Pimodivir

引言 体外活性很强、动物实验漂亮、融资顺利，为什么一到临床就折戟？真正决定新药成败的，常常不是“能不能打中靶点”，而是“能不能在正确患者、正确组织、正确剂量下，换来真实获益而不是不可接受的毒性”。[1] 要点速览 “90%失败”并不是危言耸听，但它指的是进入临床后的候选药物最终未获批；如果把临床前淘汰也算进去，整体失败率还会更高。[1] 不同研究因为样本窗口、统计口径和数据源不同，给出的临床总体成功率并不完全一致：I 期至批准成功率的代表性估计大致落在 9.6%–13.8%；其中 Hay 2014 为 10.4%，Wong 2019 为 13.8%，JAMA 2020 汇总表还列出 Thomas 等估计的 9.6%。这些研究都提示，II 期是临床开发的关键断点。[2, 3, 6] 更重要的是，各研究虽然口径不同，却对一个结论高度一致：II 期最难。 Hay 2014 估计 II 期到 III 期成功率仅 32.4%；Wong 2019 的估计高一些，为 48.6%，但仍明显低于 I 期和申报审批阶段。治疗领域差异也非常大：Hay 2014 中肿瘤药物从 I 期到批准的成功率仅 6.7%；Wong 2019 在更大样本下，肿瘤学的总体成功率甚至可低至 3.4%。[2, 6] U.S. FDA 批准新药背后的资本化研发投入，中位数估计约 11.4 亿美元，均值约 15.6 亿美元；失败，是研发成本高企的主因。[3] APSB 2022 的核心观点不是简单重复“疗效不够、毒性太大”，而是指出当代药物优化过度强调 SAR，却低估了药物在疾病组织与正常组织中的暴露/选择性，并因此提出 STAR 框架。[1] 结合人类遗传学、PK/PD、预测有效性、生物标志物分层和创新临床试验设计等研究，要真正提高成功率，至少要同时解决六件事：靶点因果性、组织暴露、靶点占领与药效链条、患者分层、生物标志物/终点设计、试验与监管策略。[4] AI 可以明显改善早期分子设计和 I 期生存率，但它还没有自动解决 II/III 期的机制正确性、患者选择和临床终点问题。[5]一个残酷但真实的数字 “90%失败”最容易被误解的地方，是把它当成一个简单、固定、永远不变的比例。事实上，它更像一个行业均值级别的风险提醒：进入 I 期的人类候选药物，最终只有少数能走到批准。APSB 2022 将这一现实概括为“约 90% 的临床开发失败”；而 Hay 2014 基于 2003–2011 年数据估计的从 I 期到批准的 LOA 为 10.4%，Wong 2019 基于更大样本、不同统计方法估计的 POS 为 13.8%。这些数字不完全相同，但指向的是同一个现实：进入临床不等于接近成功。[1] 更重要的是，各研究虽然口径不同，却对一个结论高度一致：II 期最难。 Hay 2014 估计 II 期到 III 期成功率仅 32.4%；Wong 2019 的估计高一些，为 48.6%，但仍明显低于 I 期和申报审批阶段。治疗领域差异也非常大：Hay 2014 中肿瘤药物从 I 期到批准的成功率仅 6.7%；Wong 2019 在更大样本下，肿瘤学的总体成功率甚至可低至 3.4%。[2] 这也解释了为什么“新药贵”不能只从上市药品看利润，而必须把失败算进去。JAMA 2020 基于公开财报、ClinicalTrials.gov 和审批数据估计，2009–2018 年获批药物的资本化研发投入中位数为 11.417 亿美元，均值为 15.591 亿美元。与此同时，Scannell 等提出的 Eroom's law 指出：自 1950 年以来，按经通胀调整后的口径计算，每十亿美元研发投入能换来的新药批准数大约每 9 年减半一次。这意味着，失败不只是项目层面的问题，而是行业生产率问题。[3,17]失败不是一个原因 APSB 2022 对 2010–2017 年临床失败原因的归纳，仍然是今天最常被引用的总结之一：缺乏临床疗效约占 40%–50%，毒性不可管理约占 30%，成药性/药物性质不足约占 10%–15%，商业需求不足或战略规划失误约占约 10%。这个分布之所以有解释力，是因为它把“失败”从一个模糊标签拆解成了四种完全不同的风险。[1] 如果只把“缺乏疗效”理解为“药物本身没用”，就太简单了。很多项目的真正问题，是在最大耐受剂量内，药物并没有在病灶组织达到足够暴露；而很多所谓“毒性不可控”，本质上则是为了追疗效被迫抬高剂量，最终让正常组织先承受了过高暴露。也就是说，疗效与毒性的对立，不一定来自“靶点错了”，也可能来自“分子到了错误的地方，或没有足够到达正确的地方”。这正是 STAR 想解决的那个核心盲点。[1] 商业和战略因素常常被科研圈低估，但在真实产业世界里，它们并不“次要”。一个项目即使机制正确，如果适应症选择错误、竞争格局剧变、临床终点不被监管接受、入组速度严重失控，或者市场支付意愿无法支撑后续开发，它同样会被终止。也正因为如此，失败从来不是单点事故，而是科学、临床、监管、商业四条链条中的任何一环断裂。[1，6]STAR 把问题说明白 传统药物化学最擅长的是 SAR：结构怎么改，靶点活性更强、选择性更高、IC₅₀ 更低。但 APSB 2022 提醒我们，真正进入临床后决定成败的，不只是“打得准不准”，还包括“进不进得去病灶组织、会不会先堆到正常组织、为了达到疗效需要多大剂量”。因此他们提出了 STAR：Structure–Tissue exposure/selectivity–Activity Relationship，也就是把“结构—组织暴露/选择性—活性”合并为同一个优化目标。[1] 这个框架最有价值的地方，不在于它创造了一个新缩写，而在于它改变了筛选逻辑。按 STAR，候选物可以粗分为四类：Class I 是高活性、高组织暴露/选择性，是最理想的分子；Class II 活性很强，但组织暴露/选择性不佳，常常需要更高剂量，容易在临床上撞上毒性天花板；Class III 活性未必最强，却能在病灶中富集、在正常组织中相对克制，这类分子反而可能在临床上更有潜力；Class IV 则应尽早终止。也就是说，STAR 最“反直觉”的结论是：体外不一定最强的分子，有时反而更值得推进。[1] 这一点并不只是概念推演。Sun 团队同年发表的 STR 研究以 7 个 SERM 为例指出：血浆暴露并不与肿瘤、脂肪垫、骨、子宫等组织的暴露相一致；而且，细微结构变化可以在几乎不改变血浆 PK 的情况下，显著改变组织暴露/选择性。他们据此认为，单看血浆暴露、单看体外活性，都可能误导先导筛选。对做药的人来说，这相当于把优化目标函数从“亲和力最大化”升级成了“疗效/毒性窗口最大化”。[7]近十年被低估的变量靶点到底是不是“人体因果靶点” 提高成功率的第一件事，不是更努力地做 SAR，而是先把靶点选对。早在 2015 年，关于药物靶点与人类遗传学证据的经典研究就提出：有直接遗传学支持的靶点，其临床开发成功率可能大约翻倍。到了 2024 年，基于更大数据集的 Nature 研究把这个结论更新为：具有遗传学支持的药物机制，成功概率约为无遗传学支持者的 2.6 倍。更值得警惕的是，这些研究同时指出：具有遗传学支持的潜在靶点/适应症组合，只有极小一部分真正被推进到临床。换句话说，产业里仍有大量项目在“没有足够人体因果证据”的前提下进入昂贵开发。[8]暴露、靶点结合、功能药效，三者缺一不可 Morgan 等在 2012 年提出过著名的“三大支柱”：一个候选药若想在 II 期活下来，至少要证明三件事——作用位点暴露足够、靶点结合真实存在、功能性药理效应与前两者一致。这件事听起来像常识，但在大量失败项目里，真正完整证明这三步的并不多。很多项目做到了“靶点在体外能打”“血里有药”，却没有真正把“病灶位点浓度—靶点占领—药效学改变—临床终点”串成一条证据链。[9]高通量不等于高预测度 Scannell 团队在 Eroom's law 之外，后来又进一步提出 predictive validity 的概念：一个模型、筛选系统或决策工具的价值，不在于吞吐量高不高，而在于它对未来人体临床效用的预测相关性有多高。他们用一个很形象的比喻说，药物研发像在“大片沙漠中寻找少数绿洲”；一旦预测有效性不够，即使你筛得再快，也只是更高效地走错路。这个判断与今天很多团队的真实困境高度一致：工具越来越多，数据越来越大，但真正提高临床命中率的“人类相关性”并没有同步提高。[10]找对患者，比把所有患者都纳入更重要 Wong 2019 的大样本研究明确指出：使用生物标志物进行患者选择的试验，其总体成功概率高于未使用生物标志物的试验。 与此同时，FDA 关于 enrichment strategy 的正式指南也把这一点写得很清楚：试验可以通过降低变异、提高药效信号、挑出更可能获益的人群来提升开发效率。问题不在于“要不要分层”，而在于“有没有足够生物学依据支撑这次分层”。如果机制不清、诊断工具不稳、真实世界可执行性差，那么 enrichment 也可能把试验带偏。[11]终点、试验设计与监管协同，是后期成败的硬约束 EFPIA 关于临床试验创新设计的白皮书指出，enrichment、adaptive design、master protocol、historical control 都可能提高效率，但它们并不会自动提高成功率；真正决定成败的是：这些设计是否预先规划充分、统计学控制严谨、监管与支付方能否接受、各方是否在试验前就对证据标准达成一致。同一份白皮书也强调，与监管机构的早期沟通，以及把患者体验纳入方案设计，有助于减少招募困难、脱落和数据缺失。很多后期失败，不是因为药物绝对无效，而是因为试验问题让“可判定性”先坏掉了。[12]值得记住的案例与行动建议几个特别有代表性的案例 案例一：同样是流感 PB2 抑制剂，为什么结局并不相同Pimodivir 在两项 III 期研究中分别用于住院患者和高风险门诊患者；结果显示，它在住院场景下加到标准治疗上没有带来额外临床获益，而在高风险门诊场景下则能缩短流感症状缓解时间。研究者在讨论中明确提到，这类结果矛盾凸显了流感住院患者研究在人群定义、治疗时机、终点选择和宿主炎症因素上的复杂性。相对地，Onradivir 于 2025 年 5 月在中国获批上市，用于治疗成人单纯性甲型流感，其获批依据包括关键 III 期研究 NCT04683406。这个对比提醒我们：同靶点不等于同命运，适应症场景、入组时机、终点设计和对照选择，会决定一个机制究竟是“失败”，还是“终于被放在了正确问题上”。[13,18, 20] 案例二： Torcetrapib：当“漂亮的替代终点”遇到致命的真实结局Torcetrapib 的故事几乎成了药物开发教材：它可以显著改变血脂指标，但在高危冠心病患者中，治疗却导致死亡率和发病率上升。后续研究还发现，它引起的血压升高并不依赖 CETP 抑制本身，并伴随醛固酮升高。这说明，即使一个分子把“目标生物标志物”做得很漂亮，也不能自动推出“患者获益一定增加”；off-target 毒性和系统性代偿足以推翻前面的全部乐观判断。[14,19] 案例三： Verubecestat：强靶点结合，不等于临床有效BACE1 抑制剂 Verubecestat 是另一个经典警示。针对轻中度阿尔茨海默病的随机试验显示，它没有减缓认知或功能下降，并伴随治疗相关不良反应。更值得深思的是，Verubecestat 虽然能够显著降低 Aβ 相关生物标志物，但并没有转化为认知或功能获益。也就是说，“靶点打到了”并不自动意味着“疾病自然史会改写”。这类失败往往指向更深的问题：疾病时窗选错了、机制不是因果驱动、或者以为自己在做 disease-modifying，实际上只改了一个下游标志物。[15] 案例四： Ivacaftor：为什么精准分层会把成功率拉开与前述失败案例相反，Ivacaftor 在携带 G551D 突变的囊性纤维化患者中显示出明确临床获益，并最终开创了针对分子缺陷治疗该病的时代。这个案例常被引用，不是因为它“证明了精准医学”，而是因为它同时满足了几个条件：明确的人体因果机制、可识别的患者亚群、可验证的药效生物标志物，以及与疾病功能改善一致的临床终点。 这正是高成功率项目常见的结构。[16] 案例五： AI 能把 I 期变容易，但还不能保证 II/III 期胜利关于 AI，最值得传播的不是“它会不会替代科学家”，而是它具体改变了哪一段失败曲线。2024 年对 AI-native biotech 临床管线的首批系统分析显示，AI 发现分子在 I 期的成功率可达80%–90%，明显高于历史行业均值；但在 II 期，当前有限样本下的成功率大约 40%，与历史平均水平相近。这个结果非常重要：AI 似乎已经能更好地设计“像药的分子”，但还没有自动解决“像有效药的机制、像成功试验的设计、像真实临床受益的终点”。[5]面向科研团队、企业、投资人和监管者的六条建议： 立项时先问“这个靶点在人体里是不是真的”不要只看动物、细胞和文献热度；优先把人类遗传学、患者组学、因果推断和真实世界证据拉进来。 把“组织暴露”前移到 hit-to-lead，而不是等临床出问题再解释体外 IC₅₀、血浆 PK、动物 efficacy 不该再是唯一决策门槛。 在进入 II 期前，尽量证明完整的暴露—靶点占领—PD—临床链条能不能证伪自己的机制，往往比能不能再讲一个新故事更重要。 能做患者分层，就不要把所有患者都装进一个“大口袋”但前提是分层依据真的稳，而不是事后回看数据“找人群”。 把 II 期当成“最贵的真相时刻”，而不是“融资过渡期”II 期要回答的是机制在患者身上是否成立，而不是仅仅“信号看起来还行”。 对 AI 保持高期待，但不要把它当成临床成功率的自动兑换器AI 更可能先改善分子质量和筛选效率，后期成功仍取决于人类病理、生物标志物和试验设计。 这些建议并不是“行业常识”的重复，而是对过去十多年临床失败、靶点验证、PK/PD、组织暴露、患者分层和临床试验设计研究的综合回应。结语 新药开发之所以常常失败，不是因为科学做得不够多，而是因为真正决定临床成败的变量，长期没有被放在同等重要的位置。APSB 2022 的价值，恰恰在于它把这个盲点说透了：候选药物优化，不应只追求更强的体外活性，而要追求在正确患者、正确组织、正确剂量下实现尽可能大的净临床获益。 如果说过去几十年的药物研发过于迷信“能打中靶点”，那么未来更成熟的标准应该是：能打中、能到达、能证明、能分层、能注册、能落地。[1] 需要特别说明四点： 第一，“90%失败”通常指进入临床之后的总体失败，而不是所有发现项目从 hit 开始的总体失败。第二，成功率会随时间窗口、lead indication 还是 all indications、行业/学术主导、治疗领域而显著变化，因此 10.4%、13.8%、6.7%、3.4% 这些数字并不互相否定，而是反映不同口径。第三，研发成本估计高度依赖可获得的数据；JAMA 2020 的样本可得性更偏向 美国上市公司、较小企业与公开披露较充分的项目。第四，AI 分子的 II 期数据目前样本仍有限，因此对其“终局价值”的判断必须克制。[11]参考文献 [1] Sun D, Gao W, Hu H, Zhou S. 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