Regdanvimab

自 SARS-CoV-2 全球大流行以来，人们对肺部疾病的认识有所提高，重塑了呼吸系统健康的优先事项。因此，对于大多数肺部疾病，肺部给药途径重新获得了关注。吸入疗法几十年来一直用于治疗肺部疾病。它是递送低分子量化药物的金标准[1]。然而，将肺部递送的潜力从传统小分子扩展到复杂生物制剂领域，目前正在被认真重新考虑。 肺部给药因其能够直接靶向肺部，减少药物在其他部位的暴露，已成为最受欢迎的非侵入性药物递送技术之一 [2]。肺部治疗性递送能够以较低剂量给药，降低全身不良反应的发生率，同时对于某些治疗药物还能实现快速起效[3]。通过吸入递送治疗药物需要穿越高度复杂的生物环境。对于肺部递送，颗粒必须穿过几个气道分叉点。 尽管前景广阔，但通过吸入递送治疗药物仍存在一些障碍。该系统复杂性的一个例子是呼吸道的防御机制，该机制旨在防止吸入的污染物进入肺部，并在其沉积后将其清除或灭活。此外，需要吸入装置或介质并正确使用，以确保理想的药物递送[3]。肺部的物理和免疫屏障由粘液、上皮细胞层、富含抗菌物质的表面液体以及中和免疫球蛋白组成[4]。该屏障的主要功能是保护气道免受外部危害，但它也阻碍了有效的药物递送。尽管存在这些挑战，但肺部系统独特的生理学特征——巨大的表面积和接近体循环——为需要快速吸收和起效的治疗药物（如皮质类固醇）提供了显著优势[5]。这种生物学“门户”已推动越来越多的研究关注将肺部递送用于更复杂的药物，特别是生物制剂。 生物治疗药物（生物制剂）涵盖了广泛的产品，包括疫苗、血液来源物质、重组蛋白和体细胞。它们可以来源于人、动物或微生物，并通常使用先进的生物技术工艺制造。尖端疗法，如基于基因或细胞的疗法，处于生物医学创新的前沿。与具有明确和固定结构的化学合成药物不同，许多生物制剂是无法轻易表征的复杂混合物。与传统药物相比，生物制剂通常表现出高特异性和较低的毒性水平[6]。 一种局部作用的蛋白质疗法是Pulmozyme，一种雾化重组人 DNA 酶 [1]，已被商业化用于治疗囊性纤维化（CF）。在蛋白质治疗药物中，基于抗体的治疗药物研究也在增加，因为抗体因其框架的稳定性、选择性和适应性而成为靶向药物递送的重要生物元件[7]。抗体以靶向、可量化的方式在目标器官或组织中积累的能力，无论给药部位和方法如何，被称为抗体在靶向药物递送中的应用[8]。 开发靶向肺部递送系统的目标不仅仅是治疗疾病，而是通过减少副作用和剂量需求、增加血浆停留时间来提高效率，以及通过增加靶位点的药物浓度来提高精确度，从而改善生物分布[9]。然而，尽管吸入式抗体已显示出有前景的临床前和早期临床结果，但尚未有吸入式抗体疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）等主要监管机构的批准。这种科学前景与临床批准之间的差距凸显了该发展领域中存在的挑战和未开发的潜力。鉴于制剂策略和递送技术的进步，吸入式生物制剂越来越多地被探索作为多种呼吸系统疾病的治疗选择。本综述批判性地讨论了吸入式生物制剂疗法在各种疾病背景下的最新进展，例如哮喘、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、COVID-19 和呼吸道合胞病毒（RSV）。通过评估针对每种病症的技术和策略，本综述旨在强调吸入式生物制剂递送当前的进展和未来的方向。 肺部药物递送作为呼吸系统疾病的首选途径 肺配备有广泛的血管系统，容纳约500 mL的血液 [10]。其结构包括超过100m^2的巨大上皮表面积和厚度小于1 um的薄肺泡屏障，能够实现高效的气体交换 [11]。虽然肺具有强大的防御机制，但肺部药物递送途径仍然非常有前景，并为解决未满足的医疗挑战提供了巨大潜力。 肺部药物递送途径由于起效迅速，能确保快速缓解症状，这在急性加重期尤为重要 [11]。在临床环境中，吸入提供的快速治疗起效可能具有关键优势，特别是在处理急性呼吸窘迫事件时，全身给药可能过慢。与全身给药相比，吸入疗法需要更小的剂量，并且能最小化全身暴露，显著降低影响全身的副作用可能性 [12]。 通过吸入将药物直接递送至肺部，可以实现局部和全身的治疗效果。重要的是，这种双重作用能力强调了肺部递送的多功能性，表明它可以弥合靶向治疗和全身治疗之间的差距，具体取决于疾病。与其他给药途径相比，肺部吸入具有显著优势，例如吸收面积大，肺泡上皮细胞膜薄，有利于快速吸收和高渗透性。这确保了药物在目标部位快速浓缩，同时保持较低的全身药物水平[17]。 考虑到肺部途径特别有利，与口服递送相比，尽管口服递送方便且无创，但由于酶降解和肝脏首过代谢，其生物利用度通常较差，使其不适用于许多生物制剂，特别是蛋白质和肽[18]。相比之下，吸入递送途径则不同，因为它主要由于给药途径的原因，绕过了肝脏首过代谢，因为药物被直接递送到呼吸道，而不是通过胃肠系统吸收。这导致全身代谢减少，并允许在作用部位实现更高的局部药物浓度，可能提高治疗效果并减少全身暴露[19]。 如果与静脉和皮下给药相比，两者都是侵入性的，但它们的药代动力学特征有所不同。静脉给药提供 100% 的生物利用度和快速的全身分布，但需要临床监督，并且通常无法在肺部达到足够的药物浓度，特别是对于针对呼吸道感染的单克隆抗体[20]。相比之下，皮下注射虽然比静脉注射更方便，但吸收延迟，并且同样导致肺部药物水平有限[21]。因此，从以患者为中心的角度来看，吸入的非侵入性性质，加上减少剂量和较少全身副作用的潜力，与注射方案相比，可能会提高治疗依从性[22]。这些优势使肺部递送成为给予生物制剂的一个有吸引力的替代方案。 肺部药物递送的首次应用是在 20 世纪50 年代，专门用于哮喘治疗，自那以后已成为管理呼吸系统疾病的广泛接受的方法。虽然最初是为哮喘管理而开发的，但吸入技术的成熟现在提供了更广泛的治疗可能性，远远超出了经典的呼吸系统疾病。利用设备喷射或雾化药物气溶胶，该技术使患者能够吸入药物，从而更快地达到肺部峰值浓度（Cmax）[23]。动物研究强调了吸入药物递送途径相较于静脉或腹腔内给药在递送针对流感、RSV 等呼吸道病毒的 mAbs 方面具有更高的效率。此外，研究人员观察到，吸入的 mAb 1212C2（一种强效中和 SARS-CoV-2 的抗体）中有 1.7% 在吸入后30 分钟内到达仓鼠的支气管肺泡灌洗液（BALF）。相比之下，腹腔内途径导致同一抗体在肺部的沉积率低于 0.1% [24]。这些发现提供了令人信服的临床前验证，表明肺部递送不仅提高了药物靶向效率，而且可能实现大幅剂量减少，从而降低成本和潜在的全身副作用。 吸入式生物制剂的装置考虑因素：架起制剂与功能的桥梁 有效的肺部药物递送不仅取决于治疗药物，还取决于所使用的递送方法。已经开发了各种吸入装置，以优化药物在肺部的沉积，特别是对于患有哮喘和COPD 等呼吸系统疾病的患者。了解生理要求和设备特定特性对于实现靶向递送和治疗成功至关重要。以下部分概述了每个递送平台的关键考虑因素以及优势和局限性，如表1 所示。 表 1 肺部药物递送设备的比较 气溶胶的物理化学特性，如其形状、大小、密度和吸湿性，在决定吸入颗粒如何在肺内沉积方面起着至关重要的作用 [25]。在这些因素中，颗粒的空气动力学直径对于决定它们在呼吸系统各个区域的分布尤其重要。为了实现有效的肺部递送，吸入的生物制剂必须能够到达并停留在肺部的预期区域。这在很大程度上取决于颗粒的空气动力学直径。已发现直径范围为1 至5 um的颗粒能更有效地沉积在肺部，这反过来又增强了它们的潜在治疗效果[26, 27]。小于1 um的颗粒可能在沉积前被呼出，而大于5 um的颗粒倾向于沉积在口咽区域，因此无法到达更深的肺组织[28, 29]。吸入颗粒在呼吸系统中沉积的粒径结构如图1 所示 [30]。 图 1 吸入颗粒在呼吸系统中沉积大小的示意图。(a) 人类上呼吸道结构。口腔入口是理想化的，而气管和支气管则来自健康的成年男性。标记了第 0-3 代（G0-G3），并指出了叶支气管和段支气管的代表性代次。(b) 图示描述了空气动力学直径 (dae) 在肺内逐代沉积中的作用，其中 10um的气溶胶沉积在口咽和气管，5um的气溶胶沉积在上部传导气道，而 1um的气溶胶到达呼吸气道。 一旦沉积，治疗药物的药代动力学受其分子大小和生化特性的影响。吸入药物还必须克服湿度的变化，穿透气道内壁，并绕过各种细胞防御机制。肺部免疫环境包括驻留的免疫细胞，这些细胞在维持气腔完整性、清除吸入颗粒和启动局部免疫反应中起着重要作用。其中，肺泡巨噬细胞、CD11b +和CD103 +树突状细胞以及间质巨噬细胞尤其令人感兴趣，因为它们参与了许多呼吸道病理过程 [33]。 除了沉积，有效的肺部递送还需要在肺内有足够的停留时间 [34]。吸入生物制剂的保留和清除可能因其大小和结构而有显著差异。单克隆抗体由于其较大的分子量150 kDa，通常在肺间质中表现出较长的滞留时间，但更容易被酶降解或被肺泡巨噬细胞摄取 [35-37]。相比之下，纳米抗体和肽由于尺寸较小，表现出改善的组织穿透能力，但半衰期较短 [38]，这需要制剂策略如 PEG 化 [37, 38] 或封装 [38] 来增强稳定性和停留时间。 肺部递送方法包括加压计量吸入器（pMDI）、吸入用干粉（DPI）和雾化器 [25]，如图 2 所示。在不同选项之间做出决定涉及对多个方面的仔细考虑，例如药物的物理化学特性、应用的简便性、患者的年龄以及工业规模生产的可行性[26]。吸入器和制剂设计还必须考虑肺部生理学，包括粘液纤毛清除、表面液体厚度和肺泡巨噬细胞活性，所有这些都会影响颗粒的保留和吸收[21]。治疗性气溶胶必须满足其空气动力学粒径的特定标准才能有效。 图 2 用于肺部递送的吸入装置类型 pMDI 包括一个加压罐，其中包含药物-抛射剂混合物，在致动时以细雾形式递送药物。常与储雾罐合用，以改善药物沉积。使用 pMDI 的优点包括便携性、手持设计以及每次致动能够递送准确剂量。然而，有报告显示，使用该设备时，口咽区域发现过量药物沉积，需要更高剂量水平才能在目标部位达到治疗效果[26, 39]。DPI 已被制造出来，主要用于帮助患有哮喘和 COPD 的患者。一些 DPI 制造商生产配备有外部能源以帮助粉末解聚的主动系统。这些设备对于呼吸能力下降的个体特别有益，例如儿童、危重病人以及患有严重COPD 或哮喘的患者[40]。最早引入 DPI 技术的研究人员是 Bell 等人，他们展示了该设备能够分配大小分级的乳糖颗粒，范围在4 - 400 u[41]。 加压呼吸驱动吸入器（BAI）的发展这一新兴技术，旨在整合pMDI 和 DPI 的优点，同时解决它们的缺点。例如，像 Synchrobreathe™这样的设备通过检测轻微的吸气努力并使剂量递送与呼吸过程同步来操作，从而消除了协调这两个动作的挑战[42]。BAI 提供了多种益处，包括用户友好性、有效的肺部治疗递送以及更高的患者偏好。医学的未来将优先考虑定制的生物疗法和药物递送系统的进步。集成传感器的智能吸入器也正在兴起，可以跟踪吸入参数和依从性，提供个性化剂量和实时反馈，以改善临床结果[43, 44]。 雾化器包括三个不同的类别：喷射雾化器、超声雾化器和网式雾化器，其技术取决于药物溶液的特性转化为气溶胶 [26, 45]。早期雾化器的引入可以追溯到 19 世纪中叶，标志着气溶胶药物递送的第一步。后来，在 1930 年代到 1950 年代之间，进步导致了电动雾化器和手球模型的创建，进一步革新了呼吸治疗[46]。雾化器在潮式呼吸时有效工作，不需要大量的患者培训或合作。它们通常用于需要高肺部剂量的疾病以及无法达到必要流速的患者。因此，它们不仅在紧急情况下特别有益，而且对于可能有认知或身体挑战的老年和儿科患者也特别有益[26, 45]。 pMDI 通常不适合递送生物制剂，因为抛射剂与蛋白质存在相容性问题[30]。在给药时，制剂通常仅包含约1%的活性药物，每次致动通常递送少于0.5 mg的药物 [47, 48]。研究报告称，pMDI沉积的药物剂量中只有10 - 20%集中在肺部 [49]。另一方面，DPI 具有更好的稳定性，可以递送生物制剂，能够有效地雾化大量（25-100 mg）喷雾干燥的粉末制剂 [50, 51]。与雾化器相比，它们能够给予显著更大的剂量，通常超过100 mg，使其更适合需要更高药物负载的疗法[48]。因此，更多新的气溶胶药物和大多数生物制剂的发展需要雾化器递送。 吸入器的选择也受到各种患者特定因素的影响。这包括患者的吸气流速和容积、病情的严重程度、是否存在其他健康问题，以及患者使用设备的能力[52]。它还受到所开发制剂的性质（考虑设备产生的粒径和气溶胶速度）以及吸入治疗方案的复杂性的影响[53]。 呼吸系统病理学中的吸入式生物制剂：当前策略与新兴证据 在递送生物制剂，特别是蛋白质时，一个主要的担忧是给药过程中的蛋白质降解。如果蛋白质在其溶液形式中缺乏稳定性，可以使用稳定剂增强，然后进行冻干或喷雾干燥过程以进行保存[54, 55]。这些方法允许蛋白质有效地重构，使其适合通过雾化器递送。研究表明，使用网式雾化器（特别是振动网技术）产生的气溶胶，与依赖加热元件的喷射或超声雾化器相比，能显著减少蛋白质降解[14, 56]。虽然传统的喷射雾化器递送药物的效率约为10% ，但较新的振动网式雾化器（VMN）效率超过 60% ，解决了蛋白质干粉制剂中常见的问题，如吸湿生长和蛋白质聚集。此外，这些装置消除了对同步呼吸技术的需要，而干粉吸入器或计量吸入器常常需要这种技术，这对于老年和儿科用户都可能造成困难[14, 15]。 MDI 在递送生物制剂时可能出现的局限性包括，大多数生物制剂的亲水性以及在 MDI 中使用的非极性氢氟烷烃（HFA）抛射剂中溶解性差。这种差的溶解性限制了制剂的可能性和每次致动可递送的剂量范围 [57]。除此之外，MDI 常常导致口咽部沉积高，并且需要在致动和吸入之间进行精确的协调。这可能导致肺部沉积不理想，尤其是在那些吸入器技术有困难的患者中[58]。因此，雾化器因其制剂简单以及与可溶性蛋白质（只需使用最少的添加剂）的相容性而备受青睐，用于递送蛋白质。 鉴于制剂技术和递送技术的不断进步，吸入式生物制剂正在成为治疗多种呼吸系统疾病的有希望的治疗选择。本节对吸入式生物制剂疗法的最新发展进行了全面分析，重点关注哮喘、肺纤维化、COPD、COVID-19 和呼吸道合胞病毒（RSV）等疾病。通过评估每种疾病的特定递送策略和技术，本综述旨在强调该领域当前的进展和未来的方向。下文讨论的关键发现摘要见表2。 表 2 下文讨论的关键发现摘要 ## 用于哮喘的吸入式生物制剂：直接靶向 TSLP 和 IL-13 通路 哮喘是一种常见且持续的呼吸系统疾病，影响着全球数百万人。其症状包括喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽。该病影响深远，2019 年约有 2.62 亿人受影响，主要是儿童，导致显著的死亡率和经济负担。全球哮喘倡议（GINA）2024 年报告的最新数据表明，全球哮喘人口现已接近3 亿 [76]。 哮喘的药物治疗分为几类，如缓解疗法、控制疗法，以及对于严重病例的附加选项。缓解药物在应对急性症状方面起着关键作用，而控制疗法旨在最小化气道 炎症。对于严重哮喘患者，特别是具有嗜酸性粒细胞表型的患者，通常推荐生物治疗。这些患者尽管使用高剂量吸入性皮质类固醇（ICS）联合长效β受体激动剂（LABA），但仍持续出现症状和频繁的急性发作。当前的生物疗法靶向分子如免疫球蛋白 E（IgE）、IL-4、IL-5、IL-13 和胸腺基质淋巴细胞生成素[77]。EMA 和美国 FDA 已批准六种生物治疗方法，包括奥马珠单抗（抗 IgE）、贝那利珠单抗、美泊利珠单抗、瑞利珠单抗（抗IL5/IL5R）、度普利尤单抗（抗 IL-4Rα/IL-13）和替泽帕单抗（抗 TSLP）[78-82]。虽然全身性生物制剂取得了显著进展，但值得注意的是，吸入式选项可以通过将治疗直接递送至炎症部位并减少全身暴露，提供一个变革性的进步。然而，所有已批准的生物疗法均通过全身途径给药，包括静脉和皮下方法。 生物制剂的全身给药具有关键局限性，例如由于分布动力学导致的肺部生物利用度低，从而降低了局部疗效 [83]。此外，全身暴露增加了不良反应的风险，包括超敏反应、全身性免疫抑制和潜在毒性。全身递送的生物制剂也可能由于较长的吸收和分布阶段而表现出延迟起效[84]。这些局限性强调了需要直接的、局部化的递送方法，以提高肺组织中的药物浓度，同时最小化全身暴露。此类方法还可以通过减少治疗方案的侵入性和复杂性来提高患者的依从性。 胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），一种由上皮细胞产生的细胞因子，在哮喘发展中起着关键的上游作用。TSLP参与激活树突状细胞，导致初始 T 细胞分化为 Th2 细胞。然后这些Th2 细胞产生细胞因子如IL-4、IL-5 和 IL-13（图 3）[16]。研究表明，使用单克隆抗体 Tezepelumab（目前唯一获批的附加治疗）抑制 TSLP 可以使广泛的哮喘患者受益 [85]，然而，仅限于全身给药方法，需要定期注射。依赖全身给药可能由于给药方案的差异和有限的药物靶向作用而阻碍TSLP 靶向药物的全部治疗潜力，靶向TSLP 的吸入式生物制剂疗法可以通过改善局部药效学和减少全身副作用来提供一个实用的替代方案。 图 3 哮喘气道及涉及的关键细胞因子产生的示意图。Ecleralimab 靶向参与抗 TSLP 治疗的 TSLP，而 CDP7766 靶向 IL-13 以有效降低 IL-13 活性。 ## 肺纤维化的局部治疗策略：抗炎蛋白、外泌体和免疫调节 特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性间质性肺疾病，主要特征是肺泡-毛细血管界面瘢痕化（图 4）。由增加的促纤维化因子引起的过度凋亡和肺泡上皮损伤破坏了正常的气体交换，最终导致呼吸衰竭 [88, 89]。尽管进行了广泛研究，IPF 的主要致病因素仍不清楚。IPF 通常在老年人中诊断，预后很差，患者通常在诊断后仅能存活3 到 5 年。与其他炎症性肺病相比，IPF 对抗炎治疗反应极小甚至无效，在某些情况下，治疗会导致病情加重 [90]。目前，IPF 的获批治疗方案是尼达尼布（一种激酶抑制剂）和吡非尼酮，旨在抑制细胞外基质沉积并减缓纤维化过程 [91-93]。然而，这些药物不能逆转纤维化甚至没有任何治愈迹象。在间质性肺疾病中，IPF因其严重的进展、差劲的治疗结果和高死亡率而获得特别的临床关注 [94]。 图 4 正常肺泡和肺纤维化肺泡的示意图。 鉴于现有治疗的有限疗效，研究正转向理解纤维化的潜在机制。假设 T 辅助细胞亚型 Th1 和Th2 之间的平衡在肺部炎症和纤维化中起着关键作用。在正常的生理肺部条件下，Th1和 Th2 的平衡水平对于维持细胞免疫至关重要。在 IPF 中，Th1/Th2的分泌可能抑制或促进肺纤维化的进展，这是由于它们的调节作用 [95, 96]。 Yu 等人最近的一项研究使用了 OM-85，其包含来自细菌病原体的细菌裂解物，并评估了其在小鼠肺纤维化模型中的抑制作用 [61]。在这项研究中，博来霉素诱导的肺纤维化小鼠在第 42、44、46、49、51和 53 天通过气溶胶暴露给予 OM-85。经气溶胶化OM-85 治疗的小鼠表现出显著减轻的纤维化，如观察到的胶原蛋白积累减少、羟脯氨酸含量降低和炎症浸润减少。根据组织病理学评估，观察到显著的肺结构保存和Ashcroft 评分降低。OM-85被证明通过增加干扰素-γ (IFN-γ) 和减少白细胞介素-4 (IL-4) 来促进 Th1 偏向的免疫环境，从而可能调节由肺损伤诱导的致纤维化Th2 转变。OM-85 抑制了 TGF-β1、Notch1 和 Hes1 的表达，这些是参与纤维发生和成纤维细胞活化的关键信号分子。重要的是，吸入 OM-85 治疗逆转了 Th2 偏向的免疫转变。这些发现突出了 OM-85 作为一种有前景的吸入式免疫调节疗法，作为IPF 的潜在治疗方法[61]。总之，其双重机制、临床前疗效和肺部递送特性证明OM-85 是 IPF 管理的一种新颖的局部治疗策略的有力候选者。 除了针对 IPF 中 Th1/Th2 平衡的治疗外，靶向细胞通讯网络因子 2（CCN2）的吸入疗法也已成为治疗肺纤维化的有前景方法。CCN2，也称为结缔组织生长因子（CTGF），在纤维化组织重塑中起着重要作用，其在肺组织中的过度表达直接导致 IPF 的进展。PRS-220，一种吸入式抗炎蛋白，旨在特异性靶向肺部的CCN2，为治疗 IPF 和其他纤维化肺病提供了一种新方法。通过阻断 CCN2，PRS-220 可防止成纤维细胞的过度活化和细胞外基质成分的过度沉积。在 Neiens 等人的临床前概念研究中，与全身性抗体相比，PRS-220 的肺部递送能够更有效地渗透到作用部位——纤维化肺组织 [62]。通过这种 PRS-220 的局部递送，可以以极小的全身暴露达到高浓度的PRS-220，从而最大化其治疗效果。PRS-220在吸入后被证明在纤维化肺组织中积累，导致 CCN2 水平降低和纤维化过程减弱。 这些研究表明，与全身递送相比，肺部递送治疗提供了位点特异性靶向，允许对肺纤维化进行有效治疗。当通过吸入递送时，PRS-220显著减少了胶原沉积、纤维化相关蛋白如α-SMA、胶原 I/III 和纤连蛋白，并改善了肺结构。总体而言，PRS-220的临床前特征支持了以下假设：局部肺部递送抗炎蛋白是治疗肺纤维化的一种有前景的方法。 ## 用于 COVID-19 的吸入式生物制剂：纳米抗体、干扰素和粘液捕获疗法 诸如纳米抗体等生物制剂，由于其轻质的分子结构（约15kDa）和稳定的生物物理特性，已成为生物治疗中雾化的重要潜在治疗药物。一种超强效的同源三聚体构建物，Pittsburgh吸入式 Nanobody 21（PiN-21），在体外实验中显示出有前景的抗病毒效果，在低于0.1ng / ml 的浓度下即可有效阻断SARS-CoV-2 的感染性 [64]。研究人员随后在叙利亚仓鼠中研究了 PiN-21 的抗病毒潜力。结果显示，使用振动网式雾化器气溶胶给予 PiN-21 促进了其在呼吸道内的有效分布，同时能够将剂量减少至0.2mg / kg 。这种吸入疗法不仅能加速动物从感染引起的体重下降中恢复，还能将肺部病毒滴度降低六个对数，显著减轻肺损伤并有效预防病毒性肺炎[97]。PiN-21 在超低剂量下实现如此深刻的抗病毒效果的能力尤其令人印象深刻，并突显了纳米抗体作为下一代可吸入抗病毒药物的潜力。 另一种设计用于雾化吸入的制剂是 SNG001，一种重组干扰素β制剂。在以前的临床试验中，SNG001已显示出增强患有或不患有呼吸道病毒感染的哮喘和/或 COPD 患者肺部抗病毒防御的能力 [98, 99]。选择吸入递送方法是为了在肺部达到高浓度的干扰素-β，促进强烈的局部抗病毒反应，同时最小化与流感样症状相关的全身暴露 [98, 100]。在COVID-19 患者中，特别是在老年人或患有慢性呼吸系统疾病的患者中，观察到干扰素-β水平降低。结合 SNG001 对前述呼吸道疾病的积极结果以及 SARS-CoV-2 对干扰素-β的抑制，Monk 等人 [65] 报告了一项关于 COVID-19 患者通过雾化器吸入SNG001 的 II 期临床试验。结果显示其耐受性良好，无死亡病例，而安慰剂治疗组有 3 例死亡，并且在 OSCI（WHO 临床改善顺序量表）量表上具有更大的改善几率[65]。 肺部递送过程中一种新兴但尚未被充分认识的机制是粘液捕获，它涉及抗体在粘膜表面对抗病毒感染。这种机制的发生是由于粘蛋白的存在，粘蛋白是覆盖呼吸道管腔表面的粘液的主要成分，使病毒能够在其纤维网络中自由移动[13, 73, 104]。研究表明， IgG 的 Fc 结构域可以与粘蛋白形成交联，而 Fab 结构域特异性结合病毒抗原，从而有效地将病毒捕获在粘蛋白结构内（图5）。这个过程有助于通过粘液清除途径清除病毒，并在感染的早期阶段阻止它们进入宿主细胞[73]。IN-006 [67] 报告了这种机制的应用，它是为雾化递送而重新配制的regdanvimab（一种已批准的针对SARS-CoV-2 的中和性 mAb）。IN-006 已在人类气道粘液中显示出粘液捕获能力，当使用 VMN 雾化给予大鼠时，肺部的 mAb 水平比血清中高100 倍，且不影响其活性。大量结果表明，在给予IN-006 后，SARS-CoV被固定在气道粘液内，阻止了被捕获的病毒颗粒通过粘液扩散到达并感染宿主细胞。这些被捕获的病毒颗粒随后将通过粘液纤毛作用或咳嗽诱导的粘液清除从呼吸道迅速清除[67]。像 IN-006 这样的吸入抗体所采用的粘液捕获机制提供了一种迷人且尚未被充分探索的方法来增强粘膜免疫，可能在感染的最早阶段增加关键的保护层。 图 5 说明粘液捕获机制的示意图，显示 SARS-CoV-2 在粘液基质中自由移动，而抗体的 Fc 结构域与粘蛋白形成交联，Fab 结构域与病毒结合。 ## 用于 COPD 的创新肺部递送：激素、植物提取物和抗菌纳米颗粒 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种慢性炎症性肺病，其特征是由于香烟或任何空气传播的毒素引发的异常炎症反应导致肺功能恶化。COPD通常与高发病率和死亡率相关，是全球第三大死因 [105]。尽管吸入式支气管扩张剂和皮质类固醇的使用取得了进展，但这些治疗仅针对症状，而不能治愈疾病进展，这突显了对能够调节和治愈COPD 发病机制的新型治疗方法的迫切需求[106-108]。 最近的证据强调了激素在免疫调节中的有前景作用，特别是孕酮（P4），一种在生殖健康中重要的类固醇激素。除了其内分泌功能外，P4 还表现出显著的抗炎和抗氧化特性 [68, 69]。2025年 Xie 等人的一项临床前研究，在香烟烟雾诱导的 COPD 小鼠模型中探索了孕酮的治疗潜力[109]。将 BALB/c 小鼠暴露于慢性烟雾中，并通过鼻内给予 P4 以建立局部肺部给药。肺部递送 P4 旨在最大化药物在肺部的沉积，限制全身副作用，并直接靶向 COPD 诱导小鼠模型的气道炎症和氧化应激。P4 治疗显示出显著的治疗效果。组织病理学检查显示，P4治疗的动物肺部肺泡结构得以保留，中性粒细胞浸润减少，肺气肿变化减轻。支气管肺泡灌洗液（BALF）的炎症分析表明，促炎细胞因子如 TNF-α和 IL-6 显著减少，同时基质金属蛋白酶-9（MMP-9）（一种参与细胞外基质降解的关键酶）的活性降低。此外，P4 通过增加内源性抗氧化剂超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶的水平，同时降低丙二醛（MDA）（一种脂质过氧化标志物），恢复了氧化平衡。总之，这项研究证明并揭示了孕酮作为COPD 吸入疗法的有希望的候选药物，其能够调节肺部的病理平衡，而不仅仅是针对疾病症状的传统抗炎治疗。 除了肺部递送激素作为 COPD 的治疗方法外，对具有生物活性的植物来源化合物的兴趣也在增长，作为替代干预措施。其中一个候选药物是广藿香精油（PEO），从广藿香中提取，传统上在草药医学中因其抗炎、抗菌和抗氧化作用而被使用。Zhang等人最近的一项实验研究在香烟烟雾诱导的 COPD 小鼠模型中评估了吸入 PEO 的疗效 [70]。将小鼠暴露于慢性香烟烟雾中以建立COPD 小鼠模型，随后通过吸入给予PEO 治疗，以评估其对肺部炎症和组织重塑的直接影响。吸入PEO 治疗在肺部区域产生了显著改善。PEO治疗的小鼠显示支气管肺泡灌洗液（BALF）中炎症细胞浸润显著减少，同时促炎细胞因子如 IL-6 和 TNF-α的水平降低。组织学分析还显示，与未治疗的COPD 小鼠对照相比，肺泡结构得以保留，气道重塑迹象减少。据信PEO 通过调节涉及氧化应激和细胞因子产生的通路来调节炎症通路。总之，该研究强调了吸入广藿香精油作为一种天然的、肺部靶向的抗炎剂的新颖有效方法。 最近的一项吸入研究调查了免疫抗菌纳米颗粒（IMAMs）肺部递送在治疗感染驱动的 COPD 急性加重中的治疗潜力[71]。IMAMs 由带负电的多孔二氧化硅纳米颗粒组成，包裹着头孢他啶和 pH 响应性抗菌肽（AMPs）。这些被专门设计用于克服呼吸道的物理屏障，包括粘液和细菌生物膜，同时最大化疾病部位的治疗作用。在 COPD 样肺部感染的小鼠模型中，IMAMs 通过雾化给药，允许直接沉积到下气道并确保高局部浓度的治疗药物。纳米颗粒的表面电荷和空气动力学特性允许有效的粘液穿透和深部肺部递送。在到达感染组织的酸性微环境后，AMP组分发生结构转变，增强生物膜破坏并促进肺泡水平的细菌根除。IMAMs 的肺部递送导致了显著的治疗益处，包括降低气道细菌负荷、降低支气管肺泡灌洗液（BALF）中促炎细胞因子水平，以及抑制 TLR9 信号传导。组织学分析证实 IMAM 治疗组的肺部炎症和损伤减少。这种吸入方法不仅确保了肺部的靶向递送和保留，而且最小化了全身暴露和脱靶效应。该研究的强有力临床前证据支持雾化IMAMs 作为 COPD 的双功能吸入疗法的潜力 [71]。通过有效穿越肺部屏障并将抗菌和免疫调节有效载荷直接递送到肺部，该策略为超越传统对症治疗的 COPD 疾病修正提供了一个有前景的途径。 总之，这些最近的临床前研究强调了肺部递送疗法作为 COPD 管理的局部化和多层面方法的不断增长的潜力。无论是通过激素的抗炎和抗氧化特性、精油的生物活性特性，还是免疫抗菌纳米颗粒，每种方法都证明了靶向肺部递送不仅提高了疾病部位的药物浓度，而且减少了整体全身暴露。这些发现标志着从对症控制向疾病控制机制的范式转变。 ## 通过吸入式生物制剂干预 RSV：粘液捕获抗体和基于纳米抗体的抗病毒药物 对于呼吸道感染，吸入抗感染抗体可能比传统的静脉注射（IV）更有效，因为它允许直接靶向感染部位并提高抗体的治疗指数。 呼吸道合胞病毒（RSV）是导致幼儿下呼吸道感染（LRTIs）的主要原因，并对免疫功能低下者和老年人的发病率和死亡率产生重大影响[110, 111]。在全球范围内，RSV每年导致约 3500 万至 4000 万例 5 岁以下儿童的急性 LRTIs。在美国，每年约有 200 万5 岁以下儿童受 RSV感染影响，需要医疗护理，其中约 2-3%（约 40,000-60,000 例）导致住院[72, 112]。鉴于 RSV 的巨大全球负担，特别是在脆弱人群中，开发超越预防措施的更易获得和有效的治疗策略势在必行。 作为专门针对早产儿和/或出生婴儿、患有心脏病的婴儿以及患有支气管肺发育不良的儿童的预防性治疗；帕利珠单抗（也称为Synagis）是第一个获批靶向RSV F 蛋白的 mAb 的例子 [113]。此外，尼塞韦单抗（以 Beyfortus 品牌出售）是另一种后来获得美国FDA 批准的 mAb， 有助于预防婴儿和幼儿的严重 RSV [114]。然而，两者主要针对高收入国家，因为其成本预计过高，无法实现全球产品的可负担获取[115]。此外，尽管帕利珠单抗（Synagis）和尼塞韦单抗作为预防性治疗时具有安全性和中度至良好的疗效（约 50-70%），但全身给药的 mAbs 作为 RSV 感染的治疗选择尚未成功[113]。 结论 肺部药物递送已经显著发展，从传统疗法转向基于生物制剂的方法，以靶向复杂的呼吸系统疾病。吸入疗法曾主要局限于针对哮喘和COPD 的小分子药物，现在显示出递送蛋白质、单克隆抗体、纳米抗体甚至基于基因的治疗的巨大潜力。随着全身性生物制剂递送的局限性变得越来越明显，肺部给药提供了一种更局部、非侵入性和有效的治疗方法。它促进了直接递送至靶点，增强了治疗效果并最小化了副作用，同时通过易于使用可能提高患者的依从性。 这些生物制剂的药代动力学和药效学特征因其大小和结构而异，需要量身定制的制剂和设备策略。制剂方面的最新进展，如 PEG 化、封装和粉末递送，已帮助克服了与生物制剂稳定性和组织穿透性相关的挑战。同样，吸入器设计的创新——从DPI 和 pMDI 到智能吸入器和网式雾化器——使得将敏感的生物分子有效且可重复地递送到肺部变得越来越可行。 然而，尽管取得了这些令人鼓舞的进展，挑战仍然存在。实现一致的气溶胶递送、在雾化过程中保持生物制剂稳定性、确保均匀的肺部分布以及克服粘膜和免疫屏障仍需显著优化。令人鼓舞的是，新兴技术如粘膜穿透制剂、呼吸驱动设备和数字监控吸入器已显示出解决其中一些问题的潜力。然而，将临床前成功转化为一致的临床疗效仍然是一个关键障碍。 最终，免疫学、呼吸内科、药学科学和设备工程学之间的跨学科合作对于释放吸入式生物制剂的全部潜力至关重要。随着越来越多的靶向疗法进入开发阶段，以及监管途径开始适应这些新型递送系统，吸入式生物制剂可能很快成为复杂呼吸系统疾病管理中被广泛采用的策略。 郑重声明：内容摘自网络公开内容，仅供同行学习参考，不构成投资建议和用药依据，侵权联系删除

近日，哥伦比亚大学程柯教授联合麻省理工学院Robert Langer教授在Nature Reviews Materials上发表了题为“Inhalable materials and biologics for lung defense and drug delivery”的综述文章。该工作系统性梳理了气道黏液在呼吸道防御和吸入给药中的双重角色，并提出材料学与生物学协同的设计新思路。哥伦比亚大学生物医学工程博士生张苇杭为本文的第一作者，约翰霍普金斯大学David Edwards教授为本文的共同作者。 🔍核心看点 ① 黏液防御 vs 递送两大策略全景对比   ② ACE2诱饵、两性离子、外泌体等创新材料深度解析  ③ 临床成功与失败的经验教训（附临床试验编号）  ④ AI + 高通量驱动的未来方向 一、背景：黏液——既是盾牌也是障碍 1. 呼吸道黏液是抵御吸入病原体的第一道防线，通过黏液纤毛清除（MCC）【详见Box 1】机制捕获并清除病原体。然而，这层保护屏障也常成为吸入药物递送的主要障碍——药物被黏液捕获后迅速清除，难以到达靶点。 2. 核心矛盾：如何在增强黏液保护功能的同时，实现有效的药物递送？ Box 1 | 黏液纤毛清除（MCC）：纤毛以5–50 Hz频率协调摆动，将黏液层及其捕获的病原体向上推送至咽部排出。MCC效率受水合状态、黏蛋白组成和纤毛功能影响，是呼吸道药物递送的首要屏障。 吸入材料与生物制剂用于黏液屏障增强和肺部药物递送的发展时间线 二、气道黏液的生物学基础 1. 双层结构 黏液层：富含黏蛋白（MUC5AC、MUC5B，200 kDa–200 MDa），高度糖基化，可吸收自身重量1000倍以上的水分 纤毛周层：纤毛以5–50 Hz频率摆动，驱动MCC 2. 水稳态机制：球状蛋白（350 Pa渗透压）+ 黏蛋白（180 Pa）共同作用，从上皮细胞吸收水分补充蒸发损失。当吸入冷空气（<0°C）、热空气（>35°C）或干燥空气（<40%湿度）时，黏液脱水导致MCC减慢，引发炎症级联反应。 图1：气道黏液的结构与功能 三、增强黏液屏障功能的五大策略 1. 物理强化：构建“内部口罩” 1.1 原理：利用生物相容性聚合物增加黏液密度，物理阻断病原体渗透。 1.2 代表性产品与材料 AM-301：膨润土（铝硅酸盐），鼻喷剂，抗SARS-CoV-2 ColdZyme：甘油，针对鼻病毒、RSV、流感 复合喷雾：结冷胶/λ-卡拉胶，空间阻断病毒入侵 生物黏附干粉：水凝胶（<5 μm颗粒），深部肺部沉积，临床前验证 1.3 关键局限：可能改变水合动力学；囊性纤维化（CF）患者禁用（thickened黏液可导致慢性感染）。 2. 病原体中和：精准拦截 2.1 抗体疗法：针对SARS-CoV-2 RBD的单克隆抗体。挑战：病毒变异（如Omicron的30+刺突蛋白突变）削弱效力。 2.2 ACE2诱饵（创新突破） 细胞外囊泡（EVs）【详见Box 2】：表达ACE2的肺干细胞来源EVs，在肺部滞留>72小时，优于HEK细胞来源 脂质纳米颗粒（LNPs）【详见Box 3】：功能化重组ACE2蛋白 细胞膜包被纳米颗粒：红细胞、血小板、巨噬细胞膜来源，具有生物模拟特性 Box 2 | 细胞外囊泡（EVs）与外泌体：EVs是细胞分泌的膜性囊泡，外泌体（30–150 nm）是其亚群，具有内体起源。肺球体细胞来源的外泌体具有天然肺靶向性，在黏液中滞留时间显著优于其他细胞来源。 Box 3 | 脂质纳米颗粒（LNPs）：COVID-19 mRNA疫苗的核心递送系统，由离子化脂质、辅助脂质、胆固醇和PEG-脂质组成。肺部递送需优化PEG比例以平衡稳定性和黏液穿透性。 2.4 聚合物基策略 肝素：阻断S蛋白与宿主受体结合，肺部给药生物利用度与皮下注射相当 硫酸化壳聚糖：广谱抗病毒，结合病毒表面糖蛋白 3. 黏液捕获：IgG的隐藏功能 3.1 机制：IgG通过Fc区与黏液蛋白网络建立多价低亲和力键，使病原体在黏液中固定不动。 3.2 临床进展 IN-006：Regdanvimab的雾化制剂，I期试验显示无严重不良事件，已通过Fc-糖基工程优化设计 多磷酸盐（PolyP）：增强黏液屏障强度，刺激黏蛋白产生 4. 黏液再水化：破解脱水困局 4.1 高渗盐水：CF标准治疗，但健康气道水合仅持续30分钟。 4.2 高渗二价盐气雾剂（重大创新） 组成：氯化钙/镁，液滴中位大小8–15 μm 优势：二价阳离子通过旁细胞途径缓慢清除，水合作用持续长达6小时 碱性配方（pH 9）：SC001/SC0023治疗难治性慢性咳嗽，IIa期研究显示每日咳嗽率降低35–70%（vs基线，持续3周） 5. MCC增强：恢复清除功能 低分子量海藻酸钠寡糖：改变黏液流变学特性 α-螺旋肽：促进纤毛再生 透明质酸：增强细胞间黏附和MCC 利用吸入材料增强黏液屏障的策略 四、穿越黏液屏障的药物递送五大策略 肺部药物递送的物理和生物屏障 1. 物理调节：空气动力学优化 1.1 黄金法则 >5 μm：惯性撞击，上呼吸道沉积 1–5 μm：重力沉降，到达支气管和肺泡（首选范围） <1 μm：常被呼出 1.2 创新设计 大孔颗粒：低密度，减少巨噬细胞摄取，延长滞留 花粉样颗粒：固有孔隙率改善雾化和沉积 2. 黏液粘附：延长滞留时间 2.1 四大机制 静电相互作用（代表材料：壳聚糖）：正电荷结合负电荷黏蛋白 共价键合（代表材料：硫醇修饰颗粒）：形成二硫键，更稳定但合成复杂 疏水相互作用（多种聚合物）：平衡强度与特异性 物理缠结（代表材料：透明质酸、海藻酸盐）：与黏蛋白纤维缠绕 2.2 关键局限：主要黏附于表层，上呼吸道快速清除（10–20分钟）。 3. 黏液穿透：直达上皮 3.1 PEGylation（金标准） 几乎所有LNPs类型均可通过PEG涂层增强穿透 “PEG困境”【详见Box 4】：PEG阻碍内体逃逸；可能引发免疫反应和补体激活 > Box 4 | “PEG困境”：PEG虽能增强黏液穿透和循环时间，但会阻碍LNP与内体膜融合，影响内体逃逸和药物释放。解决方案包括可裂解PEG、两性离子替代材料等。 3.2 两性离子材料（下一代） 聚多巴胺：pH敏感型，在pH 5.6（等电点附近）扩散速率提高3倍 PMPC（聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱)）：有效防止黏蛋白吸附，无免疫原性 病毒模拟：壳聚糖/硫酸软骨素组合，等密度正负电荷 3.3 创新组合：N-乙酰半胱氨酸包被的两性离子纳米颗粒，逐步释放黏液溶解剂，局部降低黏度。 4. 黏液溶解剂：打开通道 4.1 主要类型及代表药物 DNA酶：Pulmozyme（重组人DNase），CF标准治疗，降低黏度50% 蛋白水解酶：木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶，裂解肽键 二硫键断裂剂：N-乙酰半胱氨酸（Mucinex），裂解交联，降低黏度 4.2 递送创新：将黏液溶解剂整合到治疗颗粒中，选择性裂解局部结构，保留整体屏障功能。 4.3 风险警示：长期使用与炎症、代谢综合征相关；黏液再生缓慢（数小时至数天），CF患者再生不完全。 5. 主动靶向：精准递送 5.1 外泌体/EVs 肺球体细胞来源外泌体在IPF治疗中表现优于间充质干细胞来源 表面修饰（如牛奶外泌体的亲水/两性离子基序）可增强黏液穿透 5.2 配体工程 甘露糖：靶向肺泡巨噬细胞（CD206受体） ICAM1抗体：靶向气道上皮细胞 EpCAM抗体：靶向上皮细胞黏附分子 5.3 纳米抗体 GSK3008348：靶向αvβ6，抑制TGF-β激活（肺纤维化） ALX-0171：三价纳米抗体靶向RSV融合蛋白，已进入I期临床 5.4 关键认知：主动靶向仅增强细胞特异性相互作用，不能克服MCC。最佳策略是与黏液穿透方法联用。 穿越黏液屏障的肺部药物递送策略 五、临床转化进展 1. 黏液保护临床试验 物理强化：月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐（LAEH），COVID-19预防，探索性阶段。 病原体中和：重组ACE2（COVID-19，I-II期）；普通肝素（COVID-19，II-III期）。 黏液捕获：IN006（双价RSV疫苗），RSV，I期。 黏液再水化：SC0023（碱性高渗二价盐），难治性慢性咳嗽，IIa期（咳嗽率↓70%）。 2. 肺部药物递送临床突破 物理调节：Afrezza（胰岛素干粉，糖尿病，FDA批准）；Inbrija（左旋多巴，帕金森病，FDA批准）。 黏液穿透：阿米卡星脂质体（分枝杆菌感染，FDA批准）；PEG化肾上腺髓质素（ARDS，IIa/b期）。 主动靶向：甘露糖涂层纳米颗粒（COVID-19，I期）。 黏液溶解剂：重组人DNase I（COVID-19，II期）。 六、未来展望 1. 四大发展方向 AI辅助设计：机器学习（随机森林、图神经网络）预测配方-药效关系；高通量组合化学+DNA条形码筛选；多目标优化（雾化性能、黏液穿透、细胞摄取） 黏液粘附-穿透联合策略：pH敏感型电荷转换颗粒（穿透后由负转正，增强上皮内吞），克服反向扩散和细胞摄取限制 跨系统借鉴：胃肠道/阴道黏液递送策略迁移至气道 普通人群保护：开发预防性吸入制剂，应对全球变暖导致的环境干燥 2. 关键挑战 成本：细胞外囊泡生产成本极高 异质性：患者间黏液特性（黏度、pH、周转率）差异巨大 监管：药物/生物制剂/器械分类的碎片化监管 吸入材料与生物制剂在未来十年的临床意义与展望 七、结语 吸入性生物材料正站在呼吸医学变革的前沿。未来的突破需要在增强黏液保护与优化药物递送之间取得精细平衡，通过跨学科合作和转化研究，将实验室创新真正带给患者。 关键启示：没有放之四海而皆准的策略——成功的临床转化必须考虑患者异质性，在物理工程、材料科学和生物学之间找到最佳交集。 提供各种生物材料定制（包括高创新性方案设计、制备、表征、细胞/动物实验、生信分析等全流程服务）：清华/浙大博后团队（多篇一区高分材料大作）满足您各种刁钻疑难需求，包括 水凝胶 /药物递送/纳米材料/高分子/脂质体/微针给药/囊泡等，如配制不同梯度刚度水凝胶等，可指导发高分文章（AFM、SCI、AM等），欢迎扫码咨询交流： 想要了解文章详细内容，请点击左下角阅读原文