Phase I/Ib, Multi-center, Open-label, Study of Single Agent CJM112, and PDR001 in Combination With LCL161 or CJM112 in Patients With Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma

The purpose of this study is to assess the safety, tolerability, and identify the recommended doses of single agent CJM112, and of CJM112 or LCL161 in combination with PDR001, in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma.

开始日期2017-12-18

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT02890069

/ Completed临床1期

Phase Ib, Open-label, Multi-center Study to Characterize the Safety, Tolerability and Pharmacodynamics (PD) of PDR001 in Combination With LCL161, Everolimus (RAD001) or Panobinostat (LBH589)

The purpose of this study was to combine the PDR001 checkpoint inhibitor with several agents with immunomodulatory activity to identify the doses and schedule for combination therapy and to preliminarily assess the safety, tolerability, pharmacological and clinical activity of these combinations.

开始日期2016-10-14

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT02649673

/ Terminated临床1期IIT

Phase Ib Dose-Escalation Study of LCL161 in Combination With Oral Topotecan for Patients With Relapsed/Refractory Small Cell Lung Cancer (SCLC) and Select Gynecologic Malignancies

This trial will investigate the combination of two anti-cancer agents to treat patients with relapsed/refractory small cell lung cancer (SCLC) and ovarian cancers. Oral topotecan has US FDA approval for treating select gynecological cancers and SCLC. LCL161 is an investigational product that has been shown in clinical trials to work together with other anti-cancer agents. In this trial, investigators will determine the optimal dose of LCL161 and topotecan to administer to patients with relapsed/refractory SCLC and ovarian cancers, and examine the safety profile of the drug combination.

开始日期2016-03-23

申办/合作机构

SCRI Development Innovations, LLC

[+1]

100 项与 LCL-161 相关的临床结果

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100 项与 LCL-161 相关的转化医学

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100 项与 LCL-161 相关的专利（医药）

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159

项与 LCL-161 相关的文献（医药）

2025-09-01·COMPUTERS IN BIOLOGY AND MEDICINE

Kaempferol enhances immunogenic cell death via premortem stress and necroptosis in cholangiocarcinoma: Insights from network pharmacology and mechanistic studies

Article

作者: Jitkaew, Siriporn ; Lomphithak, Thanpisit ; Putri, Hardyanti Eka ; Sae-Fung, Apiwit

BACKGROUND:

Cholangiocarcinoma (CCA) is a highly aggressive malignancy with limited therapeutic options. Natural compounds such as kaempferol have shown anti-cancer potential, but their mechanisms of action in CCA remain unclear.

METHODS:

Network pharmacology and molecular docking analyses were employed to predict potential targets and pathways of kaempferol in CCA. Public transcriptomics data were used to identify CCA-specific genes. Experimental assays, including Western blotting, immunofluorescence, flow cytometry, and dendritic cell maturation assays, were performed to validate key pathways and immune-related responses in kaempferol-treated CCA cells.

RESULTS:

Bioinformatics analysis revealed that kaempferol targets involved in ER stress, autophagy, and necroptosis, including HSP90AA1, HSPA8, CAPN1, and PPIA. Molecular docking showed a strong binding affinity of kaempferol to these proteins. Experimental validation confirmed that kaempferol induced ER stress (via p-eIF2α) and autophagy (via LC3B-II) in a time- and dose-dependent manner. Combined with zVAD-FMK and LCL-161, kaempferol triggered necroptosis as indicated by increased p-MLKL. This combination also enhanced immunogenic cell death, evidenced by calreticulin exposure and HMGB1 release. Conditioned media from treated CCA cells promoted dendritic cell maturation, suggesting activation of an anti-tumor immune response.

CONCLUSION:

Kaempferol acts as a multi-target therapeutic agent in CCA by inducing ER stress, autophagy, and triggering necroptosis when combined with zVAD-FMK and LCL-161, while enhancing immunogenic cell death. These findings support its potential as a novel immunogenic cell death-based treatment strategy for CCA.

2025-08-01·CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY

Research Progress in the Small Molecule Smac Mimetics in Combination Therapy of Cancer

Review

作者: Zheng, Xiang ; Rao, Guo-Wu ; Zhao, Jiang-Ting ; Zheng, Quan

Inhibitors of Apoptosis Proteins (IAP) are inhibitors that can block programmed cell death, are expressed at high levels in various cancers, and are recognized as a therapeutic target for cancer therapy. In the past few years, several small molecule IAP protein inhibitors have been designed to mimic the endogenous IAP antagonist, but no IAP inhibitors have been approved for marketing worldwide. Previously, xevinapant has been awarded a breakthrough therapy designation by the FDA. In addition, a combination of Smac mimetics and chemotherapeutic compounds has been reported to improve anticancer efficacy. According to the phase II clinical data, xevinapant has the potential to significantly enhance the standard therapy for patients with head and neck cancer, which is expected to be approved as an innovative therapy for cancer patients. Therefore, this paper briefly describes the mechanism of IAPs (AT-406, APG-1387, GDC- 0152, TL32711, and LCL161) as single or in combination for cancer treatment, their application status as well as the synthetic pathway, and explores the research prospects and challenges of IAPs antagonists in the tumor combination therapy, with the hope of providing strong insights into the further development of Smac mimics in tumor therapy.

2025-05-24·Journal of biomolecular structure & dynamics

Integration analysis of PLAUR as a sunitinib resistance and macrophage related biomarker in ccRCC, an in silicon and experimental study

Article

作者: Gan, Sishun ; Li, Lin ; Jiang, Aimin ; Chu, Jian ; Yang, Qiwei ; Cao, Jianwei ; Ye, Fangdie ; Tian, Yijun

Sunitinib remains the preferred systemic treatment option for specific patients with advanced RCC who are ineligible for immune therapy. However, it's essential to recognize that Sunitinib fails to elicit a favourable response in all patients. Moreover, most patients eventually develop resistance to Sunitinib. Therefore, identifying new targets associated with Sunitinib resistance is crucial. Utilizing multiple datasets from public cohorts, we conducted an exhaustive analysis and identified a total of 8 microRNAs and 112 mRNAs displaying significant expression differences between Sunitinib responsive and resistant groups. A particular set of six genes, specifically NIPSNAP1, STK40, SDC4, NEU1, TBC1D9, and PLAUR, were identified as highly significant via WGCNA. To delve deeper into the resistance mechanisms, we performed additional investigations using cell, molecular, and flow cytometry tests. These studies confirmed PLAUR's pivotal role in fostering Sunitinib resistance, both in vitro and in vivo. Our findings suggest that PLAUR could be a promising therapeutic target across various cancer types. In conclusion, this investigation not only uncovers vital genes and microRNAs associated with Sunitinib resistance in RCC but also introduces PLAUR as a prospective therapeutic target for diverse cancers. The outcomes contribute to advancing personalized healthcare and developing superior therapeutic strategies.

项与 LCL-161 相关的新闻（医药）

2025-04-15

·今日头条

中山大学团队发现：新型疗法显著抑制肝细胞癌生长

【导读】免疫疗法在肝细胞癌（HCC）中的疗效有限，然而其分子机制仍不清楚。 4月14日，中山大学研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“BIRC2 blockade facilitates immunotherapy of hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员发现BIRC2 在肝细胞癌（HCC）患者中的高表达与不良预后及对免疫治疗的耐药性相关。从机制上讲，BIRC2 与NIK相互作用并促进其泛素依赖性降解，导致非经典 NFκB 信号通路失活。这导致MHC-I表达降低，从而保护 HCC 细胞免受 T 细胞介导的细胞毒性作用。使用 shRNA 沉默 BIRC2 或用小分子抑制 BIRC2 可提高 HCC 细胞对免疫杀伤的敏感性。同时，BIRC2 阻断在体外和体内均改善了 T 细胞的功能。靶向 BIRC2 显著抑制肿瘤生长，并增强抗程序性死亡蛋白 1（PD-1）治疗的疗效。 https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02319-5#Sec4 背景知识 01 肝细胞癌（HCC）约占所有原发性肝肿瘤的 90%，是全球癌症相关死亡的重要原因。在过去十年中，多激酶抑制剂一直是治疗 HCC 的首要选择。然而，药物耐药性和持续毒性的问题一直存在。与此同时，超过十种其他药物在各种 3 期临床试验中均未能达到临床终点。免疫检查点阻断（ICB）疗法，主要包括抗 PD-1、抗程序性死亡配体 1（PD-L1）和抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）疗法，在免疫治疗方面取得了显著成功，为多种恶性肿瘤的治愈性治疗奠定了基础。在 1/2 期临床试验中，PD-1/PD-L1 阻断疗法作为二线治疗手段在肝细胞癌（HCC）中也显示出令人鼓舞的治疗潜力。然而，在 3 期研究中，无论是作为一线还是二线治疗，单药抗 PD-1 抗体在延长生存期方面效果不佳，客观缓解率约为 15%。在探索联合疗法的过程中，IMbrave150 研究（抗 PD-L1 联合抗 VEGF 疗法）成为首个在一线治疗中显示与传统多激酶抑制剂索拉非尼相比能显著延长系统治疗初治不可切除 HCC 患者总生存期（OS）的随机 3 期临床试验。同样，抗 PD-1 联合抗 VEGF 疗法在一线治疗中也表现出良好的肿瘤缓解效果。此外，HIMALAYA 研究证实了双免疫疗法在肝细胞癌（HCC）患者中的生存获益。然而，上述联合疗法的总体缓解率仍然有限，高达 70% 的患者出现耐药性。有必要揭示免疫治疗耐药的潜在机制，并通过其他联合策略提高治疗效果。 BIRC2 阻断可抑制原位肝细胞癌模型中的肿瘤生长 02 BIRC2 已知在包括 T 细胞在内的多种细胞类型中表达。最初，BIRC2 拮抗剂用于癌症治疗，旨在通过解除对半胱天冬酶的抑制来诱导细胞凋亡。因此，理想的药物应对 T 细胞产生最小的不良影响。在几个候选药物中，研究人员选择了 LCL161，一种单价 BIRC2 抑制剂，用于后续实验。与 shRNA 敲低结果一致，LCL161 显著增强了 PLC 细胞中 IFNγ 诱导的细胞凋亡以及 HLA-ABC 和 PD-L1 的表达。接下来，研究人员评估了 LCL161 在不同原位肝细胞癌模型中的治疗效果。在二乙基亚硝胺/四氯化碳模型中，LCL161 分别从第 22 周或第 24 周开始给药，分别代表早期或晚期肿瘤。LCL161 治疗显著减少了早期和晚期肿瘤的数量和大小。苏木精 - 伊红染色表明 LCL161 促进了淋巴细胞向肿瘤微环境的浸润。免疫组化染色证实 LCL161 显著增加了 CD8+ 和 CD4+ T 细胞的数量。此外，LCL161 还降低了体内肿瘤组织中 BIRC2 蛋白的水平。同样，在 c-Myc 模型中，LCL161 显著延缓了肿瘤的发展，并增加了淋巴细胞的浸润。此外，研究还表明在单药治疗组中，抗肿瘤细胞因子 IFNγ 和 TNFα 的产生增强，尽管这种效应的强度不及联合治疗。同时，治疗小鼠血清中的 IFNγ 和 TNFα 水平也有所升高。LCL161 和抗 PD-1 抗体单独使用均可诱导肿瘤细胞凋亡，而联合治疗则表现出抗肿瘤效果的协同增强。另外，在 DEN/CCl4 模型中，联合治疗也显示出良好的治疗效果。 BIRC2 阻断促进肝细胞癌的免疫治疗结论 03 总之，本研究结果表明，靶向BIRC2 是一种独特的策略，能够通过同时增强肿瘤细胞对免疫杀伤的敏感性以及提升 T 细胞的抗肿瘤免疫反应来促进肝细胞癌的免疫治疗。未来对潜在机制的进一步阐明可能会为肝细胞癌的新型治疗策略开辟道路。参考资料： https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02319-5#Sec4 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动点击免费报名 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨中国生物工程学会医学生物技术专业委员会年会暨第六届中德双边论坛 🕓 北京｜2025年09月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会点击对应文字查看详情

免疫疗法临床3期临床结果

2022-07-20

·CPhI制药在线

新药 | IAP抑制剂研究进展：xevinapant引发超10亿美元交易，亚盛医药领跑国内市场

点击关注，星标CPhI制药在线细胞凋亡是一种消灭不需要或异常细胞的重要程序性死亡方式，而抵抗细胞凋亡是癌症的经典标志之一。细胞凋亡抑制因子(IAP)家族是新发现的一类在结构上具有同源性的细胞凋亡抑制蛋白，是一类高度保守的独立于 Bcl-2 家族的内源性抑凋亡基因家族表达产物，通过与末端效应器caspase-3,7结合和干扰caspase-9的活性抑制凋亡。自1993年科学家在杆状病毒中首次发现IAP蛋白，目前已有8种IAPs蛋白家族成员被发现，即NAIP、c-IAP1、c-IAP2、XIAP、Survivin、Bruce、ILP-2和Livin。cIAP1、cIAP2和XIAP是IAP家族的主要成员，其中XIAP可以结合caspase-3、caspase-7、caspase-9等关键促凋亡节点，其他IAP家族蛋白成员则通过调控NF-κB信号通路中的某些关键蛋白的泛素化状态，实现对整个凋亡通路的调控。近年来，研究发现多种肿瘤中发生IAP失调，如肺癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、消化道肿瘤、黑色素瘤和多发性骨髓瘤，且IAP蛋白的高表达促进了肿瘤发生和肿瘤转移。目前，IAP抑制剂已成为抗肿瘤药物开发的重要方向，但至今还没有以IAP靶点的药物获批上市。 IAP抑制剂可分为SMAC模拟物和非肽类小分子两类，其中SMAC模拟物可依据结合位点的数目分为单体和二聚体抑制剂，单体抑制剂（如LCL161、AT-406）能与XIAP、cIAP1、cIAP2结合，激活Caspase-9活性，解除IAP对Caspase的抑制作用；二聚体抑制剂（如APG-1387）可激活Caspase-3/7/9的活性，达到促进细胞凋亡的目的。2020年Blood 杂志上发表的一篇论文指出，包括birinapant、LCL-161在内的SMAC模拟物可作为CAR-T细胞杀伤能力增强剂。目前，在研IAP抑制剂多处于临床早期，其中xevinapant进展最快，目前正在处于关键3期临床研究TrilynX中，评估其联合含铂化疗和标准分割调强放疗，用于既往未经治疗的高危局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者的疗效和安全性。xevinapant是一种潜在"first-in-class"强效、口服IAP拮抗剂，曾被FDA授予突破性疗法认定，联合当前标准治疗、含铂化疗和标准分割调强放疗，用于既往未经治疗的LA SCCHN确诊患者。已公布的2期临床试验结果显示，xevinapant与放化疗联用，治疗18个月后54.2%的患者获得肿瘤局部控制，比对照组提高了约20个百分点,达到试验主要终点。2021年3月，德国默克与Debiopharm达成一项全球性许可协议，获得该药在全球范围内的开发和推广权益，交易价值近9亿欧元（11亿美元）。我国亚盛医药、正大天晴也积极布局IAP抑制剂领域。其中亚盛医药自主研发的APG-1387是我国首个进入临床试验阶段的IAP抑制剂，主要通过模拟内源性 SMAC分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。一系列体内外研究表明，APG-1387单用以及与化疗药物或靶向治疗联用，能够有效抑制不同的异种移植瘤模型的肿瘤细胞生长。此外，APG-1387还被开发用以治疗乙肝。研究发现，单剂量每周注射一次发现 APG-1387能有效清除持续存在HBV动物体内的 HBsAg 和病毒 DNA。该药能降解肝脏 cIAPs，使HBV感染的肝细胞对免疫介导的细胞杀伤敏感，从而促进HBV特异性T细胞介导的DNA和抗原的清除。而且，在动物实验中，APG-1387与Birinapant 相比，显示出更好的疗效和安全性。整体来看，IAP抑制剂与化疗、放疗及免疫疗法联用是临床研究的重要探索方向，期待未来IAP抑制剂可以成为人类抗争疾病的新武器。智药研习社8月直播讲座报名速来投稿参与金笔奖征文，稿费丰厚！来源：CPhI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

免疫疗法放射疗法AACR会议突破性疗法First in Class

100 项与 LCL-161 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB12085

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
三阴性乳腺癌	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2012-08-01
三阴性乳腺癌	临床2期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2012-08-01
三阴性乳腺癌	临床2期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2012-08-01
三阴性乳腺癌	临床2期	捷克	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2012-08-01
三阴性乳腺癌	临床2期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2012-08-01
三阴性乳腺癌	临床2期	爱尔兰	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2012-08-01
三阴性乳腺癌	临床2期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2012-08-01
三阴性乳腺癌	临床2期	俄罗斯	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2012-08-01
三阴性乳腺癌	临床2期	西班牙	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2012-08-01
三阴性乳腺癌	临床2期	中国台湾	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2012-08-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02649673 (Pubmed \| Oncologist)	临床1期	女性生殖器官肿瘤 \| 小细胞肺癌	35	LCL161 plus Oral Topotecan	憲鏇壓艱觸觸衊簾遞顧(鑰膚憲鬱遞淵構壓憲壓) = 網淵願鏇壓製範壓遞鹹鹹範顧鏇顧鏇鏇範餘餘 (壓獵膚範夢蓋鹽網膚憲 ) 更多	不佳	2023-05-02
NCT01617668 (Pubmed) 人工标引	临床2期	三阴性乳腺癌 ER Negative \| PR Negative \| HER2 Negative	209	Paclitaxel+LCL 161	廠齋網範膚選觸鹽獵積(鹹選夢願齋遞簾窪壓顧) = 餘願齋積築齋願壓淵餘襯鹽鹹齋鹹築繭繭衊壓 (網鹽衊淵夢鑰蓋糧醖憲 ) 更多	积极	2018-09-20
				Paclitaxel	廠齋網範膚選觸鹽獵積(鹹選夢願齋遞簾窪壓顧) = 範憲憲獵製範窪鑰膚製襯鹽鹹齋鹹築繭繭衊壓 (網鹽衊淵夢鑰蓋糧醖憲 ) 更多
NCT01617668 (CTgov)	临床2期	三阴性乳腺癌	209	Paclitaxel (LCL161 + Paclitaxel (Gene Expression Signature Positive))	襯築齋鹽夢糧壓選壓遞(鏇願夢顧選繭願鏇窪窪) = 憲製選壓壓齋醖夢鑰網繭艱鬱鏇蓋餘觸網窪蓋 (簾獵衊鹹製壓選衊廠繭, 窪網憲簾積構簾鏇選衊 ~ 鬱鬱簾淵醖鹹醖築糧獵) 更多	-	2016-08-31
				Paclitaxel (Paclitaxel Only (Gene Expression Signature Positive))	襯築齋鹽夢糧壓選壓遞(鏇願夢顧選繭願鏇窪窪) = 鹹築鏇齋鏇襯糧夢構遞繭艱鬱鏇蓋餘觸網窪蓋 (簾獵衊鹹製壓選衊廠繭, 築鬱遞網廠鏇壓廠鑰衊 ~ 範願願構餘廠築醖蓋鬱) 更多
NCT01617668 (ASCO2015)	临床2期	三阴性乳腺癌新辅助	209	LCL161 with paclitaxel	夢願淵構餘築艱夢襯淵(鹹鏇製淵積顧壓積繭繭) = 夢壓顧獵製鏇獵鑰鹹餘觸衊醖齋窪餘積憲壓膚 (窪憲夢範鏇艱遞鑰淵構 )	-	2015-05-20
				Paclitaxel alone	夢願淵構餘築艱夢襯淵(鹹鏇製淵積顧壓積繭繭) = 膚淵簾憲範顧構夢廠網觸衊醖齋窪餘積憲壓膚 (窪憲夢範鏇艱遞鑰淵構 )
AACR2010	临床1期	晚期癌症	27	LCL161	顧簾窪製構淵鹽網網製(襯憲膚鹽積觸夢選構願) = 築繭選憲鑰積範製繭遞鏇糧糧淵構獵蓋蓋膚憲 (鑰醖獵選壓築壓窪夢夢 )	-	2010-04-15