Conatumumab

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA），是一种起源于胆管上皮的高度恶性消化道肿瘤，全球发病率逐年上升，患者的五年生存率不足 20%。目前临床治疗手段有限，亟需开发新的有效策略。 2025 年 9 月 24 日，上海交通大学医学院附属仁济医院，上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室金浩杰研究组在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了题为：CRISPR screens identify the ATPase VCP as a druggable therapeutic vulnerability in cholangiocarcinoma 的研究论文。 该研究通过全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，发现 ATP 酶 VCP（Valosin-Containing Protein）是胆管癌的关键依赖性基因。VCP 抑制剂 CB-5339 可诱导胆管癌细胞衰老；进一步联合使用衰老细胞清除剂（Senolytics），能显著清除由 VCP 抑制剂诱导的衰老肿瘤细胞，从而为胆管癌提供了一种“诱导+清除”双管齐下的组合治疗新策略。 研究团队在多个胆管癌细胞系和具有不同基因突变背景的胆管癌患者来源类器官（PDO）中进行了 CRISPR-Cas9 高通量功能基因筛选及化合物文库筛选，发现 VCP 是一个具有高度成药潜力的靶点。临床数据分析进一步显示，VCP 在胆管癌组织中高表达，且与患者不良预后密切相关。 机制研究表明，VCP 抑制剂 CB-5339 处理可诱导胆管癌细胞进入衰老状态。衰老细胞虽停止增殖，但仍可存活并通过分泌一系列因子促进肿瘤耐药和复发。为解决这一问题，研究团队联合使用两种作用机制不同的衰老细胞清除剂，即 ABT-263（靶向内源性凋亡通路）和 Conatumumab（激活外源性凋亡通路 DR5），在体外和体内模型中均成功清除了 CB-5339 诱导的衰老胆管癌细胞，显著抑制了胆管癌生长。 该研究不仅揭示了VCP在胆管癌发生发展中的关键作用，还在胆管癌中创新性地提出了“诱导衰老+清除衰老”的组合治疗策略，有效克服了传统促衰老疗法易导致耐药的局限性，为胆管癌的临床治疗提供了新思路。 高通量全基因组功能基因筛选与基于胆管癌类器官的化合物文库筛选流程 上海市肿瘤研究所金浩杰研究员、荷兰癌症研究所资深教授/上海交通大学顾问教授 René Bernards 院士、复旦大学附属中山医院高强主任和上海市肿瘤研究所覃文新研究员为论文共同通讯作者。杨伍博士、王思颖博士、纪姝伊副研究员和王健博士为论文共同第一作者。该研究还得到中山大学肿瘤防治中心王力勤研究员、上海交通大学药学院樊洲龙教授、仁济医院介入科史瑶平副主任医师和复旦大学附属华山医院检验科关明主任等重要支持。该研究获国家自然科学基金、上海市科学技术委员会及上海市卫生健康委员会等相关项目资助。 论文链接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2519568122 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

近期，发表于Science Advance上的一篇文章指出，一种此前在临床研究中用于杀死癌症患者肿瘤细胞的药物也可以用于挽救外周动脉病变（PAD）患者的肢体。PAD和中风以及心脏病类似，病因来自于患者腿部静脉血管遭到血栓堵塞，很容易因为长期供血不足，导致下肢缺血，甚至需要手术截肢。 在面临患者需要截肢这一情景下，并没有太多手术以外的好方法。早期药物开发试图用VEGF等血管生长因子来产生治疗性血管，但问题是这些新发育血管常常伴有血管发育不良，发育紊乱，互相渗透的情况。 而在这里，研究人员发现，由于缺血时稳定微血管的生成是由内皮细胞衍生的TRAIL介导的，所以在小鼠模型中，采用激动性TRAIL-R2（DR5）抗体Conatumumab可以有效地治疗PAD。 失意DR5抗体 DR5（Death Receptor 5），也被称为肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2（Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptor 2，TRAIL-R2）属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的一员。 理论上，当TRAIL（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）或抗DR5的激动性抗体与肿瘤细胞上的DR5特异性结合时，可激活细胞死亡信号转导通路，从而特异性地杀死肿瘤细胞。这一机制使得DR5在肿瘤治疗中具有潜在的应用前景。 然而，实际应用时发现，Conatumumab以及其他针对DR4或DR5的单克隆抗体药物，如Mapatumumab、Lexatumumab(HGS-ETR2)、Tigatuzumab (CS-1008)、Drozitumab (PRO95780/ apomap) 及LBY-135等等，在过去的研究中因没有明显抗肿瘤活性而止步于Ⅰ或Ⅱ期临床试验。这可能是由于这些二聚体化的抗体药物不能使DR4或DR5受体三聚化，或者药物自身结构不稳定、在体内的半衰期太短等原因导致的。 遇上心血管新适应症 不过此前在癌症中失败的经历，并没有妨碍这次在心血管中的应用。 早先的研究就发现，动脉粥样硬化疾病患者体内TRAIL水平降低，且循环中TRAIL水平可预测冠状动脉疾病、心力衰竭和急性心肌梗死的不良预后，但其在PAD中的作用尚不清楚。 这给了研究人员调查PAD中机制的必要。 研究人员在研究之前估计，血浆中约30%的TRAIL来源于骨髓起源的细胞。但现在的研究表明，循环中约60%的TRAIL由内皮细胞产生，但在高危PAD患者中受到抑制。内皮细胞的稳态与PAD直接相关，内皮细胞功能障碍会使得PAD进展到各个阶段。而生理剂量的TRAIL则能够保护内皮细胞免于死亡，降低内皮细胞的反应性，并改善内皮细胞对氧化损伤的完整性。（机制如下图所示） 与健康同龄个体相比，PAD患者的内皮细胞和毛细血管中Trail mRNA表达减少，这给了研究人员用相关抗体继续进行后续实验的动力。 虽然具体靶标机制还并不明了，但在小鼠的临床前研究中，激活TRAIL-R可恢复肢体坏死小鼠的血液灌注、血管化和血管稳定性。体外研究也表明，Conatumumab可在体外刺激从PAD患者体内分离的血管中的血管生成芽生（新的血管芽）。 总结 总的来说，TRAIL-R2激动剂治疗可能是一种通过改善血管功能和促进稳定微血管网络来增加肢体血管通畅性的可行方法，这对于PAD患者而言可能是改变生活质量的潜在结果。 参考来源： 三叶草生物：三聚体技术挑战传统抗体 Siân P. Cartland et al.,The generation of stable microvessels in ischemia is mediated by endothelial cell derived TRAIL.Sci. Adv.10,eadn8760(2024).DOI:10.1126/sciadv.adn8760