Panitumumab

过去十年，KRAS 从“不可成药靶点”变成了肿瘤药物开发中最拥挤、也最受关注的赛道之一。Sotorasib 与 adagrasib 的获批，证明了 KRAS G12C 可以被药物直接干预；但随后的临床数据、监管路径和 AACR 会议进展也在反复提醒行业：KRAS 研发的下半场，关键问题已经不再是“能不能抑制 KRAS”，而是如何在特定癌种、特定突变、特定耐药背景下，找到真正可转化的组合策略。[1][3] 图1. KRAS 抑制剂研发重心正在从“靶点可成药”转向“组合策略、患者分层与耐药路径”的系统决策。图中临床数据与研发判断基于公开文献、FDA 批准信息、AACR 会议公开资料及 TRiCBIO 内部平台资料整理绘制。 这也是 KRAS 研发进入新阶段后的核心矛盾。单药疗效已经证明靶点可及，但不同癌种之间的疗效曲线明显分化；获得性耐药机制不是一条通路，而是一组并行发生的克隆演化；联合疗法看似选择很多，却并不能靠“排列组合”穷举解决。对药企而言，KRAS 项目的胜负手正在从化学结构与靶点占有率，转向患者来源模型中的功能验证、组合优先级排序与耐药路径追踪。 单药打开了门，也暴露了天花板 Sotorasib 的里程碑意义在于，它把 KRAS G12C 从概念验证推进到监管批准。FDA 于 2021 年 5 月加速批准 sotorasib 用于既往接受至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC；在 CodeBreaK 100 中，124 名患者的 ORR 为 36%，中位缓解持续时间为 10.0 个月。[4] 后续 CodeBreaK 100 两年随访进一步显示，在 174 例既往治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中，ORR 为 41%，中位 DOR 为 12.3 个月，中位 PFS 为 6.3 个月，中位 OS 为 12.5 个月，2 年 OS 率为 33%。[5] Adagrasib 随后在 KRYSTAL-1 NSCLC 队列中显示 ORR 42.9%、中位 PFS 6.5 个月、中位 OS 12.6 个月，并在稳定 CNS 转移患者中观察到 33.3% 的颅内确认 ORR。[6] 这些数据足以改变一个靶点的命运，却不足以解决一个治疗领域的问题。半年级别的 PFS、不可避免的进展以及不同适应症之间的疗效差异，提示 KRAS 抑制剂的第一阶段回答的是“能不能打”，第二阶段必须回答“如何打得更久、更准、更可转化”。 在胰腺癌中，KRAS p.G12C 仅约占 1%–2%，sotorasib 在 38 名晚期胰腺癌患者中确认 ORR 为 21%，中位 PFS 4.0 个月，中位 OS 6.9 个月。7 在结直肠癌中，KRAS G12C 占比同样不高，但临床价值并不低。系统综述显示，CRC 中 KRAS 突变中位患病率约为 38%，KRAS G12C 中位患病率约为 3.1%，且该亚型患者往往预后较差。[8] 这意味着，适应症选择不能只看突变阳性率，也不能简单复制 NSCLC 的成功路径。NSCLC、CRC、PDAC 面对的是同一个 KRAS G12C，却不是同一个治疗问题。组织背景、RTK 反馈、下游通路依赖、基质屏障、免疫状态和既往治疗史，都会改变 KRAS 抑制剂的真实疗效窗口。 CRC 的经验说明：单药失败不等于靶点失败 KRAS G12C 在结直肠癌中的故事，是“下半场”最典型的样本。早期临床中，KRAS G12C 抑制剂单药在 CRC 中的 ORR 低于 NSCLC。机制研究与后续综述均指出，CRC 中 EGFR/RTK 反馈激活可导致 ERK rebound，使肿瘤细胞绕过单一 KRAS G12C 抑制。[9] 因此，KRAS G12C 抑制剂联合 EGFR 抗体成为最先被临床验证并进入监管阶段的组合路径。 在结直肠癌中，这一点已经有监管级证据。2024 年，FDA 加速批准adagrasib联合cetuximab 用于既往接受 fluoropyrimidine、oxaliplatin 和 irinotecan 治疗后的KRAS G12C突变局部晚期或转移性CRC成人患者。该批准基于KRYSTAL-1中94名患者数据，ORR为34%，中位DOR为 5.8 个月。[10] 2025 年，FDA又批准sotorasib联合panitumumab用于相似治疗背景的KRAS G12C转移性CRC。CodeBreaK300中，sotorasib 960mg + panitumumab组中位PFS为5.6个月，标准治疗组为 2.0个月，HR为0.48；ORR分别为26%与0%。[11] CRC 的启示并不是“EGFR 联合适用于所有 KRAS 项目”，而是更重要的一点：单药疗效有限时，研发团队需要判断这是靶点无效、药物暴露不足、组织特异性反馈、旁路补偿，还是患者亚群选择错误。 这个判断无法仅靠基因型完成。基因型告诉我们“这条通路可能重要”，但联合疗法需要回答更复杂的问题：EGFR、SHP2、MEK、PI3K、免疫检查点、抗血管生成或 ADC 联合，哪一个才是当前患者、当前癌种、当前治疗阶段更值得优先推进的组合？如果没有接近临床真实语境的功能模型，组合开发很容易从科学假设滑向经验试错。 AACR 最新进展：G12C 之后，变量只会更多 如果说G12C阶段已经证明“直接抑制 KRAS”可以成为现实，那么 G12D、pan-RAS、RAS(ON) 抑制剂以及更多等位基因特异性策略，正在把KRAS研发推向更复杂的临床前沿。Nature Medicine 2024综述系统讨论了KRAS从“undruggable”转向 allele-specific targeting 的历程，并将resistance、combination approaches、emerging technologies和drug development paradigms列为该领域绕不开的核心问题。[2] AACR 2026 上，KRAS G12D selective RAS(ON) inhibitor zoldonrasib 给出了一个值得关注的早期信号。在既往接受免疫检查点抑制剂和铂类化疗、未接受docetaxel的KRAS G12D-mutated NSCLC 者中，27例可评估患者的confirmed ORR为 52%，DCR为93%，median PFS为11.1 months；不过，AACR 官方报道同时强调，这仍是基于小样本的preliminary encouraging signal，不能被解读为成熟结论。[12] 这组数据的意义不在于宣告G12D已经被解决，而在于提示KRAS抑制剂竞争正在从G12C单点突破，转向更广突变谱、更复杂构象状态和更精细患者分层。换句话说，未来KRAS赛道不会因为出现更多强效抑制剂而变得更简单。相反，药企需要同时回答更难的问题：不同等位基因在不同组织背景中的真实依赖性如何？哪些患者需要早期联用？哪些通路反馈会在治疗压力下被迅速激活？哪些模型读出能够转化为临床入组标准？ Frontiers in Oncology 2024综述也指出，KRAS G12C单药疗效受到 primary resistance 与 acquired resistance限制，RTK、SHP2、MEK、SOS1、ERK、CDK4/6、YAP/TAZ-TEAD、FAK 等组合策略正在被广泛探索。[3]这恰恰说明，KRAS下半场不是“再找一个更强抑制剂”的单线竞赛，而是药物、癌种、微环境、耐药状态与患者分层共同构成的系统工程。 耐药机制高度异质，组合策略不能“一招鲜” KRAS抑制剂的耐药不是单点突变问题，而是多层级、多克隆、多组织背景的系统重塑。NEJM发表的获得性耐药研究纳入38名接受 adagrasib后进展的KRAS G12C突变肿瘤患者，17名患者检测到推定耐药机制，其中7名存在多个并发耐药机制。[13] 该研究观察到的获得性改变包括KRAS G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C以及KRAS G12C等位基因扩增；旁路机制则包括 MET 扩增，NRAS、BRAF、MAP2K1、RET 激活突变，ALK/RET/BRAF/RAF1/FGFR3融合，以及NF1/PTEN 失活。部分肺腺癌患者甚至出现向鳞癌的组织学转化。[13] AACR 2025的late-breaking abstract LB281进一步把问题推向 RAS pathway reactivation本身。在RAS-mutant PDAC中，daraxonrasib 治疗后出现的潜在基因组耐药机制包括KRAS amplification、RAF alterations、RTK alterations、PI3K pathway alterations和MYC alterations；在26例PFS超过3个月的患者中，62%检测到潜在耐药机制，其中35%出现acquired KRAS amplification。[14] 这意味着 KRAS 抑制剂的耐药并不只是“靶点变了”，而可能是整个 RAS pathway signaling 在药物压力下重新获得输出能力。所谓组合治疗，也因此不应被理解为简单叠加药物，而是要围绕反馈激活、旁路补偿和组织特异性耐药，设计足够强、同时又可耐受的治疗压力。 2024年耐药综述进一步强调，除基因组耐药外，EMT、组织学转化等非基因组机制同样重要，但目前耐药时点的组织学、基因组和非基因组综合研究仍不足。[15]这也是为什么KRAS下半场需要的不是单一高通量筛选，而是能够把药敏结果、通路机制、患者分层和耐药演化放在同一张研发图谱中的模型系统。 真正缺的不是更多细胞系，而是患者级组合决策系统 传统二维细胞系和PDX各有价值，但在KRAS联合疗法开发中都存在天然局限。二维细胞系适合机制拆解，却容易丢失组织结构、异质性和微环境信号；PDX更接近体内环境，但周期长、成本高，不适合大规模组合矩阵和患者级快速决策。对于KRAS这样高度依赖组织背景和旁路反馈的靶点，模型必须同时满足三个条件：来自患者、可规模化、能提供机制解释。 这正是PDO与新一代全息类器官模型进入KRAS下半场的原因。这里的“全息”并不是简单指药敏检测周期完整，而是指模型在空间维度上尽可能保留细胞异质性、细胞连接、信号网络与微环境结构，并在时间维度上维持可追踪的通路重塑与药物响应窗口。只有当空间结构和时间维度同时被保留，联合疗法的功能读出才更接近真实患者。 图2. KRAS 联合疗法开发需要将患者来源 PDO 药敏、联合用药矩阵、耐药机制与患者分层放入同一套转化决策系统。图中 TRiCBIO 平台能力来自内部匿名化平台资料与公开业务素材整理，不构成任何单一患者疗效承诺。 对药企而言，一个可执行的KRAS组合验证系统至少应包括三张图谱。 TRiCBIO的价值正在于把这三张图谱放入一体化流程。基于患者来源PDO、Organoid 2.0全息类器官和功能药敏平台，TRiCBIO可在96/384-well格式下开展小分子、抗体/双抗、ADC、细胞治疗和免疫组合的功能评估，并结合IC50、FACS、IHC/IF、qPCR、ELISA、多组学与MOA研究完成机制解释。内部平台资料显示，TRiCBIO已建立超过1500例PDO资源，覆盖20余种癌种及不同分期和分子亚型；既有直肠癌PDO验证中，模型对临床疗效预测的准确度达到84.43%，特异度达到91.97%。 更重要的是，Organoid 2.0全息类器官可在部分模型中保留免疫、血管、缺氧等 TME 组件超过4周，并支持CD3+、CD4+、CD8+ T cells、NK cells、肿瘤相关巨噬细胞等微环境要素的功能评估。 对KRAS联合疗法而言，这意味着模型不仅能回答“药物是否杀伤肿瘤细胞”，还可以进一步观察旁路通路、免疫状态和微环境条件如何共同影响组合疗效。 内部患者级药敏矩阵案例也显示，同一患者来源PDO对不同单药、联用和ADC方案可能表现出显著差异化响应；某些基因型上看似合理的方案在功能模型中可能耐受，而另一些方案则显示更低 IC50和更明确的抑制曲线。 这类结果不应被包装成“某个药一定有效”，而应被用于KRAS联合疗法开发中最关键的环节：在进入昂贵的动物实验或临床探索前，先把组合优先级排出来，把无效路径尽早淘汰掉。 结语：KRAS 下半场，比拼的是转化模型的决策质量 KRAS靶向治疗的进展已经证明，“不可成药”并非终局判断。但 AACR最新进展和FDA批准路径共同说明，下一阶段更难的问题不是再找到一个KRAS抑制剂，而是判断在什么癌种、什么突变、什么耐药背景下，哪一种组合真正改变了疾病轨迹。 CRC中EGFR联合的成功告诉我们，单药天花板并不可怕，真正可怕的是不知道天花板来自哪里。NEJM耐药研究和AACR 2025 daraxonrasib 耐药摘要告诉我们，耐药不是单一机制，而是多路径并行的系统演化。AACR 2026 zoldonrasib的早期信号则进一步说明，KRAS赛道正在从G12C扩展到更广突变谱，未来的竞争会更前沿，也会更复杂。 对于药企而言，KRAS下半场最稀缺的资产，可能不是又一个组合清单，而是一套能够把 患者来源样本、药敏矩阵、微环境保留、机制读出和患者分层连在一起的真实语境模型。谁能更早看清组合，谁就能更早看清适应症；谁能更早解释耐药，谁就能更早设计下一轮临床假设。 TRiCBIO观点：KRAS联合疗法开发不应止步于“找到可联用靶点”，而应进入患者来源模型驱动的组合决策阶段。PDO药敏、联合用药矩阵、Organoid 2.0全息类器官和多组学机制读出，正在成为KRAS下半场从靶点热度走向临床胜率的关键基础设施。 关于泽维生物（TRiCBIO） 泽维生物是一家致力于通过源自人类的先进生物模型，加速新药研发的平台型生物技术公司。公司利用患者来源类器官、Organoid 2.0全息类器官、功能药敏筛选和多组学机制分析等技术，为制药企业提供临床前药物评估、联合用药筛选、耐药机制研究和转化医学服务，旨在帮助研发团队在更接近患者真实语境的模型中做出更高质量的项目决策。 注：文中涉及TRiCBIO平台能力与项目经验的表述，仅作为公司能力介绍和匿名化业务背景，不列入参考文献；References仅保留公开可访问、可追溯的外部来源。 联系我们 公司名称：南京泽维生物科技有限公司 公司地址：江苏省南京市浦口区新锦湖路3-1号中丹生态生命科学产业园A栋14楼 公司邮箱：info@tricbio.com 公司官网：www.tricbio.com 联系电话：400-880-3160 参考文献 [1]FDA. FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. 2025. [2]Singhal A. et al. Targeting KRAS in cancer. Nature Medicine. 2024. DOI: 10.1038/s41591-024-02903-0. [3]Miyashita H., Kato S., Hong D.S. KRAS G12C inhibitor combination therapies: current evidence and challenge. Frontiers in Oncology. 2024.  DOI: 10.3389/fonc.2024.1380584. [4]Nakajima E.C. et al. FDA Approval Summary: Sotorasib for KRAS G12C-Mutated Metastatic NSCLC. Clinical Cancer Research. 2022.  DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3074. [5]Dy G.K. et al. Long-Term Outcomes and Molecular Correlates of Sotorasib Efficacy in Patients With Pretreated KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: 2-Year Analysis of CodeBreaK 100. Journal of Clinical Oncology. 2023.  DOI: 10.1200/JCO.22.02524. [6]Jänne P.A. et al. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRAS G12C Mutation. New England Journal of Medicine. 2022.  DOI: 10.1056/NEJMoa2204619. [7]Strickler J.H. et al. Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine. 2023.  DOI: 10.1056/NEJMoa2208470. [8]Prevalence of KRAS G12C Mutation and Co-mutations in Colorectal Cancer. Public full text via PMC. [9]Combining EGFR and KRAS G12C Inhibitors for KRAS G12C Mutated Advanced Colorectal Cancer. Public full text via PMC. [10]FDA. FDA grants accelerated approval to adagrasib with cetuximab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. 2024. [11]FDA. FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer. 2025. [12]AACR. Investigational KRAS(ON) Inhibitor Zoldonrasib Showed Effective and Durable Responses in Patients With Advanced G12D-mutated Lung Cancer. 2026. [13]Awad M.M. et al. Acquired Resistance to KRAS G12C Inhibition in Cancer. New England Journal of Medicine. 2021.  DOI: 10.1056/NEJMoa2105281. [14]Kar S. et al. Abstract LB281: Mechanisms of resistance to the RAS(ON) multi-selective inhibitor daraxonrasib (RMC-6236) in RAS mutant PDAC and potential resolution with RAS(ON) combination therapies. Cancer Research. 2025. [15]Mechanisms of resistance to KRASG12C inhibitors in KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer. Public full text via PMC. 长按关注 泽维生物

2026 上半年，RAS 赛道正在经历「诺曼底时刻」：从不可成药到全面总攻 2026 年 5 月 6 日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇胰腺癌论文。 这篇论文的数据不复杂：Daraxonrasib（RMC-6236），一个口服的 RAS(ON) 多选择性抑制剂，在 RASolute 302 III 期试验中，把二线转移性胰腺癌患者的中位总生存期——从 6.7 个月提高到了 13.2 个月。 死亡风险降低 60%。HR = 0.40。 三个月后的今天，回头看，那篇 NEJM 论文不是一篇论文。它是一枚信号弹。 它宣告了 RAS 这个「四十年来最难成药的癌基因」的防御工事，在 2026 年上半年被全面突破。 这篇文章的目标，是以六个月为跨度，复盘这场总攻的全貌。第一章｜Daraxonrasib：从 ASCO 的起立鼓掌到四线 III 期 Daraxonrasib 的故事，起点不在 2026 年。 2025 年 9 月，ESMO 大会上公布的 RASolute 302 中期数据就震动了全场。当时的 mOS 收益已经显示明确趋势，但 HR 尚未成熟到最终数值。 2026 年 5 月 6 日，NEJM 同步在线发表完整分析：HR = 0.40，p < 0.0001。Science Daily 的标题用了「undruggable target cracked」（不可成药靶点被破解）。 5 月 29 日至 6 月 2 日，ASCO 2026。Daraxonrasib 的口头报告被安排在全体会议的核心时段。现场一位胰腺癌专家后来对媒体说：「这是我职业生涯中第一次在胰腺癌的会议上看到全场起立鼓掌。」 但 Daraxonrasib 真正的杀招不在二线，在于它正在布下的四张 III 期棋盘： RASolute 302（已结束）：二线 mPDAC。mOS 从 6.7 → 13.2 个月。结果支撑 NDA 递交。 RASolute 303（入组中）：一线 mPDAC，三臂随机对照——Daraxonrasib 单药 vs Daraxonrasib+吉西他滨/白蛋白紫杉醇 vs 单纯化疗。无论基因型入组（不限于 RAS 突变亚型）。PFS 和 OS 双主要终点。 RASolute 304（入组中）：术后辅助。Daraxonrasib vs 观察。如果成功，这将挑战「胰腺癌手术后不能辅助靶向治疗」的常识。 RASolute 301（NSCLC）：Daraxonrasib 在二线 NSCLC 中的 III 期。 四线并行，从辅助到后线全覆盖。在任何一个癌种里，这种推进密度都属于「不计成本地重注」。在胰腺癌这个以零突破为常态的领域，这叫做「豪赌」——但数据说，这可能赌对了。第二章｜G12D 选择性抑制剂：三雄逐鹿 如果说 Daraxonrasib 是「地毯式轰炸」——覆盖 RAS 突变的广域打击——那么 G12D 选择性抑制剂就是「精确制导武器」，瞄准胰腺癌中最大的那个突变篮子。玩家一：Zoldonrasib（Revolution Medicines） 已经在上一篇文章里详细分析过。核心数据：NSCLC ORR 52%，DCR 93%，中位 PFS 11.1 个月。2026 年 1 月获 FDA 突破性疗法认定。 ESMO GI 2026（7 月 2 日）将公布 Zoldonrasib 联合化疗一线 G12D 胰腺癌、联合 Daraxonrasib 二线 G12D 胰腺癌的数据——这将是 G12D 选择性抑制剂在胰腺癌中的第一份联合用药成绩单。玩家二：VS-7375（Verastem / GenFleet） 6 月 23 日公布的 TARGET-D 101 数据让 G12D 赛道的竞争升了一个维度： - 胰腺癌 93% CA19-9 下降 >50%（900 mg QD，14 例中 13 例） - 14 例全部仍在治疗中 - 无临床意义的骨髓抑制、肝功能毒性或皮疹 三项 FDA 快速通道资格（1L 胰腺癌、2L+ 胰腺癌、NSCLC）已经拿到。三项注册 II 期（TARGET-D 201/202/203）三个月内全部启动。与 Erasca 签署联合开发协议，计划评估 VS-7375 + ERAS-0015（泛 RAS 分子胶）。 Verastem 的 CEO 在新闻稿中的原话是：「The momentum behind the VS-7375 program continues to accelerate.」 这哪是 momentum？这是 sprint。玩家三：DN022150（江西科维） 6 月 19 日，DN022150 直接跳级到 465 例 II/III 期注册试验——一线 G12D 胰腺癌，联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇 vs 安慰剂+化疗。 ASCO 2026 Phase I/IIa 数据：96.8% 靶病灶缩小率，450 mg 组 ORR 37.5%，650 mg 组 ORR 31.3%，全部剂量水平未出现 DLT。 这可能是目前唯一一个以注册 III 期力度推进的国产 G12D 抑制剂。玩家四：MRTX1133（Mirati / BMS） 最早进入临床的 G12D 抑制剂之一，化学机制为 OFF 态共价抑制剂。2024 年被 BMS 随 Mirati 收购纳入管线。 目前仍在 Phase 1/2 剂量扩展中。相比前述三家的激进速度，MRTX1133 的节奏偏慢——但它背后的 BMS 拥有从化疗到免疫治疗到靶向的完整产品矩阵。一旦数据成熟，联合治疗的组合空间是其他竞品无法比拟的。第三章｜G12C / G12V / Q61H / G13C：RAS 的「全突变覆盖」 G12D 是最受关注的 RAS 突变——但 RAS 家族远不止于此。 Elironrasib（RMC-6291，G12C）。Revolution Medicines 的 G12C 选择性 RAS(ON) 抑制剂。区别于已获批的 Sotorasib 和 Adagrasib（均为 OFF 态抑制剂），Elironrasib 攻击的是 G12C 的 ON 态。AACR 2026 数据显示 ORR 42%，该数字需要与其他 G12C 药物谨慎比较——但它的差异化逻辑是：「如果 ON 态抑制比 OFF 态抑制更持久，那么 Elironrasib 应该比 Sotorasib/Adagrasib 的耐药出现得更晚。」目前正在 Phase 1b/2 扩展中。 Sotorasib（Lumakras，G12C）和 Adagrasib（Krazati，G12C）。安进和 Mirati/BMS 的 G12C 抑制剂，已获 FDA 加速批准，适应症均为经治 NSCLC。这两款药定义了 G12C 赛道的基线：Off 态共价抑制剂，ORR 约 37-43%，中位 PFS 约 6-7 个月。2026 年上半年，两家均在推进联合方案的 III 期——Sotorasib+帕尼单抗在结直肠癌、Adagrasib+帕博利珠单抗在 NSCLC。G12C 的竞争已进入「联合一切」的混战阶段。 RMC-5127（G12V）。Revolution Medicines 的 G12V 选择性 RAS(ON) 抑制剂。G12V 是胰腺癌中仅次于 G12D 的第二大 RAS 突变（约 30%）。2026 年初进入 Phase 1。如果成功，将打通胰腺癌中 G12D+G12V 合计覆盖 70% 的路径。 RMC-0708（Q61H）和 RMC-8839（G13C）。Revolution Medicines 管线中更早期的 RAS(ON) 突变选择性抑制剂，分别靶向 G13C 和 Q61H 突变。Q61H 在黑色素瘤和甲状腺癌中较高频，G13C 在结直肠癌中有一定分布。 到这里，整个 RAS 全景图就清晰了： 突变类型 主要癌种 覆盖率（胰腺癌） 最快阶段 代表药物 **多突变** 胰腺癌/NSCLC/CRC 90%+ Phase 3 Daraxonrasib (RMC-6236) **G12D** 胰腺癌/CRC/NSCLC ~40% Phase 2/3 注册 Zoldonrasib / VS-7375 / DN022150 **G12C** NSCLC/CRC 1-2% 已批准 Sotorasib / Adagrasib / Elironrasib **G12V** 胰腺癌/CRC ~30% Phase 1 RMC-5127 **Q61H** 黑色素瘤 <1% 临床前/Phase 1 RMC-0708 **G13C** 结直肠癌 <1% 临床前/Phase 1 RMC-8839第四章｜RAS 赛道三定律 复盘了上半年的所有关键事件后，我总结了三条正在支配这个赛道的基本规律： 第一定律——「突变篮子效应」：最成功的 RAS 药物，不是针对单一突变效果最好的那个，而是能在同一癌种中覆盖最多突变的那个。 Daraxonrasib 的 III 期成功，本质上不是因为「它对 G12X 效果的均值」，而是因为「胰腺癌 90% 以上的患者都有 RAS 突变，而 Daraxonrasib 不看突变类型就有效」。不需要测序分流，不需要分子肿瘤委员会——这是一个可以摊进标准治疗流程的药物。 第二定律——「化学战略决定临床天花板」：ON/OFF 双态 > 纯 ON 态 > 纯 OFF 态 > 无选择性。 VS-7375 的双态活性赋予了它更低的皮疹率和更广的联合用药窗口。Zoldonrasib 的 ON 态三复合体在 NSCLC 中拿出了 52% 的 ORR。DN022150 的非共价机制保证了安全性。MRTX1133 的纯 OFF 态共价路线——目前数据最少，市场预期最谨慎。 每一种化学策略，都在临床试验中实时检验自己的天花板。 第三定律——「速度就是壁垒」：因为 RAS 突变驱动的癌症患者，没有时间等你的 Phase 2 剂量优化做完再去开 Phase 3。Verastem 三个月开三项 II 期、江西科维从 Phase I 跳 II/III——这种节奏不是「鲁莽」，而是对竞品动态的精确回应。窗口期不等人。终章｜2026 下半年，我们等什么？ 7 月 1-4 日，ESMO GI 2026，慕尼黑。 这是上半年的终章，也是下半年的序曲。Zoldonrasib 的联合方案数据，将决定 Revolution Medicines 在下半年能拉开多大的差距。 2026 年下半年，三项 TARGET-D II 期全部完成入组。 Verastem 能否维持「零进展停药」的安全性神话？如果数据在下半年更新时依然保持 93% 的 CA19-9 响应率，且没有新的安全信号——VS-7375 就不再是黑马，而是领头羊。 2026 年底，DN022150 II/III 期或开始入组。 从设计上看，DN022150 可能是全球第一个在胰腺癌中完成 G12D 注册试验的中国资产。 2027 年上半年，多项 Phase 3 启动。 Verastem 计划与 FDA 会面后启动 VS-7375 的 Phase 3。如果 ESMO GI 数据好，Revolution Medicines 的 Zoldonrasib 也将进入 Phase 3。 一个事实越来越清晰：RAS 已经不是一个「靶点」了，它是一个赛道。而 2026 年，是这个赛道从起步到冲刺的转折之年。附记：从「不可成药」到「群雄逐鹿」 1982 年，人类第一次在人类癌细胞中发现 RAS 基因突变。 2013 年，Shokat 实验室发现 KRAS G12C 的 Switch-II 口袋可用共价结合。 2021 年，Sotorasib 获批——G12C 肺癌靶向治疗实现零的突破。 2026 年，Daraxonrasib 的 III 期数据、Zoldonrasib 的突破性疗法认定、VS-7375 的 93% CA19-9 数据、DN022150 的 465 例注册试验——同一年内四连击。 一条四十年前被认为绝对不可成药的信号通路，正在变成肿瘤靶向治疗竞争最激烈的战区。 下一个问题不是「能成不能成」，而是 「谁先跑到终点线」。 关于达安欣 上海达安欣生物医药有限公司 专注 RAS 通路靶向原料药研发与生产 全球首家获 FDA DMF 认证的 Daraxonrasib 原料药企业 关注本号，回复「RAS」获取 Daraxonrasib 技术资料 作者：达安欣