 干粉+水溶液双剂型 II期多剂量组较安慰剂显著降低病毒载量 III期 获批路径待验证HH-120 IgM样ACE2融合蛋白 ~1000 kDa S蛋白 COVID-19 溶液雾化 I期各剂量组耐受良好，无DLT I期 分子量极大，制剂挑战VR942 抗IL-13 Fab ~50 kDa IL-13 哮喘 干粉制剂 I期无严重不良事件或死亡 I期 后续进展不明SNG001 重组IFN-β1a 22.5 kDa IFNAR COVID-19 溶液雾化 III期SPRINTER未达主要终点；亚组分析显示基线呼吸受损患者获益 III期(未达终点) 患者异质性大，安慰剂效应Kamada-AAT 重组人AAT 52 kDa 中性粒细胞弹性蛋白酶 AATD 溶液雾化 II期吸入后上皮衬液达治疗水平，减少NE活性 III期 长期疗效待验证IN-006 单抗 (regdanvimab) ~150 kDa S蛋白 COVID-19 溶液雾化 健康人高局部抗体浓度，良好耐受 I期 全抗体肺部穿透有限MRT5005 mRNA-LNP LNP颗粒 CFTR CF LNP溶液雾化 临床前CF模型转基因表达增加1500倍；患者中未显示明确疗效 I/II期(未达终点) CF黏液屏障阻碍转导RCT2100 mRNA-LNP LNP颗粒 CFTR CF LNP溶液雾化 优化脂质配方改善稳定性和转染效率 I/II期 同CF共性问题4D-710 AAV载体基因治疗 AAV颗粒 CFTR CF AAV气溶胶 AAV载体肺部趋向性优化 I/II期 AAV包装容量限制6.3 已终止项目归因详解 已终止项目是原文分析中最具教学价值的部分。以下按失败根因逐产品分解： 候选产品 分子/靶点 终止阶段 失败根因分析 教训Alpha-1 HC AAT (α1-蛋白酶抑制剂) II期试验设计缺陷： 仅3周短期治疗（可能不足以逆转长期蛋白酶损伤累积），样本量不足，终点选择为肺功能而非NE活性生物标志物 吸入AAT治疗窗口可能需数月而非数周；选择机制相关生物标志物优于临床终点ALX-0171 三价纳米抗体抗RSV F蛋白 (42 kDa) IIb期入组时机错误： 虽加速降低RSV病毒载量，但入组时肺部炎症已建立，纳米抗体无法逆转已形成的组织损伤；赛诺菲战略管线审查后终止 抗病毒生物制剂应在感染早期介入；单次终点不足以覆盖RSV病理全过程PRX-110 重组化学修饰DNase I II期缺乏差异化优势： 较Pulmozyme®（已上市24年、疗效确切、成本可控）未显示任何临床优势 在已有金标准的市场中，Me-better策略风险极高ALX-009 OSCN⁻ + 牛乳铁蛋白联合 临床前/早期制剂不可行： OSCN⁻半衰期仅~1小时，需现配现用，无法实现稳定产品化；联合双组分增加了生产和质控复杂性 临床前需系统评估活性成分固有稳定性；多组分制剂的复杂性可能扼杀商业可行性AZD1402 (elarekibep) Anticalin蛋白抗IL-4Rα (~18 kDa) I期后非临床毒理学安全信号： 非临床毒理研究发现安全性信号（人体试验中未观察到），阿斯利康因此终止 新骨架蛋白（Anticalin、Nanobody等）的安全性数据库远不如单抗成熟，非临床毒理可能发现意料之外的信号ecleralimab (CSJ117) 抗TSLP Fab (46.6 kDa) II期后战略终止： I期和多项II期研究安全性/初步疗效均良好，但诺华因整体管线优先级调整终止，非科学失败 大药企的管线决策不完全反映候选药物的科学价值高频失败模式统计 在原文分析的~8个已终止项目中：临床试验设计缺陷占~38%（入组时机不当、样本量不足、终点选择不当），制剂/制造障碍占~25%，非临床安全信号占~13%，缺乏差异化占~13%，企业战略占~13%。值得注意的是，无任一终止项目单纯因「靶点生物学不对」。7成败对比矩阵 原文的核心分析范式是：以成功产品的共性反推设计准则，以失败产品的根因推导避坑指南。以下从六个维度构建系统性的成功—失败对比矩阵。7.1 多维度交叉对比 分析维度 成功特征（Pulmozyme® / Sargmalin® / Convidecia Air™） 失败特征（ALX-0171 / MRT5005 / Exubera® 等） 关键差异1. 靶点选择 酶替代（DNase I）或免疫激活（GM-CSF / Ad5载体）——作用机制直接、可测量、不依赖复杂信号通路 单一病毒中和（ALX-0171）或基因替代需要突破多重屏障（MRT5005）——上游干预虽优雅但下游恢复更困难修复 > 防御： 纠正局部缺陷比预防后续损伤更易成功2. 分子设计 中等分子量（15–30 kDa），稳定结构域，酶活性可体外标定 极端分子量（~1000 kDa HH-120不利于扩散；全抗体150 kDa肺穿透受限）；或全新骨架安全性不明（AZD1402）15–50 kDa为吸入生物制剂最优范围： 兼顾稳定性、穿透性和生产可行性3. 制剂策略 简化思维：Pulmozyme®仅3种辅料水溶液；Convidecia Air™利用已有疫苗辅料体系 过度复杂：ALX-009双组分需现配现用；MRT5005 LNP在雾化过程中不稳定少即是多： 辅料/组分越少，失败点越少4. 递送装置 成熟雾化器（喷射/网式）；Convidecia Air™利用现有雾化基础设施 Exubera®大型专用吸入器增加使用门槛；Afrezza®虽改进但仍有专属装置要求兼容现有装置 可大幅降低商业化风险5. 临床设计 明确作用机制 → 选择机制相关生物标志物为主要/次要终点（Pulmozyme®痰DNA、Sargmalin®肺泡-动脉氧梯度） 入组时病变已不可逆（ALX-0171）；终点选择过度依赖临床症状评分而非机制指标；样本量不足以捕捉统计差异机制生物标志物 > 临床评分： 尤其在早期试验中6. 商业化 明确未满足需求（CF仅1款吸入生物制剂；aPAP无替代治疗；COVID-19急需非注射疫苗） 与金标准无差异化（PRX-110 vs Pulmozyme®）；成本效益不明确（Exubera®）；市场过小或入组困难（PCD、SP-B缺陷）未满足需求 × 明确优势 = 商业化基础7.2 失败根因层级模型 原文通过对比分析揭示：吸入性生物制剂的失败通常不是单一原因，而是多层级原因叠加。以下归纳出三层失败模型： L1 科学层面稳定性不达标免疫原性肺穿透效率低靶点生物学不成立（极少） L2 转化层面制剂不可规模化装置不兼容动物模型无法预测人体安全信号（非临床） L3 商业/战略层面入组时机不当终点选择不当缺乏差异化企业管线优先级变动成本效益不成立 注：多数已终止项目的失败跨越两个甚至三个层级。例如ALX-0171在L1层面（分子本身优秀）完全合格，但因L2（病灶已形成，纳米抗体无法逆转）和L3（赛诺菲战略审查）叠加而终止。7.3 成功产品共性提炼 🎯孤岛适应症 选择竞争极少的领域：Pulmozyme®在CF独树一帜24年，Sargmalin®是aPAP全球唯一生物制剂。避免在已有金标准的拥挤赛道正面竞争。 🏗️极简制剂 成功产品辅料极少（Pulmozyme®仅3种），在满足稳定性需求的前提下最大限度降低变量。复杂的处方 = 更多的失败点。 📊生物标志物驱动 Pulmozyme®以痰DNA链长为疗效指标，Sargmalin®以肺泡-动脉氧分压差为指标——可测量、机制直接相关，不依赖主观评分。 🔄利用已有基础设施 使用市售雾化器而非定制装置，利用已有冷链/供应链。每新增一个定制环节都成倍增加商业化难度。7.4 从失败到成功的转化路径 原文最具操作性的贡献是：将失败案例转化为正向指导原则。 失败模式 案例 复活的可能路径 入组时机过晚 ALX-0171在RSV感染48h后入组 改为暴露后预防（家庭密接场景）或在更早的病程窗口入组 安慰剂效应淹没疗效信号 SNG001在COVID-19中，安慰剂组改善快于预期 选择安慰剂效应较小的临床场景（如免疫功能低下宿主的难治性感染） 缺乏对金标准的差异化 PRX-110 vs Pulmozyme® 寻找Pulmozyme®无效或效果不佳的CF亚群作为切入点 制剂/制造颠覆商业可行性 ALX-009需要现配现用 开发稳定化共制剂体系（如TFFD干粉）替代现配方案 企业战略终止 ecleralimab被诺华终止 技术许可/分拆给专注于呼吸领域的生物技术公司继续开发8转化前景短期（3–5年）：高确定性机会 方向 代表性候选 转化逻辑 预测状态 吸入AAT补充疗法 Kamada-AAT（III期） IV给药仅2–3%到达肺部，雾化可达14.6%III期中 吸入抗流感/副流感 DAS181/Fludase®（III期） 唾液酸酶机制直接作用于气道上皮，II期已证实降低病毒载量III期中 吸入PAH疗法 RT234 (vardenafil)（IIb期） 按需吸入，FDA孤儿药，Gossamer Bio期权收购中有望获批中期（5–10年）：高影响潜力 🧬mRNA/LNP基因治疗 CF（VX-522, ARCT-032）、PCD（RCT1100）、AATD（Beam-302碱基编辑）等多个mRNA疗法进入I/II期。CF近2100种突变，仅需10%正常CFTR即可获益，mRNA提供了「突变无关」的通用策略。 🦠吸入抗癌免疫治疗 将pembrolizumab、nivolumab等免疫检查点抑制剂改为吸入给药，在小鼠模型中使肺转移负荷减少达79%，且避免全身性免疫相关不良事件。这是一个被全文多处暗示但尚未充分探索的蓝海。 💊吸入单抗/抗体片段的哮喘/COPD应用 ecleralimab（吸入抗TSLP Fab）虽已终止，但已验证了Fab片段（46.6 kDa）优于全抗体（~150 kDa）在肺组织的穿透性和全身毒性降低。Lunsekimig（TSLP/IL-13双抗，69.7 kDa）等新一代双抗有望在这个路径上复活。 🫁IPF与ILD吸入治疗 PRS-220（Anticalin蛋白 18–20 kDa）临床前数据显示肺组织暴露量为全身给药12倍，为后续吸入性抗纤维化蛋白药物铺路。长期（10年+）：范式转变 吸入性生物制剂的终极转化图景是：让生物制剂告别注射室，像哮喘吸入器一样走进日常生活。实现这一目标需要制剂工程（通用型蛋白稳定化平台）、装置工程（低成本高精度DPI/雾化器）和监管科学（吸入性生物制剂专项指南）三方面的共同突破。关键转化催化剂薄膜冷冻干燥（TFFD）： 极快速冷却（100–1000 K/s）可最小化蛋白聚集，是目前最具前景的干粉生物制剂生产工艺抗体片段化趋势： Fab（~50 kDa）、纳米抗体（~12–15 kDa）、Anticalin蛋白（~18–20 kDa）正在替代全抗体成为吸入首选COVID-19遗产： 吸入腺病毒载体疫苗（Convidecia Air™）的大规模产业化验证了吸入生物制剂的生产可行性高剂量干粉递送： DryNeb™等新型平台突破了传统DPI无法高效递送高剂量的瓶颈 Hugh David Charles Smyth ✉（通讯作者） Alcon百年讲席教授 · UT Austin药学院分子药剂学与药物递送系 · Smyth Lab负责人 新西兰奥塔哥大学药学学士及博士，曾任教UNC-Chapel Hill、UNM。研究方向聚焦吸入/鼻腔/透皮/眼用/口服药物递送工程。Google Scholar被引10,391次、h-index 57，发表论文150+篇，主编专著3部，持有20+项专利。曾任 Drug Development and Industrial Pharmacy 主编（2014–2022）。2007年获AAPS及PhRMA基金会双重新锐研究员奖。 产业转化：创立Respira Therapeutics（RT234吸入vardenafil）、Nob Hill Therapeutics（DryNeb™干粉雾化器）、Via Therapeutics（药物递送CDMO）、Cloxero Therapeutics（肺部感染靶向治疗）四家公司。 DOI: 10.1007/s40265-026-02336-8