Pimodivir

流行性感冒病毒（简称流感病毒）有4个属，分别为20世纪30～40年代发现的甲、乙、丙型流感病毒，以及2011年在美国俄克拉荷马州发现的丁型流感病毒。能够感染人类并在全球范围内引发季节性流行的主要是甲型和乙型流感病毒。流感患者主要临床表现为发热、寒战、肌肉疼痛和咽喉痛等，一般恢复较快。然而，严重的流感可导致患者呼吸或多器官功能衰竭，甚至死亡。尽管流感属于呼吸系统疾病，但其还与心血管疾病等并发症、多病原共感染和不良妊娠结局等疾病密切相关。有报道称流感病毒和冠状病毒合并感染的患者病情进展更快，症状更为严重。2019年进行的一项研究表明，在过去的4个世纪，每3年会出现一次较大范围的流感流行，平均每年全球有29.4万~51.8万人死于流感，这给人类社会，尤其是经济发展和民众心理造成了巨大冲击。 Thomas Francis于1940年研制出了第一种流感疫苗，这是一种经鸡胚培养的单价灭活流感疫苗，可用于H1N1亚型流感病毒的预防。至今，全球已研制出灭活疫苗、减毒活疫苗和重组流感疫苗等3种类型的流感疫苗。这些疫苗可以由3种季节性流感病毒组成，即三价疫苗，也可以是4种病毒组成的四价疫苗。作为预防流感的一级措施，世界卫生组织（WHO）建议每年接种一次疫苗。由于流感病毒存在持续性的抗原漂移，WHO每年需根据病毒的流行特征对下一个流感流行季进行预测，并公布疫苗推荐株。然而，较早的预测会存在“疫苗错配”的风险，导致疫苗的免疫保护效力不足。因此，我们需要使用特异性抗流感病毒药物来应对流感大流行。 流感病毒的突变率非常高，病毒在每个感染周期内每个核苷酸位点的突变率约为4.5×10-5，此外，甲型流感病毒的进化速率要快于乙型流感病毒，流感病毒这种高突变率特性直接地影响了药物的抗病毒活性。因此，世界各国需不断加强流感病毒耐药监测和抗流感病毒药物的研发工作，以了解流感病毒的耐药现状，发现新的流感病毒耐药位点或耐药机制，进而能针对性地提出流感防控措施。 一、流感病毒的生物学特性 流感病毒属于正黏病毒科，是一种球形有包膜病毒，但偶尔也会以丝状形态被观察到，病毒的脂质包膜主要来源于宿主细胞的质膜或细胞器。电子显微镜检测发现流感病毒的大小为80~120 nm，而丝状颗粒的大小可能会超过10 µm。流感病毒核心是由8个分节段的负义RNA组成，这些RNA负责编码病毒复制所需的关键蛋白质（ 图1 ）。神经氨酸酶（neuraminidase，NA）是流感病毒的表面糖蛋白，是切断唾液酸（sialic acid，SA）内糖苷键，保证子代病毒释放和扩散的关键蛋白质。97%的病毒包膜蛋白由NA和血凝素（hemagglutinin，HA）组成。剩下的第3种包膜蛋白则为基质蛋白2（matrix 2，M2），该蛋白作为离子通道在病毒侵入宿主细胞、病毒颗粒组装成熟、维持HA空间构象和调节病毒-宿主细胞膜融合中发挥着重要作用，也是金刚胺类药物抗病毒的作用靶点。 由于流感病毒的遗传物质是负链RNA，病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）的PA亚基需从宿主RNA聚合酶Ⅱ中“抢夺帽子”，然后才完成mRNA转录和后续的翻译过程。流感病毒蛋白质的合成完全依赖于宿主细胞的翻译机制，PB1、PB2、PA、NP、NS1、NS2以及M1蛋白在细胞质中存在的核糖体上进行翻译，而包膜蛋白HA、NA和M2的翻译则在粗内质网上进行，这种翻译主要依赖于“夺帽”机制和PABP1蛋白。与此同时，甲型流感病毒核糖核蛋白（viral RNA polymeraseand nucleoprotein，vRNPs）依赖于Rab11家族相互作用蛋白质被转运至细胞外周，并定位到出芽部位。最新研究发现，存在于病毒包膜下的M1蛋白能显著改变含负电荷脂质单层囊泡的形态，导致质膜弯曲，从而促使病毒出芽。 二、流感病毒的耐药现状及耐药突变的生物学机制 由于流感病毒RdRp缺乏校正功能，这使得病毒基因组在复制过程中会出现较高的突变率，此外，甲型流感病毒不同亚型间还易发生重配，这种重配可能会提高病毒的突变率，这也在一定程度上赋予了流感病毒更多的生存优势。除了高突变率外，影响流感病毒耐药株产生的重要影响因素还包括耐药毒株的生物学稳定性、传播速率、毒力以及突变株与野生株在流行病学传播方面的竞争能力。 目前，已批准上市的靶向抗流感病毒药物主要有三类，其中包括：金刚烷胺（Amantadine）和金刚乙胺（Rimantadine）等M2离子通道抑制剂，帕拉米韦（Peramivir）、扎那米韦（Zanamivir）、拉尼娜米韦（Laninamivir）和奥司他韦（Oseltamivir）等NA抑制剂（NA inhibitor，NAI），玛巴洛沙韦（Marbaroxsavir）和昂拉地韦（Onradivir）等RdRp抑制剂（ 表1 ）。由于流感病毒的高突变率，目前这些已批准上市的靶向抗流感病毒药物中大多数已出现耐药并将面临被快速颠覆和淘汰的风险。 1. M2离子通道抑制剂 金刚烷胺和金刚乙胺于20世纪60年代被美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准上市，是M2离子通道抑制剂类抗流感病毒药物，两种药物的抗病毒作用靶位均是流感病毒表面的M2离子通道蛋白。早期研究发现，金刚烷胺可有效阻止病毒进入宿主细胞内，后期，针对M2蛋白的靶向抗病毒活性被证实。功能研究表明，甲型流感病毒M2蛋白由4个螺旋组成，其功能是控制病毒颗粒内pH值，而pH值是病毒进入宿主细胞内的关键影响因素。当病毒感染宿主细胞后，H+会通过M2离子通道从胞体内涌入病毒颗粒内，酸性环境会破坏病毒M1-RNP复合物，使vRNPs释放到细胞质中，从而促发病毒增殖。研究表明，金刚烷胺可以与M2离子通道蛋白形成拟不可逆结合，该过程主要依赖金刚烷胺笼状结构与通道内Val27侧链的疏水相互作用完成。这种拟不可逆结合可有效阻断H+的跨膜转运，进而使病毒颗粒内的pH值失衡。然而，流感病毒很快便产生了对该药物的耐药性并在世界范围内广泛传播，耐药性的获得主要是由于流感病毒M2离子通道蛋白中关键氨基酸位点的突变引发，目前，人类已知的突变位点包括L26F、V27I/A、A30T/V、S31N/D、G34E和L38F等 。2006年，美国疾病控制与预防中心限制了金刚烷胺治疗甲型流感的使用。近年来，我国新疆和安徽等地先后开展了金刚烷胺的耐药监测，结果显示，流感病毒地区流行株对金刚烷胺几乎全部耐药，且以S31N耐药突变为主。最近的一项研究却发现，次硫氰酸盐和金刚烷胺联合使用，可显著抑制H1N1和H3N2亚型流感病毒的增殖，这可能与两种独立治疗途径产生了协同抗病毒作用有关。 M2离子通道的活性功能是诱导离子流入病毒内部，进而导致病毒RNA进入宿主细胞。M2蛋白同源四聚体中的31位氨基酸被Asn取代后，Asn31残基的NH2-端会直接指向通道中心，并在通道内部形成对称重复排列形成氢键网络，使得金刚烷胺类药物结合部位的通道腔变窄，这种空间位阻效应会显著降低金刚烷胺与该位点的亲和力。除此之外，Ser31被Asn取代后，在与疏水性金刚烷胺笼状结构相互作用的关键位点引入了一个额外的亲水基团，会进一步破坏药物的结合环境。研究发现，含金刚烷胺耐药性的流感病毒相较于其他亚型流感病毒具有较高的流行率，这表明耐药性并不妨碍病毒的稳定性和传播能力。此外，金刚烷胺敏感和耐药的H5N1亚型流感病毒之间的适应性研究表明，耐药突变株进入细胞和在细胞间传播速度更快，并在共培养时显示出了更好的竞争优势。 2. NAI （1）扎那米韦：澳大利亚一个研究小组基于生物信息学软件的分析结果，设计了一种流感病毒神经氨酸酶底物，4-胍基-2，4-二脱氧-2，3-二羟基-x-乙酰神经氨酸（4-胍基- Neu5ac2en）。该化合物后经过分子结构的进一步修饰，演变为扎那米韦，化学名4‐脱氧‐4-胍基-Neu5ac2en，商品名为Relenza。该药物于1999年获得美国FDA的许可，成为治疗甲型和乙型流感的第一种NAI药物。扎那米韦上市后取得了较好的抗流感病毒效果，但随着药物的长期使用，导致了病毒对其出现耐药性。1例免疫功能受损的患者在接受扎那米韦治疗2个多月后，在其体内检出扎那米韦耐药毒株，该毒株在NA的I223R位点发生点突变；另一项研究也证实了这一发现，患者用药6 d后检出了含H275Y和I223R的突变株，这一突变导致了扎那米韦的靶点敏感性降低了93%以上。 （2）奥司他韦：奥司他韦的商品名为达菲（Tamiflu），是一种乙酯前药，药物经肝羧酸酯酶水解转化为奥司他韦的一种羧酸盐，该羧酸盐可特异性地抑制NA活性。1999年的一项随机对照试验表明，奥司他韦预防流感病毒感染的有效率为61%，其可以显著减少治疗期间感染者体内的病毒滴度，并缩短病毒排出时间。此外，由于奥司他韦对2009年H1N1亚型流感大流行起到有效的防治作用，在临床上迅速获得了好评，并作为流感大流行时首选药物。奥司他韦的分子结构类似于NA的天然底物，理论上，流感病毒很难对其产生耐药性。然而，在体外和临床上均有耐药突变体的报道，目前，在世界范围内均发现了对奥司他韦具有耐药性的甲型流感病毒。 （3）帕拉米韦：帕拉米韦由BioCryst制药公司开发，商品名为Rapivab。在2009年H1N1流感大流行期间，帕拉米韦获美国FDA紧急使用授权。帕拉米韦可以通过充当过渡状态类似物，与NA活性位点产生强烈相互作用，抑制NA的酶活性和子代流感病毒的产生。Memoli等研究显示，对奥司他韦耐药的流感病毒H274Y突变株同样对帕拉米韦耐药。 NAI可与流感病毒酶活性位点内的4个结合口袋相互作用，但主要相互作用力是与第4个带有胍基的口袋的结合。帕拉米韦与扎那米韦一样具有胍基，然而，它与NA第4个口袋相互作用时却改变了方向，取代了先前存在的水分子，由于分子间相互作用的空间差异，帕拉米韦可用于治疗对扎那米韦和奥司他韦耐药的流感病毒感染。 （4）拉尼娜米韦：拉尼娜米韦是由前体药物拉尼娜米韦辛酸酯改造而来，作为扎那米韦的衍生物，拉尼娜米韦可通过甲氧基取代其7-羟基而产生。拉尼娜米韦与病毒的作用模式与其他NAI药物相似，它含有一个额外的7-甲氧基，这会进一步增加药物与酶活性位点的亲和力，使得该药物具备更好的抗流感病毒活性。其酶活性结合位点类似于奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦。此外，该药物还具备半衰期长、稳定性好等优点。研究表明，拉尼娜米韦对奥司他韦耐药株（H274Y）有较好的抑制作用，但对D197E和E119G突变的甲型和乙型流感病毒，特别是携带这种突变位点的N9亚型流感病毒，则会失去抑制活性。 NA的催化中心在甲型和乙型流感病毒中是相对保守的，结构研究阐述了药物-酶相互作用主要是由于与不同的氨基酸残基形成氢键或盐桥。催化中心由8个催化残基和11个框架残基组成，其中催化残基为R-118、D-151、R-152、R-224、E-276、R-292、R-371和Y-406，框架残基则为E-119、R-156、W-178、S-179、D-198、I-222、E-227、H-274、E-277、N-294和E-425，催化和框架残基内的任何一个残基的突变都会降低药物的亲和力或完全抑制药物对某些变异株的疗效。其中，最普遍的耐药突变株是H274Y，该突变可降低奥司他韦和扎那米韦的疗效，但对帕拉米韦和拉尼娜米韦的抗病毒活性影响较小；其次，R292K突变也较为常见，该突变可同时降低上述多种NAI的疗效。Adams等研究发现，当流感患者接受拉尼娜米韦和IFN-λ联合治疗时，会加速流感病毒拉尼娜米韦耐药株的出现，其具体机制目前并不十分清楚，但可能与干扰素刺激基因增强流感病毒感染有关。另一项研究表明，甲型流感病毒NA的H274Y突变可增强274位残基与NA中3个界面残基的相互作用，从而显著降低NAI与其周围150-loop残基之间的相互作用，这种残基相互作用的变化会同步降低NAI与NA的亲和力，导致流感病毒产生耐药性。然而，我国的监测数据显示，上海、吉林和新疆等地区流行的流感病毒未发现H274Y和R292K等耐药相关氨基酸位点突变，流行株对NAI依然敏感，这也提示我国流感病毒NAI耐药株国外输入的风险较高，应持续加强流感病毒NAI耐药株监测，以指导流感疫情防控和临床用药。 3. RdRP抑制剂 （1）玛巴洛沙韦：玛巴洛沙韦作用靶位是RdRp的PA亚基，是聚合酶抑制剂类第一种获批上市的流感病毒靶向药物。随机和双盲的Ⅲ期临床研究结果表明，与奥司他韦相比，玛巴洛沙韦可有效减轻健康人群和高危人群的流感症状，因此该药物于2018年10月以商品名Xofluza获得美国FDA批准，用于治疗无并发症的急性流感。但是，随着药物批准上市和广泛使用，其耐药流感毒株也应运而生。一项研究报告显示，PA亚基I38T、E199D等位点突变会导致流感病毒对玛巴洛沙韦产生耐药。 当流感病毒RdRp与细胞DNA依赖性RNA聚合酶Ⅱ（DNA-dependent RNA polymerase Ⅱ，RNAPⅡ）的C端结构域相互作用时，可诱发“夺帽”反应，这是流感病毒复制的关键步骤。随后，病毒对RNAPⅡ产生的 5' 端转录物进行清除，并对宿主细胞寡核苷酸引物进行切割，从而启动病毒RNA复制。玛巴洛沙韦阻断PA亚基的“夺帽”活性，进而可有效抑制流感病毒复制。分子动力学研究表明，在野生型病毒中，玛巴洛沙韦与PA亚基高亲和力的关键相互作用位点包括：芳香环与Ile38之间的疏水作用以及吗啉氧与Tyr24羟基之间的氢键作用。利用遗传学方法研究发现，I38T和I38M突变会导致药物芳香环与PA亚基38位残基的相互作用减弱或丧失，疏水作用的减弱使得PA亚基的内切酶活性难以被抑制，进而导致病毒耐药。进一步研究发现，I38T突变并不会改变毒株的传播特性、致病性和毒力。 （2）昂拉地韦：昂拉地韦是一种新型抗甲型流感病毒药物，也是全球首款针对病毒RNA聚合酶PB2蛋白的靶向抑制剂，该药于2025年5月20日获我国国家药品监督管理局批准上市。前期的临床试验结果表明，与安慰剂组相比，昂拉地韦在首次给药后24 h内即可快速降低患者症状水平，并显著缩短症状缓解时间，且这一结果不受病毒载量、症状出现至治疗间隔时间及流感病毒亚型等因素影响；与奥司他韦对照相比，昂拉地韦的抗病毒效果更优，其能快速降低病毒载量及可检出时间，提示该药物具有预防重症和降低传播风险的潜力。 2014年，Clark等报道了一种RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂VX-787，该化合物对甲型流感病毒具有较强抑制活性，包括对金刚烷胺和奥司他韦耐药突变株。通过在VX-787分子的嘧啶环6号位引入环丙基，可巧妙占据PB2蛋白疏水结合口袋，并显著提升化合物的抗病毒活性，再将氮杂吲哚替换为氮杂吲唑则能更好地平衡化合物的理化性质，进而获得昂拉地韦。昂拉地韦的抗病毒机制与玛巴洛沙韦略有不同，尽管都是通过抢夺“宿主细胞mRNA 5'-帽子”结构来实现抗病毒作用，但玛巴洛沙韦是通过“酶切”，而昂拉地韦则是通过“抓取” 。因昂拉地韦上市不久，目前，尚未有耐药相关报道。 4. 其他抗流感病毒药物 阿比朵尔（Arbidol）是由前苏联药物化学研究中心开发的一种非核苷类广谱抗病毒药物，除了用于治疗和预防甲、乙型流感外，阿比朵尔还对单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒和呼吸道合胞病毒具有抑制作用。阿比朵尔抗病毒作用主要依赖于流感病毒和宿主细胞两个方面。晶体结构解析阐明，阿比朵尔能够通过疏水作用结合于HA三聚体茎部的空腔中，同时诱导构象重排形成原聚体间及原聚体内的盐桥网络，盐桥网络的形成会稳定HA的融合前构象，抑制体内低pH环境下膜融合所需的大规模构象变化，进而在病毒复制早期阶段阻断病毒入侵。另有研究发现，阿比朵尔处理可显著下调宿主细胞SA连接型N-聚糖的表达，其中受影响最大的为流感病毒入侵受体，即α2，6-SA和α2，3-SA。基于N-聚糖生物合成通路，这种下调效应可能源于阿比朵尔对唾液酸转移酶（sialyltransferases，STs）的抑制作用，但具体机制仍不清楚。实验推测，阿比朵尔可能通过抑制STs削弱流感病毒依赖SA聚糖滚动侵入宿主细胞的能力。目前，尚未发现阿比朵尔耐药突变株，这可能与阿比朵尔具备的病毒-宿主双向抗病毒效应有关。 三、流感病毒耐药性检测 面对流感病毒基因的高突变率，流感病毒耐药性检测成为科研人员了解药物抗流感病毒活性的重要手段。目前，针对流感病毒耐药的实验室检测方法包括表型测定法和基因型测定法，两种检测方法各有优劣，但可实现优势互补。通过实验室耐药监测发现，近年来，我国流行的甲型流感病毒对烷胺类药物几乎全部耐药，这也导致该药物的使用受限。同样，目前所有流行的H1N1毒株几乎都存在一定的奥司他韦耐药性。 1. 表型测定法 流感病毒耐药表型测定法是指在不同药物浓度的情况下检测病毒复制或宿主细胞致细胞病变效应（cytopathic effect，CPE），进而实现耐药检测。具体方法是将流感病毒接种于MDCK细胞或其他敏感细胞系上生长，并在培养基中加入浓度递增的抗流感病毒药物，如NAI或金刚烷胺。孵育后，观察每个药物浓度下的病毒增殖情况，并进行线性回归，进而确定病毒半数最大抑制浓度（half maximal effective concentration，EC50）的减少情况。 另一种流感病毒耐药表型检测方法是功能性酶试验，它通过测量流感病毒在不同NAI浓度下NA酶的活性，来判断病毒耐药。该耐药检测技术可采用荧光或化学发光方法来进行，但检测结果需与敏感株比较。基于荧光的表型检测方法成本较低，该方法所使用的底物为4-（甲基伞形酮基）-N-乙酰神经氨酰（MUNANA）；而基于化学发光方法使用的1，2-二氧杂环丁烷底物，可提供更高的信号稳定性和更宽的动态范围，但在进行大量样本检测时，该试剂的使用效率则较低且时间成本高。表型测定法尽管操作繁琐复杂，但可以检测出流感病毒已知的耐药变异位点、未知的耐药变异位点以及药物敏感性降低毒株，该方法也是WHO推荐的流感病毒NAI耐药性检测的“金标准”。 2. 基因型测定法 相较于表型测定法，基因型测定法可以更快地获得耐药检测结果，而且通量更高。最简单的基因型检测方法是PCR，适用于少量已知的耐药突变检测。如检测甲型流感病毒中的S31N/D突变株，但目前这种检测方法较为陈旧，因为几乎所有的甲型流感病毒流行株均存在S31N/D突变。Sanger测序通常用于识别目标基因的突变，以预测抗病毒耐药性，但由于该方法通量较低，检测时间长，已逐渐被淘汰。目前，流感病毒耐药基因型检测已被越来越多地转向高通量测序（NGS）方法。与其他基因测序方法相比，NGS方法具有更高的实验数据通量和更少的操作步骤等优势。此外，该方法还具有更高的灵敏度，可在混合样本中检测出低比例的耐药流感病毒。 然而，基于基因型测定法的耐药结果分析尤为复杂，特别是对于未知耐药位点突变的流感病毒，有时不得不采用表型测定法进行辅助验证。 四、新型抗病毒药物的研发 近年来，由于流感和COVID-19等呼吸道传染病的流行对全球公共卫生造成了巨大冲击，加之流感耐药株的出现和局部流行，致使人类对于研发新的安全有效的抗病毒治疗方法的需求越来越高。流感病毒单克隆抗体具有极高的特异性，临床使用过程中其副作用往往较合成药物少；中草药化学提取物（如黄酮类、萜类、生物碱和香豆素）可以抑制流感病毒传播，这一点已得到相应证实。相较于化学合成类药物，中草药提取物的生产工艺兼具环保性和经济性，这也进一步提高了抗流感病毒治疗应基于“自然”的呼声。除此之外，随着先进人工智能（AI）技术的极速发展，抗病毒新药研发领域正在发生着一场由AI引领的时代变革。 1. 单抗类药物 CR6261单抗的作用靶点是流感病毒HA柄部。这种人源中和抗体与2005年H5N1病毒CR6261株HA的共结晶结构显示，抗体与HA1和HA2的膜近端茎存在特异性相互作用，该病毒结合区具有高度保守性，且这种相互作用可阻止病毒与宿主膜融合过程中的构向性变化，从而阻止了病毒进入宿主细胞。药物安全性和有效性研究结果表明，该抗体的应用是安全的，但在Ⅱ期临床试验中，受试者接受该单抗治疗后，血清中可检测出较高水平的抗体浓度，但鼻黏膜检测到的抗体量却极少，这可能会在很大程度上限制药物的疗效。Vis410单克隆抗体是一种广谱人IgG1抗体，这种抗体能与流感病毒的HA蛋白特异性结合，进而能有效中和所有甲型流感病毒株。在剂量依赖性的方式下，病毒接种后24 h给予小鼠单次治疗剂量的Vis410，可以100%保护NAI敏感和耐药型甲型流感病毒感染的小鼠。该产品在一项针对成人甲型流感病毒感染的随机、双盲和安慰剂对照的Ⅱ期临床试验中未显示出任何明显的不良反应，且在给药24 h后观察到病毒载量显著降低。 2. 中草药化学提取物 生物碱是一类来源于植物中最活跃的化合物之一，其中硬毛钩藤碱是钩藤属植物钩藤衍生的单萜类吲哚生物碱，研究证实硬毛钩藤碱及其衍生物可抑制甲型H3N2亚型流感病毒在体外的复制。香豆素是植物的次生代谢产物，其衍生物则是一种稳定、可溶、低相对分子质量、无毒的化合物。一些研究人员也证明了香豆素衍生化合物的抗流感病毒特性，香豆素衍生物刺五加苷B1可通过上调节一些与细胞增殖和基因表达相关的通路，进而抑制流感病毒的复制。据报道，采用煎煮、醇提取等不同的工艺方法从中药方剂柴胡桂枝汤中提取的香豆素，可有效抑制流感病毒在小鼠体内增殖，改善流感病毒感染小鼠的体征。 3. AI助力新药研发 传统的抗病毒药物开发途径，药物从设计到批准上市，需要消耗大量的时间和资金成本。总体来看，一款新药的问世可能会花费几十亿美金，甚至更多，时间则会横跨十年以上。近年来，AI技术的快速发展和抗病毒新药研发的巨大需求，正在不断地促使二者间的深度融合，这也必将成为推动抗病毒新药高效研发的原动力。首先，AI具有庞大的数据分析能力，其能在短时间内分析出数百万种化合物的分子结构，并精准预测不同化合物与靶点的结合能力，从而快速筛选出候选药物；其次，AI可以通过深度学习，对现有的药物进行优化改造，并设计出靶向抗病毒新药。Chemistry42是一款由Insilico Medicine团队打造的助力创新药物研发的AI平台，该平台不仅整合了经典生物信息学分析方法，还通过iPANDA算法实现信号通路分析。这种多模型技术融合了大数据、化学、生物学与医学领域，可全面解析药物的分子结构、理化特性、生物样本变异与药物反应之间的复杂相互作用，为药物靶点发现研究提供完整的技术路线。 五、展望 目前，人类应对流感病毒的主要难题是其高突变率以及药物敏感性降低的变异株流行，这使得流感病毒难以得到有效控制。现有的疫苗也是针对已有的特定毒株，且具有预测的不确定性和时效性短等缺点。目前，可用于流感治疗和预防的NAI类药物仅有4种，然而，这4种药物的耐药变异株均已出现。因此，加强流感病毒耐药监测和耐药突变相关性研究，并研制新型抗流感病毒药物已刻不容缓，但这也可能是一个永无止境的难题。随着流感病毒的不断变异，通过NGS方法获得的病毒耐药性数据与临床药效数据进行相关性分析，将会是指导流感疫情防控和实验室病毒耐药相关研究的重要理论基础。此外，应在部分科研院校和公共卫生实验室中保留进行表型测定的能力，以协助发现新的流感耐药株和药物敏感性下降突变株。基于AI技术的迭代进步，以及其与新药研发的深度融合，提倡加强中草药抗流感病毒药物的研发和创新，比如将绿色药物筛选与化合物优化修饰相结合，以提供一种高效且安全的流感防治新方法。

科研讲座 翠亨大师讲坛 1月13日，中科中山药物创新研究院举办第六十六期“翠亨大师讲坛”。广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院副院长杨子峰教授应邀作题为“呼吸药物评价与转化平台”的学术报告。本次报告由常务副院长丁侃主持。 杨子峰研究团队依托国家呼吸系统疾病临床医学研究中心的权威平台与技术优势，构建了从基础研究到临床转化的完整研发链条，有力推动了创新药物的研发进程。团队通过计算和分子对接分析，基于VX-787结构，开创性地合成了具有全新骨架的“昂拉地韦”。 临床前研究表明，昂拉地韦在体外对多种甲型流感病毒株展现出极高的抗病毒活性（EC₅₀ 0.012–0.063 nM），显著优于对照药物VX-787及玛巴洛沙韦。延迟给药小鼠模型表明其可有效控制病毒载量并促进体重恢复。Ⅲ期临床试验证实其能显著缩短症状缓解时间并加速病毒清除。针对新冠病毒，团队聚焦3CLpro蛋白酶靶点，基于辉瑞PF07321332需联用利托那韦的缺陷，通过结构优化合作研发出可单药使用的候选分子RAY1216，实现了无需联用利托那韦的单药给药方案。目前该药已在中国澳门正式上市。 杨子峰作报告 讲座在热烈的交流中结束。与会师生围绕呼吸道疾病防治与新药研发展开讨论，杨子峰教授团队的突破性成果，为我国中西医结合应对新发突发传染病与重大传染病提供了重要示范。 活动合照 本期嘉宾介绍 杨子峰，二级教授、教育部长江学者（抗疫），国家高层次人才、广东省特支计划杰出人才。现任广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院副院长、广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室副主任、广州国家实验室特聘研究员、澳门科技大学特聘教授等职务。主持多项国家自然科学基金和国家重点研发计划，已在Science、New England、Lancet和Nature子刊等国际高水平期刊发表论文百余篇。获得授权的国家、国际发明专利10余项。其成果荣获国家科技进步创新团队奖、广东省科技进步特等及一等奖等多项奖励。 供稿部门 | 丁侃课题组