A Drug-Drug Interaction Study to Investigate the Effect of Givosiran on the Pharmacokinetics (PK) of Midazolam, Caffeine, Losartan, Omeprazole, and Dextromethorphan in Patients With Acute Intermittent Porphyria (AIP) Who Are Asymptomatic High Excreters (ASHE)

The purpose of this study is to evaluate the effect of givosiran on the pharmacokinetics of the 5-probe cocktail of midazolam, caffeine, losartan, omeprazole, and dextromethorphan, and their metabolites, in asymptomatic patients with Acute Intermittent Porphyria.

开始日期2018-04-26

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

NCT03338816

/ Completed临床3期

ENVISION: A Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Multicenter Study With an Open-label Extension to Evaluate the Efficacy and Safety of Givosiran in Patients With Acute Hepatic Porphyrias

The purpose of this study is to evaluate the effect of subcutaneous givosiran (ALN-AS1), compared to placebo, on the rate of porphyria attacks in patients with Acute Hepatic Porphyrias (AHP).

开始日期2017-11-16

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

100 项与 Givosiran Sodium 相关的临床结果

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100 项与 Givosiran Sodium 相关的转化医学

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100 项与 Givosiran Sodium 相关的专利（医药）

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项与 Givosiran Sodium 相关的文献（医药）

2025-10-01·ANALYTICA CHIMICA ACTA

Identification of oligonucleotide drug impurities using heart-cutting two-dimensional liquid chromatography-tandem mass spectrometry (2D-LC-MS/MS)

Article

作者: Gao, Lu ; Feng, Hongru ; Li, Wangyu ; Liao, Jiancong ; Zhou, Shiwen ; Tang, He ; Pan, Yuanjiang ; Yang, Xihe

BACKGROUND:

Oligonucleotide-based drugs have gained significant attention as a promising class of therapeutics due to their precise ability to regulate gene expression. However, the presence of impurities in these drugs can compromise their safety, efficacy, and stability. Therefore, the identification and detailed analysis of these impurities are crucial. Traditional methods may struggle to detect subtle impurities, such as oxidation and hydrolysis products, which necessitate the development of more advanced and reliable analytical techniques for oligonucleotide therapeutics.

RESULTS:

In this study, we introduce a novel analytical method that combines heart-cutting two-dimensional liquid chromatography (2D-LC) with tandem mass spectrometry (MS/MS) to effectively separate, analyze, and identify impurities in oligonucleotide-based drugs. The first dimension utilizes anion exchange chromatography (AEX) to separate oligonucleotides based on their negative charge, while the second dimension employs reverse ion-pair chromatography (RIPC) for further purification and compatibility with mass spectrometry. This 2D-LC-MS/MS approach provides a sensitive and accurate means of identifying and quantifying impurities, including oxidation and hydrolysis products. The method was applied to two RNA interference (RNAi) drugs, Givosiran and Patisiran, where 3 and 20 impurities were identified, respectively. Additionally, sequencing analysis using data-dependent acquisition (DDA-MS/MS) enabled the determination of the molecular weight and structural characteristics of these impurities, offering a comprehensive and detailed view of the impurity profiles.

SIGNIFICANCE:

This novel heart-cutting 2D-LC-MS/MS method offers a significant advancement in the analysis of impurities in oligonucleotide-based therapeutics. It provides high sensitivity, enabling the identification of subtle impurities that are often challenging to detect. By applying this technique to RNAi drugs, we demonstrate its potential to enhance the safety, efficacy, and stability of oligonucleotide-based therapies, making it a valuable tool for the pharmaceutical industry.

2025-09-19·Cureus Journal of Medical Science

Neurovisceral Syndrome in a Patient with Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: A Confirmed Case of Variegate Porphyria

Article

作者: Awais, Kashaf Ad Duja ; Fatima, Iraj ; Shaharyar, Maheen ; Sehbai, Aasim ; Tareen, Ali Awais Khan

Variegate porphyria (VP) is a rare disorder presenting with cutaneous, neurological, and systemic symptoms. We report a 53-year-old man initially hospitalized for a depressive episode, during which blistering lesions and facial flushing were noted. He was misdiagnosed and treated for cellulitis and contact dermatitis without improvement. Repeated misdiagnoses led to extensive autoimmune, infectious, and hematologic workup, revealing coexisting monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Over the following months, he developed abdominal pain, mood swings, cognitive impairment, neuropathy, orthostatic symptoms, and weight loss, raising suspicion for porphyria. A 24-hour urine panel revealed elevated porphobilinogen (PBG), delta-aminolevulinic acid (ALA), coproporphyrin I and III, heptacarboxyl porphyrins, and mildly elevated uroporphyrins, confirming VP. Treatment with hemin caused thrombophlebitis and was discontinued. He was transitioned to Givosiran, resulting in symptom control and no further flares. This case reinforces the need to consider rare metabolic disorders in unexplained multisystem presentations and highlights the role of enzyme-targeting therapy when conventional treatment is not tolerated.

2025-06-10·ANALYTICAL CHEMISTRY

Differential Protein Precipitation-Based GalNAc-siRNA Sample Preparation with LC/MS Method Development Workflow in Plasma

Article

作者: Dong, Linlin ; Kim, Youngjae ; Zhang, Ting Ting ; Qian, Mark G. ; Sugimoto, Hiroshi

Liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS) plays a crucial role in the quantification of small interfering RNAs (siRNAs) in biological matrices. However, the recovery of siRNA from complex biological matrices remains a significant challenge. Focusing on liver-targeted N-acetylgalactosamine (GalNAc)-siRNA conjugates, the primary extraction methods currently used are solid-phase extraction (SPE) and hybridization. While both methods have advantages, SPE recovery can vary depending on the analyte and is costly, whereas the hybridization method requires specific reagents, limiting its applicability. To address these challenges, we developed a novel extraction method for LC/MS bioanalysis of GalNAc-siRNA. Our innovative approach uses a differential protein precipitation method with an optimized organic solvent mix to remove large, high-abundance plasma proteins as precipitates while preserving the GalNAc-siRNAs in the liquid phase. The workflow was optimized to identify the most intense MS/MS transitions, and LC-MS/MS parameters were fine-tuned using high-resolution Orbitrap and QTRAP hybrid mass spectrometers for the highly sensitive detection of targeted siRNA molecules. This approach achieved a lower limit of quantification in the single-digit ng/mL range for four FDA-approved GalNAc-siRNAs (Givosiran, Lumasiran, Inclisiran, and Vutrisiran) and a major Givosiran metabolite, AS(N-1)3'. The applicability of this approach was successfully demonstrated by analyzing plasma samples from an in vivo rat study involving three molecules (Givosiran, Givosiran AS(N-1)3', and Inclisiran). This method is straightforward, robust, highly sensitive, and cost-effective and should be readily adaptable for the bioanalysis of diverse GalNAc-siRNAs and, potentially, for late-stage sample analyses.

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项与 Givosiran Sodium 相关的新闻（医药）

2025-11-27

·中生药协

行业资讯 | 全球第八款siRNA药物Plozasiran获批，每三个月注射用于治疗家族性乳糜微粒血症！

前言 2025年11月18日，Arrowhead Pharmaceuticals公司宣布，其研发的Plozasiran（商品名：Redemplo，中文名：普乐司兰钠注射液）正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市[1]。Plozasiran是全球首款获批准用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的小干扰RNA（siRNA）药物。该药物基于Arrowhead公司独有的TRiM™平台开发，患者仅需每三个月进行一次皮下注射，便可在居家环境中完成给药，极大提升了治疗便利性。在定价方面，该药物的年度批发采购成本（WAC）定为6万美元，并采用“统一价格”策略。此次批准也是Arrowhead公司首款获得FDA上市许可的药物，标志着该公司正式迈入商业化发展阶段，成为其创新药物研发历程中的重要里程碑。图1 FDA官网图2 Redemplo®的上市包装图源：Arrowhead公司官网 2018-2025年全球获批上市的8款siRNA药物汇总截止2025年11月27日，FDA共批准8款siRNA药物，均是以肝脏靶点相关的疾病为适应症，分别为用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病变的Patisiran和Vutrisiran，治疗急性肝卟啉症的Givosiran，治疗Ⅰ型原发性高草酸尿症的Lumasiran和Nedosiran，治疗高胆固醇血症及混合性血脂异常的Inclisiran，治疗血友病的Fitusiran，治疗家族性乳糜微粒血症的Plozasiran。图3 2018-2025年全球获批上市的8款siRNA药物汇总 Plozasiran结构与剂型处方 Plozasiran的反义链序列为UCACUGAGAAUACUGUCCCGU，正义链序列为ACGGGACAGUAUUCUCAGUGA。Plozasiran核酸序列包含硫代磷酸酯（PS，共6处）、2’-氟（2’F）、2’-甲氧基（2’-O-Me）以及N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）靶向配体等修饰结构，以提高向肝细胞的递送效率。此外，序列中还引入倒置脱碱基残基（invAb）作为帽结构，进一步增强核酸酶抗性。Plozasiran以钠盐形式存在于Redemplo注射剂中，其分子式为C493H611F11N164Na43O311P43S7，相对分子质量约为16563.98Da，具有良好的水溶性。Redemplo注射剂为无菌、无防腐剂的透明溶液，颜色从无色到浅黄色不等，预充于一次性皮下注射器中。每支注射器装量为0.5 mL，内含25 mg Plozasiran（相当于 27 mg Plozasiran钠），辅料为氯化钠和注射用水。图4 Plozasiran结构图源：产品说明书 Plozasiran作用机制与临床研究 FCS是一种罕见的遗传病，大多由单个基因失去功能引起。患者空腹甘油三酯（TG）常高于880mg/dL，容易诱发急性胰腺炎等多种并发症。APOC3是TG代谢的关键调节蛋白，能延缓甘油三酯的分解和清除，使血TG升高。Plozasiran是一种与N-乙酰半乳糖胺（N-Acetylgalactosamine，GalNAc）结合的siRNA，通过RNA干扰机制降解肝脏APOC3的mRNA，减少蛋白合成，从而加速TG清除，帮助血脂回归正常水平。 Plozasiran的疗效已在一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验（NCT05089084）中得到验证。该研究纳入了75名经遗传确诊或临床诊断为FCS的成年患者，所有患者在试验期间均维持低脂饮食（脂肪摄入≤20克/天）[2]。患者以2:1的比例被随机分配，分别接受每三个月一次的皮下注射：25 mg Plozasiran（26人）或体积匹配的安慰剂（25人），治疗周期共12个月。研究的主要疗效终点是第10个月时，患者空腹甘油三酯水平相对于基线的中位百分比变化。结果显示，治疗至第10个月时，25 mg Plozasiran组患者的中位甘油三酯水平较基线显著降低80%，而安慰剂组仅降低17%。两组间中位百分比变化的差异为59个百分点。此外，甘油三酯的降低效果在治疗早期（首月）即可显现，并在整个12个月的治疗期内得以稳定维持，实现了深度且持久的血脂控制。结语 Plozasiran是全球首个靶向APOC3的siRNA药物，其获得美国FDA批准，标志着FCS治疗迎来靶向治疗新时代。该药物通过高效降低APOC3蛋白的表达，从源头上减少TG的蓄积，解决了现有降脂疗法对FCS患者疗效不足的临床难题。此外，Plozasiran采用皮下注射给药，且给药频率较低，有助于提升患者的治疗依从性。此次获批也有望推动APOC3靶向治疗策略在更广泛的血脂异常领域中的探索与应用。目前，Plozasiran已在中国同步提交新药申请，有望尽快获批，以填补国内该领域的治疗空白，为中国FCS患者提供新的治疗选择。与此同时，该药物正在拓展其他血脂相关适应症，包括在严重高甘油三酯血症及混合型高脂血症患者中开展的2期或3期临床研究。部分研究已经完成，已公布的结果提示其在多种类型血脂异常患者中具备良好的治疗潜力。参考资料： [1] FDA官网:https://www.fda.gov/ [2] Watts GF, Rosenson RS, Hegele RA, Goldberg IJ, Gallo A, Mertens A, Baass A, Zhou R, Muhsin M, Hellawell J, Leeper NJ, Gaudet D; PALISADE Study Group. Plozasiran for Managing Persistent Chylomicronemia and Pancreatitis Risk. N Engl J Med. 2025 Jan 9;392(2):127-137. doi: 10.1056/NEJMoa2409368. Epub 2024 Sep 2. PMID: 39225259. 协会近期活动关于协会：中国生化制药工业协会（China Biochemical Pharmaceutical Industry Association），是由中华人民共和国原商业部组建（1991），中华人民共和国民政部登记注册。目前拥有单位会员近500余家，由副会长单位、常务理事单位、理事单位和普通会员单位组成。单位会员主要涵盖生化生物药品生产等多种经济类型的骨干企业（集团）及其相关设备、仪器企业。协会成立了由院士、科研院所、大专院校、研究机构及企业技术人才 600多位专家组成的专家委员会，其中院士专家 40 余位。党的工作领导机关：中央社会工作部独立社团法人资格的全国性非营利性行业社团组织，也是国内唯一的生化生物制药工业行业一级协会。工作联系主要单位：国家药品监督管理局中英文简称：中生药协 CBPIA 核心分支机构： ◆多肽分会（2019年成立） ◆糖类药物分会（2020年成立） ◆重组药物分会（2023年成立） ◆血浆蛋白分会（2025年成立） ◆核酸药物分会（筹备中）生化药品概念：生化药品是指从生物体分离、纯化以及用化学合成、微生物合成或现代技术所得到的用于预防、治疗和诊断疾病的物质。两个基本特点： ◆ 生物体中的基本生化成分或类似物 ◆ 均具有生物活性或生理功能生化药品主要来源于生物体的四类基本有机物质： ◆ 蛋白质类药物：主要包括蛋白质、酶、多肽、抗体、氨基酸及其衍生物、重组疫苗、细胞与基因治疗、血浆蛋白等； ◆ 糖类药物：主要包括多糖、寡糖、单糖等； ◆ 核酸类药物：主要包括核酸、核苷、核苷酸、腺苷及其衍生物等； ◆ 脂类药物：油脂(油、脂肪)和类脂(磷脂、固醇类)总称，主要包括不饱和脂肪酸、多烯酸乙酯、磷脂、胆固醇、胆酸、挥发油、天然色素及辅酶等。入会咨询：固定电话：010-67046276 电子邮箱：chinabpiahyb@163.com

上市批准siRNA

2025-11-27

·老妖胡巴

siRNA药物开发的基本情况

siRNA 药物作为继小分子药物、抗体药物后的第三大类药物，凭借独特作用机制和显著优势，在全球药物研发领域快速崛起，目前其开发呈现出技术日趋成熟、管线不断丰富，但仍面临一定挑战的基本格局。核心优势靶点丰富且特异性强理论上 siRNA 可靶向任何基因，能攻克小分子和抗体药物难以作用的 “不可成药” 靶点，尤其适合罕见遗传病、病毒感染等由特定基因异常引发的疾病。且它直接作用于蛋白质表达上游的 RNA 分子，能精准沉默目标基因，减少对正常细胞的干扰。药效持久且不易耐药 siRNA 药物体内半衰期可按月份计算，远超小分子药物（小时级）和抗体药物（天或周级）。比如诺华的 Leqvio 头三个月给药两次后，后续每六个月给药一次即可管控血脂，大幅提升患者依从性。同时其作用机制不易因补偿通路上调或抗原表达变化产生耐药性，可解决慢病后期耐药难题。研发效率高成熟技术平台可实现模块化开发，像采用 GalNAc 递送系统的平台，能快速推进不同适应症和靶点的药物研发。例如 Alnylam 公司搭建相关平台后，2018 年首款药物上市，4 年内便有 5 款产品获批，临床 I - III 期累计转化率达 66.7%，远高于靶向药和行业平均水平。开发现状商业化成果初显截至目前，全球已有 patisiran、givosiran、inclisiran 等 6 款 siRNA 药物成功商业化。其中 inclisiran（Leqvio）表现亮眼，2021 - 2024 年销售额从 0.12 亿美元增至 7.54 亿美元，2025 年还获批成为高胆固醇血症一线药物，推动 siRNA 药物进入常见病治疗领域。国内方面，DYGY的 HECN30227 等自研 siRNA 药物已获批临床，展现出同类最优潜力；BWZY在2025年授予诺华两款处于早研阶段分子的中国以外权益的选择权，用于治疗重度高甘油三酯血症 (sHTG) 和混合型血脂异常，以及就BW-00112 (ANGPTL3) 产品的优先谈判权。该产品目前在美国和中国处于II期临床试验阶段，后续将由舶望制药主导开展联合用药的临床试验，针对另一款处于临床前研究阶段的siRNA候选药物，产品预计2026年将启动I期临床试验。作为回报，BWZY将获得1.6亿美元的预付款，并可能获得潜在的里程碑和期权付款以及商业销售的分级特许权使用费，总潜在里程碑价值高达52亿美元。研发管线多元化全球约 200 种基于 siRNA 的药物处于临床前或临床研究阶段，适应症从罕见遗传病拓展到心血管疾病、乙肝、癌症等常见病。例如用于治疗动脉粥样硬化斑块的 Olpasiran 进入三期研究，乙肝候选药 RBD1016 推进至二期试验；同时也向肝外组织突破，如治疗阿尔茨海默病的 ALN - APP 通过椎管内给药，治疗干眼症的 Tivanisiran 进入三期临床。企业布局积极全球超 100 家公司涉足 siRNA 领域，30 家左右专注于药物开发。罗氏、诺华等跨国药企通过收购、合作等方式加码布局，如诺华收购相关企业获得 inclisiran 以补强心血管管线；国内企业也加速追赶，DYGY等已构建全链条研发平台，布局超 10 款小核酸管线，涵盖抗感染、肿瘤等多个领域。核心技术瓶颈递送系统难题这是 siRNA 药物开发的核心瓶颈，即三个 “E” 挑战中的 “进入” 和 “逃逸”。裸 siRNA 易被核酸酶降解，且难穿透细胞膜；即便进入细胞，还易被困在内溶酶体中无法发挥作用。目前 GalNAc 偶联、脂质纳米颗粒（LNP）是主流递送技术，前者可靶向肝细胞，后者在全身递送中应用较多，但肝外组织如中枢神经、肺部的高效靶向递送仍待突破。安全性与稳定性问题早期 siRNA 药物因缺乏有效修饰，出现过免疫原性、毒副作用等问题。虽然后续全化学修饰技术改善了稳定性和安全性，但序列优化不当仍可能引发脱靶效应；此外，长期给药的潜在毒性、免疫激活风险等，仍是临床研究需重点验证的内容。比如曾有 GalNAc 递送的 Revusiran 因 III 期试验出现 18 例患者死亡而终止，促使行业反思序列优化与递送革新。未来发展方向递送技术创新探索配体 - siRNA 结合物等新型递送方式，突破肝外组织递送限制，同时提升递送效率、降低毒性。例如肽纳米粒（PNPs）已用于实体瘤治疗的 siRNA 递送研究。联合疗法探索通过 siRNA 与免疫调节剂、其他核酸药物的联合，提升治疗效果。如DYGY正开发 “siRNA + ASO + 免疫调节剂” 三联疗法用于乙肝治疗，实现多靶点协同抑制病毒。拓展适应症边界持续向中枢神经系统疾病、纤维化疾病、更多实体瘤等领域延伸，挖掘 siRNA 在未被满足临床需求领域的潜力，同时推动其在更多常见病治疗中的应用落地。

2025-11-25

·ChenFJMU

强效降脂 | 全球第八款siRNA药物Plozasiran获批上市，用于治疗家族性乳糜微粒血症，一季一针！

ChenFJMUer团队编辑（原创）思语湖畔Quote 🧬FDA批准上市8款siRNA药物🧬 截止2025年11月25日，FDA共批准8款siRNA药物，均是以肝脏靶点相关的疾病为适应症，分别为用于治疗遗传性转甲状腺素介导的淀粉样多发性神经病变的Patisiran和Vutrisiran，治疗急性肝卟啉症的 Givosiran，治疗1 型原发性高草酸尿症的Lumasiran 和 Nedosiran ，治疗高胆固醇血症的Inclisiran，治疗血友病A/B的Fitusiran，治疗家族性乳糜微粒血症的Plozasiran。 2018-2025年FDA批准上市的8款siRNA药物盘点（ChenFJMUer原创）虞娇娇#，蔡栅愉#，俞茂承，张媛媛，罗云，陈昌买*. 《小干扰 RNA 药物在慢性病领域的新研究进展：从临床前到临床》[J].《药学进展》，2024，48（8）:579 - 591.）点击链接🔗：（https://pps.cpu.edu.cn/article/doi/10.20053/j.issn1001-5094.2024.08.003）其中Inclisiran和Plozasiran均为降血脂的siRNA药物，但其作用机制、给药方式、适应症各不相同。Inclisiran于 2021 年获批上市，是全球首款精准靶向“坏胆固醇”低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高的“帮凶”——前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）靶点的 siRNA 药物。其利用RNAi机制高效降解PCSK9 mRNA，源头阻断PCSK9蛋白合成，从而增加肝细胞表面LDL-C受体的循环和表达，增加LDL-C的肝细胞摄取并显著降低血液循环中的LDL-C水平，每年皮下注射2次可实现长效降脂。Plozasiran于2025年获批上市，首个针对家族性乳糜微粒血症的siRNA药物疗法，通过RNAi机制降解ApoC-III的mRNA，导致肝脏和血清ApoC-III蛋白水平降低，从而增加血清甘油三酯的清除量恢复到正常水平，每3月皮下注射1次实现强效降脂。目前降血脂药研发赛道的siRNA药物治疗靶点主要集中在ANGPTL3（产品如ARO-ANG3，BW-00112 和JS401）、脂蛋白（a）[lipoprotein a，Lp(a)，产品如lepodisiran]、载脂蛋白C3（apolipoprotein C3，ApoC3，产品如RBD-5044）和PCSK9（产品如RBD-7022和SGB-3403）等。 Redemplo Redemplo（Plozasiran，普乐司兰钠），由Arrowhead Pharmaceuticals研发，于2025年11月18日获FDA批准上市。Plozasiran是一种靶向载脂蛋白C-III（ApoC-III）的siRNA药物，作为饮食辅助剂，可降低患有家族性乳糜微粒血症（FCS）的成人的甘油三酯。2023年3月，美国FDA授予Plozasiran快速通道认证、突破性疗法认定和孤儿药资格，用于减少FCS成人的甘油三酯。 Plozasiran采用专有的靶向RNAi分子（TRiM™）平台，是Arrowhead公司目前首个也是唯一获得FDA批准的siRNA药物，FCS患者可每三个月通过一次简单的皮下注射在家中自行给药。【结构与剂型处方】【结构与剂型处方】 Redemplo序列反义链：UCACUGAGAAUACUGUCCCGU；序列正义链：ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA。采用了Arrowhead独家的TRiM™平台，核酸序列包括硫代磷酸脂PS（6个）、2’F、2‘O-Me和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）靶向配体修饰，以促进向肝细胞的转运，引入倒置脱碱基残基（invAb）作为帽结构，增强核酸酶抗性。Redemplo注射剂含有Plozasiran（以Plozasiran钠的形式存在），这是一种通过RNA干扰降解载脂蛋白C-III（ApoC-III）mRNA的siRNA药物。Plozasiran的分子式为C493H611F11N164Na43O311P43S7，相对分子质量为16563.98 Da，易溶于水。Redemplo注射剂是一种无菌、无防腐剂、透明、无色到黄色的溶液，用于皮下预先填充的注射器中。每个注射器包含0.5 mL的溶液，其中含有25 mg的Plozasiran（以27 mg的Plozasiran钠的形式出现）、氯化钠和注射用水。【作用机制】家族性乳糜微粒血症是一种严重的罕见遗传病，通常由多种单基因的功能缺失突变所引起。FCS患者空腹甘油三酯（TG）水平超过880 mg/dL，进而导致各种严重的临床疾病和并发症。ApoC-III是一种由79个氨基酸组成的糖蛋白，主要存在于富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其残留物和循环中的高密度脂蛋白（HDL）上。ApoC-III 是TRL的组成部分，也是TG代谢的关键调节剂。ApoC-III通过抑制脂蛋白脂肪酶分解 TRL 以及肝脏内受体吸收 TRL 残余物来提高血液中的TG水平。Plozasiran是一种与GalNAc-siRNA，通过RNA干扰机制降解ApoC-III的mRNA，导致肝脏和血清ApoC-III蛋白水平降低。ApoC-III蛋白的减少致使血清TG清除量增加，从而降低TG水平，并将脂质恢复到正常的水平。 Plozasiran的作用机制【药效学及药代动力学】药效学：试验中，在FCS患者每3个月服用25 mg的推荐剂量后，Plozasiran降低了空腹血清ApoC-III蛋白的中位数。当剂量是推荐量的4倍，即每3个月给药25 mg时，临床上没有观察到明显的QTC间期延长。药代动力学：在10 mg到100 mg的剂量范围内，Plozasiran在皮下注射后表现出线性和时不变的药代动力学。吸收：Plozasiran血药浓度（Cmax）为68.5 ng/mL。达到Cmax（Tmax）的中位时间为6 h。分布：Plozasiran的蛋白结合率为78%。皮下多次给药25 mg Plozasiran后，表观分布容积约为146 L。消除：Plozasiran在血浆中的终末消除半衰期约为3~4 h。平均表观全身清除率为33.8 L/h。代谢：Plozasiran主要由核酸酶代谢成不同长度的较短寡核苷酸。排泄：大约16%到19%的Plozasiran剂量是通过尿液排泄的。特殊人群用药： 1、孕妇：由于脂肪代谢缺陷和甘油三酯水平升高，妊娠合并FCS的患者有患胰腺炎的风险。 2、儿科：Plozasiran在儿童FCS患者中的安全性和有效性尚未确定。 3、肝肾功能损伤患者：Plozasiran对严重肾损害或终末期肾脏疾病的影响尚不清楚；Plozasiran对中重度肝损害的影响尚不清楚。药物相互作用： Plozasiran在临床浓度下不是CYP450酶的底物、抑制剂或诱导剂；Plozasiran不是P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1或Mate2-K的底物或抑制剂。免疫原性：在接受Plozasiran治疗12个月的50名FCS患者中，没有一人出现治疗诱导或治疗增强的ADA。由于在有限数量的Plozasiran治疗患者中没有观察到ADAs，ADAs对Plozasiran的药代动力学、药效学、安全性和有效性的影响尚不清楚。【非临床毒理学】 Plozasiran无致癌、致突变和生育损害性。【临床研究】 Plozasiran的疗效在一项随机、安慰剂对照、双盲试验中得到证实，这些成年患者的遗传确诊或临床诊断为FCS，维持低脂饮食（≤每天20克脂肪）（NCT05089084）。患者随机接受四个总剂量的Plozasiran 25 mg（n=26）或安慰剂（n=25），在12个月的治疗期内每3个月皮下注射一次。主要疗效终点是第10个月时空腹甘油三酯较基线的百分比变化（平均2次评估，相隔2至7天）。如表2所示，在第10个月时，接受25 mg Plozasiran治疗患者的中位甘油三酯水平相对基线下降达80%，安慰剂下降17%。从基线到第10个月，25 mg Plozasiran和安慰剂组空腹甘油三酯水平变化百分比的中位数差异为58.7%。Plozasiran实现了甘油三酯深度且持久降低。 N Engl J Med 2025;392:127-137 【用药指南】编辑：蔡栅愉排版：魏欣怡补充和审核：陈昌买推送：FDA新药图鉴（欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）

上市批准siRNA孤儿药突破性疗法信使RNA

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11702 D11708	Givosiran Sodium	J05AB	DB15066

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
急性肝卟啉症	美国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2019-11-20

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
遗传性类卟啉症	临床3期	美国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	日本	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	澳大利亚	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	保加利亚	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	加拿大	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	丹麦	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	芬兰	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	法国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	德国	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16
遗传性类卟啉症	临床3期	意大利	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2017-11-16

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


JPRN-jRCT2071200074 (Pubmed) 人工标引	N/A	急性肝卟啉症	10	givosiran	鏇淵廠鏇膚夢鑰蓋繭窪(淵襯願糧廠築窪獵繭顧) = showed symptomatic improvement in eight participants 顧鹽廠製製廠窪壓範獵 (齋網選鏇衊壓鏇憲餘範 ) 更多	积极	2025-05-02
NCT02949830 (CTgov)	临床1/2期	急性间歇性卟啉病	16	Givosiran	鏇淵鹹築鹹繭簾窪糧簾 = 鏇觸顧遞構窪顧繭遞簾鹽鑰網餘範簾艱憲夢顧 (觸窪膚夢範獵窪鑰遞憲, 醖築夢憲願遞築築顧築 ~ 鬱蓋觸構糧築餘蓋顧簾) 更多	-	2024-03-12
NCT03338816 (ENVISION, Pubmed \| Liver Int) 人工标引	临床3期	急性肝卟啉症	94	Givosiran Sodium	襯艱鬱憲製壓夢製淵構(廠積糧網範淵淵積簾窪) = 積蓋淵窪醖觸蓋鑰憲製製鹹遞網願願範鏇衊鏇 (鏇鑰獵窪壓醖網夢廠艱 ) 更多	积极	2021-10-30
NCT03338816 (ENVISION, Pubmed \| Liver Int) 人工标引	临床3期	急性肝卟啉症	94	Placebo+Givosiran Sodium	襯艱鬱憲製壓夢製淵構(廠積糧網範淵淵積簾窪) = 鏇鹹鏇繭鏇憲顧膚壓願製鹹遞網願願範鏇衊鏇 (鏇鑰獵窪壓醖網夢廠艱 ) 更多	积极	2021-10-30
NCT03338816 (ENVISION, UEGW2021) 人工标引	临床3期	急性肝卟啉症	94	Continuous givosiran (DB period, 0-6 months)	鹽衊醖繭鑰觸製鹹願簾(顧淵壓遞願範鏇鏇觸蓋) = 夢夢獵選壓餘繭鬱築憲淵遞網願遞廠積顧構夢 (顧糧願夢膚鹽膚製構網 ) 更多	积极	2021-10-02
NCT03338816 (ENVISION, UEGW2021) 人工标引	临床3期	急性肝卟啉症	94	Placebo crossover group (DB period, 0-6 months)	鹽衊醖繭鑰觸製鹹願簾(顧淵壓遞願範鏇鏇觸蓋) = 鑰艱鹹繭餘艱簾鏇鏇繭淵遞網願遞廠積顧構夢 (顧糧願夢膚鹽膚製構網 ) 更多	积极	2021-10-02
EASL2020	临床1/2期	急性间歇性卟啉病 5-aminolaevulinic acid synthase 1 (ALAS1)	-	Givosiran	鹽廠築膚齋遞醖製製衊(觸憲壓窪築鹹艱鏇膚襯) = 壓簾鑰鬱憲鑰網齋鑰餘鑰廠繭壓願顧獵簾壓鏇 (範顧餘齋糧廠齋鬱鏇襯 ) 更多	-	2020-08-27
NCT03338816 (ENVISION, Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床3期	急性间歇性卟啉病	94	Givosiran	繭壓選鏇選餘廠膚構鏇(膚願膚鬱鹽憲餘選襯鬱) = 獵獵壓製願鏇鬱選願鬱遞積觸鹹鬱鑰獵廠顧遞 (襯鏇顧齋積鑰窪製艱壓 )	积极	2020-06-11
	临床3期	急性间歇性卟啉病	94	Placebo	繭壓選鏇選餘廠膚構鏇(膚願膚鬱鹽憲餘選襯鬱) = 築顧憲簾齋獵壓衊製糧遞積觸鹹鬱鑰獵廠顧遞 (襯鏇顧齋積鑰窪製艱壓 )	积极	2020-06-11
NCT03338816 (ENVISION, CTgov)	临床3期	急性肝卟啉症 \| 多样性卟啉病 \| 急性间歇性卟啉病 ... 更多	94	Placebo+Givosiran (Placebo/Givosiran)	構蓋蓋繭獵淵顧構鏇艱(襯廠壓餘膚構鏇觸窪醖) = 鹽繭鹹鬱顧醖窪鬱襯襯築醖鏇餘糧範糧願積選 (鏇艱積鹹繭網鏇壓鹽網, 襯構衊艱製積壓觸範蓋 ~ 壓網廠築鹹夢衊鹹網餘) 更多	-	2020-02-11
NCT03338816 (ENVISION, CTgov)	临床3期	急性肝卟啉症 \| 多样性卟啉病 \| 急性间歇性卟啉病 ... 更多	94	Placebo+Givosiran (Givosiran/Givosiran)	構蓋蓋繭獵淵顧構鏇艱(襯廠壓餘膚構鏇觸窪醖) = 襯繭齋選觸衊鏇艱觸簾築醖鏇餘糧範糧願積選 (鏇艱積鹹繭網鏇壓鹽網, 網襯範構憲獵網憲觸築 ~ 膚憲鬱醖壓繭鑰廠願齋) 更多	-	2020-02-11
EAN2019	临床1/2期	ALAS1	-	Givosiran 2.5 mg/kg	襯鏇鹽繭鑰築積遞獵憲(遞蓋淵鹹鏇遞壓襯憲繭) = 壓構艱壓繭餘蓋鹽齋醖壓築廠醖鬱蓋餘繭鹽鬱 (壓鏇鏇範窪遞願鏇醖築 ) 更多	积极	2019-06-27
NCT02452372 (Pubmed \| N Engl J Med)	临床1期	急性间歇性卟啉病 ALAS1 messenger RNA \| delta aminolevulinic acid \| porphobilinogen	-	Givosiran	膚網鹽觸壓醖繭範膚窪(鹹窪糧襯鬱鹹憲餘窪壓) = 鏇餘構襯餘餘襯夢衊繭淵築襯餘遞餘憲艱衊糧 (鹽廠憲顧艱鬱鹹構醖願 )	-	2019-02-07
EAN2018	N/A	急性间歇性卟啉病	-	Givosiran 2.5mg/kg	構淵廠衊鏇繭窪蓋鹹淵(選夢製範鹹醖鏇簾遞築) = One unexpected serious adverse event (SAE; hypersensitivity) related to Givosiran occurred 鬱齋選壓糧醖衊鏇餘蓋 (願獵選窪窪繭製鏇壓鑰 ) 更多	-	2018-06-14