The goal of this research is to determine if DetectnetTM PET/CT can be used to make Lutathera therapy safer for patients with neuroendocrine cancer.
Participants will:
* Complete two phases involving 6 visits
* Undergo additional research PET/CT, and possibly SPECT/CT scans

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

University of Wisconsin Madison

NCT06016855

/ Recruiting临床4期IIT

Surgical Debulking Prior to Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) in Patients With Well Differentiated Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors

This phase IV trial evaluates how well giving standard of care (SOC) peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) after SOC surgical removal of as much tumor as possible (debulking surgery) works in treating patients with grade 1 or 2, somatostatin receptor (SSTR) positive, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs) that have spread from where they first started (primary site) to the liver (hepatic metastasis). Lutetium Lu 177 dotatate is a radioactive drug that uses targeted radiation to kill tumor cells. Lutetium Lu 177 dotatate includes a radioactive form (an isotope) of the element called lutetium. This radioactive isotope (Lu-177) is attached to a molecule called dotatate. On the surface of GEP-NET tumor cells, a receptor called a somatostatin receptor binds to dotatate. When this binding occurs, the lutetium Lu 177 dotatate drug then enters somatostatin receptor-positive tumor cells, and radiation emitted by Lu-177 helps kill the cells. Giving lutetium Lu 177 dotatate after surgical debulking may better treat patients with grade 1/2 GEP-NETs

开始日期2024-05-31

申办/合作机构

The Vanderbilt-Ingram Cancer Center

NCT05709171

/ Enrolling by invitation临床2期IIT

Dual 64Cu-DOTATATE and 18F-FDG PET/CT Imaging of Patients With Neuroendocrine Neoplasms

Prospective clinical trial investigating combined, dual 18F-FDG PET/CT and 64Cu-DOTATATE PET/CT imaging of patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NEN)

开始日期2023-01-17

申办/合作机构

Rigshospitalet

100 项与 Copper (64Cu) Oxodotreotide 相关的临床结果

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100 项与 Copper (64Cu) Oxodotreotide 相关的转化医学

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100 项与 Copper (64Cu) Oxodotreotide 相关的专利（医药）

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项与 Copper (64Cu) Oxodotreotide 相关的文献（医药）

2024-11-01·JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE

Routine Use of [⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE PET/CT in a Neuroendocrine Tumor Center: Referral Patterns and Image Results of 2,249 Consecutive Scans

Article

作者: Mortensen, Jann ; Kjaer, Andreas ; Langer, Seppo W ; Loft, Mathias ; Johnbeck, Camilla Bardram ; Knigge, Ulrich ; Enevoldsen, Lotte ; Oturai, Peter ; Carlsen, Esben Andreas

The role of somatostatin receptor (SSTR) PET/CT, using ⁶⁸Ga-based tracers or [⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE (⁶⁴Cu-DOTATATE), in the management of patients with neuroendocrine neoplasm (NEN) is guided by appropriate use criteria (AUC). In this study, we performed systematic analyses of referral patterns and image findings of routine ⁶⁴Cu-DOTATATE PET/CT scans to support AUC development. Methods: We included all clinical routine ⁶⁴Cu-DOTATATE PET/CT scans performed between April 10, 2018 (start of clinical use), and May 2, 2022, at Copenhagen University Hospital-Rigshospitalet. We reviewed the referral text and image report of each scan and classified the indication according to clinical scenarios as listed in the AUC. Results: In total, 1,290 patients underwent 2,249 ⁶⁴Cu-DOTATATE PET/CT scans. Monitoring of patients with NEN seen both on conventional imaging and on SSTR PET without clinical evidence of progression was the most common indication (defined as "may be appropriate" in the AUC) and accounted for 703 (31.3%) scans. Initial staging after NEN diagnosis ("appropriate" in the AUC) and restaging after curative-intent surgery ("may be appropriate" in the AUC) accounted for 221 (9.8%) and 241 (10.7%) scans, respectively. Selection of patients eligible for peptide receptor radionuclide therapy ("appropriate" in the AUC) and restaging after peptide receptor radionuclide therapy completion ("appropriate" in the AUC) accounted for 95 (4.2%) and 115 (5.1%) scans, respectively. The number of scans performed for indications not defined in the AUC was 371 (16.5%). Image result analysis revealed no disease in 669 scans (29.7%), stable disease in 582 (25.9%), and progression in 461 (20.5%). In 99 of the 461 (21.5%) scans, progression was detected on PET but not on CT. Conclusion: Our study provided real-life data that may contribute to support development of ⁶⁴Cu-DOTATATE/SSTR PET/CT guidelines including AUC. Some scenarios listed as "may be appropriate" in the current AUC were frequent in our data. Monitoring of patients with NEN without clinical evidence of progression was the most frequent indication for ⁶⁴Cu-DOTATATE PET/CT, in which disease progression was detected in more than one third, and a large proportion was visible by PET only. We therefore conclude that this scenario could potentially be classified as appropriate.

2024-05-01·Nuclear medicine and biology

Investigation of imaging the somatostatin receptor by opening the blood-brain barrier with melittin – A feasibility study using positron emission tomography and [64Cu]Cu-DOTATATE

Article

作者: Strømgaard, Kristian ; Herth, Matthias M ; Gustavsson, Tobias ; Ingemann Jensen, Andreas T ; Kjær, Andreas ; Shalgunov, Vladimir ; Andersen, Ida Vang ; Bidesi, Natasha Shalina Rajani ; Jørgensen, Jesper Tranekjær

DOTATATE is a somatostatin peptide analog used in the clinic to detect somatostatin receptors which are highly expressed on neuroendocrine tumors. Somatostatin receptors are found naturally in the intestines, pancreas, lungs, and brain (mainly cortex). In vivo measurement of the somatostatin receptors in the cortex has been challenging because available tracers cannot cross the blood-brain barrier (BBB) due to their intrinsic polarity. A peptide called melittin, a main component of honeybee venom, has been shown to disrupt plasma membranes and increase the permeability of biological membranes. In this study, we assessed the feasibility of using melittin to facilitate the passage of [⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE through the BBB and its binding to somatostatin receptors in the cortex. Evaluation included in vitro autoradiography on Long Evans rat brains to estimate the binding affinity of [⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE to the somatostatin receptors in the cortex and an in vivo evaluation of [⁶⁴Cu]Cu-DOTATATE binding in NMRI mice after injection of melittin. This study found an in vitro B_max = 89 ± 4 nM and K_D = 4.5 ± 0.6 nM in the cortex, resulting in a theoretical binding potential (BP) calculated as B_max/K_D ≈ 20, which is believed suitable for in vivo brain PET imaging. However, the in vivo results showed no significant difference between the control and melittin injected mice, indicating that the honeybee venom failed to open the BBB. Additional experiments, potentially involving faster injection rates are required to verify that melittin can increase brain uptake of non-BBB permeable PET tracers. Furthermore, an evaluation of whether a venom with a narrow therapeutic range can be used for clinical purposes needs to be considered.

2024-05-01·Anti-cancer agents in medicinal chemistry

An Expedition on Synthetic Methodology of FDA-approved Anticancer Drugs (2018-2021)

Review

作者: Gupta, Ghanshyam Das ; Jain, Ankit ; Vishakha, S ; Navneesh, N ; Verma, Sant Kumar ; Patel, Preeti ; Kurmi, Balak Das

Abstract::

New drugs being established in the market every year produce specified structures for selective biological targeting. With medicinal insights into molecular recognition, these begot molecules open new rooms for designing potential new drug molecules. In this review, we report the compilation and analysis of a total of 56 drugs including 33 organic small molecules (Mobocertinib, Infigratinib, Sotorasib, Trilaciclib, Umbralisib, Tepotinib, Relugolix, Pralsetinib, Decitabine, Ripretinib, Selpercatinib, Capmatinib, Pemigatinib, Tucatinib, Selumetinib, Tazemetostat, Avapritinib, Zanubrutinib, Entrectinib, Pexidartinib, Darolutamide, Selinexor, Alpelisib, Erdafitinib, Gilteritinib, Larotrectinib, Glasdegib, Lorlatinib, Talazoparib, Dacomitinib, Duvelisib, Ivosidenib, Apalutamide), 6 metal complexes (Edotreotide Gallium Ga-68, fluoroestradiol F-18, Cu 64 dotatate, Gallium 68 PSMA-11, Piflufolastat F-18, 177Lu (lutetium)), 16 macromolecules as monoclonal antibody conjugates (Brentuximabvedotin, Amivantamab-vmjw, Loncastuximabtesirine, Dostarlimab, Margetuximab, Naxitamab, Belantamabmafodotin, Tafasitamab, Inebilizumab, SacituzumabGovitecan, Isatuximab, Trastuzumab, Enfortumabvedotin, Polatuzumab, Cemiplimab, Mogamulizumab) and 1 peptide enzyme (Erwiniachrysanthemi-derived asparaginase) approved by the U.S. FDA between 2018 to 2021. These drugs act as anticancer agents against various cancer types, especially non-small cell lung, lymphoma, breast, prostate, multiple myeloma, neuroendocrine tumor, cervical, bladder, cholangiocarcinoma, myeloid leukemia, gastrointestinal, neuroblastoma, thyroid, epithelioid and cutaneous squamous cell carcinoma. The review comprises the key structural features, approval times, target selectivity, mechanisms of action, therapeutic indication, formulations, and possible synthetic approaches of these approved drugs. These crucial details will benefit the scientific community for futuristic new developments in this arena.

项与 Copper (64Cu) Oxodotreotide 相关的新闻（医药）

2024-12-21

·漫游药化

FDA批准上市的38个小分子药物结构

FDA今年很忙，但是再忙也未敢忘批药，截至2021年1月1日，FDA批准了53款新药，其中有38个小分子药物，作为化学人一定会很好奇这些化合物有啥特点，结构是啥，小编今天就带大家先睹为快。 1，Avapritinib (BLU-285) 阿伐普利尼 Avapritinib (BLU-285)是一种小分子激酶抑制剂，可有效抑制PDGFRα D842V突变体的活性、在细胞背景下抑制PDGFRα D842V自我磷酸化（IC50=30 nM）；同时也是KIT突变（KIT D816V）的抑制剂（IC50=0.5 nM）。 2，Tazemetostat (EPZ-6438) Tazverik(tazemetostat) (EPZ-6438) 是组蛋白赖氨酸甲基转移酶（Histone-Lysine N-methyltransferase）EZH2的抑制剂。 3，Pizensy(乳糖醇) Pizensy是一种口服的乳果糖类似物。它是一种渗透性泻药（osmotic laxitaive），可促进水分流入肠道，进而在结肠内达到通便作用。 4，Nexletol (bempedoic acid) bempedoic acid由美国Esperion Therapeutic 公司研发，是一种治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险的新型小分子化合物。合成路线如下： 5，Barhemsys(氨磺必利) 氨磺必利是一个多巴胺D2和D3受体阻断剂，上世纪80年代开始应用于精神分裂症治疗。 6，Nurtec ODT（rimegepant） Biohaven公司的口服CGRP抑制剂rimegepant，用于成人偏头痛的急性治疗。 7， Isturisa(osilodrostat) 3月6日，FDA批准库欣综合征（Cushing syndrome，CS）一线用药Osilodrostat上市，商品名：Isturisa，患者无论是否接受受过垂体切除手术治疗，都可应用Osilodrostat作为治疗药物。Osilodrostat是FDA批准的首个11-β羟化酶抑制，可直接阻断肾上腺皮质醇合成。 8，Zeposia(ozanimod) ozanimod（商品名ZEPOSIA），用于成人复发性MS（RRMS）患者的治疗。 9，Selumetinib（司美替尼） Selumetinib （司美替尼）（ARRY-142886 ; AZD6244）是一种MEK 1/2抑制剂和潜在的新药，由AlstraZeneca于2003年获得Array BioPharma Inc.的许可。阿斯利康和MSD于2017年签订了selumetinib的共同开发和联合商业化协议。 10，Tukysa(Tucatinib) Tukysa（Tucatinib）妥卡替尼 /图卡替尼 (ONT-380)是一种口服TKI(酪氨酸激酶)抑制剂，对HER2具有高度特异性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用。 11，Pemigatinib （帕米加替尼） Pemigatinib（INCB054828）是一种口服有效的，选择性FGFR抑制剂，它对FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4的IC50值分别为0.4 nM，0.5 nM，1.2 nM和30 nM。 12，Ongentys(opicapone) 13，INCB28060 (Capmatinib) 卡马替尼；苯扎米特 INCB28060是一种新型， ATP竞争性的c-MET抑制剂，IC50为0.13 nM，抑制RONβ， EGFR和HER-3活性。 14，Selpercatinib (LOXO-292) 塞尔帕替尼 Selpercatinib（LOXO-292）是一种有效的，特异性RET抑制剂。 15，Ripretinib 瑞普替尼 Ripretinib（DCC-2618）是一种具有口服活性的，选择性的KIT和PDGFR-alpha抑制剂。 16， Cerianna (fluoroestradiol F18) 17，Artesunate（青蒿琥酯）青蒿琥酯是一类控制疟疾症状的抗疟药。 18，Tauvid（flortaucipir F18） Tauvid（flortaucipir F18）是第一种获得FDA批准，帮助对大脑中的tau病理进行成像的药物。Tauvid是一种放射性诊断试剂，用于需要接受阿尔茨海默病评估的认知障碍成人患者。 19，Lurbinectedin（卢比克替定） lurbinectedin是PharmaMar研发的海鞘素衍生物，为肿瘤创新药。目前，绿叶制药与PharmaMar在华合作共同开发该药物。 20，Dojolvi（triheptanoin）三庚酸甘油酯 Dojolvi（triheptanoin）三庚酸甘油酯，是一种高纯度、人工合成的7碳脂肪酸甘油三酯，在甘油骨架上通过多个化学合成步骤添加了三个7碳脂肪酸形成。专门为LC-FAOD患者提供中链、奇数碳脂肪酸作为能源和代谢产物替代品。 21，Fostemsavir(BMS-663068) Fostemsavir (BMS-663068) 是 BMS-626529 的原药，能结合gp120，抑制 HIV-1 与细胞 CD4 受体的结合。 22，Byfavo（Remimazolam）瑞米唑仑/雷米马唑仑 Byfavo（Remimazolam）瑞米唑仑/雷米马唑仑是一种起效和失效迅速的静脉注射苯二氮卓（benzodiazepine）镇静剂。可用于在时长不超过30分钟的有创医疗程序中，例如结肠镜检查和支气管镜检查。 23，Inqovi(cedazuridine+地西他滨) Inqovi（cedazuridine/decitabine[地西他滨]，口服C-DEC，ASTX727），该药用于骨髓增生异常综合症（MDS）和慢性骨髓单核细胞白血病（CMML）成人患者的治疗。 24，Xeglyze(Abametapir) Xeglyze（Abametapir）0.74％洗护剂是一种金属蛋白酶抑制剂，金属蛋白酶是对虫卵发育和若虫和成虫虱子存活，至关重要的生理过程所必需的酶。 25，Nifurtimox (Synonyms: 硝呋替莫) Nifurtimox 是一种用于锥虫病 (Trypanosoma cruzi) 的抗虫剂。Nifurtimox 有潜力用于神经母细胞瘤细胞的研究。Nifurtimox 影响乳酸脱氢酶 (LDH) 活性。 26，Olinvyk（oliceridine） Olinvyk的活性药物成分为oliceridine，这是一种首创的（first-in-class）静脉镇痛药。oliceridine是首个G蛋白选择性激动剂，与静脉注射吗啡相比，镇痛效果更好。oliceridine以μ阿片受体为靶点，通过一种优化作用机制（MOA），优先参与负责疗效的信号通路，减少引起不良反应的信号通路的激活。 27， Evrysdi(risdiplam) risdiplam是治疗所有3种类型SMA的首个口服药物。 28，Winlevi(clascoterone) Clascoterone（又称CB-03-01）是一种局部雄激素受体（AR）抑制剂，该新的化学实体正在开发治疗痤疮（暂定品牌名为Winlevi）和男女性脱发（暂定品牌名Breezula）。根据美国FDA审查其1%浓度治疗痤疮以及后期开发其高浓度溶液治疗男性雄激素雄性脱发的结果，其被认为是一种“first-in-class”药物。值得一提的是，这是近40年来针对痤疮治疗的首个新机制药物。 29，Detectnet（Cu 64 DOTATATE）放射性诊断试剂铜64盐酸盐 Detectnet是首款将Cu 64放射性同位素与生长抑素类似物DOTATATE偶联的诊断试剂。 30，Pralsetinib 普雷西替尼 Pralsetinib (Blu-667) 是新一代的，高效的，选择性RET抑制剂，对于WT RET，RET突变体V804L，V804M，M918T和CCDC6-RET的IC50为0.3-0.4 nM。 31，瑞德西韦（Remdesivir） 2020年10月22日，美国食品药品管理局（FDA）批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。 32，Lonafarnib (Synonyms: Sch66336) Lonafarnib 是一种口服有效的法尼基蛋白转移酶 (FPTase) 抑制剂，作用于 H-ras，K-ras 和 N-ras，IC50 分别为 1.9 nM，5.2 nM 和 2.8 nM。Lonafarnib 具有抗肝炎三角洲病毒 (HDV) 的活性。 33， Imcivree(Setmelanotide) setmelanotide是一款首创、寡肽类MC4R激动剂，开发用于治疗罕见肥胖遗传性疾病。 34，Gallium 68 PSMA-11 35，Orladeyo（Berotralstat）贝罗司他 rladeyo（Berotralstat）贝罗司他是一种新型、口服、每日1次、强效、选择性人血浆激肽释放酶抑制剂，通过抑制激肽释放酶来阻止缓激肽的生成从而预防水肿发作。Orladeyo （berotralstat）用于预防12岁及以上儿童和成人遗传性血管性水肿（HAE）发作，Orladeyo是首个预防HAE发作的口服非甾体药物。 36，Tirbanibulin (Synonyms: KX2-391; KX-01) 37，Relugolix 瑞卢戈利 Relugolix，也称为TAK-385，是一种口服活性的黄体激素释放激素（LH-RH）受体拮抗剂，IC50为0.12 nM。 38,Gemtesa（vibegron） vibegron可治疗膀胱过度活动症导致的急迫性尿失禁，尿急和尿频等症状。

上市批准临床结果

2024-04-22

·生物谷

司美格鲁肽：可通过改善炎症状态降低ASCVD的发生风险！

2017年，在全球范围内约1.26亿人受心血管动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）影响，其中，中国ASCVD患病率达1612/10万。 2017年，在全球范围内约1.26亿人受心血管动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）影响，其中，中国ASCVD患病率达1612/10万。1990～2019年中国缺血性心脏病及缺血性卒中的死亡率呈明显上升趋势，ASCVD的疾病负担日益沉重，明确ASCVD发病机制及采取相应的应对策略十分重要[1]。动脉粥样硬化（AS）是在动脉壁上形成粥样斑块，造成动脉狭窄。炎症在AS斑块的发生发展中起重要作用。AS的发病机制多样且复杂，研究表明AS的发病学说主要有炎症、脂质浸润、氧化应激、内皮损伤等。炎症已成为连接脂质和AS的桥梁（图1）。图1. 炎症是连接脂质和动脉粥样硬化的桥梁早期，血管内皮损伤、脂质代谢异常、血流动力学损伤是AS主要原因。随着疾病的进展，巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞等炎性细胞和细胞因子参与其中，大量的低密度脂蛋白被修饰成氧化低密度脂蛋白（oxLDL）并在血管内壁积聚，促进斑块的发展。单核细胞分化为巨噬细胞，吞噬oxLDL沉积物并转化为泡沫细胞[2]。晚期，大量炎性细胞因子浸润血管壁，分泌基质金属蛋白酶降解斑块细胞外基质中的胶原纤维，导致斑块破裂、出血、血栓形成。浸润肥大细胞有助于形成促炎环境，免疫和血管内皮细胞释放多种促炎介质，维持和增强局部炎症和AS病变的发展[2]。（一）与AS发展相关的炎症标志物 1.C反应蛋白（CRP） CRP是一种由肝脏产生的蛋白质，主要由白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症介质刺激产生。当组织受损时，炎症反应系统被激活，巨噬细胞在受损组织中积累并释放大量的IL-6和TNF-α，诱导肝脏合成大量的CRP。CRP可导致血管内皮细胞损伤，阻止血管内皮细胞（VECs）修复和增殖。另外，CRP（mCRP）作为不溶性单体，通过激活补体级联参与先天免疫系统以及血管生成和血栓形成[3]。 CRP水平通常可以为AS患者的诊断、治疗和监测提供有用的信息。研究指出，有证据表明CRP与低密度脂蛋白结合并存在于AS斑块中，但不存在于健康的血管壁中。在AS的早期阶段即可检测到CRP，并在疾病进展过程中不断积累。目前，CRP被认为是未来心血管事件的预测因子，能够独立预测普通人群全因死亡和心血管死亡的风险。 2.IL-6 IL-6是一种多效性细胞因子，参与先天和后天免疫系统，调节急性期反应和慢性炎症。通过测定冠心病患者血液样本中IL-6水平发现，冠心病组血液中IL-6水平高于健康组，且与病情越严重程度呈正相关。高脂饮食以及高血压、糖尿病等疾病是导致AS斑块形成的高危因素。研究发现，IL-6基因缺陷可增加上述高危因素诱发AS斑块形成的风险，IL-6可作为预测AS斑块形成的潜在标志物[3]。 3.黏附分子黏附分子是介导细胞－细胞或细胞－细胞外基质接触和黏附的一类蛋白质分子。它们通过介导与相应配体的相互作用，参与细胞识别、激活、信号转导、增殖、分化和转移，还介导组织炎症、免疫反应，参与和调节血栓形成，在AS斑块的形成中起重要作用。与AS相关的黏附分子有选择素家族、免疫球蛋白超家族（IgSF）和整合素家族[3]。（1）选择素家族选择素家族主要有3种类型：内皮选择素（e－选择素）、血小板选择素（p-选择素）和白细胞选择素（I－选择素）。临床研究发现，血小板选择素（p-选择素）表达水平与AS病变及斑块的程度呈正相关。（2）疫球蛋白超家族（IgSF） IgSF有3种类型：即ICAM-1、VCAM-1和血小板内皮细胞黏附分子-1（PECAM-1）。VCAM-1和ICAM-1的高表达促进巨噬细胞增殖，导致大量巨噬细胞在斑块中积聚，从而增加斑块的不稳定性[3]。在AS斑块中，VCAM-1和ICAM-1的高表达促进血管新生，细胞间黏附分子-1表达于AS病变的早期，而VCAM-1可能表达于AS病变的晚期阶段[3]。（3）整合素家族 β1亚家族、β2亚家族和β3亚家族是整合素家族的主要类型。从最早的炎症诱导到晚期纤维化斑块的发生、发展，都可有整合素的参与[3]。 4.基质金属蛋白酶（MMPs） MMPs是由多种细胞分泌的蛋白质，基质金属蛋白酶介导了稳定AS病变向不稳定表型发展的过程。MMP-9和MMP-2是与AS斑块稳定性密切相关的MMP家族成员[3]。 MMP-9与AS斑块发生呈正相关。动物实验结果显示，在AS动物模型中，MMP-9在动脉及外周血管中的表达水平显著升高，且升高水平与AS病变程度呈正相关[3]。 MMP-2是血管重构的独立危险因子，当血管内皮细胞受损时，单核/巨噬细胞和内皮细胞分泌MMP-2促进细胞外基质降解，促进斑块形成后血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移。在AS的早期，MMP-2的活性可降解内皮细胞的基底膜，降低内皮细胞的防御能力，促进低密度脂蛋白（LDL）向内膜转移。小鼠实验结果显示，MMP-2缺乏可减少载脂蛋白e（apoE），促进小鼠AS斑块形成[3]。（二）糖尿病和炎症互相作用共同促进AS的发生发展糖尿病患者高血糖及胰岛素抵抗通过多种途径激活炎症通路，炎性因子可以进一步损伤胰岛β细胞功能，引起胰岛素抵抗的进展，最终共同促进AS的发生发展（图2）。因此，多靶点改善炎症状态对于糖尿病相关的AS治疗十分重要[4]。图2. 糖尿病和炎症互相作用共同促进动脉粥样硬化发生发展（三）降糖界的“新星”——司美格鲁肽 1902年肠促胰素被发现能促进胰岛素分泌，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠促胰素的重要成员之一。GLP-1分泌入血形成活化的GLP-1，能结合并激活胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）经环磷酸腺苷（cAMP）依赖的蛋白激酶A（PKA）信号通路，从而调节胰岛素和胰高血糖素分泌，发挥控制血糖的作用。当血糖水平升高时，GLP-1促进胰岛素分泌的同时会抑制胰高血糖素的分泌，从而帮助降低血糖水平。但是，当血糖水平下降或趋于正常时，GLP-1会减弱甚至中止促进胰岛素分泌的作用。这意味着，即使血糖水平已经降低，GLP-1也不会进一步促使胰岛素分泌，以防止血糖水平过低[5]。司美格鲁肽是一种新型胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）制剂，可与GLP-1R结合发挥与GLP-1相似的降糖效应。其能刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌并减少胰高血糖素分泌、促进胃排空和降低食欲，最终降低2型糖尿病（T2DM）患者糖化血红蛋白（HbA1c）。另外，司美格鲁肽还一定程度上起到降脂、降压、减重及保护心脑血管的作用。对GLP-1RA开展的心血管结局研究（CVOT）等表明，GLP-1RA在治疗T2DM患者时，可以显著降低心血管疾病（CVD）的发生风险和死亡风险，显示出对心血管系统良好的保护作用。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，伴ASCVD或其高危因素的T2DM患者使用GLP-1RA可使心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中复合事件风险显著降低[2]。（四）司美格鲁肽——通过抑制炎性因子的表达降低ASCVD的发生风险 1.司美格鲁肽通过抑制炎症因子来减少炎症反应 T2DM患者常伴有慢性、低度的全身性炎症，可以通过检测循环炎症标志物来确定。高血糖水平和血脂异常与促炎细胞因子的产生有关，这表明T2DM、炎症和AS心血管疾病之间存在机制联系。 Mosenzon等学者对T2DM患者高敏C-反应蛋白（hsCRP）是否与血糖控制和体重变化有关进行了研究。一项事后分析纳入了SUSTAIN和PIONEER两个随机临床试验的患者数据，旨在探讨司美格鲁肽治疗组与对照组在hsCRP水平上的差异[6]。结果显示，与基线相比，使用司美格鲁肽治疗的患者在治疗结束时hsCRP水平有所降低。这种降低的程度与患者基线hsCRP水平有关，即基线hsCRP水平越高，降低的程度越大[6]（表1）。表1. 司美格鲁肽显著降低T2DM患者hs-CRP水平此外，研究还发现改变HbA1c和体重可能是司美格鲁肽对hsCRP水平产生影响的中间因素。这意味着，司美格鲁肽通过改善血糖控制和减轻体重来降低hsCRP水平[6]。总的来说，这项研究结果表明，使用司美格鲁肽治疗T2DM可以降低患者体内hsCRP水平，从而可能对炎症状态和心血管风险产生积极的影响。 2.司美格鲁肽可下调介导AS形成的炎性因子相关基因 Rakipovski等学者为了探究司美格鲁肽对AS的影响以及其作用机制中是否包括炎症途径，使用了ApoE-/-和LDLr-/-小鼠作为AS模型进行了一项观察研究实验[7]。通过给予ApoE-/-和LDLr-/-小鼠不同剂量的司美格鲁肽进行观察，结果显示，在ApoE-/-小鼠中，司美格鲁肽给药后可以显著减少小鼠的动脉斑块形成；在LDLr-/-小鼠中，司美格鲁肽给药后可以显著减少斑块面积[7]。此外，司美格鲁肽给药后还可以降低小鼠的体重[7]。进一步的分析显示，司美格鲁肽的抗动脉斑块形成作用与其降低胆固醇水平无关。在LDLr-/-小鼠中，司美格鲁肽给药后对总胆固醇水平无显著影响，但可以降低甘油三酯水平。在ApoE-/-小鼠中，司美格鲁肽给药后则会略微增加总胆固醇水平[7]。此外，研究人员进行了基因表达分析发现，司美格鲁肽给药后不仅可以影响动脉斑块形成过程中的炎症相关基因，还可以降低血浆中的炎症标志物水平（图3）。在给予小鼠脂多糖（LPS）刺激后，司美格鲁肽能够显著降低血浆中的炎症因子TNF-α和干扰素（IFN）-γ的水平[7]。图3. 司美格鲁肽下调介导动脉粥样硬化形成的炎性因子相关基因这些结果表明司美格鲁肽通过调节炎症途径发挥其对AS的保护作用，为进一步研究司美格鲁肽等GLP-1RA在心血管疾病治疗中的潜在作用提供了重要的依据。 3.司美格鲁肽通过降低巨噬细胞活性来改善炎症 Jensen JK等学者研究了司美格鲁肽在新西兰白兔AS模型中对血管炎症的影响。实验使用了24只雌性SPF新西兰白兔，并对它们进行高胆固醇饮食诱导和腹主动脉去内膜化手术，然后随机分为干预组和安慰剂组，在16周前后进行正电子发射断层扫描和计算机断层扫描（PET/CT）成像检测，使用放射性示踪剂铜-64标记的DOTATATE（[64Cu]Cu-DOTATATE）评估巨噬细胞活性成像，氟-18标记的氟脱氧葡萄糖（[18F]FDG）评估成像细胞代谢。在成像结束后，对兔主动脉进行组织学分析，包括放射自显影和免疫组织化学染色[8]（图4）。图4. 研究设计结果显示，司美格鲁肽治疗组的[64Cu]Cu-DOTATATE摄取较安慰剂组更低，这表明司美格鲁肽可以减少动脉炎症的程度。研究还发现，[64Cu]Cu-DOTATATE和[18F]FDG的摄取与动脉壁的巨噬细胞含量呈正相关，这表明这两种示踪剂的摄取水平可以作为评估动脉炎症程度的指标[8]（图5）。另外，司美格鲁肽治疗组的白兔体重增长速度较安慰剂组慢，但两组之间的空腹血糖水平没有差异[8]。图5. 司美格鲁肽可通过降低巨噬细胞活性来改善炎症总之，这项研究结果表明，司美格鲁肽可以降低动脉炎症的程度，并且动脉炎症的程度与[64Cu]Cu-DOTATATE和[18F]FDG的摄取水平相关[8]。这些发现为进一步研究司美格鲁肽在AS治疗中的潜在作用提供了重要线索。综上所述，司美格鲁肽不仅可以通过降低血糖、调节血脂和减轻体重来帮助T2DM患者，还具有抗炎和降低心肌缺血总负荷的效果。这意味着，对于T2DM合并冠心病的患者，司美格鲁肽可以延缓冠状动脉粥样硬化的进展，从而改善其预后。参考文献: [1]国家心血管病中心.中国心血管健康与疾病报告2021[M].北京:科学出版社.2022. [2]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中华糖尿病杂志，2021，13（4）：315-409. [3]Zhu Y，Xian X，Wang Z，et al.Research Progress on the Relationship between Atherosclerosis and Inflammation[J].Biomolecules，2018，8（3）：80-80. [4]Gerstein HC，Colhoun HM，Dagenais GR，et al.Dula-glutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes(REWIND)：adouble-blind，randomised placebo-con- trolled trial[J].Lancet，2019，394（10193）：121-130. [5]Marso SP，DanielsGH，Brown-FrandsenK，et al.Li-raglutide and Crdiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes[J].N Engl J Med，2016，375（4）：311-322. [6]Ofri M，S. M C，Alessandra R D，et al.Impact of semaglutide on high-sensitivity C-reactive protein: exploratory patient-level analyses of SUSTAIN and PIONEER randomized clinical trials[J].Cardiovascular Diabetology，2022，21（1）：172-172. [7]Rakipovski G，Rolin B，Nøhr J，et al.The GLP-1 Analogs Liraglutide and Semaglutide Reduce Atherosclerosis in ApoE−/−and LDLr−/−Mice by a Mechanism That Includes Inflammatory Pathways[J].JACC：Basic to Translational Science，2018，3（6）：844-857. [8]K J J，Tina B，E C G，et al.Semaglutide reduces vascular inflammation investigated by PET in a rabbit model of advanced atherosclerosis.[J].Atherosclerosis，2022，352：88-95. 作者简介：高超深圳市龙岗区中医院心内科主治医师硕士研究生，主治医师主要从事心血管相关疾病的临床诊治发表SCI及中文核心期刊10余篇主编参编写著作5部，参与省/区级课题2个深圳市中医药学会介入心脏病专业委员会委员深圳市中医药学会心血管专业委员会委员深圳市中西医结合学会心血管介入委员会委员

临床研究

2024-02-20

·恒瑞医药

恒瑞医药医用核素制备领域取得新突破，成功批量制备64Cu

近日，恒瑞医药在医用核素制备领域迎来新的突破，子公司天津恒瑞医药有限公司通过自主立项和技术攻关，实现了氯化铜[ 64 Cu]溶液的自主批量生产、质量稳定可控，标记后药物的小动物PET显像效果良好。恒瑞医药此次突破，为 64 Cu标记诊断用药物的开发奠定基础，也可向行业提供该核素用于此类药物的研发生产。2021年，国家八部委联合发布《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，其中明确指出 64 Cu为应用前景广阔的同位素，加速器制备 64 Cu的关键技术为该规划的重点任务。放射性药物是指含有放射性核素的用于医学诊断或者治疗的一类特殊药品，在诊断和治疗中拥有独特优势及巨大的市场潜力。 64 Cu是一种重要的通过加速器生产的医用同位素，半衰期为12.7h，既可发射β+射线用于PET显像诊断，也可发射β-粒子及俄歇电子用于核素靶向治疗，具有诊疗一体化的潜质，应用前景广阔，目前主要应用于核医学科的PET诊断。目前 64 Cu标记药物64Cu-DOTATATE已获FDA批准上市，用于通过正电子发射断层扫描（PET）在成人中发现生长抑素（Somatostatin，SST）受体阳性的神经内分泌瘤（NETs）。发表于《核医学杂志》（Journal of Nuclear Medicine）上的一项临床研究显示，使用 64 Cu-DOTATATE协助PET成像，在发现NETs方面的灵敏度达到90.9%，特异性达到96.6%[1]。目前，国内尚无 64 Cu相关产品上市。与 18 F（T 1/2 =109.6min）和 68 Ga（T 1/2 = 68 min）等PET核素相比， 64 Cu具有相对较长的半衰期，可进行长时间的显像研究，也便于核素和标记药物更长距离的运输和供给。恒瑞医药核药领域创新表现亮眼。2023年以来，恒瑞医药已有四款核药产品获批临床试验，镥[ 177 Lu]氧奥曲肽注射液为恒瑞医药首个核药产品，与核素诊断药物镓[ 68 Ga]伊索曲肽注射液同为公司在核药领域布局的首对放射性精准诊疗产品，HRS-4357注射液和HRS-9815注射液分别为公司获批临床的首个核素治疗领域创新药及首个放射性诊断类创新药。其中，镥[ 177 Lu]氧奥曲肽注射液、HRS-4357注射液和HRS-9815注射液均已在去年完成首例受试者入组。恒瑞医药全资子公司天津恒瑞成立于2020年，致力于打造肿瘤诊疗一体化核素药物的研发转化平台。公司目前已获国家高新技术企业认证、放射性药品生产许可证、天津市放射性药物创新联合体、天津市核素精准诊疗药物重点实验室、天津核学会常务理事单位等一系列荣誉和认可，并作为天津市加快推进科技成果转化的典型案例登上央视《新闻联播》。作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药近年来持续加码研发，自2011年首款创新药获批上市以来，公司累计研发投入超330亿元，位居全国医药行业前列。公司在连云港、上海、美国和欧洲等地设立14个研发中心，全球研发团队达5000余人，并建立了蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、分子胶、抗体偶联药物（ADC）、双/多特异性抗体等一批国际领先的新技术平台，聚焦抗肿瘤、代谢性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病等多个领域进行创新研发。目前，公司已在国内获批上市16款1类创新药、4款自研2类新药，另有80多个自主创新产品正在临床开发，270多项临床试验在国内外开展，研发成果稳居行业领先地位。

上市批准放射疗法抗体药物偶联物诊断试剂并购

100 项与 Copper (64Cu) Oxodotreotide 相关的药物交易

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D11882	-	L01XX	-

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
神经内分泌肿瘤	美国	RadioMedix, Inc.	2020-09-03

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤	临床3期	美国	RadioMedix, Inc.	2018-08-23

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESC2024	N/A	细菌性心内膜炎	-	64Cu-DOTATATE PET/CT	齋獵獵鬱鑰夢鏇淵蓋鹽(鹹醖遞鑰夢鑰鑰選蓋窪) = 糧憲獵糧範壓夢製鑰繭醖構顧選築鑰齋繭遞築 (衊繭鏇夢襯製築網鏇網 ) 更多	-	2024-09-01
ASCO2024	N/A	神经内分泌肿瘤	-	Cu64-dotatate-PET/CT	壓範淵鹽餘鹹壓衊襯衊(積顧憲築繭廠觸鹽膚繭) = 壓鏇繭餘構蓋構餘築鬱艱艱憲醖膚廠鑰艱觸齋 (製簾鏇簾鬱選範鏇構糧 ) 更多	-	2024-05-24
ASCO2024	N/A	神经内分泌肿瘤	-	Ga68-dotatate-PET/CT	壓範淵鹽餘鹹壓衊襯衊(積顧憲築繭廠觸鹽膚繭) = 醖獵鑰夢鏇淵淵選願鑰艱艱憲醖膚廠鑰艱觸齋 (製簾鏇簾鬱選範鏇構糧 ) 更多	-	2024-05-24
NCT03673943 (CTgov)	临床3期	生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤	63	64Cu-DOTATATE	齋鹽鹽淵蓋網鬱繭壓膚(鏇觸淵艱範鏇餘憲網積) = 襯膚鹽遞淵選醖壓獵糧廠膚夢鏇艱衊簾網製鑰 (憲築廠積簾廠選範積顧, 鏇繭餘廠淵餘鏇獵遞餘 ~ 顧選壓鑰艱鹽蓋壓廠構) 更多	-	2022-12-22
NCT03673943 (Pubmed \| J Nucl Med) 人工标引	临床3期	生长抑素瘤 Somatostatin Receptor-Positive	12	64 Cu-DOTATATE	糧築糧膚構窪鹹夢遞鹽(鬱窪願獵衊壓觸積鏇鬱) = 襯鹽網鬱築鹽糧鑰範網簾衊範膚觸襯鹽製糧廠 (鏇鏇窪淵鏇淵衊襯顧窪 ) 更多	积极	2020-06-01
SNMMI2016	N/A	神经内分泌肿瘤	-	64Cu-DOTATATE	網膚鑰觸衊觸繭醖願齋(網壓選鹽膚鏇網鑰簾積) = 構餘鑰築醖簾廠網構積蓋選餘醖襯壓鑰獵衊蓋 (夢觸簾齋願襯膚艱顧醖 ) 更多	-	2016-05-24
SNMMI2016	N/A	神经内分泌肿瘤	-	68Ga-DOTATOC	網膚鑰觸衊觸繭醖願齋(網壓選鹽膚鏇網鑰簾積) = 願膚願鑰襯憲蓋積齋繭蓋選餘醖襯壓鑰獵衊蓋 (夢觸簾齋願襯膚艱顧醖 ) 更多	-	2016-05-24