Panitumumab

01 引言 单克隆抗体(mAb)疗法通过提供靶向治疗，减少了传统全身治疗常伴随的严重副作用，从而彻底改变了抗癌治疗格局。在澳大利亚，单抗和抗体药物偶联物已成为多种实体瘤和血液肿瘤标准治疗方案的基石。虽然传统上被认为是信号抑制剂，但此后已有大量证据表明，相当一部分单抗主要通过其与 Fc 受体的结合来激活先天免疫效应细胞，从而介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)。 澳大利亚和国际指南将类固醇作为单抗预用药的一个组成部分，用于预防呕吐和应对输注相关反应(Infusion-related reaction, IRR)——大多数 IRR 发生在首剂给药时。然而，许多机构在整个单抗治疗过程中持续使用类固醇。下文将讨论持续使用类固醇的风险，因为这会降低 ADCC——这是肿瘤内科医生使用的许多重要单抗的主要作用机制。 02 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC) 针对肿瘤细胞抗原的抗体可通过直接和间接机制导致肿瘤细胞死亡，直接机制包括阻断生长因子受体信号传导，直接跨膜信号传导以及作为毒性载荷(如放射性同位素)的载体；间接机制需要与宿主免疫系统相互作用，包括补体介导的细胞毒性，抗体依赖性细胞吞噬作用以及 ADCC。 ADCC 在 IgG1 抗体治疗癌症的疗效中起着特别重要的作用，如图 1 所示，ADCC 是一个特定过程，抗体通过其抗原结合片段(Fab)部分与癌细胞表面抗原结合。在此结合之后，抗体的可结晶片段(Fc)部分与效应细胞(如自然杀伤(NK)细胞或巨噬细胞)表面的 Fc 受体(FcR)相互作用，从而启动 ADCC。随后的效应细胞诱导的凋亡通过多种机制实现，包括细胞毒性颗粒释放、Fas 信号传导和活性氧物种。 我们审查了目前澳大利亚药品福利计划(Pharmaceutical Benefts Scheme, PBS)批准的抗肿瘤单抗和 ADC，整理了已知由 ADCC 介导的药物，并列于表 1。 ·利妥昔单抗Rituximab开发于 1997 年，是首个获批用于治疗癌症的单克隆抗体。利妥昔单抗是一种靶向 CD20 的单抗，其 Fc 部分通过 ADCC 诱导淋巴瘤细胞裂解；奥滨尤妥珠单抗Obinutuzumab是新一代抗 CD20 抗体，旨在克服推定的耐药机制，但其主要作用机制仍包括 ADCC。 图 1. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。 ·西妥昔单抗Cetuximab是一种嵌合鼠-人抗体，靶向 EGFR 的胞外域，西妥昔单抗的主要用途是通过抑制配体依赖性受体激活和下游细胞生长通路来发挥作用。然而，由于具有 IgG1 骨架，西妥昔单抗已被证明在多种癌症中展现出显著的 ADCC 活性。越来越多的证据表明，西妥昔单抗的细胞毒能力在很大程度上依赖于 NK 细胞，这是因为它们具有直接的 ADCC 活性，以及触发抗原特异性 T 细胞免疫的能力。 ·与西妥昔单抗类似，抗 HER2 单抗曲妥珠单抗Trastuzumab也诱导由 NK 细胞介导的 ADCC，并已被证实在肿瘤清除中发挥重要作用。与癌细胞上靶点结合的曲妥珠单抗的 Fc 区域可以结合 NK 细胞上的 Fcγ 受体(FcγR)，通过释放颗粒酶和穿孔素触发 ADCC。在 FcγR 缺陷小鼠中观察到曲妥珠单抗活性严重减弱，这凸显了 ADCC 对肿瘤清除的重要性。 ·阿维鲁单抗Avelumab与程序性死亡配体(PD-L1)结合，抑制 PD1-PDL1 相互作用。除了检查点抑制作用外，阿维鲁单抗还能刺激 ADCC 和抗体依赖性细胞吞噬作用。 03 治疗性单克隆抗体的类固醇预用药 我们使用 eviQ 方案作为澳大利亚当前癌症治疗护理标准方案的代表性样本，在审查表 1 中提到的单抗的拟定预用药方案时，发现皮质类固醇构成了一个超出首个周期的、不可或缺且重复出现的部分。在乳腺癌的新辅助治疗中，对于多西他赛、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，方案规定在第 1-4 个周期中，化疗前一天、第 1 天和第 2 天口服 8 毫克地塞米松。类似地，对于转移性乳腺癌，建议在所有周期的曲妥珠单抗-德鲁替康治疗中，第 1-4 天口服 8 毫克地塞米松。该建议与《欧洲肿瘤内科学会杂志》中的建议一致，后者建议在所有周期中使用地塞米松预用药作为恶心和呕吐的预防措施。 表 1. 药品福利计划(PBS)批准的由ADCC介导的治疗性单克隆抗体和抗体药物偶联物 抗体(公司) 类型 靶点 肿瘤类型 奥滨尤妥珠单抗(罗氏) 人源化   IgG1 CD20 慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤 利妥昔单抗(辉瑞澳大利亚) 嵌合   IgG1 CD20 非霍奇金淋巴瘤、CLL 达雷木单抗(杨森-希拉) 人源化   IgG1 CD38 轻链淀粉样变性 帕妥珠单抗(罗氏) 人源化   IgG1 HER2 HER2阳性乳腺癌 曲妥珠单抗(Alphapharm) 人源化   IgG1 HER2 HER2阳性乳腺癌、胃癌 曲妥珠单抗-恩坦辛(罗氏) 人源化   IgG1 共价连接至微管聚合抑制剂 DM1 HER2 HER2阳性乳腺癌 曲妥珠单抗-德鲁替康(阿斯利康) 人源化   IgG1 共价连接至拓扑异构酶 I 抑制剂 HER2 HER2阳性乳腺癌 西妥昔单抗(默克雪兰诺) 嵌合   IgG1 EGFR 表达EGFR、KRAS野生型结直肠癌(CRC)、头颈部鳞状细胞癌(SCC) 帕尼单抗(安进) 人源化   IgG2 EGFR 表达EGFR、KRAS野生型结直肠癌 阿维鲁单抗(默克) 人   IgG1 PD-1/PDL-1 默克尔细胞癌 博纳吐单抗(安进) 双特异性   T 细胞衔接器(BiTE) CD3-CD19 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 埃罗妥珠单抗(百时美施贵宝) 人源化   IgG1 SMALF7 通路 多发性骨髓瘤 伊匹木单抗(百时美施贵宝) 人   IgG1 CTLA-4 黑色素瘤 最近发表在《British Journal of Clinical Pharmacology》上的一篇文章调查了一个中心在 4 年内接受曲妥珠单抗治疗的所有患者，发现 3.4% 的输注与 IRR 相关，其中 91.4% 的这些反应发生在首剂给药期间。该论文得出结论，地塞米松预用药可有效减少曲妥珠单抗诱导的 IRR，但明确指出，由于缺乏地塞米松对曲妥珠单抗疗效后续影响的信息，他们不会根据该研究推荐使用地塞米松进行预用药。 另一篇单一机构的文章研究了额外预用药在降低头颈部 SCC 患者中西妥昔单抗诱导的 IRR 风险方面的效果。Touma 等观察到，仅使用苯海拉明的患者中，31.8% 出现了 IRR，添加吸入式雾化沙丁胺醇、法莫替丁或静脉注射皮质类固醇并未显著降低 IRR 的总体风险。然而，他们的预用药组合在降低患者发生高级别 IRR 的特定风险方面是有效的。与抗 HER2 单抗的建议类似，eviQ 方案也推荐在所有周期的西妥昔单抗治疗中使用地塞米松预用药。值得注意的是，治疗用品管理局(TGA)的 PI 和 CMI 指出，患者"必须在西妥昔单抗给药前至少 1 小时接受抗组胺药和皮质类固醇的预用药"。但是承认，在许多临床场景中，ADCC 介导的单抗与需要皮质类固醇预用药用于其他适应症(如毛细血管渗漏综合征)的化疗药物同时给药。 04 ADCC 与类固醇 据悉，第一篇将皮质类固醇与 ADCC 抑制联系起来的期刊文章发表于 1978 年，作者是 Cooper 等，他们研究了为什么皮质类固醇禁用于治疗树枝状疱疹角膜炎。他们证明，这不是由于类固醇增加了细胞复制1型单纯疱疹病毒(HSV)的能力，而是抑制了人类淋巴细胞介导ADCC对抗HSV感染的成母细胞。 1984 年，Nair 等对此进行了进一步研究，他们检测了泼尼松龙对人 NK 细胞和 ADCC 活性的体外影响淋巴细胞。结果发现，泼尼松龙显著抑制 NK 细胞和 ADCC 活性，并且具有重要临床意义的是，这种抑制作用与药物浓度成正比。 扩展到单克隆抗体领域，Kumai 等已经证明，类固醇治疗显著抑制了西妥昔单抗诱导的 NK 细胞 ADCC 活性，这在头颈部 SCC 和结直肠癌中均得到证实。此外还证明，CD69(一种由治疗性抗体诱导的 NK 细胞细胞毒性活性的标志物)的表达因地塞米松刺激而降低。 Sumikawa 等主张采用不含糖皮质激素预用药的新化疗方案，因为他们的研究发现地塞米松干扰了曲妥珠单抗诱导的 AKT 抑制以及随后的 pRB 去磷酸化和乳腺癌细胞系。 讨论中一个有趣的细节是类固醇预用药与靶向 CD20 的单克隆抗体(用于血液恶性肿瘤)之间的关系。在调查利妥昔单抗和奥滨尤妥珠单抗的试验中，添加类固醇改善了 ADCC。然而，这被认为可能是由于类固醇诱导了前述单抗靶点 CD20 的上调。 05 结论 目前，皮质类固醇作为预用药被包含在单克隆抗体给药的所有周期中，用于预防呕吐、避免 IRR 以及应对伴随化疗给药引起的综合征。然而，在回顾文献后发现，IRR 最有可能在首次输注时发生；此外，有许多具有相似疗效的止吐替代品。由于皮质类固醇已被证实会降低 ADCC 介导的单抗的抗肿瘤活性，应警惕不必要的使用，临床医生应考虑在首次给药后停止使用皮质类固醇，除非临床上有指征。在更大范围内，作者主张国家指南和监管机构(如 TGA)改变其关于在 ADCC 介导的单抗治疗中使用类固醇预用药的建议，同时承认由于已证实的疗效降低，存在潜在的医疗法律风险。 参考文献 Steroid Premedication and Monoclonal Antibody Therapy: Should We Reconsider?. Current treatment options in oncology, 2024, 25(3), 275–283. https://doi.org/10.1007/s11864-023-01170-4 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

当安进（Amgen）的 KRAS 抑制剂 Lumakras（sotorasib）在 2021 年获得 FDA 加速批准时，肿瘤学界普遍将其视为一个历史性节点——一个曾被认为“不可成药”的靶点，终于被攻克。 但四年过去，这一里程碑式突破，在真实市场中的表现却显得并不耀眼。这也让行业开始反思：第一代 KRAS 药物只是“证明可能性”，而真正的商业与临床价值，是否要等到下一代？从“不可成药”到成功获批：KRAS 的关键一跃 KRAS 突变与多种致命癌症密切相关，几十年来一直被认为是肿瘤药物研发的“终极难题”。问题并不在于靶点不重要，而在于 KRAS 蛋白表面过于光滑，缺乏药物可结合的位点。 安进研究人员最终发现了一个此前未被识别的“结构弱点”——微小的结合口袋，使 Lumakras 得以精准结合 KRAS 蛋白并关闭其致癌信号。这一发现，直接改写了 KRAS 的研发命运。获批≠成功：第一代 KRAS 药物的现实考验 然而，科学突破并未自动转化为商业成功。 尽管 Lumakras 和随后在 2022 年获批的 Krazati（adagrasib,现归属百时美施贵宝）确立了 KRAS 靶点的可行性，但它们在市场上的表现进展缓慢。 原因并不复杂： 患者人群有限（主要集中于 KRAS G12C 突变） 报销挑战明显，尤其在美国以外市场 疗效持续性有限 数据显示，这类药物的客观缓解率大约在 30%–40%，中位无进展生存期延长约 6 个月，随后耐药问题普遍出现。 即便如此，Lumakras 仍保持着缓慢但稳定的增长。2025 年第四季度销售额同比增长 8%，全年增长 4%，但距离“重磅炸弹”仍有差距。第二代 KRAS 正在逼近“真正战场” 行业的注意力，已经明显转向下一波 KRAS 药物。 现有获批产品主要针对 KRAS G12C，而在胰腺癌、结直肠癌等更常见的 KRAS 驱动肿瘤中，主导突变往往是 G12D、G12V 等其他亚型。这直接限制了第一代药物的适用范围。 因此，下一代 KRAS 布局集中在三条路径上： 覆盖更多突变亚型（G12D、G12V） 开发 pan‑KRAS 抑制剂 通过联合治疗延缓耐药、提升疗效研发竞赛升温，强敌环伺 安进并未止步于 Lumakras。公司一方面推动其进入更早治疗线，并与 EGFR 抗体、化疗等方案联合；另一方面，也在开发 pan‑KRAS 抑制剂 AMG 410。 但竞争正在快速加剧。 罗氏 的 divarasib 在非小细胞肺癌中显示出超过 55% 的客观缓解率，中位无进展生存期接近 14 个月 默沙东 的 calderasib、礼来 的 olomorasib 已进入 III 期临床 Revolution Medicines 则押注 RAS(ON) 多靶点抑制剂，在胰腺癌早期研究中展现出显著的缓解率 KRAS，正在从“单点突破”走向全面混战。真正的分水岭：谁能证明“价值”？ 分析师普遍认为，到 2028 年，KRAS 药物市场规模有望达到 30–40 亿美元。但前提是，新产品必须回答一个核心问题：在疗效、持续性和安全性上，是否显著优于第一代？ 在支付方越来越关注“成本 vs 持久获益”的当下，仅仅“有效”已经不够，更持久、更耐药、更适合联合，才可能成为胜出标准。中国 KRAS 研发加速：从密集获批走向下一代竞速 近年来，中国 KRAS 研发进入快车道：在 G12C 方向，国家药监局通过优先审评、附条件批准多款国产创新药上市，包括杭煜制药的索西美雷塞、艾力斯/加科思的戈来雷塞等，推动 KRAS G12C 从“单点突破”走向多产品竞争。 在更具挑战性的 KRAS G12D 与耐药问题上，研发重心明显前移，德昇济医药获 FDA 批准启动 G12D 抑制剂首个人体试验，并推进 G12C+ERK 联合方案，劲方医药已启动 GFH375（G12D） 的 III 期临床，领泰生物则探索 G12D 降解剂路径。 与此同时，pan‑KRAS 成为全球化价值高地，阿斯利康以超 20 亿美元与加科思达成合作引入 JAB‑23E73。