Givosiran Sodium

IDC2026圆满落幕，会后报告详情请点击图片👆IDC2027论坛合作请联系：李欣欣 177 0186 0390 一款药上市 9 年卖出 100 亿美元，另一款获批 8 年黯然退市——这就是小核酸行业 28 年的真实底色。到底有多少款真正批下来了？本号把截至 2026 年 10 月 11 日全球主要监管机构批准上市的序列明确小核酸药物逐一核实了一遍：28 年累计 24 款——8 款 siRNA、14 款 ASO（含 4 款 PMO）、2 款适配体。其中 3 款整体退市或撤市，1 款退出最大市场北美，其余 20 款在售，年销 10 亿美元以上的有 3 款。这是"产品档案"系列的底图，建议收藏，之后每期拆一款。 资料核对截至 2026 年 10 月 11 日；按公司公告、监管文件与公开报道整理。01｜先把口径说清楚（1998-2026） 发生了什么 统计口径如下：地域上以 FDA、EMA 等主要监管机构的首次批准为准，同一药物在多地的后续批准在条目内说明；类型上收录序列明确的合成寡核苷酸药物，即 siRNA、ASO（gapmer 与全修饰 2'-MOE、PMO）和适配体；时间截至 2026 年 10 月 11 日；已退市、撤市的药物一并计入，并在第 06 节单列。 不计入的边界同样重要：mRNA 药物与疫苗不属于"小核酸"；defibrotide（Defitelio）是猪源 DNA 酶解得到的混合物、没有确定序列，不计入；为单一患者定制的 milasen 等个体化 ASO 未走完整注册流程，不计入；仍在临床阶段的候选药（pelacarsen、zilebesiran、nucresiran 等）一律不进名单——研究结果不等于已获批。 时间轴上的分布很不均匀：1998-2015 年的 17 年里只有 3 款获批（Vitravene、Macugen、Kynamro），且三款后来全部退市；2016-2026 年的十年里密集获批 21 款，其中 2023 年一年 4 款、2025 年 3 款、2026 年已有 1 款新药加 1 项重大适应症扩展。 为什么值得关注 "24 款"本身就是行业成熟度的标尺：从第一款到第十款用了 21 年（1998-2019），从第十款到第二十四款只用了 7 年。但名单同时提醒：获批不等于商业成功，这一点留到最后的观察里展开。02｜siRNA 篇：8 款，从 LNP 到 GalNAc（2018-2026） 发生了什么 Onpattro（patisiran，Alnylam）：2018 年 8 月 10 日 FDA 获批，hATTR 多发性神经病。全球第一款 siRNA 药物，脂质纳米颗粒（LNP）静脉输注、每 3 周 1 次；2025 年净销售 1.73 亿美元，已基本被自家 Amvuttra 迭代。 Givlaari（givosiran，Alnylam）：2019 年 11 月 20 日 FDA 获批，急性肝性卟啉症。第一款 GalNAc 偶联 siRNA，每月 1 针皮下注射；ENVISION 三期中卟啉发作率较安慰剂下降约 74%；2025 年净销售 3.08 亿美元。 Oxlumo（lumasiran，Alnylam）：2020 年 11 月 FDA 获批，原发性高草酸尿症 1 型，每月皮下给药；2025 年净销售 1.91 亿美元。 Leqvio（inclisiran，Alnylam 发现、诺华销售）：欧盟 2020 年 12 月、美国 2021 年 12 月 22 日获批，高胆固醇血症——第一款进入大众慢病领域的 siRNA，维持期每年仅 2 针；ORION 三期系列（3,457 人）中 LDL-C 较安慰剂最多下降 52%；2025 年全球销售 11.98 亿美元（诺华口径，同比 +57%），是首款年销突破 10 亿美元的 siRNA。 Amvuttra（vutrisiran，Alnylam）：2022 年 6 月 FDA 获批，hATTR 多发性神经病，2025 年 3 月扩展至 ATTR 心肌病；每 3 个月 1 针皮下注射；2025 年净销售 23.14 亿美元，为当前全球销售额最高的 siRNA 药物。 Rivfloza（nedosiran，Dicerna 研发、诺和诺德销售）：2023 年 9 月 29 日 FDA 获批，原发性高草酸尿症 1 型，每月 1 针；名单里唯一非 Alnylam、非 Arrowhead 出身的 siRNA。 Qfitlia（fitusiran，Alnylam 发现、赛诺菲销售）：2025 年 3 月 28 日 FDA 获批，12 岁及以上 A/B 型血友病的出血预防；通过降低抗凝血酶重建凝血平衡，标准方案每月 1 次皮下注射、经抗凝血酶水平指导优化后可少至每 2 月 1 次（最少 6 针/年），是 RNAi 首次进入出血疾病领域。 Redemplo（plozasiran，Arrowhead）：2025 年 11 月 18 日 FDA 获批，家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），每 3 个月 1 针；PALISADE 三期中甘油三酯中位数下降 80%（安慰剂组为 17%）；2026 年 1 月 6 日在中国获批（商品名瑞达普，赛诺菲持有大中华区权益），2026 年 6 月在欧盟获批——Arrowhead 由此成为 Alnylam 之后第二家自营 siRNA 上市的公司。 为什么值得关注 8 款 siRNA 的递送路线刚好是一部技术演化史：第一款靠 LNP 静脉输注，后 7 款全部改为 GalNAc 偶联皮下注射；给药频率从每 3 周 1 次输注，走到每年 2 针。这条"依从性曲线"是 siRNA 商业化的生命线。 多解释一句原理：LNP 把 siRNA 包进纳米颗粒、经静脉送到肝脏，代价是输注反应风险与复杂的术前用药；GalNAc 则像一张"肝细胞门牌"——三触角糖配体与肝细胞表面高表达的 ASGPR 受体结合，把药物直接拽进肝细胞，注射一针即可。代价同样明确：它几乎只认肝脏，肝外组织至今是整个行业的硬骨头。03｜ASO 篇（上）：10 款 gapmer 与 2'-MOE（1998-2026） 发生了什么 Vitravene（fomivirsen，Isis/诺华）：1998 年 8 月 26 日 FDA 获批，艾滋病患者的 CMV 视网膜炎——全球第一款上市的反义药物，玻璃体内注射。高效抗逆转录病毒疗法普及后，CMV 视网膜炎患者骤减，该药在欧盟（2002）与美国（2006）先后退市。 Kynamro（mipomersen，Ionis/Genzyme）：2013 年 1 月 29 日 FDA 获批，纯合子家族性高胆固醇血症；黑框警告肝毒性，注射部位反应高发；2019 年 FDA 正式撤销其上市批准，此前产品已停止销售。 Spinraza（nusinersen，Ionis 发现、渤健销售）：2016 年 12 月 23 日 FDA 获批，脊髓性肌萎缩症（SMA）；全修饰 2'-MOE 骨架、鞘内注射。2019 年销售峰值 20.97 亿美元，上市以来全球累计销售超百亿美元，是迄今商业化最成功的小核酸药物。 Tegsedi（inotersen，Ionis）：2018 年 10 月 5 日 FDA 获批，hATTR 多发性神经病，每周皮下 1 针；黑框警告血小板减少与肾小球肾炎。2024 年 10 月加拿大停售，其后北美整体终止销售；欧洲（Sobi 分销）与拉美（PTC Therapeutics）仍在售。 Waylivra（volanesorsen，Ionis）：2019 年 5 月 3 日获欧盟有条件批准，FCS；APPROACH 三期中甘油三酯平均下降 77%，但需定期监测血小板；至今经 Sobi 在欧洲销售。 Qalsody（tofersen，Ionis 发现、渤健销售）：2023 年 4 月 FDA 加速批准，SOD1 突变渐冻症——第一款针对遗传性渐冻症致病基因的药物。 Wainua（eplontersen，Ionis/阿斯利康）：2023 年 12 月 FDA 获批，ATTRv 多发性神经病，每月 1 针；2026 年 7 月 9 日，其 ATTR 心肌病三期 CARDIO-TTRansform（1,432 人）未达心血管死亡与复发性心血管事件复合主要终点，心肌病拓展受挫，神经病适应症保留。 Tryngolza（olezarsen，Ionis）：2024 年 12 月 FDA 获批，FCS——Ionis 第一款完全自营销售的药物；2026 年 6 月 24 日适应症扩展至重度高甘油三酯血症（sHTG），从罕见病走向大得多的患者人群；2025 年 9 月在欧盟获批。 Dawnzera（donidalorsen，Ionis）：2025 年 8 月 21 日 FDA 获批，12 岁及以上遗传性血管性水肿的发作预防；关键研究 OASIS-HAE 三期中每 4 周方案治疗组平均月发作 0.44 次、安慰剂 2.26 次，月发作率较安慰剂下降 81%。 Zanvastro（zilganersen，Ionis）：2026 年 9 月 3 日 FDA 获批，亚历山大病（儿童及成人）——该病的首款疾病修饰治疗，鞘内注射、每 12 周 1 次；关键研究中 50 mg 剂量组 10 米步行测试较对照差异 33.3%，获批同时获得一张罕见儿科疾病优先审评券。 为什么值得关注 本节 10 款全部出自 Ionis（或其前身 Isis）——这一节的另一个名字其实就是"Ionis 产品线"。28 年里一家公司撑起了整张 ASO 获批名单，其中既有一款药救一家公司的 Spinraza，也有获批即落幕的 Vitravene 与 Kynamro。04｜ASO 篇（下）：4 款 PMO，全部指向 DMD（2016-2021） 发生了什么 Exondys 51（eteplirsen，Sarepta）：2016 年 9 月 19 日 FDA 加速批准，DMD 外显子 51 跳跃；静脉给药、每周 1 次。 Vyondys 53（golodirsen，Sarepta）：2019 年 12 月 12 日 FDA 获批，外显子 53 跳跃。 Viltepso（viltolarsen，日本新药/NS Pharma）：2020 年 3 月在日本率先获批，2020 年 8 月 12 日获 FDA 批准，外显子 53 跳跃。 Amondys 45（casimersen，Sarepta）：2021 年 2 月 25 日 FDA 获批，外显子 45 跳跃。 四款均在售。它们共用同一逻辑：中性骨架的 PMO 单链与 dystrophin pre-mRNA 的特定位点结合，诱导外显子跳跃、读出缩短但仍有功能的抗肌萎缩蛋白。外显子 51、53、45 三档各自对应一类突变人群，每一档都是按基因型分层的小人群。 为什么值得关注 PMO 是四类里唯一不用磷硫酰骨架的类型，免疫刺激低，但裸链的组织渗透有限——这正是抗体偶联寡核苷酸（AOC）等新一代递送路线试图解决的问题，也是这个"老类型"至今没有出过第二款爆款的原因。05｜适配体篇：2 款，以及"算不算"的边界 发生了什么 Macugen（pegaptanib，Eyetech）：2004 年 12 月 17 日 FDA 获批，湿性年龄相关性黄斑变性——历史上第一款获批的适配体药物，玻璃体内注射、拮抗 VEGF；抗 VEGF 抗体类药物上市后被全面替代，现已退市。 Izervay（avacincaptad pegol，Iveric Bio/安斯泰来）：2023 年 8 月 4 日 FDA 获批，干性 AMD 继发地图样萎缩；抑制补体 C5。上市后持续放量：2025 年 2 月 FDA 批准解除其用药时长限制，截至 2024 年底美国累计销售已超 21 万瓶。 适配体是化学合成的短单链核酸，靠三维折叠直接结合蛋白质靶点而不作用于 mRNA，机制上更接近"核酸形式的抗体"。本文将其计入小核酸药物并明确标注；若按"必须靶向 RNA"的严格口径，则应剔除——两种口径在文献中并存，取哪种都不算错，关键是像这样写明白。 为什么值得关注 适配体赛道 22 年只跑出 2 款，且全部在眼科。核酸的体内稳定性与组织递送难题，在这条支线上至今没有完全解开。06｜退市与撤市：4 个反面案例 发生了什么 整体退市或撤市 3 款：Vitravene，不是药不行，是适应症人群被抗逆转录病毒疗法"治没了"；Kynamro，安全性窗口太窄叠加商业失败；Macugen，被更优竞品替代。区域撤市 1 款：Tegsedi，2024 年 10 月起退出北美市场，欧洲与拉美继续销售。 为什么值得关注 四个案例没有一个是"小核酸机制无效"：分别死于市场消失、毒性窗口、竞品迭代和自家迭代。技术平台的存续能力，与单款产品的生死，是两回事。07｜本号观察 第一，获批在加速，但门槛没有降低。2023 年 4 款、2025 年 3 款、2026 年尚未过完已添 1 款新药和 1 项重大扩展，节奏明显变快。可就在 2026 年 9 月 4 日，诺华与 Ionis 的 pelacarsen 在 8,323 人的 Lp(a)HORIZON 三期中未达心血管主要终点——Lp(a) 降低了，不等于心血管事件减少了。大病种拓展依然要靠硬终点说话。 第二，两张化学骨架撑起整张名单。Ionis 出身 10 款 ASO，Alnylam 发现 6 款 siRNA，合计 16/24，两家平台公司贡献了三分之二的获批药。行业常说"平台为王"，这张名单就是证据；反过来，剩下的 8 款来自 Sarepta、日本新药、Arrowhead、Dicerna、Eyetech 等公司，说明骨架专利之外仍有空间。 第三，销售极度头部化。24 款药物里，年销 10 亿美元以上的只有三款：Spinraza（峰值年份 20.97 亿）、Amvuttra（2025 年 23.14 亿）、Leqvio（2025 年 11.98 亿）；而"全球第一款 siRNA"Onpattro 2025 年只剩 1.73 亿美元，Oxlumo 1.91 亿。"第一款"的桂冠与商业赢家，从不划等号——这也是我们下一期单独拆它的原因。 这张名单还是一张"地基图"：后续"产品档案"系列会按款拆解——每款的临床证据、定价与支付谈判、被谁替代、又替代了谁。24 个名字，就是 24 个可以讲很久的故事。 文章来源：三味随笔杂谈 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 IDC2026圆满落幕，会后报告详情请点击图片👆IDC2027论坛合作请联系：李欣欣 177 0186 0390

如果说小分子药物是「锁住蛋白质的钥匙」，抗体药物是「贴在细胞表面的标签」，那么小核酸药物改变的，是「蛋白质被制造出来的过程本身」。它不直接作用于蛋白，而是从mRNA 这一上游环节「关掉」致病基因的表达。这一看似绕远的路径，恰恰打开了传统药物无法触及的 80% 以上的「不可成药」靶点。历经二十余年跌宕，小核酸药物在 2025 年迎来真正的收获期：全球已有 24 款寡核苷酸药物获 FDA 批准，覆盖 16 个适应症；一款款「半年一针」「一季度一针」的长效疗法，正在把慢性病治疗从「每日服药」推向「长效注射」的新范式。本文系统梳理小核酸药物的类型机制、化学修饰与递送技术、热门靶点与治疗领域、已上市药物全景、国内外头部企业及管线布局，以及肝外递送这一下一阶段的技术分水岭。一、什么是小核酸药物：一场治疗范式的升维 小核酸药物（Small Nucleic Acid Drugs），又称寡核苷酸药物（Oligonucleotide Drugs），是由十几个到几十个核苷酸串联而成的短链核酸分子，一般分子量在 6—20 kDa 之间。它通过碱基互补配对原则，精准识别细胞内的 pre-mRNA 或 mRNA，从基因表达的源头调控蛋白质的生成，从而实现疾病治疗。 理解它的价值，先要理解传统药物的天花板。 ●人类蛋白质组约有2 万种蛋白质，传统小分子药物仅能靶向约 15% 的「可成药蛋白」； ●抗体药物虽拓展了靶向范围，但受限于分子大小，只能作用于细胞表面蛋白，无法触及占人体蛋白质总量约80% 的胞内蛋白； ●目前已上市疗法特异性靶向的人类蛋白靶点总数不足700 个——绝大多数与疾病相关的蛋白质，长期被判定为「不可成药（undruggable）」。 小核酸药物的革命性在于：它不去「打」蛋白，而是去「关」基因。只要一段致病基因的序列已知，理论上就能设计出对应的核酸序列对其进行沉默、剪接调控或降解，不受靶点蛋白是否「可成药」的限制。这使得药物靶点空间被成倍放大。相比小分子与抗体，六大核心优势 维度 传统药物 小核酸药物 靶点空间 受限于蛋白可成药性 基于碱基配对，几乎可靶向任何基因 特异性 依赖结合口袋，易脱靶 序列高度特异，精准识别单个基因 半衰期 小分子以小时计 抗体以周计 以月甚至年计，可显著降低给药频次 给药方式 多为每日口服 皮下注射，一季度/半年一次 研发效率 临床I→III期累计转化率约 5.7%—10.3% 头部企业Alnylam 累计转化率达 66.7% 可及性潜力 慢性病需长期高频用药 长效惯性，依从性与成本结构改善 表1 小核酸药物相较传统药物的核心优势对比一个跌宕二十余年的故事 小核酸药物并非横空出世，而是走过了一条漫长的「验证—挫折—突破」之路： 1.1998 年，全球首款 ASO 药物福米韦生（Fomivirsen，商品名 Vitravene）获批，用于治疗巨细胞病毒视网膜炎，标志小核酸疗法正式进入临床。但早期 ASO 面临生物利用度差、脱靶效应严重等瓶颈，临床应用受限。 2.1998 年，Fire 与 Mello 发现 RNA 干扰（RNAi）机制，2006 年因此斩获诺贝尔生理学或医学奖——小核酸治疗迎来生物学层面的重大突破。 3.2018 年，全球首款 siRNA 药物 Patisiran（Onpattro）获批，采用脂质纳米颗粒（LNP）递送，RNAi 疗法正式落地。 4.2019 年，首款 GalNAc 偶联 siRNA 药物 Givosiran 上市，凭借高效肝靶向与缓释特性，系统性解决了早期 siRNA 稳定性与毒性难题。 5.2020 年，降胆固醇药物 Inclisiran 获批，将适应症从罕见病一举延伸至心血管慢病领域，打开全新市场空间。 截至目前，全球已有20 余款小核酸药物获批上市，超过 1200 款在研，行业正式进入「技术成熟 + 商业兑现 + 国际化加速」的三重共振期。二、四大类型与作用机制：一把钥匙开一把锁 广义的小核酸药物包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小 RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer），以及小激活 RNA（saRNA）、向导 RNA（sgRNA）等新兴类型。已获批和在研的核酸药物，以 ASO、siRNA 与 Aptamer 为主。 类型 结构特征 作用机制 ASO 反义寡核苷酸 单链DNA/RNA，约 18—30 nt 通过碱基互补结合靶mRNA，经三条路径下调基因表达：①空间位阻阻断核糖体翻译；②招募 RNase H1 降解 mRNA；③调控 pre-mRNA 剪接（外显子跳跃） siRNA 小干扰RNA 双链RNA，约 20—25 nt 激活内源RNAi 机制：双链解开后，引导链装载进 RISC 复合物，精准切割互补的靶 mRNA，实现高效「基因沉默」 Aptamer 核酸适配体 折叠成特定三维结构的短链 以高亲和力和特异性直接结合靶标蛋白，阻断其功能；不参与基因沉默，属「蛋白结合型」核酸药（如眼科用药） miRNA/saRNA 等新兴类型 内源微小RNA 模拟物或激活型 miRNA 调控多基因网络；saRNA 可上调特定基因表达，是 regRNA 激活的新范式探索方向 表2 小核酸药物主要类型与作用机制一览ASO vs siRNA：两条主流路线怎么选？ ASO 与 siRNA 是当前商业化最成熟的两条路线，二者在分子结构、作用位置和适应症倾向上各有侧重： ●ASO：单链结构灵活性高，可选择入核作用于pre-mRNA（调控剪接），因而在脊髓性肌萎缩症（SMA）、杜氏肌营养不良症（DMD）等中枢神经与神经肌肉疾病领域率先突破； ●siRNA：双链结构在胞浆中作用，受益于GalNAc 偶联技术的成熟，在肝靶向领域实现「弯道超车」，8 款获批 siRNA 产品中有 7 款采用该技术，在调脂、代谢等慢病领域大放异彩。三、两大核心技术：化学修饰与递送系统 小核酸药物分子量大（约14 kDa）、自身带负电荷难以穿透细胞膜、且极易被核酸酶降解——这三大「成药难点」，决定了它必须依靠化学修饰与递送系统的双重加持，才能成为临床可用的药物。3.1 化学修饰：给核酸分子穿上「防弹衣」 化学修饰主要解决小核酸药物不稳定、易被清除降解、半衰期短、免疫原性高等问题。当前ASO 与 siRNA 的修饰主要围绕磷酸骨架、核糖环、以及 3'-/5'-末端展开，历经多代迭代： ●硫代磷酸酯（PS）修饰：替换磷酸骨架上的氧原子，提升核酸酶抗性与血浆蛋白结合能力，是最基础的骨架修饰； ●2'-F / 2'-OMe 修饰：在核糖2' 位引入氟或甲氧基，提升稳定性和靶标亲和力，是 siRNA 的常见修饰； ●2'-MOE 修饰：2'-O-甲氧乙基修饰，是反义寡核苷酸的典型修饰，兼顾稳定性与耐受性； ●GalNAc 配体偶联：虽属递送范畴，但已深度融入化学设计——通过三价分支连接器将三个 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联到寡核苷酸上，成为近年获批药物的「标配」。3.2 递送系统：决定疗法成败的「最后一公里」 递送系统负责将小核酸药物运载穿过细胞膜、到达作用位点（胞浆或核内的mRNA），对药物的有效性与安全性起着决定性作用。目前主要有三种策略：① 裸露 RNA 修饰递送 仅依靠化学修饰提高稳定性的「裸核酸」策略，以Inotersen（Tegsedi）为代表。虽无需额外载体，但靶向性与效率有限，多用于特定适应症。② 脂质纳米颗粒（LNP）递送 LNP 由可电离阳离子脂质（核心功能性成分）、PEG 化脂质、饱和磷脂（DSPC）与胆固醇构成稳定纳米颗粒。它把小核酸包裹其中，使其免于降解和清除，并促进跨膜运输。LNP 主要通过肝细胞表面低密度脂蛋白受体识别与摄取，适用于肝脏相关疾病。2018 年获批的 Patisiran 即采用 LNP 递送。近年通过调整脂质类型与比例，LNP 也可被引导至肝外器官，如 ReCode Therapeutics 的 SORT-LNP 平台用于肺部递送。③ GalNAc 偶联递送——肝内递送的主流策略 GalNAc 递送技术于 2014 年由 Alnylam 实现，是小核酸发展史上的重大突破，一举解决了靶向性差、脱靶效应严重、稳定性差三大痛点。其机制为：GalNAc 特异性识别肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），实现受体介导的细胞内吞；进入内体后酸化环境促使受体—配体解离释放药物；ASGPR 再循环回细胞表面，可反复参与结合，实现高效、可重复的肝摄取。 特性 裸露/LNP 递送 GalNAc 偶联递送 给药方式 静脉输注为主 皮下注射，依从性更佳 作用时效 相对较短 长达数月，一季度至半年一次 所需剂量 较高，暴露量大 剂量小，因高效肝靶向而副作用更小 组织范围 肝及可调脂质引导的肝外 仅肝实质细胞（ASGPR 专属），存在组织局限 代表药物 Patisiran（LNP） Givosiran、Inclisiran、Vutrisiran、Fitusiran 等 表3 GalNAc 偶联与传统递送系统对比 以ATTR 领域为例：相比仅经化学修饰的 Inotersen 与 LNP 包裹的 Patisiran，采用 GalNAc 修饰的 Vutrisiran 每季度给药一次，降低血浆 TTR 的效果即相当于每 3 周给药一次 30 mg 的 Patisiran。四、已上市药物全景（1998—2025） 截至2025 年底，FDA 累计批准 24 款寡核苷酸药物，覆盖 16 个临床适应症。这张「成绩单」清晰勾勒出小核酸从眼科、罕见遗传病，逐步走向神经、代谢、慢病的演进轨迹。 药物（商品名） 类型 靶点 适应症/ 里程碑 Fomivirsen (Vitravene) ASO CMV IE2 巨细胞病毒视网膜炎（1998，首款） Pegaptanib (Macugen) Aptamer VEGF 黄斑变性（2004，首款适配体） Mipomersen (Kynamro) ASO ApoB-100 纯合子家族性高胆固醇血症（2013） Eteplirsen (Exondys 51) ASO DMD exon 51 杜氏肌营养不良症（2016，首款 DMD） Nusinersen (Spinraza) ASO SMN2 剪接 脊髓性肌萎缩症（2016） Defibrotide (Defitelio) 寡核苷酸 — 肝静脉闭塞病（2016） Patisiran (Onpattro) siRNA TTR ATTR 淀粉样变性（2018，首款 siRNA/LNP） Inotersen (Tegsedi) ASO TTR 遗传性TTR 淀粉样多神经病（2018） Givosiran (Givlaari) siRNA ALAS1 急性肝卟啉症（2019，首款 GalNAc） Golodirsen (Vyondys 53) ASO DMD exon 53 杜氏肌营养不良症（2019） Lumasiran (Oxlumo) siRNA HAO1 原发性高草酸尿症1 型（2020） Viltolarsen (Viltepso) ASO DMD exon 53 杜氏肌营养不良症（2020） Inclisiran (Leqvio) siRNA PCSK9 高胆固醇血症（2021，切入慢病） Casimersen (Amondys 45) ASO DMD exon 45 杜氏肌营养不良症（2021） Vutrisiran (Amvuttra) siRNA TTR ATTR 淀粉样变性（2022） Nedosiran (Rivfloza) siRNA LDHA 原发性高草酸尿症1 型（2023） Tofersen (Qalsody) ASO SOD1 肌萎缩侧索硬化症（2023） Eplontersen (Wainua) ASO TTR 遗传性TTR 淀粉样多神经病（2023，首款 GalNAc-ASO） Avacincaptad pegol (Izervay) Aptamer C5 地图样萎缩（GA-AMD，2023） Olezarsen (Tryngolza) ASO APOC3 家族性乳糜微粒血症（2024） Imetelstat (Rytelo) ASO hTR/TERC 骨髓增生异常综合征（2024） Fitusiran (Qfitlia) siRNA SERPINC1 血友病A/B（2025，首款该适应症） Donidalorsen (Dawnzera) ASO KLKB1(PKK) 遗传性血管性水肿（2025，首款该适应症） Plozasiran (Redemplo) siRNA APOC3 家族性乳糜微粒血症（2025） 表4 FDA 已批准的 24 款寡核苷酸药物全景（1998—2025）五、热门靶点与治疗领域：小核酸的「战场地图」 小核酸药物的价值，最终要落到「打什么靶点、治什么病」上。与需要蛋白结合口袋的小分子、依赖表面抗原的抗体不同，小核酸的靶点是基因序列本身，因此其靶点选择呈现出鲜明的「按器官可及性分层」特征：肝靶向靶点已高度饱和、竞争白热化，而肝外靶点仍是蓝海。下表系统梳理当前全球最受关注的热门靶点及其治疗领域。5.1 肝靶向热门靶点：成熟赛道的主战场 受益于GalNAc 递送技术的成熟，肝靶向靶点是当前小核酸药物获批与在研的绝对主力，主要集中在心血管代谢领域。 靶点 作用机制 治疗领域 代表药物/ 管线进展 PCSK9 降解PCSK9 mRNA，上调肝细胞 LDL 受体，降低 LDL-C 高胆固醇血症/ 心血管 Inclisiran（已上市，半年一针，已纳入中国医保）；恒瑞、信达等国内在研 ApoC3 沉默载脂蛋白C-III，促进甘油三酯清除 高甘油三酯/ FCS Olezarsen、Plozasiran（均已上市） Lp(a) 降低脂蛋白(a)水平，减少动脉粥样硬化风险 心血管风险 诺华、舶望制药等多项siRNA 管线在研，属热门新赛道 ANGPTL3 抑制ANGPTL3，同时降低 LDL-C 与甘油三酯 混合型血脂异常 国内多家企业在研（恒瑞、悦康等） AGT 沉默血管紧张素原，从源头降压 高血压（重磅慢病） 中外多款siRNA 进入临床，被视为降压治疗范式革命 FXI 降低凝血因子XI，减少血栓形成 血栓/ 抗凝 多款管线推进临床，安全性优势受关注 SERPINC1 沉默抗凝血酶，重新平衡止血系统 血友病A/B Fitusiran（已上市，每年约 6 针） ALAS1 抑制ALAS1，减少卟啉前体蓄积 急性肝卟啉症 Givosiran（已上市，首款 GalNAc-siRNA） 表5 肝靶向热门靶点与治疗领域梳理5.2 新兴与肝外靶点：下一片蓝海 随着肝外递送技术（AOC、C16、多肽偶联等）逐步突破，一批原本「不可及」的靶点开始被激活，把小核酸的战场推向代谢、减重、MASH、肾病、中枢神经等更广阔的领域。 靶点 作用机制 治疗领域 研发热度/ 代表进展 INHBE 沉默抑制素亚基βE，实现「增肌减脂」 肥胖/ 代谢 Wave 的 WVE-007、Arrowhead 的 ARO-INHBE 数据优异，被视为 GLP-1 之后减重新方向 ALK7 靶向ALK7 通路调控脂肪代谢 肥胖/ 代谢 Arrowhead ARO-ALK7 等 I/IIa 期数据亮眼 PNPLA3 调控肝脏脂质代谢关键酶 MASH（脂肪性肝炎） 瑞博生物与Madrigal 超 44 亿美元合作，联合开发六款 MASH siRNA C3 抑制补体C3，阻断补体级联反应 IgA 肾病 / 补体病 肾病领域重要新兴靶点，全球多款管线推进 KHK / 其他肾靶点 调控肾脏代谢通路 肾病 瑞博RiboPepSTAR™ 平台首款肾脏靶向药物进入临床前 SOD1 / SMN2 剪接调控或基因沉默，作用于CNS ALS / SMA Tofersen、Nusinersen（已上市），CNS 为 ASO 优势领域 DMD 外显子 外显子跳跃恢复抗肌萎缩蛋白表达 杜氏肌营养不良症 Eteplirsen、Golodirsen、Casimersen 等已上市；brogidirsen 等新管线长期随访积极 表6 新兴与肝外热门靶点及治疗领域5.3 治疗领域全景：从罕见病到慢病的五大赛道 从治疗领域维度看，小核酸药物已形成五大核心赛道，其市场逻辑与竞争格局各不相同： ●心血管与代谢（最大蓝海）：涵盖高血脂、高血压、血栓、肥胖、MASH 等大基数慢病。以 Inclisiran 纳入中国医保为标志，这是市场天花板最高、竞争最激烈、也最能体现「长效用药商业模型」的赛道； ●罕见遗传病（基本盘）：包括ATTR 淀粉样变性、血友病、卟啉症、高草酸尿症、FCS 等。患者群体小但未满足需求高、定价能力强，是小核酸最早兑现商业价值的领域； ●神经系统疾病（ASO 优势区）：涵盖SMA、ALS、亨廷顿病、阿尔茨海默病等。ASO 可入核调控剪接，是中枢神经领域的先发路线，但需鞘内注射给药，可及性受限； ●传染病（潜力赛道）：以慢性乙肝（HBV）为代表。GSK 与 Ionis 的乙肝候选 ASO 拟于 2026 年 Q1 递交监管申请，若成功将验证 ASO 在病毒学领域的潜力，引爆全行业竞争性响应； ●肾病与补体、眼科与肿瘤（新兴前沿）：肾病以C3 等补体靶点为抓手快速扩容；眼科已有 Pegaptanib、Avacincaptad pegol 等适配体药物落地；肿瘤领域则依赖肝外递送与 AOC 技术成熟后逐步打开。商业化表现的信号意义 从市场数据看，小核酸赛道已从「讲故事」进入「算账」阶段：2025 年主要 siRNA 药物销售额约 42 亿美元，主要 ASO 药物约 31 亿美元，合计约 73 亿美元。其中，诺华的 Inclisiran 在 2025 年上半年取得 5.55 亿美元销售额，同比增长 66%；而 Alnylam 的 Amvuttra（Vutrisiran）销售峰值更被看好突破 50 亿美元。资本市场的定价逻辑，正从「平台潜力」转向「产品兑现」。六、适应症扩张：从罕见病走向慢病蓝海 小核酸药物最早的落地场景是罕见遗传病——患者群体小、致病基因明确、未满足需求高。但真正让资本市场重新评估其天花板的，是它向大基数慢性病的扩张。核心逻辑有两点：一是长效性带来的依从性优势（一季度/半年一针），二是「大患者基数 + 长效用药」的商业化模型。6.1 成熟靶点：调脂与心血管的「标配」 继Inclisiran（PCSK9）在 2020 年首次获批、开启 siRNA 在心血管领域的应用后，一批调脂与心血管靶点成为药企在研的「标配」： ●调脂类：ApoC3（载脂蛋白 C3）、Lp(a)（脂蛋白 a）、ANGPTL3（血管生成素样蛋白 3）等； ●高血压与血栓：AGT（血管紧张素原）深化高血压应用，FXI（凝血因子 XI）拓展血栓疾病场景。 更具标志性的是，诺华旗下Inclisiran 已被正式纳入我国 2025 年医保目录——小核酸药物在中国正式成为具备「商业化 + BD 驱动」双重逻辑的技术赛道。6.2 新兴靶点：减重、MASH 与肾病 2025 年，一批新兴靶点的小核酸药物集中释放积极数据，把小核酸的边界推向更广阔的战场： ●减重赛道：INHBE（抑制素亚基 βE）、ALK7 等靶点在肥胖适应症上初步数据亮眼。Wave Life Sciences 的 INHBE siRNA（WVE-007）展现出「增肌减脂」潜力，使 siRNA 被视作 GLP-1 之后的减重分子新方向；Arrowhead 的 ARO-INHBE、ARO-ALK7 两款 RNAi 疗法 I/IIa 期中期结果亦显示优异减重效果； ●MASH 领域：PNPLA3 等靶点持续推进，瑞博生物与全球首个推出 MASH 药物的 Madrigal 达成潜在总额超 44 亿美元的战略合作，联合开发六款 MASH siRNA 疗法； ●肾病与补体：C3 等靶点在补体相关疾病、IgA 肾病管线持续增加； ●传统罕见病：DMD、淀粉样变性、血友病等仍是研发重点，外显子跳跃 ASO（如 brogidirsen）长期随访数据持续验证疗效。七、国内外头部企业及管线布局 小核酸赛道已从「少数先驱的探索」演变为「全球巨头与本土新锐同台竞技」的格局。海外由Alnylam、Ionis 两大先驱奠定技术底座，Arrowhead、Avidity 等新势力在肝外递送与商业兑现上快速崛起；国内则以瑞博生物、舶望制药、圣因生物等为代表，从「跟随者」跃升为「并跑者」，并在部分维度开始「领跑」。截至 2025 年 10 月，中国小核酸药物研发管线已超过 120 种，占全球近 500 种研发管线的约 24%。7.1 海外头部企业：先驱者的护城河与新势力的突围 企业 总部 核心平台/ 优势 代表产品与管线 Alnylam Pharmaceuticals 美国 剑桥 RNAi（siRNA）领域开创者，GalNAc 递送技术奠基者，转化率行业标杆（累计 66.7%） 已上市：Onpattro、Givlaari、Oxlumo、Amvuttra、Qfitlia；提出 2030 年多组织递送覆盖目标，布局 C16 等肝外技术 Ionis Pharmaceuticals 美国 卡尔斯巴德 反义寡核苷酸（ASO）先驱，化学修饰与剪接调控技术深厚，管线覆盖神内、心血管、罕见病 已上市：Spinraza、Tegsedi、Wainua、Qalsody、Tryngolza、Dawnzera；乙肝 ASO 拟 2026 Q1 申报，为重磅催化剂 Arrowhead Pharmaceuticals 美国 帕萨迪纳 TRiM™ 递送平台，覆盖肌肉、代谢、肺部等多组织，肝外布局领先 已上市：Redemplo（plozasiran，2025 首个商业化产品）；减重管线 ARO-INHBE、ARO-ALK7 数据优异 Avidity Biosciences 美国 AOC（抗体-寡核苷酸偶联）技术领跑者，主攻肝外组织（肌肉、心肌、CNS） 3 期临床 AOC 管线；2025 年被诺华以 120 亿美元全资收购，成当年最大交易 Sarepta / NS Pharma 美国/ 日本 PMO（磷酰二胺吗啉代寡聚物）外显子跳跃技术，聚焦神经肌肉疾病 已上市：Exondys 51、Vyondys 53、Amondys 45、Viltepso；brogidirsen 等新管线长期随访积极 表7 海外小核酸头部企业及管线布局7.2 国内头部企业：从技术自主到全球输出 国内头部企业已建立起具有自主知识产权的递送平台，打破了早期依赖进口专利的被动局面，并在靶点选择与分子设计上展现全球竞争力： 企业 自主平台/ 定位 代表管线与进展 瑞博生物 肝靶向RiboGalSTAR™（全球最高效 GalNAc 平台之一）；肝外 RiboPepSTAR™；多靶点 siRNA 平台 RiboGalSTAR™ 已将七个项目推进至临床；RiboPepSTAR™ 在肾脏、心脏、脂肪组织取得优异临床前数据，首款肾脏靶向药物进入临床前；与 BI、Madrigal 等达成重磅合作。已港股上市 舶望制药 自主siRNA 递送与序列设计平台，管线数量国内居前 与诺华达成总金额超50 亿美元的战略合作（多项心血管靶点 siRNA 资产），创国内小核酸 BD 纪录；已递交港股 IPO 圣因生物 差异化递送平台，聚焦代谢性疾病 被礼来收购布局代谢领域重磅管线，验证其平台价值 靖因药业 小核酸创新药研发，管线覆盖心血管、代谢 已递交港股IPO 申请；靶点布局以心血管、血脂为主 其他布局者 恒瑞医药、信达生物、前沿生物、悦康药业、君实生物、成都先导、必贝特等 多处于临床II 期及以前阶段，靶点集中于 HBV、PCSK9、C3、ANGPTL3 等，适应症集中在肝炎、心血管、血脂异常、肾病 表8 国内小核酸头部企业及管线布局 产业链生态日趋成熟：上游原料（如单体、亚磷酰胺）实现国产化替代，降低了研发成本；中游创新药企形成完整产业链闭环。CDMO 环节亦有 Lonza、Bachem、Nitto Denko Avecia、Eurofins Genomics 等专业厂商支撑质量与产能，降低了新进入者的执行门槛。7.3 BD 出海与资本热潮 2024—2025 年是中国小核酸的「出海大年」，BD 交易井喷，中国创新获得全球背书；与此同时，MNC 的密集入场也凸显了赛道从「前沿探索」迈向「战略抢占」的新阶段： 中国药企 合作方 交易规模 内容 舶望制药 诺华 总额超50 亿美元 多项心血管靶点siRNA 资产合作，创国内小核酸 BD 纪录 瑞博生物 勃林格殷格翰(BI) 超20 亿美元 治疗MASH 的小核酸药物合作 瑞博生物 Madrigal 潜在总额超44 亿美元 联合开发六款MASH siRNA 疗法（2026.2） 表9 2025—2026 年中国小核酸领域代表性 BD 交易 从「引进来」到「走出去」，中国生物技术公司不再只是技术引进方，更成为重要的价值输出方。靖因药业、国为生物、维亚臻、舶望制药、迈威生物、圣因生物等诸多本土企业，通过管线授权/技术输出获得资金与全球商业化渠道。 资本市场热情同样高涨。除已上市的瑞博生物外，靖因药业、舶望制药等中国小核酸药企均已递交港股IPO 申请。有券商预计，加上正在筹备申报的公司，2026 年港股可能还将迎来五六家小核酸药企。八、肝外递送：下一阶段的技术分水岭 肝靶向技术已趋于完善，GalNAc 几乎成为肝内递送的标准答案。但 ASGPR 仅在肝实质细胞特异性高表达，这一「专属通道」也构成了 GalNAc 的组织局限——它无法把药物送往肝脏以外的器官。因此，肝外递送成为小核酸药物下一阶段最关键的「技术分水岭」。 技术路线 代表企业 偶联/载体策略 靶向组织与进展 AOC 抗体-寡核苷酸偶联物 Avidity / 诺华 抗体+ 连接子 + 寡核苷酸 肌肉、心肌、肿瘤、CNS。诺华 2025 年以 120 亿美元全资收购 Avidity，斩获其 3 期临床 AOC 管线，为当年最大交易 TRiM™ Arrowhead 靶向配体+ RNAi 触发 肌肉、代谢、肺部等多组织，已推进多个管线 C16 脂质偶联 Alnylam 脂质配体偶联 CNS、脂肪等组织，已进入临床阶段 多肽偶联 — αvβ6 整合素肽配体等 覆盖肺部、脂肪、肌肉、心脏等 SORT-LNP ReCode 等 可调脂质比例LNP 肺部递送，如囊性纤维化等 表10 肝外递送主要技术路线一览AOC：最受瞩目的新模态 AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate，抗体-寡核苷酸偶联物）将抗体与寡核苷酸通过连接子偶联，结构上类似 ADC，只是把「小分子毒素载荷」换成了「核酸载荷」。其协同机制清晰：抗体负责识别并介导靶细胞特异性内化，确保精准定位；连接子维持体内稳定、在细胞内触发载荷释放；寡核苷酸则通过碱基互补实现基因沉默或剪接调控。相较 GalNAc 递送，AOC 的核心优势是肝外递送能力——通过选择不同靶向抗体（如针对 TfR1 的 AOC 可穿越特定组织屏障），可实现对肌肉、CNS、肿瘤等组织的精准递送。 值得关注的是，诺华在2025 年单年完成 3 笔 BD 交易及一笔 120 亿美元收购案，被业内形容为「扫货式」布局——这既反映了 MNC 对肝外递送平台的高度重视，也预示着这一领域的技术竞争正在白热化。多组织覆盖的路线图 据瑞博生物港股招股说明书统计及预测，2024—2029 年，全球小核酸药物市场规模预计由 57 亿美元增长至 206 亿美元，复合增速约 29.40%。Alnylam 已明确提出到 2030 年实现多组织递送覆盖的战略目标。伴随肝外递送技术的突破，小核酸药物的适应症有望从罕见病进一步延伸至降血脂、降血压、减重等更广泛的慢病领域。九、挑战与展望：小核酸的「最后一公里」 前景固然广阔，但小核酸药物要真正成为「继小分子和抗体之后的颠覆性主流疗法」，仍需跨越多重障碍： ●肝外递送尚未完全成熟：虽然AOC、TRiM、C16 等路线相继进入临床，但尚未有肝外递送的寡核苷酸药物获批上市，技术验证仍在进行中；投资机构也提示，小核酸赛道的布局应关注肝外递送等前沿领域，而非已处于红海竞争的肝内递送领域； ●生产成本与可及性：小核酸药物合成复杂、生产成本较高，可能影响其在广大患者群体中的普及——这是长效用药商业化模型必须面对的定价难题； ●长期安全性数据：小核酸通过调节基因表达发挥作用，这种机制可能带来的长期影响，需要更多临床数据验证； ●给药频次的「天花板」：虽然一季度/半年给药已是巨大进步，但进一步延长给药间隔（如每年一次）依赖新一代化学修饰与递送技术，仍有提升空间。2026 及以后的看点 展望2026 年，小核酸药物仍处于「技术成熟 + 商业化兑现 + 国际化加速」的三重共振期，值得关注的方向包括： 1.肝外靶点的突破，将打开远比肝脏疾病更广阔的市场空间； 2.中国药企凭借高效研发体系与差异化靶点布局，有望在部分适应症上实现弯道超车； 3.重磅催化剂：GSK 与 Ionis 的乙肝候选 ASO 将于 2026 年 Q1 递交监管申请，或将验证 ASO 在病毒学领域的潜力，并引发全行业的竞争性响应； 4.MNC 的持续入场（诺华、礼来、GSK、罗氏、赛诺菲、艾伯维等）将持续为赛道注入资金与产业背书；新兴商业阶段企业 Alnylam 与 Ionis，则通过不断推进新适应症锁定治疗习惯、捍卫市场份额。结语 从1998 年首款 ASO 上市，到 2025 年三款新药同年获批，小核酸药物走过了近三十年的技术长跑。它的真正意义，不在于又诞生了一个新药类别，而在于它把药物设计的起点，从「蛋白质」前移到了「基因」——从此，那 80% 长期被视为「不可成药」的靶点，第一次有了被攻克的路径。2025 年，行业被资本用 364.73 亿美元的交易额、MNC 的密集入场和一款款「半年一针」的产品，投下了最笃定的信任票。而未来十年的胜负手，将不仅是化学修饰的精妙程度、AI 序列设计的效率，更是能否把药物精准送达肝脏之外的每一个战场。当小核酸真正实现「多组织覆盖」，它或许就不再是「新主流疗法」的候选者，而是主流本身。