A Drug-Drug Interaction Study to Investigate the Effect of Givosiran on the Pharmacokinetics (PK) of Midazolam, Caffeine, Losartan, Omeprazole, and Dextromethorphan in Patients With Acute Intermittent Porphyria (AIP) Who Are Asymptomatic High Excreters (ASHE)

The purpose of this study is to evaluate the effect of givosiran on the pharmacokinetics of the 5-probe cocktail of midazolam, caffeine, losartan, omeprazole, and dextromethorphan, and their metabolites, in asymptomatic patients with Acute Intermittent Porphyria.

开始日期2018-04-26

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

NCT03338816

/ Completed临床3期

ENVISION: A Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Multicenter Study With an Open-label Extension to Evaluate the Efficacy and Safety of Givosiran in Patients With Acute Hepatic Porphyrias

The purpose of this study is to evaluate the effect of subcutaneous givosiran (ALN-AS1), compared to placebo, on the rate of porphyria attacks in patients with Acute Hepatic Porphyrias (AHP).

开始日期2017-11-16

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

100 项与 Givosiran Sodium 相关的临床结果

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100 项与 Givosiran Sodium 相关的转化医学

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项与 Givosiran Sodium 相关的文献（医药）

2026-03-12·CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN

Advances in siRNA-Loaded Nanocarriers: Harnessing Cutting-Edge Technologies for Precision Cancer Treatment

Article

作者: Kurmi, Balak Das ; Patel, Preeti ; Das Gupta, Ghanshyam ; Jindal, Priya ; Aggarwal, Kaushal

Introduction::

Cancer remains a major global health concern characterized by the uncontrolled proliferation and spread of abnormal cells. Traditional treatment modalities such as chemotherapy, radiotherapy, and surgery are often associated with limitations, including drug resistance, off-target toxicity, and incomplete eradication of cancer cells.

Objective::

To explore the potential of small interfering RNA (siRNA)-based therapies in cancer treatment, focusing on their mechanisms of action, delivery challenges, and the application of nanotechnology to enhance therapeutic outcomes.

Methods::

This review analyzes recent advancements in RNA interference (RNAi) therapy, particularly siRNA- based approaches. It highlights delivery barriers, discusses various nanocarrier systems, including lipidbased, polymeric, and hybrid nanoparticles, and evaluates their roles in improving siRNA stability, intracellular uptake, and tumor-targeting.

Results::

siRNA offers a highly specific method for silencing disease-related genes at the mRNA level by guiding the RNA-induced silencing complex (RISC) to degrade target transcripts, thereby inhibiting protein synthesis. Despite its therapeutic promise, siRNA delivery faces several challenges including poor stability, limited cellular uptake, and systemic distribution issues. Nanotechnology-based delivery systems have shown significant progress in addressing these barriers and improving therapeutic outcomes in preclinical studies.

Discussion::

siRNA-based cancer drug delivery provides a targeted and controlled treatment option as an alternative to conventional treatments. As per the literature, the application of nanotechnology improved the stability and efficacy of the aforementioned formulations. The reviewed present various in-depth knowledge about the siRNA-based cancer therapeutics.

Conclusion::

siRNA-based therapeutics represent a promising strategy for targeted cancer therapy due to their high specificity and ability to reduce off-target toxicity. Nanocarrier systems have greatly enhanced their clinical viability. However, continued efforts are required to overcome biological barriers and facilitate clinical translation. This review also summarizes FDA-approved siRNA-based drugs such as Onpattro®, Leqvio®, Givlaari®, Oxlumo®, Tavnelis®, and Amvuttra®, underscoring the clinical potential of RNAi-based therapies.

2026-03-02·Cureus Journal of Medical Science

Real-World Experience With Givosiran in Acute Porphyrias: A Narrative Review and a Novel Hypothesis

Review

作者: Petrides, Petro E

Real-world experience with givosiran has been accumulating after its approval for the treatment of patients with acute porphyria and chronic attacks in the United States and in Europe, respectively. Up to now, nearly as many patients from various countries have been treated after the registration of the drug and reported in real-world studies as treated in the randomized phase 3 ENVISION trial. Most reports confirm high drug efficiency, but some also report adverse effects (homocysteinemia, lipase elevation, and kidney function impairment). Moreover, many patients suffer from breakthrough attacks, which remain a conundrum. Since gallbladder epithelial cells also contain the asialoglycoprotein receptor, which is a prerequisite for the uptake of givosiran, it could be that the siRNA-induced depletion of haem leads to a disturbance of the function of the gallbladder. Therefore, we hypothesize a potential role of the gallbladder and the metabolism of bile acids in the development of porphyria and givosiran-resistant attacks, which has to be supported by clinical or experimental validation.

2026-02-01·Nucleic Acid Therapeutics

Class-Specific Adverse Events of Patients Treated with Small Interfering RNA Therapeutics: A Disproportionality Analysis of the United States Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System Database Based on the MY FAERS Platform

Article

作者: Sun, Yiqi ; Li, Ze ; Wang, Xiaozhen ; Li, Dandan ; Li, Xingang ; Zhang, Lin

Small interfering RNA (siRNA) therapeutics represent a transformative class of drugs, but their class-specific adverse events (CAE-siRNA) remain incompletely characterized. This study aimed to identify and quantify CAE-siRNA associated with U.S. Food and Drug Administration (FDA)-approved siRNA drugs (patisiran, givosiran, vutrisiran, inclisiran, and lumasiran) using real-world pharmacovigilance data, focusing on potential class-wide effects. A disproportionality analysis was conducted using the FDA Adverse Event Reporting System database (2014–2025Q2) accessed via the MY FAERS platform. The reporting odds ratio (ROR) with 95% confidence interval (CI) was calculated, with signals defined by a lower CI >1 and ≥3 cases. Sensitivity analyses included indication-matched populations (IMPs) and exclusion of concomitant medications. Causality was assessed using Bradford Hill criteria. Among 6200 siRNA-treated patients, 45 CAE-siRNA spanning 10 system organ classes were identified. Pain and pain in extremity, fatigue, and gastrointestinal disorders were the most frequently reported. Notably, patisiran was associated with an elevated risk of back pain (ROR: 2.28, 95% CI: 1.84–2.83), whereas givosiran exhibited significant signals for stress (ROR: 5.29, 95% CI: 3.64–7.70) and weight loss (ROR: 2.35, 95% CI: 1.74–3.16). Of particular concern, inclisiran demonstrated strong hepatic toxicity signals (ROR ranging from 9.11 to 86.06) along with discomfort (ROR: 3.60, 95% CI: 1.34–9.65). Sensitivity analyses confirmed robustness across subgroups. Furthermore, causality assessment supported a likely association between the hepatic toxicity and inclisiran. This study identified clinically relevant CAE-siRNA, particularly hepatic toxicity for inclisiran, supporting enhanced monitoring. While disproportionality analyses are hypothesis generating, these findings underscore the need for targeted pharmacovigilance to optimize the safety of this promising drug class.

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项与 Givosiran Sodium 相关的新闻（医药）

2026-04-28

·研发客

专利数据透视肝外siRNA递送（上）：肌肉、心脏与肾脏靶向

• TfR1-AOC在肝脏的siRNA暴露量是肌肉的50到数百倍，虽然功能性敲低只发生在肌肉和心脏，但庞大的骨骼肌质量和广泛受体分布，剂量效率劣势可能导致其被αvβ6等更高效路线超越； • 脂质工程、化学修饰、靶向配体设计和抗体优化等工程化技术对递送效率的影响非常大，工程化水平也是技术平台级企业的关键竞争力； • 必须以NHP数据为金标准，同一分子在小鼠和食蟹猴中的递送效率差异可能会非常大； • 对于递送靶点的选择，即使其表达不是非常高，仍能通过循环暴露、接触概率和内吞效率进行一定的补偿； • 受体表达谱、病理机制和可接受的部分敲低安全窗口等关键因素，共同定义了每个平台的“黄金适应症”； • 当递送效率达到治疗阈值后，给药方式成为关键变量，皮下注射通常更具产品化优势； • 肝外递送的核心不是单纯提高组织暴露量，而是同时解决组织到达、细胞摄取和胞质释放三个层面的效率瓶颈。撰文|濠麦科技技术挖掘与研判部 RNA干扰（RNAi）技术自诞生以来，已在临床转化中取得了令人瞩目的成就。以Alnylam为代表的biotech公司成功将siRNA药物推向市场，Patisiran采用LNP/lipid complex；Givosiran、Lumasiran、Inclisiran等采用GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）肝靶向递送。GalNAc通过与肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）高效结合，实现了siRNA的肝实质细胞靶向递送，其递送效率之高、组织选择性之强，堪称RNAi药物递送的标杆范式。但生命科学的需求从未止步于肝脏。心脏、骨骼肌、肾脏、肺、中枢神经系统、脂肪组织、皮肤等肝外器官和组织，同样承载着大量未被满足的临床需求。与肝脏递送相比，肝外递送面临的核心挑战在于：第一，肝外组织缺乏类似ASGPR那样高表达、高效内吞、快速循环的受体系统；第二，许多靶器官具有独特的组织结构和生理屏障，药物渗透难度极大；第三，非靶组织的广泛暴露可能带来安全性隐患，尤其是造血系统、内分泌系统和神经系统对脱靶效应极为敏感；第四，各物种间受体表达谱和组织结构的差异导致临床前数据向人体转化的种属差异巨大，为剂量设计和疗效预测带来极大不确定性。尽管如此，近年来肝外递送领域捷报频传。罗氏的Brainshuttle技术在阿尔茨海默病药物trontinemab中完成临床验证，并与Manifold Bio以20亿美元级的交易合作开发下一代BBB shuttle ；Avidity的del-desiran（formerly AOC 1001）在DM1中实现42%肌肉靶点敲低并获BTD认定，已进入III期临床试验；心脏递送以Atrium（Avidity被收购后独立拆分）为代表，其基于TfR1抗体偶联的siRNA系统已在非人灵长类动物中实现心肌组织特异性基因沉默，验证了AOC平台向心脏适应症扩展的可行性；Judo Bio的STRIKE™平台基于Megalin受体实现肾脏近端小管递送，即将提交IND申报；Alnylam将递送版图扩展至脂肪组织（ALN-2232/4324进入临床），Arrowhead-ARO-RAGE公司通过αvβ6小分子配体，成功将siRNA送进肺上皮细胞，该药物也已进入临床阶段。这些突破标志着siRNA肝外递送正从概念验证走向产业化开发的关键拐点。本文将分上下两篇，系统梳理当前心、肾、肺、脑、肌肉、脂肪、皮肤七大肝外器官/组织的siRNA递送技术进展，深度解析代表性平台的设计原理、临床前数据、核心瓶颈与发展前景，为关注RNA疗法前沿的研究者和从业者提供一份全面而深入的参考资料。为方便面对面交流，5月22日，濠麦科技将联合研发客在横琴举办第十六次主题为 “破局肝外小核酸递送：平台技术拆解、产业化挑战与机遇” 的闭门头脑风暴会议。将围绕研发前沿、技术壁垒、研发策略、以及投资与交易机会等核心议题展开深入探讨。名额有限，报名请咨询濠麦同事：蔡鸿技术挖掘与研判部负责人电话：18578675942 邮箱：alex@hq-haomai.com 一、骨骼肌靶向递送骨骼肌约占人体体重的40%，是人体最大的组织器官。从临床需求的角度来审视，肌肉疾病数量庞大且治疗手段匮乏。例如，杜氏肌营养不良症（DMD）、面肩肱型肌营养不良症1型（FSHD1）、强直性肌营养不良1型（DM1）、肢带型肌营养不良（LGMD）等多种遗传性肌病长期面临“无药可治”的困境。从生物学机制角度，许多肌肉疾病由单基因突变驱动，靶点极为明确，RNAi干预具有清晰的药理逻辑。从组织学特征角度来看，骨骼肌分布广泛，如果局部注射，药物无法覆盖全身，必须依赖系统性递送技术。这些特征使得骨骼肌成为肝外siRNA递送最具商业价值和科学意义的优先赛道。当前肌肉递送领域的代表性技术路线包括：TfR1（转铁蛋白受体1）抗体偶联路线（以Avidity为代表）、αvβ6整合素配体偶联路线（以Arrowhead和Alnylam为代表）。 1.1 Avidity AOC平台：TfR1抗体的开创性探索 Avidity Biosciences是AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）概念的先驱。其核心设计是将siRNA通过化学链接子与靶向TfR1的全长单克隆抗体偶联，利用TfR1在骨骼肌细胞表面的高表达实现靶向递送。TfR1是经典的内吞型受体，在介导铁-转铁蛋白复合物内吞的同时持续循环于细胞膜与内涵体之间，理论上非常适合作为药物递送的“入口”。从分子设计层面来看，Avidity在专利WO2020132584A1（于2019年申请）中详细描述了其siRNA的化学修饰策略和偶联方案。siRNA采用19bp平端双链体结构，可作为Ago2蛋白的直接底物，在肌细胞质中快速启动RNAi。过客链的5’端通过C6氨基连接子与抗体偶联（这一链接子长度经过精心优化：过长会增加被血清核酸酶攻击的风险，过短则会导致抗体Fc区产生空间位阻、降低RISC装载效率）。siRNA的化学修饰模式包括2’-O-Me、2’-F以及硫代磷酸酯骨架修饰，其中5’-乙烯基膦酸酯修饰在赋予核酸酶抗性的同时提供了稳定的连接位点。药物抗体比（DAR）值设定为1，这一设计在优化药代动力学和组织渗透之间取得了平衡，在TfR1高密度的肌肉组织中，单个siRNA分子足以触发有效的基因沉默。体外验证数据显示，Avidity AOC在细胞层面展现出高效的递送活性。研究人员选择SSB（La蛋白）作为“通用报告基因”，因该蛋白在所有细胞中组成型高表达且敲低后无细胞毒性，可纯粹评估递送效率而不受靶点生物学效应干扰。同时设置MSTN（肌肉生长抑制素）siRNA偶联物作为阴性对照，确保观察到的SSB mRNA降低是序列特异性的TfR1介导摄取而非非特异性细胞应激反应。在人骨骼肌细胞中，AOC展现出剂量依赖性的基因沉默效果，最低在0.015 nM浓度即可实现50%的基因敲低。食蟹猴体内的研究数据进一步验证了平台的临床转化潜力。单次静脉给药3~6 mg/kg后，腓肠肌和股四头肌中SSB mRNA分别降低约50%~62%和50%~75%，且药效在给药后至少持续28天。组织分布数据显示，尽管siRNA在肝脏和肾上腺中的暴露量最高（≥1000 nM），远高于骨骼肌（3~20 nM），但功能性敲低仅发生于骨骼肌和心肌（>50% mRNA降低），其他组织未见沉默。这一发现表明，TfR1靶向抗体递送siRNA的肌肉选择性并非由siRNA暴露量驱动，而是由细胞特异性的TfR1介导运输途径决定。安全性方面，TfR1路线最受关注的是网织红细胞毒性。TfR1介导铁摄取，是血红素合成的限速步骤。TfR1-AOC暂时占据受体可阻碍铁摄取，导致红系前体细胞成熟受阻。Avidity通过Fc沉默优化（在IgG1重链铰链区引入突变去除效应子功能）显著缓解了这一毒性，在6 mg/kg高剂量下，绝对网织红细胞计数无显著下降。值得注意的是，在灵长类动物中，高表达TfR1的网织红细胞比例远低于啮齿类，因此网织红细胞消耗更为短暂，这一点对临床转化是利好。然而，TfR1的路线也面临两个结构性风险。其一，TfR1广泛表达于人体多种组织和细胞类型，带来潜在脱靶风险；其二，庞大的骨骼肌质量和广泛受体分布导致剂量-药效平衡困难，Avidity的AOC 1001在临床中需要多次给药才能达到理想肌肉浓度。这些局限性促使产业界持续探索更具选择性的替代方案。 1.2 Arrowhead αvβ6路线：多肽偶联的系统优化 Arrowhead选择了另一条截然不同的技术路径，他们利用αvβ6整合素作为肌肉递送的入口。αvβ6是一种异二聚体整合素，在健康组织中低表达，但在损伤修复、纤维化、慢性炎症、肿瘤和特定条件下的肌肉和脂肪中会表达上调。与TfR1相比，αvβ6整合素约40%始终位于细胞表面（TfR1仅约5%），且其介导的内吞效率较高，理论上可带来更高的肌肉递送效率和更安全的剂量窗口。 Arrowhead在专利WO2022056277A1（于2021年申请）中系统披露了其技术平台和优化历程。其分子设计包含3个核心模块：αvβ6靶向肽（Pep1为主力配体）、siRNA载荷（靶向MSTN、SOD1等报告基因）及脂质PK/PD调节剂。这一设计的独特之处在于引入了“PK/PD调节剂”的概念，通过特定脂质结构（如LP38b、LP33b、LP29b等）与靶向肽-siRNA偶联物组合，系统优化分子的脂水分配系数、血浆半衰期和组织渗透能力。专利中实施了从实施例7到实施例24共18组体内实验，堪称肝外递送领域最详尽的构效关系研究之一。这些数据揭示了几个关键规律：第一，靶向配体的选择非常重要。在比较Pep1、Pep5、Pep6等多种αvβ6靶向肽的实验中，Pep1（αvβ6肽1）持续性的展现出最优的肌肉递送效率，在小鼠三头肌中实现75%-85%的MSTN抑制率，腓肠肌达65%-80%。第二，脂质PK/PD调节剂的结构影响递送效率。Arrowhead测试了数十种脂质结构（LP1、LP29b、LP33b、LP38b、LP41b、LP53b等），发现含特定脂质链和PEG长度的结构可实现>85%的基因抑制率。这些优化结构具有平衡的亲水性和疏水性，能有效穿透肌肉组织细胞膜，同时保持良好的体内稳定性。实施例22~23是Arrowhead的食蟹猴实验，多次注射10 mg/kg可实现稳健持续的靶基因敲低，单次给药5 mg组最高敲低约30%，10 mg组约50%，20 mg组在第36天达到峰值接近80%并能维持至120天。 Arrowhead的αvβ6路线最终通过与Sarepta的合作走向临床。2026年3月25日披露的Ⅰ/Ⅱ期早期试验数据显示，SRP-1001（靶向FSHD1）在低剂量4.08 mg/kg给药42天后肌肉浓度达28.4 nM，SRP-1003（靶向DM1）在低剂量1.02 mg/kg单次给药后肌肉浓度达12.2 nM，且DM1适应症的安慰剂矫正敲低效率达50%。这些数据不仅验证了αvβ6路线的临床可行性，更值得关注的是其肌肉暴露量高于TfR1-AOC平台，SRP-1001的28.4 nM vs. AOC的4.5 nM，SRP-1003的12.2 nM vs. Dyne TfR1 Fab-ASO的1.86 nM和Avidity AOC的1.43 nM。更高的肌肉暴露预示着潜在的更强药效和更宽的治疗窗口。 1.3 Alnylam αvβ6双修饰路线：从骨骼肌到心肌的跨界突破 Alnylam作为RNAi领域的领军企业，在肝外递送领域采取了更为精细化的分子工程策略。其αvβ6路线采用小分子配体+脂质双修饰的设计，在Arrowhead多肽路线基础上进一步升级，通过偶联特定亲脂基团（长碳链，C22最优）增强体内递送效率。在专利WO2025259743A1（于2025年申请）中，Alnylam展示了令人印象深刻的临床前数据。在小鼠模型中，单次静脉给药2 mg/kg（化合物AD-1812376）后第21天，股四头肌和腓肠肌中SOD1基因敲低达40~60%；化合物AD-2032892在9 mg/kg剂量下骨骼肌敲低超过80%，且肝脏几乎无敲低。然而，与小鼠数据形成鲜明对比的是，同一化合物在食蟹猴10 mg/kg单次给药后第21天，腓肠肌、股四头肌和肝脏中敲低率仅为10-20%，暴露出严重的种属差异问题。这一数据再次印证了肝外递送必须以NHP数据为金标准的行业共识。 Alnylam的突破性进展体现在两个维度。第一，实现了皮下给药途径。化合物AD-2432777和AD-2640041在10 mg/kg皮下注射后28天，在小鼠二头肌、腓肠肌和比目鱼肌（深层肌肉群）中均实现显著SOD1敲低。皮下给药的可及性对慢病长期管理意义重大。第二，证明了心肌递送能力。在NHP模型中，化合物AD-3100656单次皮下给药3 mg/kg后第32天，心肌实现平均约60%的DMPK敲低，骨骼肌约75%。这意味着αvβ6路线不仅是“肌肉递送平台”，更可能成为“泛肌肉递送平台”，覆盖骨骼肌和心肌两大关键组织。 1.4 肌肉递送技术路线对比与关键启示 TfR1作为进展最快的肌肉靶向技术路线，存在两个较大的风险点：1.TfR1生理功能带来的贫血风险（Avidity及罗氏的Brainshuttle来看，这一点可以通过工程化优化解决）；2.TfR1广泛表达于人体各种组织和细胞类型，这会带来潜在的脱靶风险，同时也会导致剂量-药效难以平衡。从Avidity专利中可以看出，TfR1靶向抗体递送siRNA在肌肉中低暴露（远低于肝脏和肾上腺）。在灵长类动物中，表达高TfR1水平的网织红细胞的比例低，因此网织红细胞的消耗较短暂，不如啮齿类明显。一些疾病状态下（如DMD），αvβ6约40%始终位于细胞表面（TfR1仅5%），且肌肉中高表达，从理论上带来了两个潜在优势：更高的肌肉递送效率和更安全的剂量窗口。递送效率对靶向配体的亲和力、PK/PD调节剂的脂水分配系数非常敏感，Arrowhead在专利中做了大量组合（靶向肽-linker-siRNA序列-脂质PK/PD调节剂）并测试最优组合。肌肉递送种属差异很大（参见Alnylam Fig3和Fig4，在小鼠中敲低80%，转化到NHP中只有20%）。NHP数据应作为转化判断的关键权重。Arrowhead与Alnylam都采用αvβ6路线，但Arrowhead采用靶向肽+脂质PK/PD调节剂（于2021年申请专利），Alnylam采用小分子配体+体内递送增强基团（长碳链、C22最优，于2025年申请专利）。从结果来看，Alnylam的临床前结果非常惊艳，不仅实现了皮下给药，同时证明了心肌递送效果（同等剂量下，略低于骨骼肌）以及更低的给药剂量（NHP中3mg/kg即可实现75%-80%敲低，Arrowhead是13.3mg/kg，Avidity需要多次给药）二、心脏靶向递送 2.1 心脏递送的技术路线全景心脏是全身血液循环的动力中枢，也是众多重大疾病的原发灶。例如，肥厚型心肌病（HCM）、扩张型心肌病（DCM）、心脏淀粉样变性（ATTR-CM）、心力衰竭等疾病严重影响患者生存质量和预期寿命。与骨骼肌相比，心脏递送面临更为复杂的挑战：心肌组织血供极其丰富（冠状动脉循环），但心肌细胞属于终末分化细胞，内吞活性相对较低；同时，心脏持续处于收缩-舒张的动态力学环境中，药物在组织内的滞留和渗透受到显著影响。围绕心脏siRNA递送这一前沿方向，我们基于心脏及核酸递送相关关键词及其变体进行了系统性的全球专利扫描，初步获得超过3万项专利家族。通过自主构建的数据标注与降噪模型筛选，最终识别出700余项真正与心脏递送高度相关的核心专利。在此基础上进一步开展landscape分析，可以清晰地将当前技术演进路径划分为六大主流路线，基本勾勒出该领域的整体竞争格局与技术演化方向。具体而言，六大路线包括： 1.病毒载体路线； 2. 脂质纳米颗粒（LNP）路线； 3. 小分子/配体偶联路线； 4. AOC（抗体偶联）路线； 5. 外泌体路线； 6. 其他路线。在六大技术路线中，小分子配体偶联路线与抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）路线被认为是当前最具转化潜力的两条核心路径。本质上，这两类技术均属于“主动靶向递送”范式，其优势在于能通过受体介导机制实现更高效、更可控的组织或细胞特异性摄取，从而在理论上具备更优的剂量效率与安全性窗口。 2.2 Arrowhead GLP-1R路线：更接近心脏定向递送的系统性平台 Arrowhead在心脏递送领域的布局代表了当前最具创新性的技术突破。其核心策略是利用GLP-1受体（GLP-1R）作为心肌靶向的入口，GLP-1R在心肌细胞表面有基础表达，尤其在心房组织中密度相对较高。与传统认知不同，Arrowhead的设计逻辑并非单纯依赖受体高表达，而是巧妙利用心脏作为全身灌注最充分的器官之一这一解剖学优势：在持续高频的循环灌注下，即使单位面积受体密度不高，单位时间内与受体发生接触和结合的siRNA分子总量依然可观。这一循环暴露×受体接触概率×内吞效率的乘积效应，是GLP-1R路线可行性的关键科学基础。为了最大化这一乘积效应，Arrowhead在分子设计中引入了PK Enhancer（白蛋白结合脂质），通过与血浆白蛋白高亲和结合，降低肾清除率并显著延长循环半衰期。在专利WO2026030212A1（于2025年7月申请）中，Arrowhead系统披露了从分子设计到NHP验证的全链条数据。大鼠体内数据展现了惊人的长效性。优化后的GLP1R配体偶联物AC008676在大鼠心肌中产生了长达近4个月的强效基因沉默：10 mg/kg剂量下第15天SOD1敲低效率超过92%，第113天仍维持在80%以上；即使低剂量1 mg/kg，在第29天也达到了约83%的敲低。食蟹猴数据是该路线最核心的验证。研究筛选出综合表现最佳的候选配体SM-1295，其含亚砜亚胺结构优化显著提升了递送效率。在心脏各解剖区域中，SM-1295在心尖区域可将靶基因残余表达降至约10%，在早期配体SM-4仅降至约37%的基础上实现了质的飞跃。最关键的发现是左心室（体循环泵血功能）实现了约89%的敲低，这打破了以往认为GLP-1R仅在心房高表达、难以治疗心室疾病（如肥厚型心肌病）的传统认知。组织选择性数据进一步凸显了GLP-1R路线的独特优势。在大鼠组织特异性研究中（实施例12），AC002700皮下给药0.3 mg/kg后，心脏中SOD1敲低效率达31-52%（22-85天内），而骨骼肌（肱三头肌）完全无效。这一强心脏/弱骨骼肌的选择性模式与TfR1和αvβ6路线的泛肌肉特征形成鲜明对比。 2.3 Alnylam αvβ6路线：心肌与骨骼肌的双重覆盖 Alnylam在αvβ6路线上的心脏递送探索与肌肉递送一脉相承。如前文所述，αvβ6整合素在心肌中也有一定表达，因此αvβ6配体偶联的siRNA天然具备跨肌肉-心脏递送的潜力。在专利WO2025259743A1的实施例12-18中，Alnylam系统验证了这一假说。在小鼠模型中，6种化合物（AD-2432777、AD-2902547等）在1 mg/kg皮下给药后第7天，同时在股四头肌和心脏中实现了SOD1敲低。在更严格的低剂量IV给药（0.3 mg/kg）筛选中，16种双偶联化合物在股四头肌和腓肠肌中均实现>75%敲低，在心肌中敲低约10%~20%。这一数据说明在小鼠中αvβ6路线的心脏递送效率约为骨骼肌的1/4~1/3。在疾病相关基因的验证中，化合物AD-3100656在NHP中皮下给药3 mg/kg后第32天敲低DMPK，心肌实现平均约60%的沉默，骨骼肌约75%。这一数据证实αvβ6路线在灵长类中确实具备心脏递送能力，虽然效率略低于骨骼肌，但对许多心脏适应症而言已具治疗意义。值得注意的是，Alnylam在小鼠中测试了非管家基因HPRT1的敲低（AD-3214512，SC 1 mg/kg，第7天），在股四头肌和心肌中分别实现约75%和50%的敲低。使用非管家基因作为靶点排除了SOD1报告基因可能带来的系统偏差，增强了数据的可信度。 2.4 Atrium：TfR1 AOC在心脏的应用延伸 2026年从Avidity拆分独立上市的Atrium Therapeutics，传承了TfR1-AOC平台的技术积累，将其聚焦于心脏疾病领域。Avidity的原始组织分布数据已证明TfR1-AOC能够实现心肌有效敲低：在食蟹猴单次6 mg/kg给药后，尽管肝脏和肾上腺siRNA暴露最高，但只有骨骼肌和心脏表现出>50%的功能性敲低。 Atrium的战略定位在于利用TfR1-AOC治疗常染色体显性遗传性心肌病，尤其是由功能获得性突变、显性负效应或毒性蛋白累积驱动的疾病，如PRKAG2心肌病和PLN（受磷蛋白）R14del心肌病。这类疾病的共同特点是：靶点在心肌中高表达、在关键非靶组织中低表达，且具备可接受的部分敲低安全窗口。TfR1-AOC虽不具备严格的心脏特异递送能力，但对于显性遗传病而言，只要在心肌中实现足够深度的靶基因沉默，骨骼肌等外周组织的平行敲低未必构成治疗障碍。 2.5 心脏递送路线的战略抉择当前心脏 siRNA/RNAi 递送正在形成三条代表性技术路线：TfR1（Avidity）、αvβ6（Alnylam）与 GLP-1R（Arrowhead）。三者本质区别在于进入心脏的同时，是否会被其他大组织分流。TfR1 与 αvβ6 路线通常兼具较强骨骼肌摄取能力，这对于治疗DMD等泛肌肉疾病具有明显优势，因为骨骼肌本身就是目标组织；但若用于纯心脏适应症，人体庞大的骨骼肌质量会形成典型的汇池效应，导致有效载荷被大量消耗，需要更高剂量才能达到心肌有效暴露，同时增加成本与全身不良反应风险。相较之下，Arrowhead的GLP-1R路线展示出更强的去骨骼肌化特征。根据其公开专利数据，心脏组织可实现深度且持久的基因沉默，而骨骼肌组织响应极弱，说明该平台更接近真正的心脏定向递送。这一特性对于TTR心肌淀粉样变、肥厚型心肌病（HCM）、心衰、遗传性心肌病等以心脏为主要病灶的适应症尤其关键，因为治疗窗口可能显著优于泛肌肉路线。从产品化角度看，GLP-1R路线具备的优势包括：组织选择性强，有望以更低总剂量获得足够心肌暴露；长效潜力明显，若临床可复制动物数据，季度甚至半年给药具备想象空间。核心瓶颈首先是受体丰度有限：心脏的GLP-1R表达较低，因此需要较高的siRNA potency、配体亲和力及分子工程优化。其次是种属转化风险，动物模型中的受体定位与人类未必完全一致。第三是内源性竞争问题，大量使用Semaglutide等GLP-1药物的代谢患者群体，理论上可能影响受体占位与递送效率。综上所述，TfR1 / αvβ6 更像是泛肌肉递送平台，GLP-1R则有如心脏精准递送平台。前者适合肌营养不良等大组织疾病，后者更适合高价值、低剂量、强定向的心脏专科疾病。三、肾脏靶向递送 3.1 肾脏递送的独特挑战与技术路线肾脏是维持机体代谢平衡的核心器官，其结构复杂性在所有实质器官中首屈一指。肾单位包含至少26种独特的细胞类型，从肾小球足细胞到近端小管上皮细胞、髓袢升支粗段、远曲小管、集合管等，每一种细胞都可能成为特定肾脏疾病的靶标。遗传性肾脏疾病起源于肾单位的所有部分，这意味着肾脏递送技术必须具备高度的细胞类型选择性。从解剖学和生理学角度，siRNA药物从血液到达肾脏靶细胞需要经历多重屏障：主要通过血液循环到达肾脏，经过肾小球滤过，受体介导的肾小管上皮细胞的内吞，以及从内涵体逃逸至胞质发挥RNAi效应。这一复杂路径决定了肾脏递送的技术门槛远高于肝脏。当前肾脏siRNA递送的技术路线主要包括：受体介导的主动靶向递送（以Judo Bio的Megalin路线为代表）、工程化病毒载体（AAV衣壳改造）、纳米载体（脂质/聚合物/外泌体等）以及局部递送（输尿管逆行插管、血管介入等）。其中受体介导的主动靶向路线因靶点多样性最强、临床转化信号最明确而备受关注。 3.2 Judo Bio STRIKE平台：Megalin（LRP2）路线的领跑者 Judo Bio是肾脏siRNA递送领域最引人注目的biotech公司之一。其核心平台STRIKE利用Megalin（又称LRP2，低密度脂蛋白受体相关蛋白2）受体实现siRNA向近端肾小管上皮细胞（PTECs）的高效递送。 Megalin是一种分子量约600 kDa的大型内吞受体，在PTECs表面高度富集，是正常成人肾脏中表达最丰富的受体之一。其生物学特征使其成为理想的药物递送入口：每个PTEC表达大量Megalin拷贝，提供充足的药物摄取“入口”；配体结合后迅速内化，确保siRNA高效进入细胞；受体循环寿命长且回收效率高，可持续”抓取”循环中的药物分子，延长作用时间。Megalin的生理功能是介导多种配体（维生素结合蛋白、载脂蛋白等）的内吞和溶酶体降解回收，这一高效的分子转运机器恰好可被工程化改造用于药物递送。 Judo的分子设计包含三个模块：Judo配体（经过化学修饰的小分子/肽类衍生物，优化了摄取效率与组织特异性的平衡）、专有连接子（优化了血浆稳定性和细胞内释放性能，确保siRNA到达胞质）以及可替换的siRNA载荷（即“弹头“，可针对不同靶基因进行模块化替换）。选择性蓄积验证：小鼠接受偶联荧光染料的megalin-STRIKERs给药（5 mg/kg）后4小时，IVIS活体成像和组织切片荧光显微镜分析显示，偶联物被近端小管上皮细胞强效且特异性地摄取，肾脏荧光信号远高于其他器官。更关键的是，在NHP模型中实现了肾脏:肝脏 >10:1的选择性比，甲状腺和睾丸暴露量低，排除了对内分泌系统和生殖系统的潜在脱靶效应。模块化验证：小鼠接受靶向不同基因的megalin-STRIKERs给药（10 ml/kg）后第7天，所有测试靶点在肾脏中均实现40-70%的mRNA敲低。这些工具基因在近端小管上皮细胞中的相对表达水平呈现稳定的排序规律（Gene 1 > Gene 2 > Gene 3），证明STRIKE平台的模块化特性，单一配体-连接子设计可应用于多种不同siRNA靶点，无需为每个新靶点重新优化递送系统。药效持久性：单次皮下给药后，L1a和L1b两种STRIKERs变体均实现了持续的肾脏基因敲低，40天时达到峰值接近70%，且在给药后4周内siRNA暴露量虽快速下降，基因沉默效果却能稳定维持。NHP数据进一步证实药效持久性跨物种保守，支持临床每月给药一次的给药方案。 NHP肾脏靶基因敲低的组织学验证：通过原位杂交（ISH）在给药后9周进行检测，靶基因沉默在组织水平依然可见，且敲低信号严格局限于Megalin阳性区域（PTECs），非靶细胞（如肾小球、间质）不受影响。这一细胞类型特异性是功能性安全的关键保障。功能性药效终点：siRNA治疗组呈现时间依赖性的渐进增强效应，第7-14天尿溶质排泄量即出现2-3倍的早期升高，随后持续攀升至第63天的8-10倍峰值。这种延迟放大现象具有重要的药理学意义：早期基因敲低已建立，但靶蛋白（溶质转运蛋白）因较长半衰期需要一定时间降解，同时肾脏的生理代偿机制逐步解除，导致功能性效应在基因沉默平台期后仍持续增强。这一机制提示肾脏RNAi药物的功能性疗效评估需要足够长的观察窗口。 3.3 Megalin路线的结构性优势与局限在当前肾脏特异性递送的技术版图中，LRP2（Megalin）靶点路线正从众多探索路径中浮出水面，成为目前验证度最高、产业信号最明确的领先方案。这一判断的核心支撑来自Judo Bio扎实的临床前数据，在NHP模型中实现了寡核苷酸向近端肾小管的高效递送与功能沉默，初步验证了该受体介导路径的可成药性和治疗窗口。更重要的是，这条路线已经引发了明确的产业跟随效应：炫景生物、必贝特等小核酸Biotech也正在跟进。然而，在肯定其领先优势和产业确定性的同时，也须认知该路线固有的结构性局限。病理依赖性是最需要关注的策略性风险。Megalin在肾小管上皮的高表达高度依赖细胞的健康状态，在早期糖尿病肾病（正常白蛋白尿期），氧化应激可诱导其代偿性上调；但随着慢性肾病（CKD）进展至中晚期，Megalin表达水平下调（机制可能包括肾小管损伤与Megalin脱落、TMAO介导的下调、蛋白尿超载和EMT与肾小管萎缩等）。这意味着Megalin路线的治疗窗口可能局限于CKD的中早期阶段，对于晚期肾病（ESRD）患者可能无效。适应症选择必须精准定位Megalin高表达的黄金窗口期。细胞类型的单一性限制了适应症范围。Megalin介导的递送几乎排他性地指向PTECs，对足细胞、系膜细胞或肾小球内皮细胞无能为力。这意味着其在局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、膜性肾病等以足细胞病变为核心的疾病中无效。溶酶体陷阱是工程化层面必须突破的技术壁垒。Megalin的生理功能是将配体内吞后定向输送至溶酶体降解，而siRNA要发挥RNAi效应必须逃逸至胞质结合RISC。连接子的设计必须在溶酶体环境中实现可控释放，确保siRNA在降解前完成内涵体逃逸。内源性配体竞争可能导致“配体陷阱”。生理状态下尿液中高丰度的维生素结合蛋白、载脂蛋白等内源性Megalin配体，可能与药物偶联物竞争结合位点，迫使治疗剂量升高，增加脱靶风险。在适应症策略上，一个极具前瞻性的思路是：不局限于治疗肾脏本身的疾病，而是把肾脏当作全身代谢的调节枢纽，通过沉默近端小管高表达的溶质载体（SLC，最大的跨膜转运蛋白家族）来调控全身代谢平衡。肾脏高表达的SLC家族靶点包括URAT1（痛风）、SGLT2（糖尿病）、SLC7A9（肾结石）、SGLT1（糖尿病）、NCC（高血压）、NaPi-IIa（慢性肾病矿物质骨病）、NaPi-IIc（佝偻病/低磷血症）等。通过沉默这些转运蛋白，RNAi药物有望实现以肾脏为靶点的全身代谢疾病治疗，极大扩展了肾脏递送技术的临床价值。 3.4 肾脏递送的其他转运靶点除了Megalin，多个研究团队正在探索肾脏其他细胞类型表面的受体作为递送入口： NPR-C（利钠肽清除受体）位于足细胞和系膜细胞表面，结合ANP/BNP/CNP后内化降解。利用足细胞位于肾小球基底膜外侧的解剖优势，可绕过肾小球滤过屏障，通过受体介导的内吞将siRNA直接送入足细胞，为肾小球疾病的治疗提供了全新思路。 Cubilin同样位于PTECs刷状缘，辅助Megalin重吸收维生素-结合蛋白。Cubilin常与Megalin共同靶向，但单独不具备内吞能力，需依赖Megalin介导的内吞。Judo Bio等平台可能已在利用这一协同机制。 GGT（γ-谷氨酰转移酶）位于PTECs刷状缘，催化谷胱甘肽代谢并识别γ-谷氨酰基团。利用GGT识别GSH（谷胱甘肽）修饰的siRNA可实现肾小管靶向，这一化学修饰策略在技术上相对简便。 KIM-1（肾损伤分子-1）在受损肾小管上皮细胞中高表达，是一种磷脂酰丝氨酸受体，介导凋亡细胞清除。利用KIM-1可实现急性肾损伤（AKI）的精准靶向——药物仅在损伤区域富集，正常肾组织不受影响。这种疾病状态激活的递送策略具有极高的安全性优势。 CD36在缺氧条件下的近端小管上皮细胞中上调，针对AKI时的缺氧小管上皮具有靶向价值。 CD320介导钴胺素-转钴胺素复合物的内吞。利用钴胺素-siRNA-转钴胺素三元复合物，可通过CD320或LRP2双重介导进入肾脏细胞，为配体设计提供了更多化学空间。这些靶点的探索表明，肾脏递送技术正在从单一Megalin依赖走向多靶点矩阵，未来可能根据不同肾脏疾病的细胞类型特异性选择最优递送入口。下期预告：在肝外siRNA递送的下篇中，文章聚焦于脂肪、肺、皮肤及脑组织等新兴拓展器官的技术突破与临床转化，将系统梳理肝外递送的产业拐点、未来图景。 “大数据洞察”内容回顾 MNC关注的血脑屏障递送技术赛道解析 MNC自免管线解析：千亿美元市场悄然换代 MNC肿瘤布局：从战略趋同到战术分化关于濠麦科技濠麦科技专注于生物医药领域，致力于通过大数据挖掘与分析、生物化学信息深度建模，结合人工智能工具，为药物发现提供深度技术服务。公司已建立靶点价值评估、资产价值评估关联、专利核心化合物预测等多个研发模型，至今服务超过30家医药上市企业及近100家生物医药企业，助力客户把握创新药发展机遇。团队成员中博士占比超过70%，学术背景覆盖药物化学、药理学、生物信息学及分子生物学等关键领域。依托技术积累与创新团队，濠麦科技发展出三大业务方向：濠麦咨询：聚焦创新药管线规划、靶点挖掘与立项评估。通过大数据分析与专家战略洞察，为企业提供立项筛选、研发策略优化及风险评估，发现差异化机会，规避专利与投资风险。濠麦孵化：依托大数据预测与全球BD资源，挖掘与评估早期生物医药资产及技术平台，提供从立项到研发策略的全方位孵化服务，助力成果转化与价值落地，精准对接潜在合作方。濠麦会员：依托自研技术矩阵及专家网络，提供跨国药企及肿瘤、自免、代谢等核心领域的深度立项与交易研究报告，助力会员低成本获取高价值的立项与投资洞见。欢迎交流探讨蔡鸿技术挖掘与研判部负责人电话：18578675942 邮箱：alex@hq-haomai.com 编辑 | 毛冬蕾 mao.donglei@PharmaDJ.com 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看

2026-04-28

·国泰海通政策和产业研究院

【医药研究】siRNA药物深度报告（一）：递送破局，范式革新，加速推动成药革命

医药研究 “十五五”规划将生物制造列为未来产业之一，siRNA药物有望在分子精准递送与序列设计、高发慢性病防治两大核心攻关主线上形成突破，是值得关注的重点方向之一。摘要 Summary siRNA药物具备重要发展价值与应用潜力。“十五五”规划将生物制造列为未来产业之一，siRNA药物有望在分子精准递送与序列设计、高发慢性病防治两大核心攻关主线上形成突破，是值得关注的重点方向之一。虽目前小分子、抗体药物、ADC药物已有诸多突破，但占据人体80%的细胞内蛋白质仍无法被触及，核酸药物作为新型治疗范式，可直接调控基因表达，沉默此前认为不可成药的靶点，应用潜力巨大。同时，siRNA药物靶点验证充分、开发路径可预测，成药性更强、研发成功率更高，成本显著低于传统药物管线。此外，siRNA直接作用于基因层面，作用持久且可实现低频给药，已上市及在研药物普遍为每3-6个月给药一次，部分临床试验正探索每年给药一次，能极大提升患者依从性，对慢病患者尤为重要。 siRNA药物历经起伏，当前进入蓬勃发展阶段。siRNA作为带负电荷的生物大分子，难以穿透细胞膜，且易被组织和血浆内源性核酸酶降解，稳定性与靶向性不足是其进入低谷期的核心原因。2012年GalNAc-siRNA技术诞生，实现小核酸肝内递送突破，推动行业进入蓬勃发展阶段。当前，肝外部位递送正持续探索、创新成果不断；同时，核酸药物正从罕见病向慢病跃迁，市场规模将进一步扩大。此外，针对复杂疾病多基因失调的特点，多靶点siRNA也处于探索阶段，整体发展历程与抗体药物较为接近。 siRNA早研管线较多，BD交易活跃度高。截至2026年1月，全球共上市23款核酸药物，其中8款为siRNA药物。核酸药物销售规模正快速攀升，据Frost&Sullivan数据，2024年全球核酸药物市场规模达57亿美元，预计2029年将增至206亿美元。目前，全球核酸药物临床试验以早期阶段为主，2期及更早期试验占比达88.8%，靶点与适应症分布相对分散。BD交易亦偏向早期管线，整体交易活跃，国内license-out管线已近10笔，2026年以来，圣因生物、瑞博生物、前沿生物等企业已成功达成BD交易，交易总金额分别达15亿美元、44亿美元、9.63亿美元。 siRNA药物商业化受多重因素影响，潜力可期。siRNA药物对传统药物的替代，取决于给药频率、疾病特征与支付价格等多重因素。在高未满足需求驱动下，转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）领域创新药商业化潜力突出，其中siRNA药物Amvuttra 2025年销售额已超23亿美元；而降脂等慢病场景，受价格因素及患者长期用药习惯影响，Inclisiran渗透速度相对平缓，这是行业自身特点所致，但长期仍具备较大发展潜力。风险提示：技术转化不及预期，后续临床试验失败风险。目录 Summary 正文生物制造是“十五五”规划的未来产业之一，核酸药物高度契合国家前沿创新与慢病治疗战略。“十五五”规划明确提出，系统构建未来产业全产业链培育体系，推动生物制造等前沿赛道成为新的经济增长点；在生命科学与生物技术、重大疾病防治两大前沿科技方向，重点部署基因编辑、分子精准递送、细胞编程与调控、重大高发慢病创新药研发等关键技术攻关。小核酸药物作为生物制造与现代生物技术深度融合的代表性方向，高度契合“十五五”两大核心攻关主线：一方面，分子精准递送、核酸序列设计、生物大分子合成制造，对应规划重点突破的分子精准递送、生物制造底层技术体系；另一方面，高血脂、淀粉样变性等慢性慢病、重大代谢类疾病，正是规划明确要求攻坚的高发慢性病防治领域。依托长效递送、靶向沉默、长周期给药的差异化优势，siRNA类创新药，有望成为我国生物制造产业落地转化的重要载体之一。 1. 二十余年探索历程，siRNA曙光显现 1.1. 核酸药物带来治疗范式革新，蓬勃发展态势向好核酸药物可作用于不可成药靶点，带来治疗范式革新。开发能够与致病蛋白质有效相互作用的疗法仍是现代医学面临的最大挑战之一。在约20000种人类蛋白质当中，传统小分子变构抑制的特性有限，仅能够靶向约15%的可成药蛋白；抗体药物一定程度上扩展了靶向范围，但仍局限于细胞表面蛋白质，无法触及占人体蛋白质总量约80%的细胞内蛋白质，这使得绝大多数疾病相关的蛋白质被认为无法成药。遗传学中心法则指出，核酸携带人类遗传信息，在生长、发育和繁殖等生命过程中发挥关键作用。与传统的作用于蛋白质的小分子和抗体药物不同，大多数核酸药物直接调控基因表达，具有更广泛的靶点范围。如siRNA通过简单的碱基配对机制，可沉默此前认为不可成药的靶点。这对于解决难以用传统药物靶向的蛋白质缺陷基因尤为有价值，在治疗罕见病、慢性病、传染病及其他代谢疾病显示出巨大的应用潜力。核酸药物开发周期短、成功率高、给药频率低，渗透空间广阔。核酸药物由于可编程性，在高通量化学合成、体外筛选和体内验证的流线型平台的支持下，通常具有极短的开发周期且临床转化性高，导致其研发管线的平均总成本显著低于传统药物管线。在明确安全有效的组织递送化学结构后，开发针对同一组织的后续药物的成本和时间将显著降低，对未来药物的开发将具有深刻影响。此外，核酸药物，如siRNA低频率给药方案和数月的持久性，将有望提高患者依从性，为患者带来更广泛的受益。 siRNA药物经历泡沫与低谷，目前正蓬勃发展。1998年，Andrew Fire和Craig Mello报道双链RNA（dsRNA）在秀丽隐杆线虫中具有强大的基因沉默作用，他们将这一发现命名为RNA干扰（RNAi）。RNAi也迅速被用于抑制小鼠体内丙型肝炎病毒复制，成为siRNA介导的体内基因沉默的最早证据。2006年，Andrew Fire和Craig Mello因RNAi技术获得诺贝尔生理学或医学奖。2010年，RNAi的人体试验首次开展。最初，siRNA的稳定性、免疫原性、脱靶效应、安全性和递送系统等方面存在多种问题，一度陷入低谷。2012年，GalNAc-siRNA技术诞生，实现了小核酸肝内递送的突破。2018年FDA批准了首款siRNA药物patisiran（LNP递送），重新点燃医药界对核酸药物的兴趣。2019年，首个GalNAc-siRNA药物Givosiran获得FDA批准上市，小核酸进入蓬勃发展阶段。除了肝内递送外，产业界还在积极探索肝外递送，创新成果不断。核酸药物发展正在经历从罕见病到慢病的跃迁。理论上，任何由单个基因或几个基因就可以控制的疾病，都可以用核酸药物解决，因此核酸药物在罕见病领域取得长足进展，如ASO和siRNA在ATTR-PN、ATTR-CM、脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、1型原发性高草酸尿症、血友病、遗传性血管性水肿、肌萎缩侧索硬化症、家族性高乳糜微粒血症等多个罕见遗传性疾病方面均已有上市产品。然而，更大的市场在慢病，目前已有inclisiran在高脂血症成功上市，其余多款产品正处于临床阶段，核酸药物正经历从罕见病到慢性病的跃迁。根据作用机制，核酸药物可分为三大类，siRNA和ASO最为成熟。（1）靶向核酸：通过促进或抑制翻译来调控蛋白质表达，包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）等；（2）靶向蛋白质：主要包括适配体（Aptamer），直接与靶蛋白特异性结合，作用机制类似于抗体；（3）表达蛋白质：例如体外转录的mRNA，在体内产生特定蛋白质以发挥生物活性。目前，ASO和siRNA发展最为成熟，其余作用机制上市品种仍较少，处于探索阶段。 1.2. 解决化学稳定性和递送效率是核酸药物开发的永恒主题核酸药物面临稳定性及靶向性不足等挑战。核酸药物为带有负电荷的生物大分子，难以穿过细胞膜进入细胞；此外，也容易在血浆和组织中被内源核酸酶降解。进入细胞的少量核酸药物也经常被内体捕获，从而被溶酶体降解，这些极大限制了核酸药物的发展和应用。通过修饰核酸结构，稳定核酸药物性质并避免被免疫系统识别；或利用递送系统，帮助其穿过细胞膜并确保定位于特定的亚细胞区室是两种主要的解决核酸药物应用的策略。因此，核酸药物的修饰改造以及高效、安全、靶向递送系统的开发已成为核酸药物研发的重点。 1.2.1. 核酸药物化学修饰：增强稳定性、提高疗效对核酸药物进行化学修饰，可提高其疗效和稳定性，同时降低毒性和免疫原性。使用最广泛的修饰方法包括骨架修饰（如硫代磷酸酯PS）、核糖修饰（如2'-MOE、2'-OMe）、核苷酸碱基修饰。多种ASO和siRNA采取PS/2'-MOE，或PS/2'-OMe协同修饰，在减少PS修饰带来的副作用的同时可显著改善理化性质。 1.2.2. 核酸药物靶向递送：增强递送效率开发高效精准的靶向递送系统是核心。完全化学稳定的siRNA本质是无效的，会被肾脏快速清除，因此，将核酸药物精准递送至靶器官是当下亟待解决的问题。LNP和偶联物是两种主要的核酸药物递送方法。LNP开发历史悠久，是最早在人类中证明有效基因沉默的方法之一，也是首个已获批siRNA药物patisiran的构建基础，但LNP体内持久性有限。2012年，GalNAc偶联技术诞生，可将siRNA或ASO精准递送至肝脏，带来核酸药物的繁荣发展。尽管肝递送目前已应用于急性肝卟啉症、1型原发性高草酸尿症（PH1）、ATTR-PN/CM、血友病等一系列罕见遗传病和高脂血症等代谢性疾病当中，但肝外靶向仍有广阔空白市场值得积极探索。 1.2.3. siRNA技术方向：肝递送成主流，肝外尚为蓝海 GalNAc偶联（肝靶向） GalNAc靶向肝脏ASGPR，已成为主流肝递送平台。在肝脏靶向治疗中，LNP被首次应用于patisiran，该药也是唯一采用该技术上市的siRNA药物。如今，GalNAc已成为肝脏递送主流平台。GalNAc介导的肝细胞递送是一个独特的案例，因为肝脏具有天然的过滤功能、高血流量、有孔内皮一级ASGPR的快速循环等共同作用，从而可以实现强大的疗效和持久性，代表公司为Alnylam。历经三次技术迭代，GalNAc疗效和安全性持续改善。2014年，首个GalNAc偶联siRNA的动物概念验证结果被报道，临床成功则经过了三代技术革新。（1）第一代是Alnylam的标准模版化学（STC）平台，Revusiran虽然实现临床概念验证，但是III期因意外毒性被迫中止（可能由于2’-F以低效但可检测的方式整合到线粒体DNA中）。STC主要是对2’-OH修饰（2’-OMe和2’-F），是保护siRNA骨架免受内切核酸酶介导切割的有效策略，但不足以抵御5’和3’外切核酸酶的作用。（2）后续采取增强稳定化学（ESC）平台的下一代产品，在5’端添加两个PS修饰，可使外切核酸酶稳定性提高数个数量级，证实了GalNAc技术的临床疗效和安全性，Givosiran成为该类别首个药物；（3）近期开发的先进ESC策略（引入乙二醇核酸GNA修饰），进一步改善GalNAc-siRNA的安全性。肝外靶向肝外靶向siRNA正逐步向临床转化。目前尚无针对肝外组织获批的siRNA药物，但动物概念验证研究已在多个组织中显示出良好疗效。多种递送技术与策略（如亲脂性偶联物、蛋白质-抗体偶联物、siRNA分子自身大小与结构的优化等）正在研发中，部分平台已展现出在多种动物组织中的强效作用，并逐步向临床转化。在中枢神经系统（CNS）和肌肉组织中，siRNA疗法已在人体中显示出疗效。主流siRNA公司均积极拓展肝外递送。Alnylam规划了其2030年愿景，包括拓展10种组织类型。除了肝靶向外，其下一代重磅药物中包含心血管与代谢、神经科学、血液学三大领域。Arrowhead在肝外递送方面亦取得不错进展，根据2025年底投资者交流材料，其在肝脏和肺部已经处于较为深度的临床验证阶段，骨骼肌、CNS、脂肪组织处于早期临床阶段，眼部和心肌细胞尚处于临床前阶段。多靶点siRNA 多靶点siRNA有较大的发展潜力。目前，已上市以及大部分处于临床试验当中的多为单靶点siRNA，但许多复杂疾病通常由多个基因的失调引起，其治疗需要靶向多个基因，同时调控多个基因可能通过携带不同siRNA序列的单分子多靶点siRNA实现，从而调控同一通路或不同通路的基因，多靶点siRNA具有较大的发展潜力，其优势包括可编程性高、药代动力学具有可预测性等。 1.3. siRNA成药性强，研发周期显著缩短 siRNA成药性强，研发周期显著缩短。siRNA药物凭借靶点验证充分、开发路径可预测，具备更强的成药性与更高的研发成功率，是其区别于其他技术路线的核心竞争力。根据Alnylam投资者交流材料（2023年），在各阶段临床推进中，Alnylam的成功率大幅领先，从1期到2期达90.9%（行业52.0%）、2期到3期达80.0%（行业28.9%）、3期阶段达75.0%（行业57.8%），最终累计临床成功率高达54.5%，而行业整体仅为7.9%。 1.4. siRNA给药频次低，用药依从性有望提升慢病患者用药依从性低，是疾病控制的主要挑战之一。慢病已有较为广泛的治疗方式，但是由于患者用药依从性较低，疾病控制仍是挑战。例如，尽管有低成本且证明了临床疗效的高血压药物，但全球仅约25%的患者达到了目标血压水平；在全球2型糖尿病患者中，仅有约40-50%的患者成功将血糖水平维持在目标范围内。在合并高血压或糖尿病的CKD患者中，用药依从性挑战更为严峻，由于治疗方案包含多种药物，该人群用药依从性低于50%，是直接导致疾病加速进展的因素。 siRNA凭借低给药频率有望提升患者依从性。从已上市和在研的siRNA药物给药频率可以看出，siRNA给药频率均较低，从每1-3个月给药一次，到每6个月给药一次，目前已有临床试验探索每1年给药一次，能够极大程度提升患者的用药依从性，从而进一步提升疗效。 2. siRNA正处于商业化爆发前夜 2.1. 与抗体药物发展历程相比，siRNA正处于爆发前夜（1）从技术演进脉络来看，siRNA相比抗体药物晚出现约20年，但发展历程高度相似。1970年代和1990年代，作为抗体和siRNA的底层技术杂交瘤技术和RNAi机制被发明/发现；1980s和2010年左右，受第一代技术疗效局限等影响，两大行业均进入阶段性低谷期；1990s和2010s，技术瓶颈持续突破，抗体药物凭借嵌合抗体/人源化抗体等迭代实现单抗上市、GalNAc偶联技术推动siRNA取得突破性进展并出现药物相继上市。药物范式亦经历了不同程度的迭代，抗体药物从最初的单抗，迭代至ADC、双抗、三抗等多种药物范式，带来跨越式疗效升级并持续抢占市场规模；核酸药物亦将遵循相似迭代逻辑，如从单靶点siRNA迭代到双靶点siRNA。（2）抗体药物的适应症经历了从肿瘤拓展至自免、感染性疾病等多个领域的过程，治疗边界持续拓宽，推动其市场规模不断攀升；核酸药物的适应症正在从罕见病向慢病加速渗透，凭借低给药频次和优秀的临床疗效，有望扩大在慢病领域的市场份额。（3）抗体药物凭借50余年发展历程，全球获批数量已超过200款，凭借靶点特异性强、临床疗效突出、适应症覆盖广泛等核心优势，成为现代生物制药领域的核心品类。目前，多个已上市siRNA已展现出大单品潜力，Alnylam的罕见病（TTR）治疗药物AMVUTTRA在2025年的销售额已达23.14亿美元（+139%）；慢病高脂血症治疗药物inclisiran在2025年的销售额达到11.98亿美元（+126%），增长潜力充足。 2.2. 获批上市：已有23款核酸药物上市，市场规模快速增长截至2026年1月，全球共23款核酸药物上市。8款为siRNA（1款为LNP递送，其余7款均为GalNAc偶联），均为肝脏靶向；13款为ASO（其中2款早期上市产品已撤市），靶向部位包括肝脏、脊髓、骨骼肌、眼等；另有2款为适配体（Aptamer），靶向部位均为眼部。核酸药物销售规模正处于快速提升阶段。根据Frost&Sullivan，2024年全球核酸药物市场规模57亿美元（2020-2024年CAGR达17.7%），其中美国34亿美元，中国1亿美元，ROW地区22亿美元；预计2029年全球核酸药物市场规模206亿美元（2024-2029E CAGR达29.4%），其中美国、中国、ROW地区分别114亿美元、9亿美元、84亿美元。核酸药物销售规模正处于快速提升阶段。从不同类型核酸药物市场份额来看，2019年市场规模仍由ASO占据绝对主导；但随着GalNAc-siRNA技术的不断成熟，2024年siRNA市场份额已达到44.5%。 2.3. 临床试验：多处于早期阶段，适应症较为分散中国药企的临床试验更集中于siRNA。从临床试验开展数量来看，ASO及siRNA分别占全球核酸药物临床试验48.0%、46.7%；而中国核酸药物临床试验中，siRNA占71.7%，ASO仅占28.3%。当前核酸药物多处于早期临床阶段，探索领域较为分散。目前，核酸药物多处于早期临床阶段，全球2期及以前临床试验占比高达88.8%、中国达到83.3%。全球核酸药物临床试验的适应症较为分散，在内分泌和代谢系统、肿瘤、神经系统及心血管系统等为主要探索方向；中国核酸药物临床试验适应症相对集中，主要为心血管系统、内分泌和代谢系统、消化系统等。 2.4. 全球医药产业看好核酸药物，相关交易不断涌现核酸药物交易额快速提升，siRNA呈主导趋势。2018年至2026年2月，全球达成核酸药物（包括RNAi、ASO、适配体、tRNA、saRNA）交易242项，交易首付款总计超80亿美元，交易总额达1122亿美元，且处于逐步提升趋势。交易靶点相对分散，但TTR、APOC3、AGT、PCSK9、ANGPTL3等仍为主流靶点。小核酸药物中，ASO及siRNA交易占据主导，但从交易数量来看，siRNA交易数量占比逐步提高，已从2018年的32%提升至2026年的86%，彰显全球医药产业对RNAi技术的热情。中国创新药企业关于小核酸的药物交易亦逐渐活跃。2018年至2026年2月，小核酸药物境外交易数量占82%，中国相关力量也占据一席之地，其中境内交易占9%，license-in占6%，值得注意的是license-out已有近10笔。未来随中国小核酸创新药公司管线逐渐成熟，相关交易数量亦有望持续增多。凭借其成药性强、成功率高，核酸药物的BD亦多处于早期阶段。2018.01-2026.02期间，全球小核酸药物交易时处于临床II期及更早期的约占86%,处于临床前的小核酸药物占比更是达到60%。 2.5. 不同疾病场景，siRNA药物商业化节奏有所差异给药频率、疾病特征与支付价格，是影响siRNA药物商业化爬坡节奏的关键因素。在ATTR领域，siRNA药物Amvuttra对Tafamidis的替代速度十分突出；而在市场关注度更高的降脂赛道，Inclisiran对传统他汀类药物的渗透则更为平缓。我们认为，给药便利性是重要影响因素，而疾病特征、患者需求与支付环境，同样决定了产品的市场放量节奏。高未满足需求驱动下，ATTR赛道的创新药普遍展现出良好的商业化潜力。ATTR疾病整体生存期较短，其中ATTR-CM患者确诊后的中位生存期仅2.5-3.5年。在Tafamidis上市前，临床存在显著的未被满足需求，因此即便其为每日一次的口服制剂，销售爬坡速度依然较快：2019年5月ATTR-CM适应症在美国上市后，2025年全球销售额已达到63.8亿美元。而Amvuttra凭借每季度一次皮下注射的便利性，以及可逆转疾病进程的差异化疗效，上市后同样实现了快速增长：2025年3月在美国获批ATTR-CM适应症后，当年销售额即达23.14亿美元，爬坡表现亮眼。从支付端来看，尽管Amvuttra年治疗费用（47.7万美元/年）高于Tafamidis（19.5万美元/年），但二者均在医保覆盖范围内，患者实际负担可控。整体而言，Tafamidis已实现稳定放量，Amvuttra则展现出较强的追赶势头。慢病场景下，降脂赛道的市场格局更为成熟，新品渗透节奏相对平缓。高血脂作为需要长期管理的慢性病，他汀类药物凭借价格低廉、疗效稳定的特点，已成为临床基石用药。PCSK9单抗依洛尤单抗虽以每两周一次皮下注射提升了用药便利性，但因价格较高，整体爬坡速度相对温和。PCSK9siRNA药物Inclisiran将给药频率进一步降低，首次给药及第3个月给药后，可实现每半年一次的长期给药，便利性优势显著；但受限于价格因素与慢病患者的长期用药习惯，其市场渗透节奏相较于Amvuttra在ATTR领域的表现更为平缓。 3. 风险提示技术转化不及预期，后续临床试验失败风险。以上内容节选自国泰海通政策和产业研究院已发布的报告：《递送破局，范式革新，加速推动成药革命——siRNA药物深度报告（一）》报告发布时间：2026年04月27日报告作者：张拓(分析师)，登记编号：S0880523090003 丁丹(分析师)，登记编号：S0880514030001 如需获取全文，请联系国泰海通政策和产业研究院、国泰海通对口机构销售。国泰海通政策和产业研究院国泰海通政策和产业研究院立足国家战略全局与全球竞争格局，对外致力于打造具有行业引领力与重要影响力的高端智库，面向政府、企业与机构投资者，提供前瞻性政策研判、深度产业洞察与国别研究支撑，服务国家治理现代化与产业体系升级，支撑高质量发展与高水平对外开放；对内强化“投研—投资—投行”协同联动，强化研究引领与业务赋能，推动研究成果向公司综合服务能力与协同优势高效转化，巩固拓宽公司市场竞争护城河。重要提醒本订阅号所载内容仅面向国泰海通证券研究服务签约客户。因本资料暂时无法设置访问限制，根据《证券期货投资者适当性管理办法》的要求，若您并非国泰海通证券研究服务签约客户，为保证服务质量、控制投资风险，还请取消关注，请勿订阅、接收或使用本订阅号中的任何信息。我们对由此给您造成的不便表示诚挚歉意，非常感谢您的理解与配合！如有任何疑问，敬请按照文末联系方式与我们联系。法律声明本公众订阅号为国泰海通证券股份有限公司(以下简称“国泰海通证券”) 政策和产业研究院依法设立、独立运营的唯一官方订阅号。其他机构或个人在微信平台上以国泰海通证券政策和产业研究院名义注册的，或含有与国泰海通证券政策和产业研究院品牌名称相关信息的其他订阅号均不是国泰海通证券政策和产业研究院官方订阅号。本订阅号不是国泰海通证券研究报告发布平台，本订阅号所载内容均来自于国泰海通证券政策和产业研究院已正式发布的研究报告，如需了解详细的证券研究信息，请具体参见国泰海通证券政策和产业研究院发布的完整报告。在任何情况下，本订阅号的内容不构成对任何人的投资建议，国泰海通证券也不对任何人因使用本订阅号所载任何内容所引致的任何损失负任何责任。本订阅号所载内容版权仅为国泰海通证券所有，国泰海通证券对本订阅号保留一切法律权利。订阅人对本订阅号发布的所有内容(包括文字、影像等)进行复制、转载的，需注明出处为“国泰海通研究”，且不得对本订阅号所载内容进行任何有悖原意的引用、删节和修改。

siRNA临床1期引进/卖出核酸药物临床申请

2026-04-25

·今日头条

脂质 vs. 聚合物：两大RNA递送平台大比拼

引言本文系统梳理了脂质纳米颗粒（ LNPs ）与聚合物纳米颗粒（ PNPs ）作为 RNA 递送平台的发展历程、核心优势与关键瓶颈，重点探讨了 LNPs 凭借模块化设计、规模化生产能力和监管成熟度成为当前 RNA 递送 “ 金标准 ” 的深层原因，同时分析了 PNPs 在可控释放、核内递送、非肝靶向及降低免疫原性等方面的独特潜力。文章还从多个视角，深入讨论了 RNA 递送技术面临的靶向性不足、内体逃逸效率低、炎症反应与重复给药障碍等共性挑战，并对杂化纳米系统、主动 / 内源性靶向策略及下一代 RNA 疗法（如环状 RNA 、体内 CAR-T ）的临床转化前景进行了展望。 RNA 疗法要发挥作用，必须将治疗性 RNA 高效、安全地递送到靶细胞内部，但由于 RNA 分子量大且带负电，难以自主穿过细胞膜，因此递送系统不可或缺。在众多非病毒载体中，脂质纳米颗粒（ LNPs ）和聚合物纳米颗粒（ PNPs ）各有优劣，形成了领域内长期存在的 “ 两难选择 ” 。目前 LNPs 是临床应用最成熟的 RNA 递送平台，这得益于新冠疫苗的成功推广以及数十年的研究积累。现代 LNPs 由可离子化脂质、辅助脂质、甾醇和 PEG 脂质四部分构成，其中可离子化脂质是实现高效包载与内体逃逸的关键，其发现使递送效率提升了上千倍。相比之下， PNPs 受到的关注较少。这类载体利用带正电的聚合物（如聚乙烯亚胺）压缩 RNA 形成纳米粒，但正电表面易吸附血清蛋白，且部分聚合物存在细胞毒性问题。不过，聚合物化学结构的高度可调性使其在可控释放、核内递送、非肝靶向等方面展现出独特潜力，有望弥补 LNPs 的不足。本文汇集了 Michael Mitchell 、 Dan Peer 、 Yvonne Perrie 、 Daniel Siegwart (UTSW) 和 María José Alonso 五位 RNA 递送领域顶尖专家的观点，深入探讨两类平台的技术挑战、应用前景与未来发展方向。 v RNA 递送的里程碑历程 LNP 在 RNA 递送中的卓越效果源于数十年脂质体研究的积累，是对早期磷脂囊泡系统的重要改进。该领域的真正转折点是 2018 年 FDA 批准 Onpattro （首款 siRNA 疗法，治疗 hATTR 淀粉样变性），证明了静脉注射 RNA 递送在人体可行，也为后续 LNP 系统奠定了基础。 2019 年 Givlaari （ GalNAc-siRNA 偶联物）获批，标志着聚合物递送方向的转变，虽然仍靶向肝脏。此后又批准了 Oxlumo 、 Leqvio 和 Amvuttra ，但 GalNAc 偶联物仍是目前唯一获批的聚合物 RNA 平台。 2020-2021 年，新冠 mRNA 疫苗（ Comirnaty 、 Spikevax ）全球大规模使用，将 RNA 递送从罕见病扩展到人群免疫。 2024 年 Moderna 的 RSV 疫苗 mRESVIA 获批， 2025 年下一代新冠疫苗 mNEXSPIKE 获批。同时， RNA 疗法进入更多领域： mRNA 癌症疫苗（ V940 治疗黑色素瘤、肺癌）进入 III 期； CRISPR-Cas9 编辑器（ NTLA-2001 ）进入 III 期；碱基编辑药物 VERVE-102 进入 I 期； 2025 年 3 月首款环状 RNA LNP 药物（ RXRG001 ）完成首次人体给药； 2025 年 5 月首款体内 CAR-T 疗法（ CPTX2309 ）启动 I 期试验，通过 LNP 表面偶联抗 CD8 抗体实现 T 细胞靶向。（图 1 ）受访专家一致认为，过去十年是 RNA 递送最具影响力的时代，深刻改变了临床治疗策略。图 1. RNA 递送旅程中的主要里程碑 v 让脂质纳米颗粒成为首选的 RNA 载体的原因所有专家一致认为， LNP 在 RNA 递送中优于 PNP 并非源于某一项突破，而是数十年研究积累、良好的物理和监管特性、快速的生产可扩展性以及广泛社区参与的共同结果。 Mitchell 指出， LNP 的模块化是其适应性的关键：更换不同 RNA“ 货物 ” 时只需调整各组分摩尔比，无需重新设计整个纳米粒，这简化了研发流程。相比之下，聚合物更换 RNA 往往需要合成全新结构，增加了复杂性。 Peer 补充， PNP 面临包封效率低和化学变异性大的问题，每种聚合物可能需要不同的制剂策略，且缺乏脂质领域已有的分析框架和监管信心。虽然聚合物在非肝靶向等场景仍有潜力，但作为临床平台需要更长时间成熟。 Perrie 则持平衡观点，认为两种系统各有优劣，均具潜力。在可扩展性方面， Siegwart (UTSW) 回忆 2010 年代末业界曾质疑 LNP 能否大规模生产，但新冠疫苗超 60 亿剂的全球交付证明了其可行性，这得益于乙醇稀释法和连续流制造工艺的简洁性。 Alonso 提到，这种 “ 非常干净且相对容易 ” 的生产流程已帮助部分非洲和亚洲国家建立了本地疫苗生产设施。而 PNP 尚未优化出类似的大规模工艺。此外，全球数以百万计的研究人员使用 LNP ，形成了优化与应用的良性循环。 Peer 强调，监管机构对脂质系统已有充分熟悉，在安全性、药效和 CMC 数据方面有明确预期，而聚合物尚未积累同等经验。 Alonso 补充，许多聚合物尚未进入临床试验，毒性问题也未解决，短期内在临床验证方面处于劣势。图 2 总结了 LNP 成为首选的 RNA 载体相对于 PNP 的关键特征。图 2. 使 LNP 成为首选 RNA 载体的关键特征 v 注意聚合物的环境： LNPs 并非一刀切尽管 LNP 在 RNA 递送和临床转化中占据主导（目前有超过 200 项临床试验），所有受访专家均认为这并不代表聚合物递送系统的终结。聚合物反而可能在 LNP 不擅长的领域找到自己的定位，提供独特优势。未来核酸递送不会由单一平台主导，而是包含 LNP 、 PNP 甚至其他材料的多样化工具箱。 PNP 当前并非 “ 不如 ”LNP ，而是需要更多时间、优化以及与适应症的精准匹配。 LNP 的主要局限之一是无法实现持续释放，其本质是 “ 暴释 ” 系统，适合疫苗或短期基因沉默，但对长期治疗并不理想。而聚合物的降解动力学可被精确调控，实现刺激响应释放和可控的胞质递送。毒性是 LNP 的另一大问题：可离子化脂质具有免疫原性和炎症风险，会升高 IL-6 、 TNF-α 等细胞因子水平。这为聚合物化学提供了机会，可通过设计更少反应基团、引入可降解结构来改善安全性。此外， LNP 中常用的 PEG 脂质可能诱导抗 PEG 抗体，影响重复给药效果。聚合物化学家可以探索替代 PEG 的亲水聚合物（如聚噁唑啉、两性离子聚合物、聚肌氨酸等）。 LNP 固有的免疫原性在单次疫苗中可接受，但在慢性治疗中难以耐受。理想的递送平台应 “ 免疫沉默 ” ，即使重复给药也几乎不引起全身反应。 LNP 将 RNA 释放至胞质，适用于 mRNA 和基因编辑，但对于需要核递送的策略（如基因插入疗法）效果有限。聚合物可通过设计增强核摄取或多区室递送。此外， PNP 具有更大的设计灵活性，可开发为单组分纳米粒，简化生产。例如聚离子复合物胶束已用于 siRNA 递送。在储存稳定性方面，许多聚合物可冻干成干粉，货架期更长，而 LNP 通常依赖冷链（尽管冻干可行但成本高且未商业化）。图 3 总结了 PNP 在未来 RNA 递送中的主要机遇。图 3. PNP 相较 LNP 在 RNA 递送中应用的主要机遇当前从实验室转化到临床的考量与挑战 v 肝脏以外的靶向性目前 LNP 经静脉注射后主要富集于肝脏，因此领域内正发展多种策略以实现肝外靶向。主动靶向和內源靶向是最受关注的两类方法。主动靶向是在纳米粒表面修饰配体（如叶酸、多肽、抗体等），与靶细胞受体特异性结合。然而一项涉及 57 个数据集的荟萃分析显示，主动靶向的递送效率仅为 0.9% 。 Mitchell 、 Peer 、 Alonso 等团队分别开发了针对肿瘤、脑、白细胞等的 LNP 表面修饰策略。但 Perrie 指出，尽管主动靶向研究已超过 50 年，至今尚无一款主动靶向纳米药物获批。主要原因之一是蛋白冠的形成 —— 纳米粒进入血液后吸附血浆蛋白，严重干扰配体 - 受体识别。蛋白冠的组成存在显著种属差异，动物模型结果难以直接外推至人类。尽管如此， Peer 仍对主动靶向持乐观态度，特别是 Capstan Therapeutics 已启动基于 CD8 抗体靶向 LNP 的体内 CAR-T 临床试验，他认为抗体或其片段作为靶向配体具有安全性和偶联化学成熟度上的优势。內源靶向则利用纳米粒表面天然形成的蛋白冠作为 “ 內源身份 ” ，通过蛋白冠与细胞受体的相互作用实现组织富集。 Siegwart 团队在聚合物和脂质领域均有探索，其中最具代表性的是选择性器官靶向（ SORT ） LNP ：在传统 LNP 中加入第五种脂质组分（通常为季铵脂质），通过调节其比例可改变 pKa 和蛋白冠特性，从而将 mRNA 表达从肝脏定向引导至脾、肺、肾或骨髓。 Peer 和 Mitchell 团队也分别通过设计可离子化脂质的头尾连接段、脂质骨架修饰等策略，实现了肺、脾、骨、免疫细胞等趋向性。 Mitchell 还发现脾脏趋向的 LNP 可在怀孕小鼠中递送至胎盘，用于治疗子痫前期。 Siegwart 指出，內源靶向器官富集效率高但细胞特异性不足，而主动靶向细胞特异性更高但总递送效率低。 Perrie 认为，蛋白冠的形成不可避免，未来方向可能是将主动与內源靶向结合，通过研究并利用蛋白冠中的关键蛋白来指导更精准的递送。 v 机制理解 Alonso 和 Siegwart 均强调，深入理解递送系统在细胞外和细胞内的作用机制至关重要。目前对于聚合物系统如何包载和释放不同 RNA （尤其是溶解性或电荷特性不佳的 RNA ），知识仍然有限。 Siegwart 指出，核酸疗法的胞内运输通路研究数据匮乏且常相互矛盾，而内体逃逸始终是 NP 介导 RNA 递送的主要瓶颈。研究表明，经 LNP 递送的 RNA 中仅约 1–4% 能够成功从晚期内体逃逸至胞质。这迫切要求设计新的纳米材料（如可离子化脂质或聚合物）以更高效地促进内体逃逸。为此， Siegwart 团队开发了含可降解连接子的新型脂质以及对阳离子聚合物进行两性离子磷脂化修饰， Mitchell 团队则创制了一类支化可离子化脂质，均在不同模型中提高了内体逃逸效率和基因编辑效果。尽管 siRNA 和 mRNA 的作用靶点在胞质，但质粒 DNA 、基因修复供体模板等核酸形式需要递送至细胞核才能发挥作用。 Siegwart 认为，如何设计递送系统以绕过内体捕获并高效进入细胞核，是当前面临的主要转化挑战。这一领域的突破有望释放基因插入和基因组编辑疗法的全部潜力，显著改善治疗效果。 v 难以触及组织的解决方案 Alonso 指出，静脉注射后实现肝、脾、肺以外组织的 RNA 递送仍面临多重生物学屏障。 Siegwart 认为局部递送在治疗难治性组织中具有前景，可减少全身暴露。 Mitchell 强调心脏和大脑尤其困难，血脑屏障是神经系统递送的主要障碍。针对大脑， Alonso 看好鼻内、脑实质内、脑室内和鞘内等替代给药途径。其团队开发的鼻内递送系统（可离子化脂质纳米乳、脂 - 聚合物纳米胶囊）能产生强效 T 细胞应答并深入大脑海马区；脑实质内给药的离子化纳米载体则具有高扩散性和神经元选择性转染能力。 Mitchell 团队通过脑室内注射 LNP 成功转染神经元群体。此外， Alnylam 正在开展鞘内注射 siRNA 脂质疗法治疗 tau 蛋白病的 II 期试验，证明核酸可通过脑脊液到达脑组织。除区域给药外，微泡增强聚焦超声可无创、可逆地开启血脑屏障，使静脉注射的 LNP 或 PNP 进入脑实质，实现神经元和胶质细胞的空间可控转染。尽管如此，脑靶向 RNA 递送仍需漫长而严谨的转化研究。 Mitchell 团队还探索瘤内注射作为局部递送途径，其目的不仅是直接杀伤肿瘤，更在于诱导肿瘤细胞裂解、释放抗原并被抗原呈递细胞摄取，从而激发全身性抗肿瘤免疫应答，发挥类似治疗性疫苗的作用。总体而言， RNA 递送系统的给药途径决定了制剂设计，例如 LNP 中可离子化脂质的选择需适配其所处的特定生物学微环境。 v 改善毒性特征、反应持续时间及可重复性随着 RNA 递送系统从局部走向全身给药，安全性和重复给药能力成为核心关注点。 Alonso 强调需深入理解毒性谱，尤其是剂量依赖性效应。当纳米粒平台扩展至自身免疫病、神经系统疾病等非癌症适应症时，安全性要求更高。 Peer 类比疫苗开发，指出用于健康个体的疗法需极高的耐受性，例如自身免疫病中的 CAR-T 临床试验必须设定严格的安全基准。 Mitchell 认为下一代 LNP 应兼具高活性和良好耐受性，从而覆盖疫苗以外的广泛治疗应用。当前 LNP 的另一关键局限是：其诱导核酸释放所需的短暂内体破坏过程本身可触发炎症， Siegwart 将此列为下一代开发的重点。 Peer 指出，随着靶向策略（尤其是配体功能化纳米粒）的兴起，需增加额外的安全性研究 —— 化学偶联步骤必须彻底评估，避免残留交联剂或非预期反应引发有害生物效应。部分配体可能意外激活受体介导的信号通路，在敏感适应症中须加以规避。疗效持续时间直接影响毒性风险和重复给药需求。 Siegwart 认为基因编辑尤其有前景：肺靶向 LNP 在临床前工作中实现了动物终生有效的突变修复。 Alonso 强调，疗效持久性不仅取决于载体系统，也与 RNA 本身的化学修饰密切相关。 Peer 指出， Intellia 和 Verve 等公司的后期试验已使用 LNP 单次全身递送基因编辑器至肝脏，实现持久编辑（如治疗 hATTR 淀粉样变性或永久敲低 PCSK9 以降低 LDL 胆固醇），标志着 RNA 基因组编辑从概念走向临床现实。 v 新型 RNA 形式的解决方案及标准化 Perrie 团队探索了自扩增 RNA （ saRNA ），它能在远低于常规 mRNA 的剂量下实现高蛋白表达，因此特别适用于疫苗及需要持续蛋白表达的场合。 Alonso 认为，虽然不同 RNA 之间的制剂技术不能直接套用，但对 RNA 递送专家而言，在不同 RNA 类型间切换相对简单。不过 Perrie 指出， saRNA 链更长、结构更脆弱，制剂难度和成本更高。克服这些障碍将推动 saRNA 成为下一代核酸平台。此外， saRNA 等新型 RNA 需要专门设计的纳米载体来解决稳定性、高效包封和大规模生产等问题。 Perrie 在制造领域做了大量工作，系统研究了相比例、混合速度、缓冲液摩尔浓度、低成本微流控混合器、关键质量属性的预测边界以及正交分析流程等参数，为 RNA 纳米制剂的成功开发奠定了实践基础。除了针对新型 RNA 优化制剂， Peer 强烈呼吁纳米医学领域亟需建立更统一的标准化框架，涵盖制剂、表征和临床前评价。与单抗等生物制剂的成熟体系不同，纳米颗粒系统变异性大，影响重现性和监管审批。标准化工作应跨越材料类型（脂质或聚合物），既包括物理表征也涵盖生物学性能。 Perrie 强调，这种旨在保障质量、安全性和有效性的协调统一，最好通过全球合作来实现。以往包括多作者合著在内的多项工作已为此奠定基础，但仍需更广泛地落地实施。 v RNA 递送系统的可持续发展提高可及性与全球公平性是另一关键目标。 Alonso 强调需要开发适合黏膜（尤其是鼻腔）给药的无针制剂，这对资源匮乏地区尤为重要。 Perrie 进一步倡导分散式、模块化的生产模式，以降低成本并支持本地疫苗生产，并展望未来能按需在患者附近生产个性化 RNA 癌症疗法，从而减轻物流和环境负担。 RNA 递送的困境：分开还是联合？全球已接种超过 130 亿剂 mRNA 新冠疫苗， RNA 递送系统证明了其驱动大规模临床影响的能力。从罕见病的靶向疗法起步，如今已重新定义多个疾病领域的治疗格局。 Mitchell 和 Alonso 预计，应用将超越新冠，扩展到流感、 HIV 等传染病疫苗及肿瘤领域。 Mitchell 特别看好个性化癌症疫苗（利用患者特异性肿瘤新抗原）， Alonso 则强调 RNA 疗法在自身免疫病中的潜力， Mitchell 团队还在探索用 LNP 进行体内 T 细胞重编程以规避体外 CAR-T 的复杂性。 Peer 指出非编码基因组具有巨大未开发潜力，随着对其调控元件的理解加深，新的治疗策略将应运而生。为满足多样化治疗需求，递送技术必须同步进化。专家们一致认为 LNPs 和 PNPs 都将发挥重要作用，而结合两者优势的杂交策略有望加速发展。 Alonso 团队已积极研究脂 - 聚合物杂化纳米胶囊，为下一代高效、可调的 RNA 疗法提供了有前景的平台。尽管目前只有 GalNAc-siRNA 偶联物这一种 PNP 产品获批上市，但 PNP 当前的处境恰如 2018 年的 LNP—— 正处在迈向更广泛临床转化的前夜。 RNA 递送的未来不会是 LNPs 取代 PNPs ，而是互补共存的格局， PNPs 填补关键空白，共同释放下一代 RNA 疗法的全部潜力。【作者】 Cláudia Martins ， Michael J. Mitchell ， Dan Peer ， Yvonne Perrie ， Daniel J. Siegwart ， María José Alonso ， Juan Aparicio-Blanco 【期刊】 Drug Deliv Transl Res. 2026 Jan 30. doi: 10.1007/s13346-026-02044-6 【链接】 https://doi.org/10.1007/s13346-026-02044-6 撰写： ZWY; 审核： WR.

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11702 D11708	Givosiran Sodium	J05AB	DB15066

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
急性肝卟啉症	美国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2019-11-20

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
遗传性类卟啉症	临床3期	美国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	日本	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	澳大利亚	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	保加利亚	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	加拿大	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	丹麦	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	芬兰	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	法国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	德国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	意大利	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


JPRN-jRCT2071200074 (Pubmed) 人工标引	N/A	急性肝卟啉症	10	givosiran	廠鑰範鬱壓願壓鏇衊蓋(製鬱選鑰蓋憲製獵構廠) = showed symptomatic improvement in eight participants 願衊夢壓鏇糧範簾夢糧 (積選範繭夢壓夢範蓋壓 ) 更多	积极	2025-05-02
NCT02949830 (CTgov)	临床1/2期	急性间歇性卟啉病	16	Givosiran	膚網醖鏇鬱鬱簾選醖壓 = 鹽艱構願壓網鏇鏇鏇齋範淵繭壓窪醖繭餘窪衊 (簾鏇範獵襯顧築醖簾膚, 積製鹹糧鹽顧遞繭膚蓋 ~ 選鬱鬱鏇簾獵醖鹽範糧) 更多	-	2024-03-12
NCT03338816 (ENVISION, Pubmed \| Liver Int) 人工标引	临床3期	急性肝卟啉症	94	Givosiran Sodium	選願選齋願獵餘鏇鏇蓋(糧簾鏇簾餘獵築製鏇鬱) = 窪壓觸願簾鏇築顧鏇窪齋築鬱願願夢醖繭艱餘 (簾鹽夢壓遞衊窪醖製鹽 ) 更多	积极	2021-10-30
NCT03338816 (ENVISION, Pubmed \| Liver Int) 人工标引	临床3期	急性肝卟啉症	94	Placebo+Givosiran Sodium	選願選齋願獵餘鏇鏇蓋(糧簾鏇簾餘獵築製鏇鬱) = 廠觸築鬱淵淵鹽選簾遞齋築鬱願願夢醖繭艱餘 (簾鹽夢壓遞衊窪醖製鹽 ) 更多	积极	2021-10-30
NCT03338816 (ENVISION, UEGW2021) 人工标引	临床3期	急性肝卟啉症	94	Continuous givosiran (DB period, 0-6 months)	鬱觸觸構壓鏇觸夢顧餘(齋餘蓋蓋衊襯夢蓋淵夢) = 選廠齋觸壓觸淵淵鑰鹹鹽遞築醖簾蓋襯壓襯遞 (齋醖繭積積蓋鹽蓋艱積 ) 更多	积极	2021-10-02
NCT03338816 (ENVISION, UEGW2021) 人工标引	临床3期	急性肝卟啉症	94	Placebo crossover group (DB period, 0-6 months)	鬱觸觸構壓鏇觸夢顧餘(齋餘蓋蓋衊襯夢蓋淵夢) = 鹽淵糧願衊顧顧齋艱壓鹽遞築醖簾蓋襯壓襯遞 (齋醖繭積積蓋鹽蓋艱積 ) 更多	积极	2021-10-02
EASL2020	临床1/2期	急性间歇性卟啉病 5-aminolaevulinic acid synthase 1 (ALAS1)	-	Givosiran	鹽選築膚醖網廠夢顧顧(繭鑰遞範餘積製餘夢願) = 鹽壓齋遞遞範範製膚夢襯獵壓襯構壓觸築壓構 (蓋膚簾選壓齋壓衊鹽遞 ) 更多	-	2020-08-27
NCT03338816 (ENVISION, Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床3期	急性间歇性卟啉病	94	Givosiran	網憲觸憲積網淵醖鬱繭(鹽夢鏇觸網窪餘選鑰構) = 廠鹹衊築鹹觸網鬱積夢範構積鏇鑰夢鑰願憲鹽 (範齋膚廠鹹鏇獵淵鑰網 )	积极	2020-06-11
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NCT03338816 (ENVISION, CTgov)	临床3期	急性肝卟啉症 \| 多样性卟啉病 \| 急性间歇性卟啉病 ... 更多	94	Placebo+Givosiran (Placebo/Givosiran)	糧壓蓋艱積窪淵願憲艱(窪鏇鬱鹹積鏇糧膚範壓) = 網觸鬱餘簾衊願選襯糧鬱鹹窪夢廠製積壓範顧 (網顧構餘鏇壓鹹鏇獵簾, 糧襯蓋鹽淵網選衊夢壓 ~ 糧醖醖遞範願壓鹹淵廠) 更多	-	2020-02-11
NCT03338816 (ENVISION, CTgov)	临床3期	急性肝卟啉症 \| 多样性卟啉病 \| 急性间歇性卟啉病 ... 更多	94	Placebo+Givosiran (Givosiran/Givosiran)	糧壓蓋艱積窪淵願憲艱(窪鏇鬱鹹積鏇糧膚範壓) = 膚鹽餘鏇蓋製觸鑰製鹽鬱鹹窪夢廠製積壓範顧 (網顧構餘鏇壓鹹鏇獵簾, 簾窪製鏇繭壓糧齋網鹽 ~ 網蓋夢鬱鏇獵艱淵顧遞) 更多	-	2020-02-11
EAN2019	临床1/2期	ALAS1	-	Givosiran 2.5 mg/kg	衊獵齋鏇糧簾積糧網襯(積淵糧鏇製廠淵鏇觸鹽) = 築築蓋襯鏇夢醖築糧廠鹽築憲廠選壓觸顧廠膚 (觸鑰繭繭獵鏇觸構繭鹽 ) 更多	积极	2019-06-27
NCT02452372 (Pubmed \| N Engl J Med)	临床1期	急性间歇性卟啉病 ALAS1 messenger RNA \| delta aminolevulinic acid \| porphobilinogen	-	Givosiran	願壓糧鬱鹹襯醖壓鬱選(遞製積窪淵願簾鑰齋顧) = 衊鹽膚構繭鬱構淵餘鹽壓簾膚簾積鑰築襯鏇觸 (觸糧獵遞窪襯選夢獵簾 )	-	2019-02-07
EAN2018	N/A	急性间歇性卟啉病	-	Givosiran 2.5mg/kg	鬱糧繭顧顧繭鏇廠艱積(鹽選餘淵廠壓鏇鬱醖顧) = One unexpected serious adverse event (SAE; hypersensitivity) related to Givosiran occurred 夢醖觸獵淵獵壓窪選窪 (顧顧鬱顧襯鹹顧網鏇願 ) 更多	-	2018-06-14