Porphyria, Acute Intermittent

32岁的公司职员张琦（化名）近半年反复出现剧烈腹痛，伴恶心、呕吐和便秘，多次检查却未见消化系统异常。随着病情加重，她开始出现四肢无力、手麻、情绪异常，甚至短暂幻觉。每次发作期间，尿液逐渐变为红褐色。因症状复杂，曾被误诊为肠易激综合征或焦虑障碍。在一次急诊就诊时发现其低钠血症，肝酶轻度升高，进一步检测尿中ALA和PBG显著升高，最终确诊为急性间歇性卟啉症（AIP）。病因血红素是血红蛋白的重要成分，其合成依赖多个酶，主要在肝细胞和幼稚红细胞中进行。卟啉是合成过程中的中间产物，酶缺陷会导致卟啉及其前体蓄积，产生毒性。AIP 是一种常染色体显性遗传病，由 HMBS 基因突变导致羟甲基胆素合成酶活性降低，血红素合成受阻。代谢中，ALAS1 催化甘氨酸和琥珀酰辅酶A生成 ALA，ALA 脱水酶生成 PBG，HMBS 将 PBG 转化为 HMB。AIP 患者因 HMBS 活性缺乏，ALA 和 PBG 蓄积，引发神经毒性症状。临床表现卟啉病临床表现多样，主要包括皮肤光敏感、腹部症状及神经精神异常等。皮肤型卟啉病常见于日光暴露部位出现瘙痒、灼痛，随后形成水疱，水疱易破溃并发展为结痂、瘢痕或畸形，严重者伴有皮肤脆性增加和色素沉着。急性型卟啉病以腹痛为最常见表现，常为剧烈持续性、定位不清，伴有恶心、呕吐、腹胀、便秘或腹泻等，严重时可出现肠梗阻表现。神经精神症状广泛，包括肢体无力、感觉异常、癫痫发作、意识障碍、精神错乱和幻觉，同时常伴有自主神经功能紊乱，如高血压、心动过速等。急性发作期间患者尿液可呈棕红色。部分患者因卟啉前体（ALA、PBG）长期升高，可出现肝功能损害，进展为肝硬化、胆石症或肝细胞癌。慢性病例亦可能合并高血压及慢性肾功能不全。儿童起病者癫痫发生率较成人明显增高，部分伴有精神运动发育迟缓及脑电图异常。诊断对于反复发作、原因不明的腹部绞痛，伴神经精神症状，且尿液放置后呈咖啡色者，应高度怀疑卟啉病。诊断依赖于生化检查、基因检测及必要时的组织学评估。生化检查主要检测血液、尿液和粪便中的卟啉及其前体，血浆荧光发射峰检测利用卟啉在特定波长下释放红色荧光的特性，可协助判断卟啉类型。基因测序可明确相关基因突变，从而确诊并分型。生化检查提示异常时，基因检测有助于确立诊断。皮肤活检虽非确诊手段，但有助于鉴别其他光敏性或大疱性皮肤病。肝功能异常者应考虑肝脏活检，以排查其他肝病，并在必要时诊断原卟啉性肝病。治疗目前AIP尚无根治性治疗，主要包括急性期对症处理与缓解期的长期预防。急性发作时首选输注氯高铁血红素联合高糖液体，以抑制ALA合成酶（ALAS1）活性，缓解症状。针对自主神经功能紊乱，如腹痛、高血压、心动过速等，可给予相应对症治疗，并注意补充营养和维持水电解质平衡。缓解期重点在于避免诱因，如饥饿、感染、药物、饮酒及精神刺激等。反复发作者可考虑定期输注血红素，女性患者亦可采用激素调节月经周期以减少发作。对难治性、频繁发作者，肝移植可作为根治性选择。皮肤型卟啉病治疗以避光为核心，辅以维生素D补充。药物治疗可使用β-胡萝卜素、阿法诺肽、羟氯喹等；合并铁过载者可采用放血或去铁治疗。获得性卟啉病则应去除诱发因素，控制基础疾病。新兴疗法如基因治疗、酶替代治疗、肝细胞移植正处于研发阶段。红细胞生成性卟啉病可通过异基因造血干细胞移植实现潜在治愈，适用于重症儿童或肝功能受损者。参考文献：1．张抒扬, 中国第一批罕见病目录释义. 2018: 人民卫生出版社.2．赵海青,李保敏,杨小凡,张童,李军,赵永恒,高靓.急性间歇性卟啉病伴婴儿痉挛1例及文献复习[J].山东大学学报(医学版),2022,60(06):82-89.3．Balestrini S，Hart Y，Thunell S，et al．Safe use ofperampanel in a carrier of variegate porphyria［J］.PractNeurol，2016，16( 3) : 217-219．来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

2025年2月28日，值第十八个国际罕见病日之际，中国药师协会罕见病用药工作委员会在北京举办“携手共护，药解罕见”主题学术活动。活动汇聚罕见病领域知名专家、政府代表、科研人员及患者家属代表，围绕罕见病诊疗体系建设、药物研发创新与用药保障等议题展开深入探讨，旨在推动我国罕见病领域多学科协作与政策优化，提升患者用药可及性与生活质量。 香港维健医药集团董事长王威先生作为中国药师协会罕见病用药工作委员会的副主任委员，出席了此次大会并参与了圆桌会议环节。 1 多方聚力，共筑罕见病诊疗新生态 中国药师协会史录文会长在开幕致辞中指出，我国罕见病患者群体庞大，诊疗与用药保障体系的完善需医学、药学、政策及社会力量的协同推进。他强调，罕见病用药工作委员会的成立正是为整合资源、加速药物研发与临床应用，切实回应患者需求。 罕见病用药工作委员会主任委员宋红梅教授详细介绍了委员会的工作成果，包括科普宣教、学术交流及政策推动等，并呼吁社会各界加强合作：“罕见病用药问题的解决需多方携手，从政策支持到临床实践，每一步都关乎患者的生命希望。” 2 政策突破与创新实践并举 海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局符祝副局长分享了乐城在罕见病药物引进领域的先行经验。通过“引进国际创新药品”“公立医疗机构特许经营”等七大核心政策，乐城已成功引入多款国际创新药物，为罕见病患者提供“先行先试”的治疗窗口。符副局长表示，未来将继续探索政策创新，助力国内罕见病药物研发与国际接轨。 首都医科大学附属北京天坛医院杨莉副主任药师对中国罕见病药物治疗的现状、挑战和政策支持进行了深入分析，强调了多层次医疗保障体系的重要性，并呼吁各方共同努力，推动罕见病药物的研发和应用，以更好地满足患者的需求。 3 前沿诊疗技术点亮患者希望 在学术交流环节，多位专家聚焦罕见病诊疗前沿进展： 中国医学科学院北京协和医院的简珊副主任医师对低血磷性佝偻病的病因、发病率、分类、临床表现、诊断、治疗等进行了全面的介绍，强调了低血磷性佝偻病的早期诊断和长期规范治疗的重要性，指出通过多学科协作和靶向治疗，可以显著改善患者的生活质量。同时也提到医保保障能有效减轻部分家庭的经济负担。 重庆医科大学附属儿童医院的赵晓东教授主要介绍了基因治疗和基因编辑治疗在原发性免疫缺陷病中的应用和进展。赵教授介绍了他们团队在基因治疗方面的研究进展，包括使用慢病毒载体和CRISPR/Cas9等基因编辑工具，集中在X-SCID、WAS和APDS三种疾病，目前已经完成了临床前研究和并正在开展临床试验。同时赵教授也提到基因治疗面临的一些挑战，包括技术难度、监管问题、市场需求和投入产出率等。最后他强调了基因治疗和基因编辑治疗在未来治疗PIDs中的潜力，并呼吁更多的研究和合作来解决当前的挑战。 河北医科大学第二医院张松筠教授对于急性间歇性卟啉病专家共识进行了详细的解读，涵盖急性间歇性卟啉病的流行病学、遗传学、诊断、治疗和预防措施。强调了早期诊断、合理治疗和心理支持的重要性，此外也强调了在卟啉病合并用药时药学专家的参与的重要性。 4 圆桌对话：破解用药“最后一公里”难题 圆桌会议环节，专家、企业代表与患者家属围绕罕见病药物可及性、医院准入、长期用药管理等痛点展开讨论。与会者一致认为，需通过“医保+商保”多层次保障体系及“药师-医师-患者”协作模式创新等方式，打通罕见病用药的“最后一公里”。 5 展望未来：以患者为中心，加速药物普惠 中国药师协会高国彪常务副会长总结指出，罕见病药物保障是健康中国建设的重要一环，未来需从政策扶持、研发激励、多方协作等维度持续发力，推动罕见病药物“用得上、用得起、用得好”，切实改善患者生存质量。 此次活动的成功举办，不仅为罕见病领域提供了学术交流与政策研讨的平台，更彰显了社会各界对罕见病群体的关注与担当。未来，中国药师协会罕见病用药工作委员会将持续推动行业协作，为守护罕见病患者的生命之光贡献力量。 ·END· 来源：“中国药师协会罕见病用药工作委员会”公众号 点击“阅读原文”查看详情 关于维健医药 香港维健医药集团成立于2006年，是一家总部位于香港的综合性全产业链生物制药企业。公司聚焦自有工业产品、CSO产品、特药产品三大板块，专注于创新药物的生产开发与商业化。维健医药始终秉持“患者为先”的初心，致力于为罹患心肾疾病、血液肿瘤、胃肠疾病、呼吸和抗感染疾病、罕见病及其他治疗需求未被充分满足的患者提供突破性疗法和创新医疗解决方案，旨在切实改善患者的生活质量。集团立足中国，积极拓展亚洲及其他国际市场，致力于构建医疗健康生态体系，推动行业创新，满足患者日益增长的治疗需求。如需了解更多信息，请访问公司官网：www.winhealth.hk 。

对于内分泌科医生，当血糖控制不佳时，寻找特殊类型糖尿病的诊断依据可能对治疗更能起到帮助。 来源 | 医脉通 作者 | 王玉伟 金迪 01 难控的血糖 故事要从一年前说起。 张大妈当时60岁，因为出现“口干、多饮、多尿”症状去当地卫生室就诊，多次测量随即血糖，从来就没低过15mmol/L，被诊断为“2型糖尿病”。 她那时还问医生：“我这糖尿病为啥就是‘2型’，不是‘1型’和‘3型’？” 医生很笃定地告诉她：“糖尿病就俩分型，得‘1型糖尿病’的都是年轻人，那种必须打胰岛素，中老年人大多都是‘2型糖尿病’！”当然，这个观点并不正确。 果然，张大妈的糖尿病并不好控制，先是单药治疗、效果不佳，随后联合用药、多次调整方案，目前应用降糖方案为“利格列汀+达格列净+二甲双胍+格列美脲”，血糖依然控制得不是十分理想。 医生告诉她，实在不行就上胰岛素吧。 02 失控的腮腺 张大妈再次来到卫生室是因为“腮腺肿物”。 半年前，张大妈感觉右侧面颊长了个“疙瘩”，一开始不疼不痒，也就没怎么在意。后来右侧面颊肿物体积逐渐增大，左侧面颊部也肿起了“疙瘩”，双侧面颊部都有明显肿胀感。难道这个“疙瘩”还能一个传染俩？只能去医院检查了。 经过医生检查，被诊断为“腮腺感染”。张大妈有些疑惑：“我又不发热，怎么就是感染呢？” 医生说：“如果不是感染，怎么能相互传染呢？” 张大妈觉得好像有点道理，就打了很多天抗生素，结果啥用都没有。 在发现“腮腺感染”的这半年来，张大妈体重下降了10公斤，她越发觉得该去大医院看看了，这莫不是“腮腺癌”吧？ 03 繁杂的检查 张大妈来到医院检查彩超后发现“双侧腮腺及颌下腺增大饱满，回声明显增粗、不均”，医生告诉她可能是“干燥综合征”，遂收住风湿科住院。 张大妈被这个诊治搞得云里雾里，但更让她琢磨不透的诊断还在后面。 入院时，医生查体发现多发龋齿，双侧腮腺及颌下腺肿大、无明显压痛，可触及右侧颌下多个淋巴结，质韧、可移动、无触痛；双肺底少量湿啰音，其余未见明显异常。 其后，张大妈接受了大量检查，我们直接看结果： ➤血常规、生化、甲功、凝血功能、肿瘤标志物、ESR、降钙素原、hs-CRP、HBV等传染病指标均正常，ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗dsDNA抗体、抗Scl-70抗体、ANCA以及抗CCP抗体等抗体均为阴性，异常免疫指标汇总如下表（表1）。 表1 检查结果 ➤大便常规大致正常；尿常规示葡萄糖（+++）；炎症及感染指标：IL-6 39.16pg/ml（参考范围0-7 pg/ml），均在正常范围。 ➤腹部平扫及增强CT：胰腺饱满，边缘略毛糙，增强扫描胰腺实质内未见明显异常强化灶，胰腺周围可见条索状略高密度影，增强后轻度强化（图1-4）。 图1 平扫期 图2 动脉期 图3 静脉期 图4 延迟期 ➤右侧颌下腺组织活检：间质纤维显著增生、透明变性，并大量淋巴细胞及浆细胞呈多灶状增生，涎腺腺体及导管萎缩，免疫组织染色CD3（+）、CD20（+）、CD38（+）,Ki-67（+），每高倍镜视野下可见IgG4+浆细胞约40个，IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞比值在40%以上（图5）。 图5 活检结果 据此，医生给出了一个让张大妈更陌生的诊断：（1）IgG4相关疾病（IgG4-RD）；（2）胰源性糖尿病。 04 陌生的IgG4-RD 如果不是风湿免疫科医生，IgG4-RD绝对是陌生且难以“顾名思义”的疾病。 这是一种可累及全身多个器官和系统的自身免疫性疾病，包括唾液腺、胰腺、甲状腺、皮肤、肺等，IgG4-RD患者可先后或同时出现多个器官或系统受累，导致临床表现复杂。 IgG4-RD的诊断也很复杂，需结合病史、血清学、影像学和组织病理学特征来综合判断，并且需要多个学科参与完成诊疗及随访。权威的诊断标准有2011年日本制定的IgG4-RD综合诊断标准及2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分类标准（详见2021年《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》）。 在鉴别诊断方面，入院时怀疑“干燥综合征（SS）”，口干、腮腺肿大确实需要与SS作鉴别诊断。 IgG4-RD与SS在血清学指标如自身抗体、血清IgG4水平以及组织病理表现均存在明显差异。SS患者血清中可检测到多种自身抗体，ANA阳性率达80%，抗SSA抗体阳性率最高，SS涎腺组织病理典型表现为灶性淋巴细胞性唾液腺炎。张大妈自身抗体阴性，血清IgG4水平升高，组织活检符合IgG4-RD。 另外，文献显示约30％ IgG4-RD患者血清RF阳性，20％～30％补体下降，少数患者ANA低滴度阳性，但抗dsDNA抗体、抗可提取核糖核蛋白抗体等特异性自身抗体均阴性，也支持目前诊断。 治疗IgG4-RD的一线药物为糖皮质激素，来氟米特和激素联用较有助于预防IgG4-RD复发，并可减低激素累积剂量。 经过甲泼尼龙40mg/d联合来氟米特、钙片以及降糖药物治疗3天后，张大妈双侧腮腺体积较前逐渐缩小，肿胀感减轻；1周后面颊肿胀感基本消失，胰腺损伤标志物、ESR、CRP等指标均在正常范围。 出院后激素逐渐减少至维持量8mg/d，只需要服用二甲双胍和阿卡波糖，就能将血糖控制在理想范围。 张大妈先出现不易控制的糖尿病，实际上是IgG4-RD累及胰腺的表现；后出现腮腺肿胀进而就诊，是IgG4-RD累及唾液腺的表现。 住院后腹部增强CT各期胰腺强化均匀、一致，未见异常强化，排除胰腺癌；激素治疗后腺体肿胀减轻，血糖情况非但没有恶化，反而控制良好，也是IgG4-RD累及胰腺的佐证。 05 胰源性糖尿病 再说起疾病起源的血糖问题。 糖尿病的分型也不是只有“1型糖尿病”和“2型糖尿病”这么简单，还有“特殊类型糖尿病”和“妊娠期糖尿病”。 其中，病因学相对明确的糖尿病，因胰腺疾病导致的“胰源性糖尿病”又称“Ｔ3c型糖尿病”，属于“特殊类型糖尿病”。 从病因上解释，胰腺作为IgG4-RD常见受累器官，糖尿病可能作为“自身免疫性胰腺炎（AIP）”的首发或者唯一的临床表现。根据组织病理学，AIP分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，Ⅱ型为特发性导管中心性胰腺炎。IgG4-RD的胰腺受累为Ⅰ型，又被称为“IgG4相关性AIP”。 当AIP导致胰腺内分泌功能减退时，糖尿病控制不理想就成为AIP患者的首诊原因。 从治疗上来看，接受激素治疗的普通糖尿病患者会出现血糖控制的恶化，然而激素治疗可改善一部分AIP继发糖尿病患者的血糖。使用激素治疗后，不但减少了降糖药物用量，又使血糖控制良好，也是“胰源性糖尿病”的依据。 对于风湿免疫科医生，无腹痛或黄疸等典型AIP症状时，需警惕血糖升高可能作为AIP的首发或者唯一表现。 而对于内分泌科医生，当血糖控制不佳时，寻找特殊类型糖尿病的诊断依据可能对治疗更能起到帮助。 参考文献： [1] 金迪,王玉伟,江玉莹,等.以血糖升高为首发表现的免疫球蛋白G4相关性自身免疫性胰腺炎1例[J].中华风湿病学杂志,2024,28(5):336-339. [2] 张文,董凌莉,朱剑,等.IgG4相关性疾病诊治中国专家共识[J].中华内科杂志,2021,60(3):192-206. 责编｜米子 亦一 封面图来源｜视觉中国 患者未患癌却被切胆囊化疗，医生坐牢后，医院依法赔偿57万余元丨医眼看法 挂号费最低7.5元，打“价格战”？全国首家外商独资三级综合医院落地 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 ☟戳这里，更有料！