Panitumumab

At RDE of 32 mg QD, encouraging monotherapy responses with 57% uORR in 2L+ KRAS G12X pancreatic cancer in U.S. trial and median relative dose intensity of 100% Monotherapy has been generally well-tolerated at RDEs Promising combination potential, including no DLTs, encouraging safety data, and clearance of first dose escalation combination cohort of ERAS-0015 (16 mg) with approved commercial dose of panitumumab Additional ERAS-0015 monotherapy and combination data expected H1 2027, including panitumumab combination data Company plans to initiate a potentially registration-enabling trial in lung cancer in H1 2027, a Phase 3 trial in pancreatic cancer in 2027, and an additional Phase 3 trial in lung cancer in H2 2027 to H1 2028 SAN DIEGO, July 13, 2026 (GLOBE NEWSWIRE) -- Erasca, Inc. (Nasdaq: ERAS), a clinical-stage precision oncology company singularly focused on discovering, developing, and commercializing therapies for patients with RAS/MAPK pathway-driven cancers, today announced updated preliminary Phase 1 data for its potentially best-in-class, pan-RAS molecular glue ERAS-0015 in patients with RAS-mutant solid tumors. The Company also announced clinical development plans for the ERAS-0015 program, including potentially registration-enabling trials in lung and pancreatic cancers. Updated preliminary data from Erasca's ongoing AURORAS-1 Phase 1 trial in the U.S. builds on the Company's April 2026 announcement, with additional patients and longer follow-up. “We believe the continued notable responses in patients with pancreatic cancer in the U.S., together with the encouraging data in lung cancer and early signal in combination with panitumumab in metastatic colorectal cancer that we have seen in Phase 1, underscore the broad potential of ERAS-0015 to become a foundational therapy for multiple RAS-mutant solid tumors,” said Jonathan E. Lim, M.D., Erasca’s chairman, CEO, and co-founder. “We look forward to additional preliminary monotherapy and combination data expected in the first half of 2027. We believe that we are well positioned to execute our robust clinical development plan and transition into Phase 3 development.” Encouraging Monotherapy Responses Observed in Second Line or Greater (2L+) KRAS G12X Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC)1 57% uORR8wk (N=7) at recommended dose for expansion (RDE) of 32 mg QD2 Across doses, all patients with either confirmed or unconfirmed responses remained on treatment At RDE of 32 mg QD, 6 of 7 enrolled patients remained on treatment; at RDE of 24 mg QD, 6 of 8 enrolled patients remained on treatment With Additional Patients and Longer Follow-up, Monotherapy Safety Data Remained Consistent with Prior Disclosure and ERAS-0015 Continued to be Generally Well-Tolerated1 Frequency and severity of treatment-related adverse events (TRAEs) remained consistent with the Company’s April 2026 announcement Mostly low-grade TRAEs, no dose-limiting toxicities (DLTs), low rate of dose interruptions or reductions due to TRAEs, and no discontinuations due to TRAEs Median relative dose intensity (RDI) was 100% at both 24 mg QD and 32 mg QD Promising Combination Potential with Panitumumab in Metastatic Colorectal Cancer (CRC), including Clearance of First Dose Escalation Cohort3 No DLTs were observed for the combination in the 16 mg cohort during dose escalation in four DLT-evaluable patients Backfill enrollment is ongoing in the 16 mg combination cohort Dose escalation is ongoing with continued enrollment in the 24 mg combination cohort Accelerating Potentially Registration-Enabling Development Plans in Highest Value Indications Initiate potentially registration-enabling trial in 2L+ NSCLC in 1H27 Initiate 1L PDAC Phase 3 pivotal trial in 2027 Initiate RASm NSCLC Phase 3 pivotal trial in 2H27-1H28 ____________________ 1 Data cutoff (DCO) May 25, 2026 2 The uORR8wk is the overall response rate (ORR) (confirmed and unconfirmed responses) for patients who received first dose of ERAS-0015 at least 8 weeks prior to the May 25, 2026 cutoff date 3 DCO July 6, 2026 About ERAS-0015 ERAS-0015 is an investigational, oral, highly potent pan-RAS molecular glue designed to inhibit RAS signaling with a potential best-in-class profile. Erasca is evaluating ERAS-0015 in the AURORAS-1 Phase 1 trial in patients with RAS-mutant solid tumors. Early dose escalation data in AURORAS-1 demonstrated favorable safety and tolerability results, well-behaved, linear PK, and confirmed and unconfirmed partial responses in multiple patients across multiple tumor types with different RAS mutations, including confirmed partial responses at doses as low as 8 mg once daily (QD). ERAS-0015 is also designed to prevent resistance against mutant-selective inhibitors through inhibition of RAS wildtype variants. In addition, ERAS-0015 has demonstrated favorable absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) and pharmacokinetic (PK) properties in multiple animal species. About ERAS-4001 ERAS-4001 is an investigational, oral, highly potent, and selective pan-KRAS inhibitor with a potential first-in-class and best-in-class profile. Erasca is evaluating ERAS-4001 in the BOREALIS-1 Phase 1 trial in patients with KRAS-mutant solid tumors. ERAS-4001 demonstrated favorable preclinical in vitro potency against KRAS G12X mutations as well as KRAS wildtype amplifications, which may limit treatment resistance mediated through KRAS wildtype activation. No activity was observed for ERAS-4001 against HRAS or NRAS wildtype proteins in preclinical studies, which may enable a better therapeutic window compared to pan-RAS inhibitors. ERAS-4001 showed potent activity against both GTP-bound (active state) and GDP-bound (inactive state) KRAS with single digit nanomolar IC50s. In vivo, ERAS-4001 induced tumor regression in multiple KRAS-mutant models. In preclinical studies, ERAS-4001 showed encouraging ADME and PK properties. About Erasca At Erasca, our name is our mission: To erase cancer. We are a clinical-stage precision oncology company singularly focused on discovering, developing, and commercializing therapies for patients with RAS/MAPK pathway-driven cancers. Our company was co-founded by leading pioneers in precision oncology and RAS targeting to create novel therapies and combination regimens designed to comprehensively shut down the RAS/MAPK pathway for the treatment of patients with cancer. We believe our team’s capabilities and experience, further guided by our scientific advisory board which includes the world’s leading experts in the RAS/MAPK pathway, uniquely position us to achieve our bold mission of erasing cancer. Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements Erasca cautions you that statements contained in this press release regarding matters that are not historical facts are forward-looking statements. The forward-looking statements are based on our current beliefs and expectations and include, but are not limited to: our expectations regarding the potential therapeutic benefits of our product candidates, including ERAS-0015, and the planned advancement of our development pipeline, including the anticipated timing of data readouts for the AURORAS-1 trial, and the initiation of the clinical trials of ERAS-0015 described in this press release, our expectations that our planned clinical trials will serve as registrational-enabling studies, characterizations of the clinical profile of ERAS-0015, the broad potential of ERAS-0015 to become a foundational therapy for multiple RAS-mutant solid tumors, the potential for ERAS-0015 to be used in combination therapies, the potential for ERAS-0015 to be best-in-class. Actual results may differ from those set forth in this press release due to the risks and uncertainties inherent in our business, including, without limitation: the timing of our clinical data readouts, including for the AURORAS-1 trial may be delayed; our product candidates, including ERAS-0015, may not demonstrate therapeutic benefits that we expect; interim, topline and preliminary results of a clinical trial are not necessarily indicative of final results and one or more of the clinical outcomes may materially change as patient enrollment continues, following more comprehensive reviews of the data and as more patient data becomes available, including the risk that an unconfirmed partial response to treatment may not ultimately result in a confirmed partial response to treatment after follow-up evaluations; our approach to the discovery and development of product candidates based on our singular focus on shutting down the RAS/MAPK pathway, a novel and unproven approach; results from preclinical studies not necessarily being predictive of future results; our assumptions around which programs may have a higher probability of success may not be accurate, and we may expend our limited resources to pursue a particular product candidate and/or indication and fail to capitalize on product candidates or indications with greater development or commercial potential; potential delays in the commencement, enrollment, data readout, and completion of clinical trials and preclinical studies; our dependence on third parties in connection with manufacturing, research, and preclinical and clinical testing; unexpected adverse side effects or inadequate efficacy of our product candidates that may limit their development, regulatory approval, and/or commercialization, or may result in recalls or product liability claims; our planned potentially registration-enabling trials may be delayed based on Food and Drug Administration (FDA) feedback or requirements, as the FDA retains broad discretion to require additional clinical data prior to the conduct of a registrational trial or submission for regulatory approval; even if our planned trials are successful, they may not support regulatory approval; unfavorable results from preclinical studies or clinical trials; the inability to realize any benefits from our current licenses, acquisitions, and collaborations, and any future licenses, acquisitions, or collaborations, and our ability to fulfill our obligations under such arrangements; regulatory developments in the United States and foreign countries; our ability to obtain and maintain intellectual property protection for our product candidates and maintain our rights under intellectual property licenses, including our ability to successfully defend against allegations raised by, or any litigation initiated by, Revolution Medicines (RevMed) that ERAS-0015 infringes patents held by RevMed or was derived from RevMed trade secrets; the sufficiency of our cash, cash equivalents, and marketable securities to fund operations; we may use our capital resources sooner than we expect; and other risks described in our prior filings with the Securities and Exchange Commission (SEC), including under the heading “Risk Factors” in our annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2025, and any subsequent filings with the SEC. You are cautioned not to place undue reliance on these forward-looking statements, which speak only as of the date hereof, and we undertake no obligation to update such statements to reflect events that occur or circumstances that exist after the date hereof. All forward-looking statements are qualified in their entirety by this cautionary statement, which is made under the safe harbor provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. Contact: Joyce Allaire LifeSci Advisors, LLC jallaire@lifesciadvisors.com Source: Erasca, Inc.

KRAS是人体癌症中最常见的驱动基因之一。在多个致死率极高的肿瘤类型中（如胰腺癌、结直肠癌和肺癌）均有频繁的KRAS突变。RAS家族突变约占所有癌症病例的19%，其中75%发生在KRAS上。具体而言，超过90%的胰腺导管腺癌携带KRAS热点突变，大约50%的结直肠癌（CRC）存在KRAS突变，而肺腺癌中RAS突变可达43%，KRAS突变约占其中的大部分，其中G12C突变约在13%肺腺癌病例中检出。这些携带KRAS突变的患者通常预后不良，且现有靶向疗法（如EGFR抗体）对KRAS突变肿瘤无效。直到最近，“KRAS无法成药”的观念才被打破：2021–2022年, Amgen 和Mirati公司相继获得了针对KRAS^G12C^突变非小细胞肺癌（NSCLC）的新药上市许可。然而，这些药物虽然显著改善了部分患者的预后（sotorasib与化疗相比显著延长中位无进展生存期从4.5个月增至5.6个月，客观缓解率从13%提升至28%），但有效率仍仅为30%~40%且疗效持续时间有限，几乎所有患者终将出现进展。综上，KRAS领域已经从探索可成药性阶段过渡到优化临床应用阶段，我们的决策报告将从生物学证据、临床数据和竞争格局等多个维度深入分析KRAS最新进展，并评估抗药性、合成致死、联合治疗与生物标志物等机会，以指导后续研发策略。 1 为什么 KRAS 依然重要高突变频率：  KRAS是人类癌症中突变最频繁的基因之一。研究表明，RAS家族（KRAS/NRAS/HRAS）突变约占所有癌症的19%，其中三分之二以上（约75%）发生在KRAS上。KRAS突变在多个主要实体瘤中高发：胰腺导管腺癌中逾90%的患者携带KRAS突变；结直肠癌中约50%病例有KRAS突变；在非小细胞肺癌（NSCLC）中，RAS突变可达43%，而KRAS占其中绝大多数。尤其是肺腺癌，KRAS^G12C^突变约在13%的患者中发生。驱动作用强：  KRAS突变往往为肿瘤的关键驱动基因。带KRAS突变的肿瘤生长依赖异常的RAS/MAPK信号通路。许多KRAS突变癌症具有高度的恶性表型和侵袭性。例如，KRAS突变的结直肠癌预后较差，并对EGFR靶向抗体（如西妥昔单抗）耐药。在肺癌中，KRAS突变通常与吸烟密切相关，而与其他驱动突变（如EGFR、ALK、ROS1）呈互斥状态。定位和治疗意义：  尽管KRAS曾被视为“不可成药”，但它的重要性促使研究者不懈探索靶向策略。2021年起，针对KRAS G12C 的靶向药物陆续获批，用于NSCLC和CRC。然而，KRAS突变类型多样（G12、G13、Q61等位点）、组织来源广泛，目前可治疗的靶点仍局限。例如，胰腺癌中最常见的KRAS突变是G12D/V，目前无针对这一亚型的获批药物。非G12C型的KRAS突变癌症（包括许多肺癌、胰腺癌、结肠癌患者）依然缺乏直接靶向疗法。因此，即使G12C抑制剂已经面市，KRAS依然是一个尚未充分开发的靶点领域。 2 药物研发的演变 早期挑战： 由于RAS蛋白与GTP/GDP结合力极高且分子结构平滑缺乏显著口袋，长期以来KRAS被认为难以直接靶向。20世纪90年代曾尝试下游通路和膜定位等策略，但疗效有限。直到2013年，结构生物学家发现KRAS G12C 突变产生的新半胱氨酸可作为共价结合位点，锁定在GDP结合的“关闭”状态，开辟了首个直接抑制KRAS G12C 的思路。一系列优化后，开发出可在开关Ⅱ(pocket P2)与突变Cys12共价结合的小分子抑制剂。 重大发现： 首个临床候选物AMG 510（sotorasib）由Amgen公司开发。2021年5月，美国FDA加速批准sotorasib治疗经治疗失败的KRAS G12C 突变晚期NSCLC患者。随后2022年，Mirati公司开发的adagrasib也获批用于相似人群（加速批准）。这些获批标志着KRAS药物研发的历史性突破——首批靶向KRAS G12C 的药物真正进入临床。与此同时，中国新药fulzerasib（高晓）也于2024年获得国家药监局批准，成为中国首个KRAS G12C 靶向药。这些里程碑事件证明了KRAS G12C 的可药性，打破了“不可成药”的迷思。 第二代与管线： 基于早期成功，各方竞相开发更强效或新适应症的KRAS抑制剂。新型KRAS G12C 抑制剂（如Janssen的divarasib/GDC-6036、Genentech的garsorasib、Fulazerasib等）正在临床测试，部分II期数据显示更高的客观缓解率和更长的无进展生存。此外，对其他KRAS突变的药物也在研发中：例如，目前最具代表性的研发项目是Merck收购Terns后的MRTX1133（专一性强的KRAS G12D 抑制剂）和Revolution Medicines的RMC-6236（泛RAS抑制剂，作用于多种KRAS突变）。这些努力表明，KRAS药物研发正在从单一突变、单药的试探阶段，向覆盖更广谱KRAS突变和开发组合疗法的方向转变。 FDA批准进程： 截至目前，美国和全球主要监管机构已批准针对KRAS G12C 的靶向疗法：Sotorasib (Lumakras)；NSCLC（2021年加速批准） 国际III期CodeBreaK 200研究显示，sotorasib单药相比多西他赛化疗，显著延长了KRAS G12C 突变NSCLC的无进展生存期（中位PFS 5.6 vs 4.5个月；HR=0.66；P=0.002）并提高客观缓解率(28% vs 13%)。Adagrasib (Krazati)；NSCLC（2022年加速批准） 基于KRYSTAL-1试验数据，adagrasib为经至少一线治疗后的KRAS G12C NSCLC提供了可观的疗效（FDA报道对象缓解率43%）。Sotorasib+Panitumumab；结直肠癌（2025年批准） FDA于2025年1月批准sotorasib联用西妥昔单抗治疗预处理过的KRAS G12C 突变转移性CRC。Adagrasib+Cetuximab；结直肠癌（2024年加速批准） 2024年6月，FDA加速批准adagrasib加西妥昔单抗用于三线及以上治疗失败的KRAS G12C 突变转移性CRC。以上获批的药物和适应症，仅覆盖了KRAS G12C 亚型（少数NSCLC和CRC患者），说明KRAS药物开发仍处于早期阶段，大部分携带其他KRAS突变或其他疾病谱系的患者尚无直接获益。 3 为什么故事还没结束 适用患者有限： 虽然KRAS G12C 抑制剂取得突破，但其覆盖的患者比例有限。例如，KRAS G12C 仅见于约13%的肺腺癌患者，且在KRAS突变的CRC/胰腺癌中更为罕见（CRC中G12C仅占KRAS突变的4%左右，胰腺癌以G12D/V为主）。换言之，目前的药物针对的是KRAS突变族谱中较小的分支，绝大多数KRAS突变型（如G12D、G12V、G13D等）在临床上仍无有效靶向药物。 耐药与疗效持续性： 即使针对的患者群体存在，单药疗效也有限，且耐药几乎不可避免。临床数据显示，KRAS G12C 抑制剂的客观缓解率仅约30%–40%，且大部分患者在数月后出现进展。例如，sotorasib在经治NSCLC中的中位PFS仅为5.6个月。越来越多的研究揭示出多种耐药机制——包括KRAS本身的“on-target”变异（如另一种激活突变的出现）、上游/下游通路重激活（如EGFR或PI3K通路改变）以及表型转换（有报道KRAS抑制后腺癌向鳞癌转化）等。这些挑战说明KRAS治疗尚处在动态博弈中，需不断创新。 其他KRAS型待突破： 除G12C外，KRAS G12D/V等突变型在肺、胰腺、结肠等肿瘤中更为常见。以胰腺癌为例，新近报道显示KRAS G12D 占KRAS突变的41%，G12V占32%，而这两类突变迄今尚无针对性药物上市。类似地，肺癌和结直肠癌中也有一定比例的患者携带非G12C突变。各制药公司和学术界正在积极开发针对这些突变的新药（如G12D抑制剂MRTX1133、泛RAS抑制剂RMC-6236等），但要点：我们不能满足于仅有G12C单药，而应致力于覆盖更广阔的KRAS突变空间。 多样性与精细化： 不同肿瘤类型的KRAS突变联合背景（共突变）也存在差异，意味着KRAS相关治疗需要考虑个体化。例如，在NSCLC中，KRAS突变常与TP53、STK11、KEAP1等共突变共存；后者与低免疫浸润、高耐药性相关。这些异质性增加了靶向治疗的复杂性。 4 生物学证据 突变证据整体频率：  RAS家族（KRAS/NRAS/HRAS）突变约占所有癌症的19%，其中KRAS占75%。这意味着全球每年有数百万新癌症病例与KRAS驱动相关。组织分布：  KRAS突变在肿瘤亚型中分布不均。PDAC（胰腺导管腺癌）中超过90%的病例KRAS基因带有热点突变；CRC中约50%的病例KRAS阳性；NSCLC中约40%的病例携带RAS突变（其中KRAS为主）。其他癌种（如乳腺癌、胰岛细胞瘤等）则低得多。位点类型：  在NSCLC-KRAS突变中，≈80%发生在12位甘氨酸上（如G12C/V/D），约11%在13位；最常见等位突变是G12C（在约13%肺腺癌中出现）。在胰腺癌中，KRAS G12D 和 G12V 分别约占KRAS突变的41%和32%，其它如G12R相对少见。在结直肠癌中，KRAS突变主要集中在G12/G13位点，其中G12D/V/G13D较常见（G12C仅约4%）。这一分布图谱影响了靶向药物的适用性 依赖证据“上游”依赖：  功能基因组筛选（如DepMap）显示，KRAS突变的癌细胞通常依赖其上游信号因子。比如SHP2、SOS1等RAS激活通路中的关键蛋白，对于KRAS突变细胞维持活跃状态至关重要。研究发现抑制SOS1/SHP2可以稳定KRAS处于GDP结合的非活性状态，对G12C抑制剂是有益的（即SOS1/SHP2为潜在协同靶点）。“下游”依赖：  KRAS驱动细胞还显示对其下游信号途径的依赖，如MEK、ERK或PI3K等效应器通路。早期MEK抑制剂的临床尝试效果一般，但组合方案（MEK+其他）或新兴下游靶点仍在探索中。表型关联：  一些研究构建了KRAS“成瘾”基因表达特征（KRAS dependency signature），发现高度分化的上皮表型肿瘤更可能对KRAS抑制敏感，而去分化（EMT）表型可能弱化KRAS依赖（EMT相关调控因子可能是候选靶点）。虽然细节较复杂，但总体来看，KRAS突变的依赖性体现了其与细胞代谢、细胞周期和生存通路的紧密耦合。 表达证据 KRAS基因通常处于表达水平不高的状态，且表达量与突变状态不总是直接相关。目前尚无明确证据表明KRAS表达量本身可作为活性或靶向治疗反应的可靠生物标志物。更重要的是KRAS的突变形式和活化程度。 肿瘤背景共突变：  KRAS突变的癌症往往伴随其他驱动或抑癌基因的突变。例如，在NSCLC中，KRAS突变常与TP53突变共现，也常见于STK11/LKB1和KEAP1突变病例。这类共突变对预后和疗法敏感性有重要影响：例如KRAS/STK11突变亚群通常表现为“冷”免疫微环境，PD-L1表达较低，对免疫疗法反应差。与之相对，KRAS/TP53共突变常预示更高的免疫原性。KRAS突变与EGFR、ALK、ROS1等驱动突变几乎互斥，说明KRAS往往是独立的原始驱动。胰腺癌案例：  在胰腺癌中，高达95%的肿瘤携带KRAS突变。少数KRAS野生型胰腺癌则往往富含其他MAPK通路驱动（如BRAF融合、NTRK重排等）。如上所述，KRAS突变的具体亚型（G12D/G12V vs G12C）决定了可能的靶点策略。结直肠癌案例：  约50%的CRC患者KRAS突变，主要位于Exon 2 (G12/G13)。这使得EGFR抗体疗效降低，且突变亚型不同对预后也有微弱差异。免疫环境：  总体而言，KRAS突变肿瘤的免疫微环境倾向于免疫抑制型。例如，在NSCLC中KRAS/STK11共突变与免疫冷相关。而KRAS抑制剂治疗前后的微环境改变正在研究中，有证据表明sotorasib可诱导肿瘤产生促炎反应，这为与免疫检查点抑制剂的组合提供了基础。 5 临床格局 已批准药物Sotorasib (Lumakras, Amgen) – NSCLC (2021加速批准)：  基于CodeBreaK 100/200试验数据，FDA于2021年批准sotorasib用于既往治疗失败的KRAS G12C 突变晚期NSCLC。该药在多项研究中显示优于化疗的疗效（详细见后文）。Adagrasib (Krazati, Mirati) – NSCLC (2022加速批准)：  依据KRYSTAL-1研究成果，FDA于2022年年底批准adagrasib用于治疗KRAS G12C 突变NSCLC（至少一线治疗失败）。在KRYSTAL-1试验中，adagrasib显示出与sotorasib相似的缓解率。Sotorasib+Panitumumab – 结直肠癌 (2025批准)：  2025年1月，FDA批准sotorasib联用抗EGFR单抗西妥昔单抗，用于接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗的KRAS G12C 突变转移性CRC患者。CodeBreaK 300研究显示，960mg剂量的sotorasib + Vectibix相比标准二线/三线化疗延长了无进展生存（PFS 5.6 vs 2.0个月）并产生部分缓解。Adagrasib+Cetuximab – 结直肠癌 (2024加速批准)：  2024年6月，FDA批准adagrasib（600mg BID）加西妥昔单抗治疗KRAS^G12C^突变、接受过化疗的转移性CRC患者。KRYSTAL-1扩展队列数据显示，联合方案的客观缓解率约为34%（中位无进展生存6.9个月，中位生存15.9个月）。该组合标志着KRAS G12C  CRC靶向疗法的又一突破。 临床试验NSCLC初治线：  例如，CodeBreaK-202研究（NCT04303780）正在评估sotorasib或adagrasib联合派姆单抗+化疗作为EGFR阴性或PD-L1≥1%的KRAS G12C 肺癌一线治疗效果。免疫治疗组合：  多项早期试验在评估KRAS抑制剂加PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。如CodeBreaK 100/101测试sotorasib与派姆单抗/阿替珠单抗的安全性和初步有效性；KRYSTAL-7试验（NCT04685135）研究adagrasib加派姆单抗的I/II期数据。其他实体瘤：  KRAS G12C 出现在胃癌、肝癌等多种肿瘤中，早期I/II期试验正在招募此类突变患者（部分试验显示有限疗效）。其他突变亚型：  尽管主要获批药物针对G12C亚型，一些研究尝试将这类药物用于其他KRAS变体（例如在含有G12C的异质肿瘤组织）及KRAS野生型肿瘤联用EGFR/MEK抑制剂的策略。数字生物标志物与组学：  多个研究在监测ctDNA标志物来评估KRAS抑制剂疗效和耐药。例如，研究表明sotorasib治疗后可从血液ctDNA中捕获KRAS次级突变和通路激活标志，为实时追踪耐药机制提供思路。 药物研发管线新一代G12C抑制剂：  除sotorasib和adagrasib外，多家公司在开发更有效或更安全的G12C抑制剂。Janssen的divarasib（GDC-6036）和Genentech的garsorasib（RO7227166）等显示出在早期试验中较高ORR（约50-60%），并正在进行大规模III期研究（例如比较sotorasib/adagrasib的头对头或联合试验）。其他KRAS突变靶向：  新兴公司针对KRAS G12D、 G12V等主要突变开发药物，如Merck的MRTX1133（G12D双态抑制剂，临床早期）、BridgeBio-Terns的在研物（抗G12D），Revolution Medicines的RMC-6236（一种RAF依赖型泛RAS抑制剂，可针对KRAS多种变体），以及Mirati的新一代长效pan-KRAS抑制剂。联合策略：  许多项目重点并行开发组合疗法，如KRAS抑制剂+EGFR抑制剂、+SHP2/MEK抑制剂、+免疫检查点抑制剂等。例如Merck和Mirati等在多肿瘤开展KRAS抑制剂+SHP2抑制剂（如TNO155）的联用研究。新靶点探索：  学术界和产业界也在探索KRAS相关的新靶点，如针对KRAS蛋白相互作用界面的非共价抑制剂，和KRAS依赖的合成致死靶点（如TBK1、CDK4/6、代谢通路等）。这些多数还处于早期研发阶段。 6 竞争情况大型制药公司：  Amgen凭借sotorasib在KRAS领域抢得先机；Mirati 紧随其后，其adagrasib项目也已上市；默沙东（MSD）作为adagrasib的共同开发方，在市场上有分额。强生（Janssen/杨森）通过divarasib项目积极布局；基因泰克（Genentech）和罗氏有garsorasib等研发计划；拜耳、礼来、诺华等传统大药厂亦对KRAS靶点保持关注。生物技术公司：  大批Biotech公司将KRAS作为核心研发方向，如Revolution Medicines专注泛RAS抑制，BridgeBio/Terns专注G12D/G12V抑制；Sana Biotechnologies、Icahn癌症中心等学术产业化团队也开展相关研究。国内外创新药企（如弘晖、复宏汉霖等）也已布局KRAS G12C药物（如Fulzerasib）或参与联合试验。学术机构：  多个顶级研究所（如美国国家癌症研究所NCI、MD安德森、武汉病毒研究所、复旦大学附属肿瘤医院等）在基础研究层面致力于解析KRAS信号通路及耐药机制，为产业提供知识支持。同时，多中心临床研究网（比如锦标试验联盟、IASLC等）加速推进KRAS相关临床试验的实施。 7 当前挑战有限有效率：  尽管KRAS G12C 抑制剂已批准，但单药有效率偏低。例如，Amgen公布的III期临床数据显示sotorasib组ORR仅28%，对照化疗为13%。此间PFS中位数仅5.6个月，1年生存率25% vs 10%（化疗）。这表明单药优势有限。普遍耐药性：  正如前述，几乎所有患者最终都会耐药。一项KRAS G12C 抑制剂研究总结指出，早期复发（PFS<3个月）发生率高达30%，暗示基础耐药（如存在“原发”KRAS输出超高或抑制器缺失）和获得性耐药（药物压力下的新突变/通路重激活）均为难题。耐药机制多样：  临床样本和动物模型研究显示耐药途径复杂多样。“On-target”机制：KRAS基因可能出现新的激活突变（如G12C→G12D/V、Y96C等位点突变）或KRAS拷贝数放大，加剧KRAS活性。“Off-target”机制：肿瘤可通过上游受体（如EGFR、MET）或下游效应器通路（如PI3K、BRAF）逃逸，甚至发生组织学转化（如腺癌转为鳞癌）。多种机制常并存增加了临床对策难度。靶点局限性：  目前获批药物针对G12C突变。其它KRAS亚型（G12D/V、G13、Q61等）缺乏专门疗法；KRAS野生型的其他MAPK驱动仍需依赖传统靶点。在靶标面应对不足，同时KRAS蛋白本身也是一个挑战性靶点（高活性状态下结合难度大）。毒性和适应症限制：  已上市KRAS抑制剂一般耐受性良好（主要为轻度胃肠道反应和皮疹），但联合使用时需警惕潜在相互作用（如与免疫疗法可能出现肝毒性）。目前这些药物多获批用于先前治疗失败患者，能否安全有效用于更早期或联合新方案仍需大量数据验证。生物标志物缺乏：  除KRAS突变自身外，尚无成熟的预测疗效或耐药的临床标志物。一些共突变（如KEAP1、STK11）已被观察到与KRAS抑制疗效差相关，但具体应用指导意义未定。在设计试验和临床实践中迫切需要验证可用的生物标志物（包括肿瘤组织和循环DNA检测）来优化患者选择和治疗监测。 8 机会评估 在识别现有挑战的同时，也应看到下一步的关键机会点： 针对耐药机制的对策： 已知的耐药路径为我们提供了新的靶标。“On-target”耐药： 针对二次KRAS突变开发更广谱或不同结合位点的抑制剂（如泛RAS抑制剂、RMC-6236型RAS(ON)抑制剂）可能克服部分耐药。“Off-target”耐药： 合并靶向上游或平行通路的药物已成为热门。例如，SOS1/SHP2抑制剂可协助锁定KRAS的非活性态；EGFR/MEK/PI3K抑制剂的联合疗法也在研发中。数据表明，与抗PD-1/PD-L1抗体联用或靶向SHP2可延缓耐药。从开发角度看，诸如KRAS抑制剂+EGFR抑制剂在CRC的组合、KRAS抑制剂+SHP2抑制剂等均值得投入，因其有合理的生物学基础。 合成致死策略： KRAS突变细胞依赖其特定的代谢和信号网络。科研文献提出多种潜在合成致死靶点：例如，抑制肿瘤细胞代谢途径（自噬途径如ULK1/ATG抑制）、炎症通路（TBK1抑制）、细胞周期调控（CDK4/6抑制）等，都可能在KRAS突变背景下放大效果。虽然这些策略尚处实验室阶段，但值得针对特定KRAS共突变组（如携带STK11或CDKN2A突变的KRAS型）进行基因筛选与药物组合试验，以寻找可利用的依赖关系。 联合疗法探索： 上文提到，KRAS G12C 抑制剂已与其他疗法组合测试。多项临床（包括Ⅲ期）试验正在进行中：例如KRAS抑制剂与PD-1抑制剂联用、与化疗联合初治、与其他靶向（EGFR、MEK）联合等。前瞻性而言，应该优先评估那些有生物学依据并显示前期疗效信号的组合。例如：阻断KRAS反馈激活环的SOS1/SHP2抑制剂组合可望提高响应率；与免疫疗法联合可利用KRAS抑制剂诱导的肿瘤“炎症”，从而改善临床获益。系统性的“主协议”试验（master protocols）也可用于高效筛选多种组合策略。 生物标志物与患者分层： 尽管尚无公认的预测因子，但已有数据暗示可行标志物。例如KRAS/STK11或KRAS/KEAP1共突变患者免疫反应往往较差，可视为免疫组合的不良标志。实时监测ctDNA可以早期发现耐药突变，有助于调整治疗方案。值得开发的策略包括：在临床试验中分析患者基线及随访样本的共突变谱、循环KRAS突变载量变化、PD-L1表达等，以建立疗效关联模型。建立精准的多组学画像，将帮助我们预测哪些患者更可能从KRAS抑制剂或其组合中获益。 Discovery Intelligence视角： 结合上述各类数据，可构建决策矩阵（见下节）。例如，将策略分为“聚焦G12C新药”、“开发G12D/V药物”、“推进免疫/抗体组合”、“寻求合成致死搭档”等不同选项，再根据潜在市场、技术成熟度、法规风险、临床可行性等维度评估价值。我们认为，高收益策略是在联合疗法（利用已有药物组合）和新靶点发掘上发力，风险相对可控。 9 如何发现新的切入点 投资组合多样化： 面对复杂的KRAS生态，单打一不够。建议平衡投入：继续优化G12C抑制剂（如开发第二代更有效新药、开展新适应症试验）与开拓新的KRAS变异抑制剂（如G12D/V抑制剂、多突变覆盖药）同步进行。与此同时，高度重视组合疗法和依赖靶点筛选，以防当前药物优势迅速被竞争对手蚕食。 精准分层与生物标志物： 在开发和推广过程中，必须同步推进预测生物标志物研究。建议与科研机构合作，利用临床试验样本和公共组学数据库（如TCGA等）进行机理验证。特别是关注共突变（STK11/KEAP1/TP53等）的疗效关联、ctDNA追踪策略以及免疫/代谢相关标志物，提前布局伴随诊断。 推进联合疗法研发： 当前先行获批的G12C单药制剂效果受限，与其孤军深入不如联合出击。推荐尽快启动与免疫疗法、EGFR抑制剂、SHP2抑制剂等的临床研究，争取通过联合提高客观有效率和持久缓解率。如可借鉴总结的组合优势，设计多臂适应性试验，筛选最优组合方案。 安全性与可及性考量： 虽然KRAS抑制剂安全性总体良好，但联合方案可能带来交互毒性风险，应在临床上密切监测。此外，新的KRAS候选物应考虑合理成本和制剂特点（口服vs注射、给药频次等），确保商业化后竞争力和患者可及性。 决策矩阵应用： 针对不同研发选项，我们可构建2×2或多维决策矩阵，从收益（市场规模、临床需求）与风险（开发难度、监管、竞争）维度评估优先级。预期更具差异化和创新性的策略（如针对罕见KRAS突变的小分子、合成致死联用）可能风险较高但潜在收益大；而已有药物联用或适应症扩展属于低风险“增量”发展，应快速实施。 决策矩阵 策略方向 预期临床需求（收益） 开发难度（风险） 主要考虑要点1. 加强G12C方案 中等（已有市场） 低~中 优化sotorasib/adagrasib，二线适应症扩展；新一代G12C药物。风险低，竞争激烈。2. 拓展非G12C变异 高（覆盖未满足需求） 高 开发G12D/V/M/Y/Q61抑制剂或泛RAS抑制剂。技术挑战大，市场潜力高。需要克服蛋白结构难题和安全性验证。3. 合成致死靶点 较高（创新疗法） 高 找到KRAS依赖的关键共突变/代谢弱点（如TBK1、CDK4/6等）。可与现有药物联用。属早期研发，有风险，但门槛高回报大。4. 联合疗法 很高（提高响应率） 中~高 KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂、EGFR抑制剂、SHP2/MEK抑制剂等联合。策略成熟度中等。需做好毒性管理和临床验证。5. 生物标志物/精准用药 较高（提高治疗效率） 中 建立共突变、cfDNA等预测模型，分层治疗。属于跨领域工作，风险适中。可显著提升疗效预测能力。 关键点汇总 KRAS仍然至关重要：  KRAS突变在多种主流癌症中高发（胰腺癌>90%、结直肠癌≈50%、肺癌≈40%）。新获批药物证明了可成药性，但依然只覆盖KRAS G12C 小部分患者（NSCLC、CRC）。获批疗法有限：  目前仅有sotorasib和adagrasib两种KRAS G12C 抑制剂获批，单药ORR仅30%–40%，中位无进展时间≈5–6个月。单药治疗效果有限，多数患者很快出现耐药。耐药多元：  KRAS抑制耐药机制复杂，包括KRAS本身的新变异或扩增、上游EGFR/MET通路激活、下游效应器通路替代，以及表型转化（如鳞化）。未来研发需重点针对这些机制进行对策（新药物或组合策略）。多方机会：  组合疗法和新靶点是主要机遇。理论基础和早期数据支持SOS1/SHP2抑制剂与KRAS抑制剂联用，以及KRAS抑制剂与免疫疗法联用有望提高缓解率。开发针对KRAS其它突变（如G12D/V）的药物也非常必要，且市场潜力巨大。精准用药和标志物：  合理筛选患者和监测耐药将直接影响疗效。已知KRAS共突变（如KEAP1、STK11）可影响疗效；ctDNA动态监测可及早发现耐药突变。策略建议：  在已有G12C项目基础上，应优先投入组合疗法（EGFR、MEK/SHP2、免疫抑制剂等）和生物标志物研究，确保提升现有药物的效益。同时启动针对未满足需求的策略（非G12C抑制剂研发、合成致死药物发现），实现长远布局。 参考文献： 本报告援引了最新的KRAS相关文献和权威资料，包括癌症基因组研究和临床试验数据等。每一结论均力求与公开发表数据对应，读者可据此深入查阅原始文献以验证和补充信息。