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一家从亚洲最大制药代工厂起步的企业，用20年时间完成了向全球生物制药巨头的华丽蜕变 2021年，韩国医药品出口额达到84.9亿美元，同比增长20.5%。在这一亮眼数据的背后，一家名为Celltrion的韩国药企正以惊人的速度崛起，成为全球生物制药领域不可忽视的力量。 从2002年成立时承接国际药企代工业务，到如今成为全球第二大单克隆抗体生产企业，Celltrion的发展轨迹堪称韩国制药业的缩影。这家总部位于仁川的企业，用20年时间走出了一条从“制造”到“智造”的升级之路。 1 8亿美元订单成就的转折点 2005年，成立仅3年的Celltrion迎来了关键转折点。百时美施贵宝将当时亚洲最大的生物制药订单授予了这家初创企业，合同价值高达8亿美元。这笔订单不仅为Celltrion提供了生存下去的资本，更让其获得了国际一流的生产标准和质量体系。 “2003年到2008年是Celltrion打下基业的阶段。”正如业内观察者所言，这次合作为Celltrion日后进军全球市场奠定了坚实基础。代工业务让Celltrion积累了宝贵的技术和经验，为后续的自主创新铺平了道路。 扫码加我 立即咨询 合作微信丨guoji799 联系电话丨13810954972 2 全球首个抗体生物类似药的诞生 2013年，Celltrion迎来了高光时刻。其开发的英夫利昔单抗类似物Remsima获得欧盟EMA批准，成为全球首个获批的抗体生物类似药。这一突破不仅让Celltrion一举成名，更为全球生物类似药市场打开了新局面。 Remsima的成功证明了Celltrion在生物药研发和生产方面的实力。更值得关注的是，2019年Celltrion进一步推出了Remsima SC皮下注射剂型，大大提升了患者用药的便利性。这种剂型创新被视为“颠覆市场格局的规则改变者”。 3 六大核心药物布局全球市场 经过多年发展，Celltrion已建立起丰富多元的产品管线。其核心生物类似药包括： 贝伐珠单抗（Vegzelma）：2022年9月获FDA批准，用于治疗六种癌症，包括转移性结直肠癌、非小细胞肺癌等。 阿达木单抗（Yuflyma）：2023年5月获FDA批准，是世界上首个高浓度、低体积和无柠檬酸盐的阿达木单抗生物类似药。 COVID-19治疗药物Regkirona：在疫情期间快速研发并获批，展示了Celltrion应对突发公共卫生事件的能力。 此外，利妥昔单抗（Truxima）和曲妥珠单抗（Herzuma）等产品也在各自治疗领域展现出强大的市场竞争力。这些产品均通过严谨的临床试验，证实与原研药具有高度相似的安全性和有效性。 扫码加我 立即咨询 合作微信丨guoji799 联系电话丨13810954972 4 生物药与化学药并重发展 Celltrion的成功不仅限于生物药。公司将业务分为化学事业本部和制药事业部，充分发挥各自领域的专业性。在化学药领域，Celltrion生产包括艾滋病治疗药物Temixys在内的多个重要产品。 尤其值得关注的是，Celltrion并没有满足于生物类似药的成功，而是积极向创新药研发迈进。公司在研管线包括针对哮喘和荨麻疹的CT-P39、骨质疏松症药物CT-P41、糖尿病黄斑水肿药物CT-P42等多个创新候选药物。 5 技术创新构筑护城河 Celltrion的持续创新能力源于其强大的研发投入。公司建立了涵盖生物制药学所有领域的研发中心，包括新药候选物质鉴定、干细胞开发、基因重组表达、规模化生产等完整产业链。 “Celltrion从一个制药行业相对欠发达的国家推出了世界上首个‘抗体生物类似药’，实现了人们认为不可能的事情。”这一成就背后，是公司对技术创新的执着追求。 在生物类似药领域取得成功后，Celltrion正将资源向创新药研发倾斜。这种“仿创结合”的策略，既保证了短期现金流，又为长期发展积蓄了力量。 6 对中国药企的启示 Celltrion的发展路径对中国药企具有重要借鉴意义： 其一，重视生产工艺和质量体系：Celltrion从代工起步的经历说明，过硬的生产质量是进军国际市场的基石。 其二，选择合适的创新路径：从生物类似药切入，再向创新药过渡，这种渐进式创新路径风险相对可控。 其三，坚持全球化视野：Celltrion从成立之初就瞄准全球市场，这种定位决定了其技术标准和发展策略。 其四，把握剂型创新机遇：如Remsima SC皮下注射剂型的开发，显示了剂型创新带来的市场机会。 随着全球生物药市场持续增长，生物类似药将迎来更大发展空间。据预测，到2025年全球生物类似药市场规模将超过千亿美元。Celltrion的成功经验表明，后发企业通过精准的战略定位和技术创新，完全可以在这一领域有所作为。 从代工厂到全球巨头，Celltrion只用了20年时间。这家韩国药企的故事告诉我们：在医药这个需要长期投入的行业，既要有仰望星空的远大目标，也要有脚踏实地的务实精神。随着全球医药市场格局变化，中国药企或可从Celltrion的发展历程中获得启示，找到属于自己的崛起之路。 扫码加我 立即咨询 合作微信丨guoji799 联系电话丨13810954972 END 使用说明： 本文部分内容与图片源于网络，仅用于学习交流，如有侵权，请联系删除  往期推荐  商业洞察 | “消费降级是骗局？年轻人宁愿多花30元配送费，却为9.9洗衣液纠结半天” 奥迪：揭秘“技术偏执”，5-7年磨一款车，年投5%营收搞研发，奥迪凭什么成豪华标杆？ 商汤科技：不止“港股AI第一股”：商汤科技如何让AI渗透千行百业？ 谷歌：AI领跑却遭股价暴击？谷歌云高增长背后，资本开支成“甜蜜的负担” 两个无印良品，傻傻分不清，同名不同源！中日无印良品24年互撕，你买对过吗？ 沙特吉达伊斯兰港：成本降30%+效率飙涨！吉达新航线让中国货横扫中东？ 韩国游戏考察：韩国游戏凭什么横扫全球？政策、技术、全球化，缺一个都成不了顶流 俄罗斯：从历史到现实，带你全方位读懂战斗民族俄罗斯 三菱电机：从百年品牌看技术实力，三菱电机凭什么称霸行业？ 新加坡樟宜机场：全球顶流！新加坡樟宜机场凭什么连续霸榜「世界最佳」空中花园？

▲ 生物材料用于肺部防御与药物递送 全文共4582字，阅读大约需要5分钟 这不是又一份“喷雾清单”，而是一张把黏液当作治疗靶点的路线图：先稳屏障，再谈递送。 五大守护策略 vs. 五类递送路径，一图看懂如何在“防御—给药”之间找到平衡 从PEG穿黏到两性离子升级，再到“黏液溶解+穿黏”的组合拳，材料设计正在进入更精细的“黏液工程学”。 一个实用亮点：高渗二价盐可将上气道水合维持至≈6小时，并在难治性慢性咳嗽中显示潜力。 文/编辑｜shanjie@ahmu  下面这篇综述的主线非常清晰：把“气道黏液”同时当作需要被守护的屏障与必须被跨越的障碍。哥伦比亚大学程柯教授/麻省理工学院Robert Langer院士系统梳理了如何通过物理加固、病原体中和、黏液捕获（muco-trapping）、再水合与提升纤毛清除来“修墙补漏”，稳住黏膜的防御与水分平衡；另一方面，又概括了为把药送到位所需的粒子工程、黏附/穿黏设计、黏液溶解与主动靶向等策略，强调“疗效提升”与“屏障功能”要动态权衡。综述也点出实践细节：PEG是穿黏LNP的“金标准”但存在“PEG两难”，两性离子涂层与组合策略正成为替代路线；而高渗二价盐气溶胶能把上气道水合延长到小时级，慢性咳嗽等也出现了临床可转化信号。 相关研究以Inhalable materials and biologics for lung defence and drug delivery发表在nature reviews materials上。 1  气道黏液的结构与功能（Airway mucus structure and function） (a) 黏液屏障是吸入颗粒的第一落点：吸入的病原体/颗粒先沉积在富黏蛋白（mucus-rich）的黏液层上；水分也从这层蒸发，很多吸入给药需要穿越这层到达上皮。 (b) 上皮与黏液的解剖结构：上皮由多类细胞组成（基底细胞、杯状细胞、纤毛细胞、离子细胞、嗅周细胞等），共同分泌与维护黏液屏障；黏液层上方是黏蛋白水凝胶，下方是纤毛活动的周纤毛层（periciliary layer）。 (c) 细胞分化与功能图谱：从基底细胞分化出的多种专职细胞共同完成感知/防御、神经-旁分泌信号与离子/水通量调控；健康水合状态下，纤毛以约 5–50 Hz 推动黏液纤毛清除（MCC）。 机理补充（读图延伸）： 黏蛋白分子量跨度大（200 kDa–200 MDa），高度O-糖基化，能吸水>1000倍，赋予黏液黏弹性并支持MCC；球形蛋白等渗透压组分与黏蛋白/上皮膜共同维持气道表面液体水稳态。环境过冷/过热/干燥会导致黏液脱水、MCC减慢、诱发炎症 图1｜气道黏液的结构与功能。 2  可吸入材料与生物制剂里程碑时间线 这图把“增强屏障—跨越屏障”两条主线的发展节点评在同一条时间轴上： 从早期将黏蛋白识别为黏液关键成分、到MCC机制阐明、黏液作为递药屏障被正视，再到PEG化纳米颗粒、两性离子涂层等“穿黏”策略成为标准做法。 同期，ι-卡拉胶鼻喷用于“物理加固”黏液屏障，ACE2诱饵（囊泡/脂质体/聚合物）雾化、黏液捕获（muco-trapping）抗体、碱性高渗二价盐气溶胶等在疫情推动下进入临床研究队列。 近年出现高通量合成/筛选与AI助力，加速可雾化LNP库与配方的设计迭代。 图2｜用于增强黏液屏障与肺部给药的可吸入材料和生物制剂的发展时间轴。  3 吸入材料/生物制剂的策略总览 两大方向：①增强黏液屏障（物理加固、病原中和、黏液“捕获”、再水化、提高纤毛清除）；②穿越黏液递药（物理调控/颗粒工程、黏附、黏液渗透、黏液溶解辅助、主动靶向）。 典型材料/机制：  物理加固：喷雾或干粉中的多糖/高分子（gellan、λ-卡拉胶、HPMC、膨润土、黏附性水凝胶粉末）提升黏度以阻断病原渗透。 病原中和：ACE2 诱饵（外泌体、脂质体、纳米颗粒）、雾化抗体、壳聚糖衍生物、肝素等直接阻断入侵。 黏液“捕获”：IgG/IgA 或改造抗体通过与黏蛋白多价弱键把病原困在黏液中，加速MCC清除。 再水化与MCC增强：高渗盐、二价盐（Ca²⁺/Mg²⁺）气溶胶、透明质酸、α-螺旋肽等改善水合与纤毛功能。 穿越黏液：大孔/低密度颗粒优化沉积分布；黏附性（壳聚糖、透明质酸、聚丙烯酸等）延长停留；黏液渗透（PEG化LNP、两性离子涂层如PMPC/聚多巴胺）降低与黏蛋白相互作用；黏液溶解剂（DNase、NAC、蛋白酶）局部降粘；主动靶向（ICAM1、甘露糖、 EpCAM、外泌体/纳米抗体等）提高细胞摄取。 关键利弊：加固类简单易制但可能阻碍MCC；中和类有效但易受变异与制造复杂度限制；渗透类能达上皮但存在PEG免疫性/制造挑战；黏附类提高局部浓度但受黏液更新限制；黏液溶解可增扩散但长期可能削弱屏障；主动靶向常需与渗透策略联用。 表1｜用于增强黏液屏障与药物递送的可吸入材料和生物制剂概览。 4  Box 2 | Mucus as a barrier 下面这页“Box 2｜Mucus as a barrier”强调的是：气道免疫是一套三方联防系统——肺泡巨噬细胞 × 黏液 × 上皮。稳态时，上皮分泌的 IL-10、TGF-β 等让巨噬细胞保持“静息”，而<200 nm的颗粒更易逃过黏液与巨噬细胞的捕获，直接被上皮摄取或跨上皮转运；一旦上皮受损或检测到病原，巨噬细胞转为促炎状态，整体清除效率反而下降。黏液纤毛清除（MCC）依赖“水合—黏蛋白—纤毛运动”的协同；但由于黏蛋白网孔、环境干扰与病原适应，屏障常被绕过，MCC 失衡会推进 COPD/CF/慢性支气管炎/哮喘/慢性咳嗽等。 Reduced clearance using mucus plugs｜黏液栓降低清除：杯状细胞过度分泌使黏液栓形成，病原被困于致密黏液中但整体向咽部运输变慢，净清除下降。图注直接标明“Goblet cells overproduce mucins”。 Conjugating mucolytics for penetration｜“带刀”入侵：细菌可分泌黏液溶解酶（如 glycosulfatase、sialidases），剪切黏蛋白、稀释网络，提升穿行能力——图中以“Released mucolytic”点明。 Bacterial colonization on mucin / Mucin as nutrient supply｜以黏为食，边吃边住：部分细菌在黏蛋白网络上黏附并定植，可利用被降解的黏蛋白糖链作为营养来源，进一步削弱屏障。图中给出“Bacterial colonization on mucin / Mucin as nutrient supply”。 Active motion（flagellum）｜鞭毛驱动的主动穿行：鞭毛节律可适配黏液黏弹性，实现“主动游动”穿越网络。 Mucus inertness｜“惰性”困阻：在水合良好的健康黏液中，黏蛋白网络与免疫因子可使病原运动显著受限，体现黏液的“物理惰性”屏障特性（与文中“黏液网孔限制＋MCC”主旨一致）。 Re-release（过敏原/花粉）｜被扰动后的再释放：过敏原（如花粉及其蛋白）与毒素能扰动黏液—上皮—免疫的协调，使已被困住的颗粒重新暴露于上皮表面，增加炎症与感染风险。图中标注“Allergen protein / Pollen”。 Damaged cilia beating（慢清除/污染物）｜纤毛打击受损：干冷/干燥空气或污染物可致黏液脱水与纤毛功能下降，出现“Slow mucus clearance / Damaged cilia”，MCC 迟缓进一步放大感染与炎症。 Pathogen categories｜多类致病因子：图下方提示黏液要同时应对病毒、细菌、过敏原/毒素等多种威胁，这也是屏障需要“增强与递送”两条策略并行的原因。 Box 2 | Mucus as a barrier 5 增强黏液屏障的五大策略 图示五种可吸入生物材料路径： 物理加固：以生物相容聚合物（如gellan、HPMC、膨润土等）提升黏液密度/黏度，构建“内置口罩”。优点是配方简单、无需配体；但需注意水合动力学与个体差异。 病原体中和：吸入抗体、ACE2诱饵、肝素/壳聚糖衍生物等，直接阻断入侵步骤。 黏液捕获（muco-trapping）：利用IgG/IgA的Fc-黏蛋白多价弱结合把已结合抗原的病原体“网住”，显著降低其在黏液中的扩散与活动性，促进随MCC清除。 黏液再水合：高渗盐雾短效补水；二价盐（Ca²⁺/Mg²⁺）因清除慢、可延长上气道水合与止咳效应（临床可达数小时）。 MCC增强/再生：调黏液流变、促进纤毛再生或功能恢复（如α-螺旋肽、透明质酸、基因治疗等），提升黏液运送能力。 图注总括：这五类策略作为“增强防线”的工具箱并列呈现，强调兼顾防护、水稳态与可吸入递药的平衡。 图3｜增强黏液屏障功能的策略。  6肺部给药面临的物理/生物学屏障 这图是“从沉积分子到达上皮/体循环”的拦截路线图： 物理层面：咳嗽驱动的黏液推进、黏液纤毛清除（MCC）会把颗粒向口咽方向移走。 细胞/组织层面：巨噬细胞吞噬清除、上皮紧密连接/黏附连接（含JAM）限制跨上皮转运。 要点：黏液是第一道、也是最“直接或间接”影响清除的障碍，因此递药体系既要能沉积分布，也要能与黏液“打交道”。 图4｜肺部药物递送的物理与生物学屏障 7按“递药策略×载荷类别”的设计矩阵 左侧（a）总结五大穿黏策略：粒径/空气动力学调制、黏附、穿黏、黏液溶解（mucolytics）、主动靶向。 中间（b）列出载荷类型：脂质纳米颗粒（LNP）、外泌体/EV、聚合物纳米颗粒、细胞膜披覆纳米颗粒、病毒载体、小分子/化学品、酶、纳米抗体。 右侧（c）给出“策略—载荷”对应关系：例如聚合物既可做黏附，也可通过表面工程实现穿黏；LNP与聚合物常用于穿黏；化学品/酶常作为黏液溶解剂或伴随佐剂；多类型载体皆可做主动靶向。 读图延伸（表面工程关键点）： 穿黏表面：PEG化与两性离子涂层减少与黏蛋白的非特异相互作用，提升穿透并经得住雾化应力；部分体系把**两性离子+黏液溶解剂（如NAC）**组合，实现“边穿边解网”。 电性/亲水性调控：模拟病毒“净中性/亲水”表面，或通过可控表面电荷（如壳聚糖/阳离子两亲药）调节与黏蛋白的静电作用。 现实约束：两性离子体系在不同pH/制造一致性/上皮摄取与穿黏平衡等方面仍有工程挑战。 图5｜材料与生物制剂的肺部递送策略，并按所递送的剂型类别加以分类。 8加强黏液屏障的近期临床进展 物理加固：鼻喷/吸入制剂（如LAEH、甘油ColdZyme、含碘聚维酮；以及可达深肺的黏附性水凝胶干粉）多处于探索或前临床阶段。 病原中和：吸入重组ACE2、未分级肝素、以及多种抗体/纳米诱饵进入I–III期不等；部分项目用于COVID-19、RSV 等。 黏液“捕获”：基于IgG 的雾化抗体（如IN-006/RSV）与多磷酸盐等，开展早期试验或准备临床。 黏液再水化：碱性高渗二价盐用于难治性慢性咳嗽，处于II期。 提升MCC/基因与工程：CFTR mRNA/LNP、AAV-CFTR、反义寡核苷酸、低分子海藻酸盐等，覆盖I–II期；亦有移植/推进剂相关研究。 表2｜增强黏液屏障的最新临床试验。 9穿越黏液进行肺部给药的临床进展 物理调控（颗粒工程）：依靠粒径/密度/形状优化沉积分布，代表如吸入胰岛素（Afrezza）、干粉沙丁胺醇等已获批，但对细胞特异摄取与黏液互动控制有限。 黏附递送：壳聚糖/聚丙烯酸/硫醇改性颗粒与干粉等，提高局部浓度；有黏附布地奈德、伊曲康唑干粉、偏头痛二氢麦角胺干粉、帕金森左旋多巴粉等进入II–III期或已获批，仍受10–20分钟左右的黏液更新限制。 黏液渗透：PEG化纳米颗粒、两性离子聚合物、仿病毒表面设计等，提高穿透和上皮到达；代表如脂质体阿米卡星已获批、脂质体环丙沙星进入III期；但可能存在“PEG 困境”、上皮内吞降低等问题。 主动靶向：配体-纳米颗粒（甘露糖/CD206，ICAM1、EpCAM）、外泌体/干细胞等，用于IPF、肺癌、呼吸道感染与鼻喷疫苗等，提升细胞摄取但成本高、难单独克服MCC，需与渗透策略组合。 表3｜肺部药物递送的最新临床试验 10临床启示与未来十年的演进方向 (a) 四个“临床落地关键因子”： 黏蛋白表达的双向平衡（过少防护丧失、过多易栓塞）； 把已有上市药物转做吸入制剂以控成本、提可及； 患者/疾病/黏液表型的异质性分层； 可规模化、成本可控的制造。 (b) 四条“方法学策略线”： 高通量×条形码动物体内筛选×AI预测的组合式配方优化； 兼具黏附与穿黏的复合表面（先“抓住”再“穿透/摄取”）； 跨黏膜系统借鉴（如借鉴肠道/阴道递送设计理念）； 面向“人群常态防护”的递送系统，不仅仅是疾病治疗。 证据延伸（为何“AI×高通量”重要）： 近期工作显示，借助高通量平台与强化学习/贝叶斯优化等多目标方法，可以同时权衡雾化性能、穿黏效率与上皮摄取；大规模离子化脂质库与配方条件的系统筛选已实现数百倍的吸入mRNA递送提升，为图6中的“策略1”提供了现实支撑。 图6｜未来十年可吸入材料与生物制剂的临床启示与展望。 点击阅读原文，即可跳转原文链接 合作/推荐稿件：shanjie@ahmu.edu.cn/ VX:TomHusky- 交流群：VX:TomHusky-（因交流群全员实名，请加好友时备注姓名+单位+研究方向,否则不予通过，谢谢配合）