Panitumumab

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO 2025）将于10月17-21日在德国柏林举行。作为全球肿瘤学领域的顶尖盛会，多项即将改变临床实践的重磅研究将在本届大会发布。目前，大会“突破性摘要”（LBA）的标题已经公布。 结直肠癌（CRC）长期是固态肿瘤治疗中最复杂的系统之-其分子异质性、免疫景观差异及治疗路径多层交错。然而，2025 年的 ESMO 大会，让我们看到 CRC 领域迎来一场真正意义上的“多维突破”： ctDNA 指导的辅助与再挑战策略、免疫治疗新布局、以及 VEGF/多靶点联合方案的临床深化，正在系统性地重塑 CRC 的治疗逻辑。本文详细梳理2025ESMO大会的重磅七项研究。 本期内容 01 七大重磅研究全景速览 02 ctDNA在结直肠癌领域的应用 03 免疫从MSI-H到MMR-p的前移探索 04 MSS人群的系统突破 【01 七大重磅研究全景速览】 LBA9：DYNAMIC-III 研究 标题： ctDNA-Guided Adjuvant Chemotherapy De-Escalation in Stage III Colon Cancer: Primary Analysis of the ctDNA-Negative Cohort from the Randomized AGITG DYNAMIC-III Trial (Intergroup Study of AGITG and CCTG) ctDNA指导下III期结肠癌辅助化疗降阶治疗：AGITG DYNAMIC-III随机试验（AGITG与CCTG多中心研究）中ctDNA阴性队列的初步分析 讲者： Jeanne Tie（彼得·麦卡勒姆癌症中心） LBA33：CITRIC 研究 标题： Circulating Tumor (ct) DNA-Guided Anti-EGFR Rechallenge Strategy in Metastatic Colorectal Cancer (mCRC): Final results of the phase II randomized CITRIC trial ctDNA指导下的抗EGFR药物再挑战策略用于转移性结直肠癌：II期随机CITRIC试验的最终结果 讲者： Clara Montagut（Hospital del Mar） LBA32：PARERE 研究 标题： Panitumumab retreatment followed by regorafenib versus the reverse sequence in chemorefractory metastatic colorectal cancer patients with RAS and BRAF wild-type circulating tumor DNA (ctDNA): Final results of the randomized PARERE trial by GONO 帕尼单抗再治疗后接受瑞戈非尼对比反向治疗顺序用于经ctDNA检测为RAS和BRAF野生型化疗难治性转移性结直肠癌患者：GONO随机PARERE研究的最终结果 讲者： Marco Maria M. Germani（比萨大学） LBA29：CheckMate 8HW 研究 标题： Nivolumab plus ipilimumab vs nivolumab monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): new results from CheckMate 8HW 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比纳武利尤单抗单药治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌：CheckMate 8HW研究最新结果 讲者： Sara Lonardi（Veneto Institute of Oncology） LBA30：STELLAR-303 研究 标题： Zanzalintinib plus atezolizumab (zanza + atezo) vs regorafenib (rego) in patients (pts) with previously treated metastatic colorectal cancer (mCRC): Primary overall survival (OS) analysis from the randomized, open-label, phase 3 STELLAR-303 study Zanzalintinib +阿替利珠单抗（zanza + atezo） vs 瑞戈非尼（rego）用于既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者：随机、开放标签、III期STELLAR-303研究的主要总生存期分析 讲 者： Anwaar Saeed（UPMC 希尔曼癌症中心） LBA31 标题： Neoadjuvant immunotherapy induces immune activation and responses in MMR-proficient colon cancers 新辅助免疫疗法在MMR功能正常的结肠癌中诱导免疫激活和应答 讲者： Yara L. Verschoor（荷兰癌症研究中心） LBA34：DeFianCe研究 标题： DeFianCe Trial: A randomized phase 2 trial of sirexatamab (DKN-01) plus bevacizumab and chemotherapy versus bevacizumab and chemotherapy as second-line therapy in advanced microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC) DeFianCe研究：一项比较sirexatamab（DKN-01）+贝伐珠单抗+化疗 vs 贝伐珠单抗+化疗作为晚期MSS型结直肠癌的二线治疗的随机II期试验 讲者： Zev A. A. Wainberg（加州大学洛杉矶分校） 【02 ctDNA在结直肠癌领域的应用】 本届 ESMO 汇总的结直肠癌领域的重磅研究中，其中三项研究聚焦 ctDNA。 LBA9（DYNAMIC-III）在Ⅲ期结肠癌术后人群中，首次以随机对照的方式验证 ctDNA 阴性患者可实施辅助化疗降阶的可行性：在维持无病生存（DFS）不受影响的前提下，降低治疗强度与毒性负担，为“以分子残留状态（MRD）而非单一病理分期定强度”的新范式奠基。 面向转移性结直肠癌（mCRC），LBA33（CITRIC）通过ctDNA 动态确认 RAS/BRAF 野生型后实施抗 EGFR 再挑战，为“分子转阴→再用药”的闭环提供临床证据。 LBA32（PARERE，GONO）进一步比较帕尼单抗再治疗→瑞戈非尼与反向顺序：结果支持“先分子精准、后多靶点抗血管”的顺序优化思路。三项研究共同指向：ctDNA 不只是“测”，更要“用”；从辅助到再治疗，动态分层 + 精准时机将成为下一代标准路径的核心。 03 免疫从MSI-H到MMR-p的前移探索 免疫治疗板块两项 LBA 形成“巩固一线标准 + 前移新证据”的互补格局。LBA29（CheckMate 8HW）在MSI-H/dMMR mCRC中，纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗相较单药纳武利尤单抗，持续在PFS、缓解持续时间（DOR）乃至 OS上展示优势，进一步稳固双免作为一线标准的地位，并以可管理的安全性支持长期用药。更具前瞻性的是 LBA31：在传统意义上的“免疫冷肿瘤”——MMR 功能正常（MMR-p）结肠癌中，新辅助免疫亦可诱导显著的免疫活化与病理应答，提示通过术前窗口期“预热”肿瘤微环境，或有望拓宽免疫获益人群。由此，CRC 免疫策略正从“静态分层（MSI 与否）”走向“时空重塑（围手术期免疫激活）”，边界被重新定义。 04 MSS人群的系统突破 面对占比最大的 MSS/mCRC，2025 年的两项Ⅲ/Ⅱ期研究带来可操作的联合思路。LBA30（STELLAR-303）显示，多靶点 TKI（Zanzalintinib）+ PD-L1 抑制剂（阿替利珠单抗）在既往治疗后的 mCRC 中对比瑞戈非尼实现总生存期（OS）层面的提升，为“抗血管 + 免疫”在 MSS 人群的应用提供了分层证据与安全性参考。LBA34（DeFianCe）则以DKK1 抑制剂 sirexatamab（DKN-01）+ 贝伐珠单抗 + 化疗对比“贝伐珠单抗 + 化疗”作为 MSS 型 CRC 的二线方案，在客观缓解率（ORR）与无进展生存（PFS）上取得优势，提示“WNT 通路调节 + 抗血管”有望成为免疫冷型肿瘤的可复用模板。配合前述 ctDNA 与免疫窗口策略，MSS 人群的组合—顺序—时机三维优化正加速成形：先以分子与微环境“做减法”，再以多通路“做加法”，把更多患者推向可获益的治疗轨道。 ★

摘要：单克隆抗体（mAbs）作为生物制药领域的 “明星产品”，已彻底改变了自身免疫病、感染病和癌症的治疗格局。本文从历史视角出发，梳理了单抗从早期动物抗体的失败尝试，到杂交瘤技术的诺奖突破，再到全人源抗体、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体（bsAb）和纳米抗体（Nbs）的技术演进；同时解析了抗体的结构、分类与作用机制，详解三大主流生产技术，并聚焦当前临床应用热点与未来方向，让读者轻松理解这一 “精准治疗利器” 的发展脉络与核心价值。 一、单抗药物的 “前世今生”：从挫折到诺奖级突破 人类对抗体的应用探索最早可追溯到 19 世纪末 —— 当时医生尝试给患者注射免疫动物的抗体治疗疾病，但由于动物抗体进入人体后会引发严重免疫反应（比如发热、过敏），效果并不理想。这种局面直到 1975 年才被打破：科学家科勒（Kohler）和米尔斯坦（Milstein）开发出杂交瘤技术，首次实现了 “精准量产特定抗体” 的目标。 简单说，这项技术就是把能产生特定抗体的 B 淋巴细胞（来自免疫动物的脾脏），和能无限增殖的骨髓瘤肿瘤细胞融合，造出 “永生化” 的杂交瘤细胞—— 它既能持续产生单一、纯净的抗体（这就是 “单克隆抗体” 的由来），又能在实验室大量培养。凭借这项突破，两位科学家在 1984 年斩获诺贝尔奖。 此后几十年，随着基因工程技术的进步，科学家不断优化单抗的 “人性化程度”（减少免疫原性），截至 2025 年初，全球已获批的单抗药物达 178 种，仅欧盟就有 136 种，涵盖癌症、类风湿关节炎、银屑病等数十种疾病（数据来源：The Antibody Society）。二、抗体的 “基本盘”：结构、分类与工作原理 要理解单抗为何能 “精准治病”，得先搞懂它的 “身体构造” 和 “工作方式”。1. 抗体的 “Y” 形结构：精准结合与功能执行的关键 抗体（又称免疫球蛋白）本质是一种蛋白质，由 4 条多肽链组成：2 条轻链（LC）和 2 条重链（HC），通过二硫键连接成 “Y” 形（图 1）。这个结构里有两个核心区域： Fab 区（抗原结合片段）：位于 “Y” 的两个臂端，能特异性结合抗原（比如细菌、病毒或癌细胞表面的特定蛋白），就像 “精准抓手”； Fc 区（可结晶片段）：位于 “Y” 的柄部，能结合免疫细胞表面的Fc 受体（FcR） 或补体系统，启动后续的免疫攻击。 另外，Fab 区的 “抓手” 之所以精准，靠的是互补决定区（CDR） —— 这是轻链和重链可变区里的 “超变片段”，6 个 CDR（轻链 3 个、重链 3 个）共同构成 “抗原结合位点”，能像钥匙配锁一样匹配抗原表面的 “表位（Epitope）”。 2. 抗体的 “家族成员”：IgG 是临床 “主力军” 人体的抗体分 5 大类：IgG、IgM、IgA、IgD、IgE，它们的结构、半衰期和功能各有不同（表 1）。其中，IgG 是临床应用最广的 “主力军”—— 占血清抗体总量的 80%，半衰期长达 23 天，能精准识别并清除进入细胞的病原体和癌细胞；而 IgM 虽在免疫反应早期最先出现，但因结构复杂（五聚体或六聚体）、生产难度高，目前仅约 20 种进入临床试验，尚未有成功获批的产品。 表1 抗体五大类的核心特征 3. 抗体如何 “治病”：两大核心作用机制 抗体的治疗效果，主要通过两种方式实现： 结合 Fc 受体激活免疫细胞：抗体的 Fc 区结合免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）表面的 FcR 后，会触发一系列信号反应，比如启动抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC） —— 让免疫细胞释放毒素 “杀死” 靶细胞；或引发吞噬作用，直接 “吃掉” 病原体或癌细胞。 激活补体系统 “溶解” 靶细胞：抗原 - 抗体复合物（尤其 IgG 和 IgM）能激活补体系统，形成 “膜攻击复合物（MAC）”，像 “打孔器” 一样在靶细胞膜上打孔，导致细胞溶解，这一过程称为补体依赖的细胞毒性（CDC）。三、单抗如何 “量产”：三大主流生产技术 要让单抗从实验室走向临床，高效、稳定的生产技术是关键。目前主流的有三种方法，各有优势（图 2）： 1. 杂交瘤技术：经典 “量产工具” 作为最早成熟的技术，它的核心步骤很明确： 给小鼠注射抗原，让其产生特异性 B 淋巴细胞； 取出小鼠脾脏的 B 细胞，与骨髓瘤细胞融合（早期用仙台病毒，现在多用电融合或聚乙二醇（PEG））； 用特殊培养基筛选出杂交瘤细胞（排除未融合的 B 细胞和骨髓瘤细胞）； 培养杂交瘤细胞，收集并纯化抗体。 这种方法的优势是操作成熟，但缺点也明显 —— 早期产物多为鼠源抗体，进入人体易引发人抗鼠抗体（HAMA）反应，现在常通过基因改造降低免疫原性。2. 噬菌体展示技术：全人源抗体的 “摇篮” 为解决 “鼠源抗体” 的问题，科学家开发了噬菌体展示技术：把人抗体的基因片段 “插入” 噬菌体（常用 M13 噬菌体）的结构基因中，让抗体片段（如 Fab、scFv）表达在噬菌体表面，再通过 “生物淘选”（筛选能结合抗原的噬菌体）获得目标抗体基因，最终在大肠杆菌中量产。 这项技术的里程碑成果是阿达木单抗（Humira） ——2002 年获 FDA 批准，是首个全人源单抗，至今仍是类风湿关节炎、克罗恩病的一线药物。3. 转基因动物技术：“让动物产人抗体” 另一种获取全人源抗体的思路是 “改造动物”：把人的免疫球蛋白基因导入小鼠、大鼠甚至鸡的基因组，同时 “关闭” 动物自身的抗体基因。这样一来，给这些转基因动物注射抗原后，它们就能产生全人源抗体。 目前成熟的平台有 HuMab-Mouse、XenoMouse 等，首个用该技术获批的单抗是帕尼单抗（Vectibix）（2006 年 FDA 批准），用于治疗结直肠癌；后续还有乌司奴单抗（治疗银屑病）、伊匹木单抗（治疗黑色素瘤）等明星药物。四、单抗 “家族新成员”：ADC、双抗、纳米抗体的突破 随着需求升级，科学家不断给单抗 “升级改造”，催生出三类重磅新药：1. 抗体药物偶联物（ADC）：“精准导弹” 打癌症 ADC 相当于给抗体装上 “毒药弹头”—— 把高毒性化疗药物（如 MMAE、DM1）通过 “连接子” 和单抗结合。抗体像 “导航系统”，把毒性药物精准运到癌细胞表面，进入细胞后释放 “弹头”，杀死癌细胞的同时减少对正常细胞的损伤。 截至 2025 年，欧盟已获批 10 种 ADC（表 2），比如治疗乳腺癌的曲妥珠单抗 - emtansine（Kadcyla）、治疗尿路上皮癌的恩诺单抗 - vedotin（Padcev）。这类药物的关键在于 “连接子”：可裂解连接子能让药物在肿瘤微环境中释放，增强疗效；非裂解连接子则需进入细胞后才释放，降低全身毒性。 表2 欧盟获批的抗体药物偶联物（ADC） 2. 双特异性抗体（bsAb）：“双向抓手” 破难题 传统单抗只能结合一个抗原，而双抗能同时结合两个不同靶点 —— 比如一个靶点是 T 细胞表面的 CD3（激活 T 细胞），另一个靶点是癌细胞表面的抗原（如 CD20、BCMA），相当于 “架起桥梁”，让 T 细胞直接攻击癌细胞。 目前欧盟已获批 11 种双抗（表 3），比如治疗急性淋巴细胞白血病的博纳吐单抗（Blincyto）（结合 CD19 和 CD3）、治疗多发性骨髓瘤的替拉珠单抗（TECVAYLI）（结合 BCMA 和 CD3）。这类药物的优势是能同时阻断两个信号通路，或激活两种免疫细胞，对难治性疾病效果显著。 表3 欧盟获批的双特异性抗体（bsAb） 3. 纳米抗体（Nbs）：“小个子” 有大能量 纳米抗体是从骆驼、羊驼等骆驼科动物体内发现的特殊抗体 —— 只有重链，没有轻链，核心是VHH 结构域（图 3），分子量仅 15kDa（约为传统 IgG 的 1/10）。 这种 “小个子” 的优势很突出：能穿透传统抗体进不去的组织（比如穿过血脑屏障）、耐高温和酸碱、口服也能稳定存在，且免疫原性极低。首个获批的纳米抗体是卡普拉珠单抗（Cablivi）（2018 年 EMA 批准），用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜；还有治疗类风湿关节炎的奥佐拉珠单抗（日本获批），以及多款进入临床的抗癌纳米抗体（如靶向 HER2 的 68Ga 标记纳米抗体）。 五、结语：单抗药物的未来在哪里？ 从 1975 年的杂交瘤技术，到如今的 ADC、双抗、纳米抗体，单抗药物已成为生物制药领域的 “支柱”。未来，科学家的重点会放在三个方向： 优化给药方式：开发口服、吸入式单抗，解决当前 “只能注射” 的不便； 降低成本：通过优化生产工艺，让单抗药物更易普及； 精准联合治疗：比如把 PD-1 抗体和 ADC 联用，或把纳米抗体与 CAR-T 细胞结合，进一步提升抗癌效果。 可以肯定的是，随着技术持续突破，单抗家族还会涌现更多 “新成员”，为更多难治性疾病患者带来希望。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。