A Phase 1b/2, Multicenter, Open-label Study of S-531011 as Monotherapy and in Combination With an Immune Checkpoint Inhibitor in Participants With Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors - aCCeleR8-001

开始日期2022-05-30

申办/合作机构-

NCT05101070 / Recruiting临床1/2期

A Phase 1b/2, Multicenter, Open-label Study of S-531011 as Monotherapy and in Combination With an Immune Checkpoint Inhibitor in Participants With Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors

The primary objective of Part A is to evaluate the safety and tolerability of S-531011 and to determine the maximum tolerated dose (MTD) and/or recommended Phase 2 dose (RP2D) of S-531011.
The primary objective of Parts B and C is to evaluate the antitumor activity of S-531011 at the RP2D.

开始日期2022-05-30

申办/合作机构

Shionogi, Inc.

[+1]

100 项与 S-531011 相关的临床结果

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项与 S-531011 相关的文献（医药）

2023-09-05·Molecular cancer therapeutics

S-531011, a Novel Anti-Human CCR8 Antibody, Induces Potent Antitumor Responses through Depletion of Tumor-Infiltrating CCR8-Expressing Regulatory T Cells.

Article

作者: Nagira, Morio ; Haruna, Miya ; Ueyama, Azumi ; Wada, Hisashi ; Nogami, Wataru ; Hirata, Michinari ; Tanaka, Hidekazu ; Yoshida, Hiroshi ; Miwa, Hiroto ; Ohkura, Naganari ; Nagira, Yoji ; Nagai, Ryohei ; Chatani, Natsumi ; Yoshikawa, Mai ; Yoshida, Tetsuya ; Shinonome, Satomi

Although regulatory T cells (Treg) are inhibitory immune cells that are essential for maintaining immune homeostasis, Tregs that infiltrate tumor tissue promote tumor growth by suppressing antitumor immunity. Selective reduction of tumor-infiltrating Tregs is, therefore, expected to activate antitumor immunity without affecting immune homeostasis. We previously reported that selective Treg depletion targeted by a C-C motif chemokine receptor 8 (CCR8) resulted in induction of strong antitumor immunity without any obvious autoimmunity in mouse models. Thus, herein, we developed a novel humanized anti-CCR8 monoclonal antibody, S-531011, aimed as a cancer immunotherapy strategy for patients with cancer. S-531011 exclusively recognized human CCR8 among all chemokine receptors and showed potent antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity activity toward CCR8+ cells and neutralization activity against CCR8-mediated signaling. We observed that S-531011 reduced tumor-infiltrating CCR8+ Tregs and induced potent antitumor activity in a tumor-bearing human-CCR8 knock-in mouse model. Moreover, combination therapy with S-531011 and anti-mouse programmed cell death 1 (PD-1) antibody strongly suppressed tumor growth compared with anti-PD-1 antibody alone with no observable adverse effects. S-531011 also depleted human tumor-infiltrating Tregs, but not Tregs derived from human peripheral blood mononuclear cells. These results suggest that S-531011 is a promising drug for inducing antitumor immunity without severe side effects in the clinical setting.

项与 S-531011 相关的新闻（医药）

2023-12-01

·CPHI制药在线

新药 | 从再鼎医药ZL-1218申报临床，浅谈CCR8靶点进展

关注并星标CPHI制药在线近日，再鼎医药1类新药「ZL-1218注射液」的临床试验申请获CDE受理。据公开资料，ZL-1218是一款针对实体瘤的新型抗CCR8抗体。 2022 AACR上公布的临床前数据显示：在携带同基因肿瘤的人CCR8敲除小鼠模型中，ZL-1218可减少肿瘤内Treg细胞，从而以剂量依赖性方式显著抑制肿瘤生长。再鼎医药积极探索ZL-1218在联合免疫治疗中的潜力，检测发现ZL-1218联合抗PD-1时抗肿瘤活性增强。关于CCR8及其靶向药进展 CCR8是一种七次跨膜G蛋白偶联受体，是CC类趋化因子CCL1的唯一受体。研究发现，CCR8在肿瘤浸润Treg细胞上特异性表达，但在外周血Treg细胞或正常组织上基本不表达。 CCR8的配体CCL1是由T淋巴细胞、单核细胞等分泌的小分子糖蛋白，被释放到肿瘤微环境后可以激活肿瘤细胞上的CCR8受体，实现癌细胞的增殖、迁移和凋亡抵抗。而且，CCL1可以募集Treg细胞到肿瘤生态位，导致CD4+T细胞转化为Tregs。Tregs是一组特异性CD4阳性淋巴细胞，其功能是抑制过度和不受控制的免疫反应，在肿瘤微环境中主要负责抑制攻击肿瘤的免疫细胞的免疫反应。与全身和/或正常组织的Tregs细胞相比，肿瘤中的Tregs细胞高度激活，且编码CCR8基因的表达会高度增加。研究发现，CCR8控制肿瘤浸润Tregs细胞的免疫抑制功能，阻断CCR8可以耗尽Tregs细胞，可提高抗肿瘤免疫的反应。 CCR8被认为是肿瘤免疫治疗潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已研发出多款新药，详见下表。在研CCR8靶向药大多为单抗，主要被开发用于治疗实体瘤。研发进度上，BMS-986340、SRF114、S-531011和LM108进展相对较快，处于1/2期临床。具体品种上，BMS-986340是BMS开发的一款CCR8单抗，通过去岩藻糖基化增强ADCC。该药是全球进展最快的一款正式开启临床研究的CCR8靶向性抗体药物，2021年5月启动一项新的1/2期临床研究，评估其联合O药对多种实体瘤的治疗效果。礼新医药的LM108是国内首款获批临床的CCR8靶向抗体，在MC38肿瘤模型中可选择性消耗肿瘤浸润性Tregs。在CT26同基因肿瘤模型中，LM-108鼠替代抗体单独或与抗PD-1抗体联合显著抑制肿瘤生长。艾美斐医药的IPG7236是全球第一款进入临床研究阶段的CCR8靶向小分子拮抗剂，2021年8月在美国获批临床。临床前研究显示，IPG7236可显著抑制多种肿瘤的生长（肿瘤抑制率超过70%），具有广谱抗肿瘤活性，且与PD-1抗体药协同增效。普米斯的PM-1024是一款CCR8/TIGIT靶向双抗，临床前研究显示其与 CCR8/TIGIT 双阳性细胞有很强的ADCC活性，但对CCR8和TIGIT单阳性细胞的活性要弱得多。而且，该药在体内具有显著的抗肿瘤疗效，与相应的单特异性药物相比，其抑制肿瘤生长的效果相似或更好。值得一提的是，近年来全球药企围绕CCR8靶向药达成数项交易：2020年9月，吉利德与Jounce Therapeutics达成协议，获得JTX-1811项目的独家研发许可；2021年2月，Surface Oncology从Vaccinex引进SRF114；2021年12月，FibroGen与高诚生物达成合作，对HFB1011行使独家许可选择权。总结 CCR8是近年来肿瘤免疫治疗领域非常受关注的新靶点，国内外药企积极布局。目前，CCR8靶点尚无产品获批，但已有多款进入临床试验阶段，且在多项试验中显示出抗肿瘤活性。我国药企在CCR8领域表现可圈可点，礼新医药的LM108可谓处于第一梯队，而且国内药企还研发出了CCR8靶向小分子药物和双抗。期待CCR8靶点早日迎来首款药物，造福实体瘤患者。【企业推荐】智药研习会12月线上课程报名金笔奖征文进行中，速来投稿参与！来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

AACR会议临床申请免疫疗法抗体药物偶联物临床1期

2023-01-31

·药渡Daily

新兴免疫靶点CCR8图鉴

CCR8是CC基序趋化因子受体8（hemokine (C-C motif) receptor 8），作为一种在肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）上特异性高表达的趋化因子受体，其属于G蛋白偶联受体。CCR8有四种已知配体：CCL1、CCL8、CCL16和CCL18。大量研究表明：CCR8高表达与多种肿瘤，如结直肠癌、乳腺癌、胃癌等有关。因此CCR8被认为是一个极具潜力的肿瘤免疫靶点。CCR8作用机制引领未来在了解CCR8作用机制之前，我们先了解一下什么是趋化因子和趋化因子受体。人体在防御和清除入侵病原体等异物时，有一种使免疫细胞定向趋化的功能，引起这种功能的物质称之为趋化因子。它是一类由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白，对癌细胞的迁移、侵袭和转移至关重要。趋化因子根据其氨基端（N端）半胱氨酸的排列方式，可分为CXC、CC、C（或XC）和CX3C四个亚族。趋化因子受体是一种表达在一些特定细胞表面的跨膜G蛋白偶联受体（GPCRs）。趋化因子受体与细胞外的配体趋化因子结合，引发钙离子内流而产生细胞趋化反应，从而诱导细胞到生物体的特定部位。根据它们结合的趋化因子的类型，趋化因子受体被相应地分为四个亚族：CXCR、CCR、CR、CX3CR。CCR8是唯一已知的CCL1受体。CCL1是由T淋巴细胞，单核细胞以及肥大细胞分泌的小分子糖蛋白。它分泌到肿瘤微环境中后，通过激活癌细胞上的CCR8受体，引起癌细胞的增殖、迁移和凋亡抵抗。CCL1还可通过激活内皮细胞上的CCR8受体导致血管生成，促进肿瘤转移。另外，CCL1的另一个重要功能是募集Treg到肿瘤生态位，并导致CD4+T细胞转化为Treg。在药物研发方面，靶向CCR8的药物可以通过耗竭肿瘤浸润的FOXp3+CCR8+Treg细胞，或阻断CCL1/CCR8途径，来增强抗肿瘤免疫。CCR8作用机制（来源：CancerRes 2021;81:2983–94）CCR8药物研究进展引领未来CCR8作为极具潜力的肿瘤免疫靶点，研究尚处于早期阶段，但国内外已有多家药企布局，其中以靶向CCR8的单克隆抗体为主，也有少部分针对该靶点的小分子拮抗剂。根据公开资料整理BMS-986340是全球第一款开展临床试验的CCR8靶向性单克隆抗体，通过去岩藻糖基化增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。2021年5月，百时美施贵宝启动了一项I/II期临床研究，旨在评估其与O药联用对多种实体瘤的治疗效果。LM-108是礼新医药自主研发的靶向CCR8的单抗，能够通过ADCC特异性清除肿瘤Treg细胞来调节肿瘤微环境，同时不影响外周Treg。目前LM-108正在进行两项临床试验，一项为2022年3月开始的临床II期试验，旨在评估LM-108作为单药或与抗PD-1抗体联合使用的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，预计将在2024年6月完成试验。另一项为2022年4月在美国开展的一项II期临床试验，旨在评估LM-108作为单药或与Pembrolizumab联合治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。S-531011是Shionogi开发的新型抗人IgG1抗体，在肿瘤浸润Tregs中选择性表达，对表达CCR8的细胞具有体外抗体依赖性细胞毒性，并对CCL1-CCR8信号通路具有中和活性。动物和体外实验显示，小鼠静脉注射S-531011可显著减少肿瘤浸润性CCR8+ Tregs，并显著抑制肿瘤生长。此外，S-531011与抗小鼠PD-1抗体的联合治疗显示出比单药治疗更强的抗肿瘤作用，且没有任何明显的副作用。JTX-1811是由Jounce Therapeutics开发的一款靶向CCR8的潜在FIC免疫疗法，其作用机理为靶向在肿瘤浸润性调节性T（TITR）细胞上富集的趋化因子受体CCR8，通过增强的ADCC机制，选择性清除肿瘤微环境中的TITR。2020年9月，吉利德向Jounce支付8500万美元的预付款，并进行3500万美元的股权投资，获得JTX-1811项目的独家研发许可。目前JTX-1811已在美国获批临床。JTX-1811作用机制（来源：Jounce Therapeutics网站）IPG7236是艾美斐生物自主研发的靶向CCR8的小分子抑制剂，它不仅能够抑制肿瘤细胞转移，也可以抑制肿瘤相关Treg细胞向肿瘤组织浸润，从而逆转肿瘤免疫抑制性微环境，增强抗肿瘤免疫反应。临床前研究显示，IPG7236能高效阻断肿瘤微环境中Treg浸润、扩增、降低其免疫抑制性，具有广谱抗肿瘤作用。目前IPG7236已获得FDA和CDE的IND批准，同时在中国和美国开展I期临床试验。BAY-3375968是拜耳研发的一款依赖于ADCC和ADCP的靶向CCR8的人源化单抗。使用小鼠替代抗体进行的体内疗效研究表明，在多种小鼠肿瘤模型中，单一疗法具有很强的疗效，与肿瘤内CCR8+Treg缺失和CD8+T细胞增加明显相关。目前正在进行I期临床试验。SRF114是一款完全人类IgG1抗CCR8的单抗，能特异性地与人CCR8结合，并通过抗体依赖的细胞毒性效应（ADCC）诱导Treg破坏，同时保留外周Tregs。2021年2月，Surface Oncology从Vaccinex获得SRF114权益。目前，该项目处于I期阶段。综上，CCR8靶点作用机制独特，有望成为肿瘤免疫治疗的下一代重磅药物靶点，因此CCR8靶向药开发前景较好。目前全球尚无CCR8靶向药获批上市，随着相关研究不断深入，有业内人士表示，CCR8靶向药有望于2026年左右进入市场，届时将为肿瘤患者提供更多的治疗方案。CCR8作为肿瘤免疫领域的新宠，未来谁将在这一片蓝海中率先突围，我们拭目以待。参考：1.Katritch V, Cherezov V, Stevens RC. Diversity and modularity of G protein-coupled receptor structures. Trends Pharmacol Sci. 2012 Jan;33(1):17-27.2.Korbecki J , Grochans S , Gutowska I , et al. Cc chemokines in a tumor: A review of pro-cancer and anti-cancer properties of receptors ccr5, ccr6, ccr7, ccr8, ccr9, and ccr10 ligands[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21(20):1-34.3.Ming W, Zhongyu Q, et al. Tumor-derived exosomes drive pre-metastatic niche formation in lung via modulating CCL1+ fibroblast and CCR8+ Treg cell interactions. Cancer Immunol Immunother.2022 Nov;71(11):2717-2730.4.F Dépis, Hu C , Weaver J , et al. Abstract 4532: Preclinical evaluation of JTX-1811, an anti-CCR8 antibody with enhanced ADCC activity, for preferential depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells[C]// Proceedings: AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020; Philadelphia, PA. 2020.👇关注药渡数据媒体矩阵👆👆👆👆扫码关注后回复【新年大礼包】，限时免费领取医药必备资料！

临床申请细胞疗法

2022-06-20

·Insight数据库

诺诚健华/康诺亚靶向 CCR8 单抗 CM369 报临床

6 月 20 日，据 CDE 官网显示，诺诚健华的靶向 CCR8 单克隆抗体 CM369 临床试验申请获受理（受理号：CXSL2200282）。来自：CDE 官网CM369 是一款抗趋化因子受体 8（CCR8）单克隆抗体，将开发作为单一疗法或与其他疗法联合治疗高发的晚期实体瘤，包括肺癌、消化道癌等。这是诺诚健华和康诺亚共同开发的一款潜在 first-in-class 药物，也是继 D20/CD3 双特异抗体 CM355外，双方合作开发的第二款产品。CCR8 是一种既在大多数实体肿瘤中表达，又在肿瘤相关调节性 T 细胞上（TregII）表达的趋化因子，其高表达与不良预后有关。CCR8 抑制剂不仅能抑制肿瘤细胞转移，同时也可抑制肿瘤相关 Treg 细胞（Treg II）向肿瘤组织浸润，从而逆转肿瘤免疫抑制性微环境，增强抗肿瘤免疫反应。根据新闻稿显示，CM369 此前多项临床前研究已显示出良好的耐受性、安全性。此外，CM369 可通过增强的 ADCC 作用特异杀伤肿瘤浸润 Treg，解除免疫抑制，增强抗肿瘤免疫活性，达到有效抗肿瘤作用。据 Insight 数据库显示，当前，全球靶向 CCR8 的在研产品共有 22 款，其中，有 7 款已进入临床阶段，而进展最快的有 3 款产品，分别是礼新医药的 LM-108、盐野义制药的 S-531011、以及百时美施贵宝的 BMS-986340，当前均在开展 I/II 期临床研究。此外，艾美斐、艾伯维、吉利德等均有所布局。全球已进入临床阶段的 7 款 CCR8 抑制剂来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）免责声明：本文仅作消息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序查询「CCR8」靶点在研产品↓↓ 点击解锁更多新功能

免疫疗法合作抗体First in Class

100 项与 S-531011 相关的药物交易

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