Single-center, Multi-cohort Exploratory Phase Ib/II Clinical Study of First-line Treatment of Unresectable Locally Advanced/Advanced Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction Based on Different Genotypes

Abstract Study title: Single-center, Multi-cohort Exploratory Phase Ib/II Clinical Study of First-line Treatment of Unresectable Locally Advanced/Advanced Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction Based on Different Genotypes Protocol No: GC-MATCH Initiator: Henan Cancer Hospital Nature of study Investigator-initiated exploratory study Subjects Advanced first-line gastric cancer or adenocarcinoma of the gastroesophageal junction Objective: To evaluate the efficacy and safety of different first-line treatment options for unresectable locally advanced/advanced gastric or combined gastroesophageal adenocarcinoma with different gene/protein types.
Evaluation criteria: To evaluate the adverse effects of drugs using the NCI CTCAE V5.0 criteria.
RECIST1.1 criteria were used to evaluate drug efficacy Study endpoints: Primary indicators Objective Response Rate (ORR) Secondary indicators 1. drug safety. 2. disease control rate DCR (CR+PR+SD). 3. duration of remission DoR. 4. disease-free survival (PFS) and overall survival time (OS). 5. R0/R1 surgical resection rate Study design: Single-center umbrella clinical trial Planned number of enrollment: Total 39-45 cases Sample size estimation: This is an exploratory study and sample size was not calculated Statistical methods: Selection of data for statistical analysis Full Analysis Set (FAS): The efficacy analysis was performed on all patients who were enrolled and used the drug at least once, according to the principle of intentional analysis (ITT).
Per-protocol Set: Cases with at least one oncologic efficacy assessment, compliance with the trial protocol, good compliance, no prohibited drugs during the trial, and completion of the case report form.
Safety Analysis Set: All patients who had used the trial drug at least once and had a safety record after the drug was administered were enrolled in the Safety Analysis Set.
Statistical analysis plan Validity analysis: for the efficacy index PFS, the Kaplan-Meier method will be used to estimate its median time and column Statistical methods: Out of two-sided 95% confidence intervals. Disease control rate (DCR = CR+PR+SD) and objective remission rate (ORR = CR+PR) were calculated using Fisher exact probability and bilateral 95% confidence intervals were presented.
Safety analysis: descriptive statistical analysis was used to tabulate the AEs that occurred in this trial. laboratory test results were described as normal before the trial but abnormal after treatment and in relation to the trial drug when abnormal changes occurred.
Treatment protocol:
All subjects in this study were first tested for genes/proteins (HER2 protein, HER2FISH, PD-L1 protein 22C3, Claudin18.2, MMR) and received treatment in different groups according to gene/protein expression.
Group 1 HER protein positive 3+ or FISH amplification or HER protein 2+ but FISH amplification Initial treatment (4-6 cycles): IBI315 injection, oxaliplatin, capecitabine Group 2 Claudin18.2 protein-positive Initial treatment (4-6 cycles): PD-L1 monoclonal antibody, TST001 injection, oxaliplatin, capecitabine Group 3 Her protein and Claudin18.2 protein were negative Initial treatment (4-6 cycles): TQB2450 injection, Anrotinib, Oxaliplatin, Capecitabine Patients can undergo radical gastric cancer surgery or radical gastric cancer surgery + local treatment during the maintenance treatment phase if their condition is stable and after in-hospital MDT consultation. The duration of maintenance treatment was 2 years from the time of enrollment.
Principal Investigator: Luo Suxia, Li Ning Group leader unit: Henan Cancer Hospital

开始日期2023-01-01

申办/合作机构

河南省肿瘤医院

CTR20191677 / Completed临床1期

评估IBI315治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性和耐受性的开放性、多中心、Ia/Ib期研究

评估IBI315在晚期肿瘤受试者中的安全性和耐受性、药代动力学（PK）特征、药效动力学特征、免疫原性、晚期肿瘤受试者中的抗肿瘤活性及在II期研究中的推荐剂量（RP2D）。

开始日期2019-11-26

申办/合作机构

信达生物制药（苏州）有限公司

NCT04162327 / Completed临床1期

A Phase Ia/Ib, Open-label, Multicenter, Dose-escalation Study Evaluating the Safety, Tolerability, and Potential Efficacy of IBI315, an Anti-HER2/PD-1 Bi-specific Antibody in Patients With HER2-expressing Advanced Solid Tumor

The primary objective of this phase I study is to evaluate the safety and potential efficacy and to determine the recommended phase 2 dose (RP2D) of IBI315, a HER2/PD-1 bi-specific antibody in patients with advanced solid tumors

开始日期2019-11-26

申办/合作机构

信达生物制药（苏州）有限公司

100 项与 Fidasimtamab 相关的临床结果

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100 项与 Fidasimtamab 相关的转化医学

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100 项与 Fidasimtamab 相关的专利（医药）

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项与 Fidasimtamab 相关的文献（医药）

2023-10-01·Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)

Anti‐PD‐1/Her2 Bispecific Antibody IBI315 Enhances the Treatment Effect of Her2‐Positive Gastric Cancer through Gasdermin B‐Cleavage Induced Pyroptosis

Article

作者: Chen, Xiangliu ; Xu, Jinling ; Teng, Lisong ; Zhang, Yingzi ; Yu, Xiongfei ; Wang, Haiyong ; Zhu, Mengjia ; Wu, Weiwei ; Zhou, Quan ; Teng, Fei ; Wang, Haohao ; Lin, Wu ; Yang, Yan ; Liu, Jin ; Lu, Jun ; Chen, YiRan ; Chen, Bingliang ; Lin, Ben

Abstract:

The majority of patients with human epidermal growth factor receptor 2 (Her2)‐positive gastric cancer develop refractory to Her2‐targeted therapy, where upregulation of immune checkpoints plays an essential role. Herein, a recombinant fully human IgG1 bispecific antibody IBI315 targeting both PD‐1 and Her2 is developed and its antitumor efficacy as well as the underlying mechanism is investigated. IBI315 crosslinks the physical interaction between Her2‐positive tumor cells and PD‐1‐positive T cells, resulting in significantly enhanced antitumor effects compared to each parent antibody or their combination, both in vitro and in vivo mouse tumor models reconstituted with human immune cells using patient‐derived xenografts and organoids. Moreover, IBI315 treatment also induces the recruitment and activation of immune cells in tumors. Mechanistically, IBI315 triggers gasdermin B (GSDMB)‐mediated pyroptosis in tumor cells, leading to the activation and recruiments of T cells. The activated T cells secret IFNγ, enhancing GSDMB expression and establishing a positive feedback loop of T cell activation and tumor cell killing. Notably, GSDMB is found to be elevated in Her2‐positive gastric cancer cells, providing a rationale for IBI315's efficacy. IBI315 is supported here as a promising bispecific antibody‐based immunotherapy approach for Her2‐positive gastric cancer in preclinical studies, broadening the therapeutic landscape of this patient population.

2017-12-01·Experimental hematology & oncology3区 · 医学

Development and clinical application of anti-HER2 monoclonal and bispecific antibodies for cancer treatment

3区 · 医学

ReviewOA

作者: Han, Xinwei ; Yu, Shengnan ; Li, Anping ; Qin, Shuang ; Wu, Kongming ; Liu, Qian ; Zhao, Weiheng

HER2-targeted immunotherapy consists of monoclonal antibodies (e.g. trastuzumab, pertuzumab), bispecific antibodies (e.g. MM-111, ertumaxomab) and activated T cells armed with anti-HER2 bispecific antibody (HER2Bi-aATC). Trastuzumab is a classic drug for the treatment of HER2 positive metastatic breast cancer. The combined application of pertuzumab, trastuzumab and paclitaxel has been suggested as a standard therapy for HER2 positive advanced breast cancer. The resistance to anti-HER2 antibody has resulted in disease progression. HER2-directed bispecific antibody may be a promising therapeutic approach for these patients. Ertumaxomab enhanced the interaction of immune effector cells and tumor cells. MM-111 simultaneously binds to HER2 and HER3 and blocks downstream signaling. Besides, HER2Bi-aATC is also an alternative therapeutic approach for HER2 positive cancers. In this review, we summarized the recent advancement of HER2-targeted monoclonal antibodies (trastuzumab, pertuzumab and T-DM1) and bispecific antibodies (MM-111, ertumaxomab and HER2Bi-aATC), especially focus on clinical trial results.

1999-05-01·Molecular immunology3区 · 医学

Isolation and characterization of an anti-CD16 single-chain Fv fragment and construction of an anti-HER2/neu/anti-CD16 bispecific scFv that triggers CD16-dependent tumor cytolysis

3区 · 医学

Article

作者: L Zhang ; J D Marks ; L M Weiner ; H Simmons ; A R Amoroso ; U B Nielsen ; E Horak ; G P Adams ; R Schier ; A M McCall

Bispecific antibody (bsAb)-based clinical trials of cancer have been conducted primarily using intact murine monoclonal antibody (mAb)-derived molecules. In some of these trials, toxicity resulting from the interactions of antibody Fc domains with cellular Fc receptors has limited the doses of antibody (Ab) that can be employed. Furthermore, human anti-mouse Ab responses prohibit multiple therapy courses. These factors have decreased the efficacy of the bsAb 2B1, which targets the extracellular domains (ECD) of the HER2/neu protooncogene product and the human FcgammaRIII (CD16). To address these obstacles, we have constructed and characterized a fully human gene-fused bsAb from single-chain Fv (scFv) molecules specific for HER2/neu and CD16. The human anti-CD16 scFv component, NM3E2, was isolated from a human scFv phage display library. As binding of NM3E2 to human neutrophil-associated CD16 decreased in the presence of plasma IgG, we have concluded that NM3E2 recognizes an epitope in the vicinity of the Fc binding pocket. Furthermore, the NM3E2 scFv was found by surface plasmon resonance-based epitope mapping to share an overlapping epitope with the Leu-11c mAb. The human anti-HER2/neu scFv component, C6.5, which was previously isolated from a human scFv phage display library, was employed as fusion partner for the creation of a bispecific scFv (bs-scFv). In the presence of the C6.5 x NM3E2 bs-scFv, peripheral blood lymphocytes promoted significant lysis of human SK-OV-3 ovarian cancer cells overexpressing HER2/neu. Biodistribution studies performed in SK-OV-3 tumor-bearing scid mice revealed that 1% ID/g of 125I-labeled C6.5 x NM3E2 bs-scFv was specifically retained in tumor at 23 h following injection. These results indicated that both scFv components of the bs-scFv retained their function in the fusion protein. This bsAb should overcome some of the problems associated with the 2B1 bsAb. C6.5 x NM3E2 bs-scFv offers promise as a platform for multifunctional binding proteins with potential clinical applications as a result of its human origin, lack of an Fc domain, ease of production, high level of in vitro tumor cell cytotoxicity and highly selective tumor targeting.

项与 Fidasimtamab 相关的新闻（医药）

2024-08-26

·同写意

中国双抗投资地图2024

CGT产业何去何从？8月底，北京！九大论坛将直面产业创新与监管挑战。国药集团中国生物副总裁孙京林老师将在本次会议讲解“创新生物药的分段生产管理”。武汉科技大学生命科学与健康学院院长，波睿达生物董事长张同存教授将与会报告“CAR-T细胞治疗现状和展望”。默沙东再次对中国创新药资产出手，这一次瞄准的不再是ADC药物，而是双抗药物。 8月9日，默沙东与同润生物达成BD交易，以7亿美元首付款的价格，拿下了CD3/CD19双抗药物CN201的全球权益。这也是继百利天恒之后，中国创新药license-out第二高的首付款。图：中国双抗管线BD一览，来源：锦缎研究院无论是之前百利天恒的BL-B01D1，还是同润生物的CN201，它们都是基于双抗平台的技术。算上2022年以5亿美金首付款授权给Summit公司的AK112，双抗平台屡现大交易。中国双抗资产接连获得MNC的青睐，这与前两年MNC扫货中国ADC如出一辙。中国双抗管线，似乎开始接替ADC，成为全球大药企最关注的前沿资产。 1 中国资产崭露头角截至目前，全球共有15款双抗药物曾获批上市，除首款双抗产品Catumaxomab因市场表现不佳退市外，其他14款产品均正常销售。其中就包括康方生物获批上市的两款双抗产品，中国创新药公司已经在全球双抗赛道中占据一席之地。 2024年上半年，全球双抗药物市场销售额超60亿美元，这还是在没有考量很多2023年刚进入商业化阶段潜力产品的情况下。也就是说，全球双抗药物市场规模将在2024年首次突破百亿美元大关。图：全球已上市双抗药物一览，来源：锦缎研究院复盘全球双抗药物发展之路，商业化进程并不平坦。Catumaxomab作为全球首款上市的双抗药物，用于治疗EpCAM阳性肿瘤引起的恶性腹水，率先在癌症领域开启了双抗治疗时代。然而，这款药物售价高昂，副作用大，几乎没有市场。2014年被停止销售，最终在2017年6月正式退市。受限于首款双抗药物孱弱的市场表现，动摇了药企在双抗赛道中的信心。至2020年之前，全球也仅有两款双抗药物上市，分别是2014年上市的Blinatumomab和2017年上市的Emicizumab。不过这两款上市的双抗产品很快向市场证明，不是双抗平台不给力，而是Catumaxomab做得太差劲。安进Blinatumomab营收一路增长，有望在今年突破10亿美元大关；罗氏Emicizumab营收更是突破50亿美元，成为药王级别的产品。受这两款双抗产品带动，药企开始重新关注双抗平台，尤其是2022年更是成为双抗药物的爆发之年，仅当年就有5款产品获批上市。此后，每年均有数款产品获批，双抗赛道真正进入了活跃期，就连早已退市的Catumaxomab，也在凌腾医药的临床管线上又起死回，重启了恶性腹水适应症研发，还试图向胃癌和膀胱癌适应症扩展。值得一提的是，双抗并非聚焦于癌症技术平台，除了在癌症领域表现出节节攀高的获批数量外，在非癌领域市场显得异常活跃。2024年4月，Nature刊发了CD19/CD3双抗Blinatumomab成功治疗6名难治性类风湿性关节炎患者的研究，为双抗市场又打开了一扇大门。默沙东巨额拿下CN201的原因，除了看中CN201在恶性肿瘤患者中具有良好的治疗前景外，更重要的是，早期临床数据已有力证明CN201对于靶向并耗竭循环B细胞和组织B细胞具备潜力，默沙东将研究其自免疾病新型可扩展疗法的潜力。双抗药物的路越走越宽，这也是为何MNC将被目光聚焦于中国双抗资产的原因。 2 康方生物：敢与药王试比高康方生物无疑是国内双抗龙头，已获批上市了卡度尼利和依沃西两款双抗药物，且每款都有全球首发的头衔。卡度尼利是全球首个肿瘤免疫治疗双抗新药；依沃西是全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制的双抗新药。基于双抗药物的放量，康方生物业绩也迎来了暴涨时代。2023年总收入为45.26亿元，同比增长达440%，其中开坦尼（PD-1/CTLA-4）2023年销售额为13.58亿元，占产品总销售额83%，不仅抵消了其他产品51%的销售额下滑，还为总销售额带来高达48%的正增长。图，康方生物业绩一览，来源：康方生物除商业化层面的成功外，康方生物亦是BD出海的大赢家之一。依沃西（PD-1/VEGF）还未上市，就在2022年底成功BD给了美股公司Summit，仅首付款就高达5亿美元。也正是凭借依沃西的海外权益，Summit在美股中重新焕发活力，今年股价暴涨仅350%。今年5月底，康方生物发布依沃西Ⅲ期研究HARMONi-2临床结果，再次将双抗药物推向高潮。数据显示，依沃西单药对比K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点，获决定性胜出阳性结果，成为全球首个且唯一在Ⅲ期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。随即，Summit在2024年6月与康方生物修订许可协议，在原美国、加拿大、欧洲及日本的许可地区基础上，扩大至中美洲、南美洲、中东及非洲地区。根据新修订协议，康方生物可获得7000万美元首付款和里程碑款，以及销售提成。除两款已经上市的药物外，康方生物还有多款潜在全球首创或同类最佳的双抗药物，包括AK129（PD-1/LAG-3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、AK131（PD-1/CD73）和AK132（Claudin18.2/CD47）。 3 百利天恒：玩出多抗新花样双抗是肿瘤免疫的迭代产品，ADC是化疗的迭代产品，而免疫治疗+ADC是未来肿瘤联合治疗的核心方向之一。当多数药企还在尝试开展双抗与ADC联合治疗时，百利天恒已在双抗技术基础上研发双抗ADC，创下出海首付款之最的双抗ADC药物BL-B01D1，正是基于其自研的双抗SI-B001研制而来。 2024年7月，BL-B01D1治疗晚期实体瘤I期临床研究结果在国际顶级杂志《柳叶刀肿瘤》发表，在既往治疗失败的多种实体肿瘤患者中均表现出突破性疗效，特别是在多药耐药后晚期肺癌和鼻咽癌上，客观缓解率（ORR）是目前所有治疗药物中最高的。临床数据显示，在EGFR突变非小细胞肺癌患者中，BL-B01D1客观缓解率（ORR）达52.5%，疾病控制率（DCR）达87.5%，而目前标准治疗ORR为26.7%—48.1%；在EGFR野生型非小细胞肺癌患者中，BL-B01D1的ORR达30.6%，DCR达87.1%，而目前标准治疗药物有效率仅为16.6%；在鼻咽癌患者中，BL-B01D1的ORR达37.8%，DCR达100%，而标准治疗ORR为23.5%—37.6%。据百利天恒官网显示，BL-B01D1针对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、乳腺癌等多种癌症开展了单药及联合用药的11项临床试验，其中，EGFR突变型非小细胞肺癌、EGFR野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌、HER2-HR+乳腺癌等6项临床试验已处于Ⅲ期阶段。图：BL-B01D1临床试验开展情况，来源：百利天恒官网既然双抗能成药，那么多抗理论上也行得通，百利天恒除了在研的SI-B001、SI-B003等双抗外，又开发了GNC-038、GNC-039和GNC-035等3款全新机制创新药，目前均已进入Ⅰ期临床试验阶段，该3款新药是全球前3个进入临床研究阶段的四体分子，此外，还有3款未披露靶点的多抗药物处于临床前阶段。图：百利天恒多抗临床管线，来源：公司官网在双抗的赛道上，百利天恒不仅从双抗升级到多抗，且与ADC融合开发双抗ADC，在临床开发上，又进行双抗ADC（BL-B01D1）和双抗（SI-B003）用于多种癌症的临床试验，堪称最具备想象空间的选手。 4 同润生物：起得早又赶得巧同润生物是药明生物在2018年孵化成立的biotech药企。据CDE官网显示，其从成立以来一共进行了CN201、CN202、CN401和CN1等4款1类新药的临床试验。在创新药寒冬的持续下，包括MNC在内的药企均受到较大的资金压力，砍管线成了应对寒冬的必要手段，同润生物也不例外。据润生物官网显示，其目前的临床管线上仅剩下CN201和CN808002等两款产品，除了CN201处于临床试验阶段外，CN808002仍处于临床前阶段。图：同润生物临床管线，来源：公司官网安进的Blinatumomab作为全球首款且唯一获批的CD3/CD19双抗，至今已过去十年，但仍未有相同靶点的双抗获批上市。虽然安进经营该款药物十年，才有机会将其孵化成“十亿美元分子”，但Blinatumomab自上市以来的市场表现非常稳定，年度销售额一直持续增长，这也为CD3/CD19靶点留下了良好的印象。国内CD3/CD19双抗管线本就不多，而作为在该赛道“起床”最早的同润生物，在应对创新药寒冬的管线调整上，最终只保留了CN201。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，同润生物公布了CN201治疗复发/难治性成人急性B淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）Ⅰ期研究结果。临床数据显示，在目标剂量达到20 mg及以上的剂量组，总缓解率达70%以上，且获得缓解的患者90%以上为MRD阴性。此外，在安全性方面，总体CRS发生率不到30%，且以1或2级为主，3级CRS发生率为3.9%，无4级以上CRS发生，入组的51例成人患者，尚未出现ICANS。对比Blinatumomab治疗R/R B-ALL患者需24 h持续静脉输注，共28天的给药方式，CN201因增加了Fc段，半衰期较长，每周只需给药一次，且每次只需持续2—3h左右，患者依从性得到了显著提高。优异的临床数据和颠覆市场现有CD19/CD3双抗给药方式的“临门一脚”，让急于布局自免领域的默沙东看中了CN201。 5 信达生物：铁树何时开花？信达生物是国内最早布局双抗管线的药企之一，但却并没有实际成绩。尤其是这些年信达生物在双抗上的布局，略显浮躁。对比2021年以来年报中临床管线规划，不难看出信达生物在双抗布局上的彷徨。2021年报显示，信达共有6款双抗管线；而2022年报中，IBI-321、IBI-319和IBI-315消失不见；2023年报中，之前的IBI-323又消失不见。图：信达生物双抗管线产品变化，来源：锦缎研究院加上在2021年消失不见的IBI-318，信达生物一共砍掉了5个双抗管线产品。更有意思的是，信达生物砍双抗管线的同时，可整体双抗管线布局却是增加的。2022年和2023年增加的4款双抗产品中，除了三抗IBI3003用于治疗肿瘤领域，其他3款分布在眼科和自免领域，而此前，其双抗布局为单一的肿瘤领域。信达之所以这么做，或许是看到了罗氏Faricimab的潜力。Faricimab首个不完整年度的销售额就达到了6.88亿美元，今年上半年更是创下21.54亿美元的销售佳绩，这让信达生物也看到了VEGF双抗在眼科领域的巨大前景。为了在眼科双抗赛道上分一杯羹，信达双抗注意力也逐渐从肿瘤转移到眼科。同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

引进/卖出细胞疗法免疫疗法抗体药物偶联物

2023-06-02

·生物制品圈

全球共获批上市12款双抗，国内超40家药企布局！

双特异性抗体早期研发表达困难、稳定性差、生产工艺复杂。其需要筛选大量的不同双特异性抗体分子后才确定了成药分子，研发成本明显高于单抗。因此，与单抗的全面开花不同，双抗目前获批产品数量远少于单抗。在双抗研发管线的数量上，全球拥有最多双抗研发管线的企业是罗氏、安进和强生，而国内企业则是信达。01 全球共获批上市12款双抗，1款提交了上市申请双抗通常指的是双特异性抗体（bsAb，Bispecific Antibody）拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。双特异性抗体在自然界并不存在，需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。大部分双抗药物选择肿瘤作为适应症，肿瘤在适应症的占比高达90%，其中实体瘤适应症占比59%，血液肿瘤占比29%；其次是自身免疫疾病，占比约8%；剩下的适应症包括眼科疾病（AMD）、罕见病（血友病）等。据Nature Reviews Drug Discovery上曾发表的一篇名为《Bispecific antibodies in oncology》的文章预测，到2027年将会有多个治疗肿瘤的双特异抗体批准上市，到时其总体市场销售额将到达37亿美元。其中，血液瘤CD20/CD3双抗的销售额将会占据双抗市场25%的份额，但值得注意的是，其将面临已有CAR-T疗法的竞争。图1：双抗全球销量预测来源：Bispecific antibodies in oncology目前，全球共12款获批上市的双抗药物，其中有1款因经营问题已于2017年遗憾退市（Catumaxomab）。另外，杨森公司于2022年12月，向FDA完成递交了Talquetamab的生物制品许可申请(BLA)，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。Talquetamab是一款在研、皮下注射、潜在“first-in-class”的双特异性抗体，同时靶向GPRC5D与CD3分子。据Evaluate的报告显示，预计该药物将在今年下半年公布治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的进一步结果。表1：全球12款获批上市的双抗药物+1款已递交BLA的双抗药物来源：药研网、生物制药进展杂评，药时空整理02 超40家国内药企布局双抗，信达的管线数量最多目前，国内有超40家企业涉足双抗药物的研发，如康方生物、信达生物、康宁杰瑞、百济神州、恒瑞医药、贝达药业等。其中，康方生物的卡度尼利是首款上市的国产双抗药物，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。表2：国内部分双抗公司研发进展来源：国泰君安证券研究国内在研的双抗药物研发在临床阶段、治疗领域和靶点组合方面均呈现出了集中的特点：截止2022年底，国内双抗在研药物共145个，早期研究占比高达84.1%；从治疗领域看，国内双抗治疗领域的分布高度集中在肿瘤领域（占91.2%）；从靶点组合分析，在前十的靶点组合中，主要是CD3、PD-L1以及PD-1与其他靶点组合，其中排名前三的分别是CD3/CD20、PD-L1/TGFβ和PD-L1/CD137。值得注意的是，在布局双抗的企业中，信达生物是国内双抗布局最多的企业。据公开信息显示，信达此前已经有10款双抗进入到临床阶段。但是，将信达之前曾披露过的双抗管线信息和其2022年财报及官网在研产品一览相对比，我们可以发现以下两方面的变化：（1）有4款产品管线不见了。IBI-318、IBI-319、IBI-315和IBI-321这4款处于临床研究的双抗产品信息找不到了，它们均是信达与国外药企合作开发的产品，其中的IBI-318还是处于临床3期的产品。（2）重点布局眼科领域双抗产品。信达在研的6款双抗产品中，有一半都属眼科产品。表3：信达的10款双抗在研管线来源：生物制药小编03 信达未再披露的那4款在研双抗IBI-318：一款重组全人源IgG1抗PD-1/PD-L1双特异性抗体，它也是全球首个进入临床的PD1/PDL1双抗。该产品由信达和礼来共同研发，礼来负责其在实体瘤中的临床开发，信达负责血液瘤。据此前的公开信息披露，该产品已进入了临床3期，它也是信达临床研究最为靠前的双抗产品。但据CDE注册中心显示，该产品的三项临床已经主动终止了。IBI-319：全球首款PD-1/4-1BB（CD137）双抗，也是由信达生物和礼来共同研发。其具有靶点明确、药物稳定性好等特点，保留了PD-1的药效活性；并同时激活CD137的信号，协同增强药效。IBI-321：一款PD-1/TIGIT双抗，同样是信达和礼来合作开发。据临床前的各项研究显示，该药物保留了PD-1抑制剂的药效活性，并同时抑制TIGIT的信号，协同增强药效。IBI315：全球首个抗Her2/PD-1双特异性抗体，由信达与韩美制药共同研发。其可同时结合T细胞上的PD-1分子和肿瘤细胞上的HER2分子，起到免疫激活和抑制肿瘤细胞的作用。临床前研究显示IBI315还可以桥接T细胞和肿瘤细胞，促进杀伤肿瘤细胞。这4款双抗产品均是全球首款，但是目前其相关信息均已不再被披露，可见情况不太乐观。对信达而言，其后续只能将重点放在其他双抗产品上了。

上市批准细胞疗法免疫疗法

2023-06-01

·生物制品圈

信达生物那些消失的双抗

继PD-1/L1单抗、CAR-T细胞疗法、ADC（抗体偶联药物）之后，双抗药物成为又一大风口。据西南证券研报数据显示，2021年全球双抗市场规模接近40亿美元，随着双抗药物获批上市进程的持续加快，预计2030年全球双抗市场规模有望达807亿美元。截止目前，全球已有10款双抗药物获批上市。消失的四款产品信达生物是国内药企布局双抗的“大户”之一，但根据2022年业绩报披露和官网现有在研产品一览，信达生物有4款处于临床研究的双抗产品消失了，具体包括IBI-318、IBI-319、IBI-315、IBI-321，进展最快的原本已推至三期临床试验阶段。注：前四款为不在信达产品线的双抗管线IBI-318就是信达生物消失的双抗产品中临床研究最为靠前的那一款，已被推进到了Ⅲ期临床，公开资料显示，IBI-318是一款重组全人源IgG1抗PD-1/PD-L1双特异性抗体，其通过桥接表达PD-1的T细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞，同时阻断PD-1和PD-L1的信号通路，增强免疫突触的形成，从而有望提高抗肿瘤活性及疗效，其曾是全球首个进入临床阶段的PD-1/PD-L1双特异性抗体，由信达生物和礼来共同研发，并由信达生物负责在中国进行开发。在2020年6月的ASCO会议上，信达生物曾公布了IBI318治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验初步研究结果。结果显示，IBI318具有可接受的安全性：在0.3mg~300mg的治疗组没有发现剂量限制性毒性（DLT）；在接受≥10mg用药量的9名患者中，有3位患者获得部分缓解。早前，IBI318已在中国获批开展针对血液肿瘤和实体瘤的临床研究，但据药物临床试验登记与信息公示平台信息显示，IBI318在国内获批开展的五项临床研究已有三项主动终止，还有两项已完成，但未有任何临床数据披露。IBI-319也是由信达生物和礼来共同研发，其是全球首款PD-1/4-1BB（CD137）双抗，临床前的各项研究结果均显示，IBI319具有靶点明确、药物稳定性好等特点，保留了PD-1的药效活性；并同时激活CD137的信号，协同增强药效。此前，信达生物方面还表示，初步研究结果显示IBI319与两种单克隆抗体药物联合用药相比，在提高免疫效应之余，还能提高给药便捷性。2021年1月，IBI-319启动I期临床研究，并于同年7月宣布完成1期临床研究中国首例患者的给药，在2022年的ASCO上，IBI319披露了安全性方面的数据，疗效数据未有任何披露。IBI-321是信达生物和礼来开发的又一款双抗产品，IBI321是一款PD-1/TIGIT双抗，临床前的各项研究结果均显示，IBI321保留了PD-1抑制剂的药效活性，并同时抑制TIGIT的信号，协同增强药效，2021年7月，信达生物宣布IBI321的1期临床研究完成中国首例患者给药。IBI315则是全球首个抗Her2/PD-1双特异性抗体，由信达生物制药与韩美制药共同研发，并由信达生物制药负责在中国进行临床开发，其可同时结合T细胞上的PD-1分子和肿瘤细胞上的HER2分子，起到免疫激活和抑制肿瘤细胞的作用，临床前研究显示IBI315还可以桥接T细胞和肿瘤细胞，促进杀伤肿瘤细胞。2021年9月，信达生物在中国临床肿瘤学大会（CSCO）口头报告了IBI315的Ia期临床研究初步结果，数据显示，在所有接受预计有效剂量（≥1mg/kg）的受试者中，共15例完成至少一次肿瘤评估，客观缓解率（ORR）为20%。同时，生物标志物分析结果与临床疗效一致，对治疗产生应答者的外周免疫细胞增殖和活化程度更高，对于该研究结果，信达生物方面曾表示，该研究初步验证了抗Her2/PD-1双特异性抗体设计的成药性，并表示期待看到IBI315进一步拓展抗Her2治疗领域，突显免疫治疗对于Her2阳性患者长期生存的优势。不过，随着产品的消失，曾经被寄予的厚望也一并随风而逝。火热的企业布局近几年，在PD-1研发的带动下，国内大分子新药研发迅速升温，但随着一批热门靶点进入红海竞争，差异化成为了后来者的必然选择，双抗等新药物形式成为了创新的重要途径。不同于单抗药的单一靶向性，双抗含有两种特异性抗原结合位点，可通过结合不同表位，起到激发导向性的免疫反应等特殊的生物学功能，理论上，双抗药可以发挥“1+1＞2”的作用。也正是因为其巨大的治疗潜力，双抗药物逐渐成为药企的“新宠”。包括信达生物在内，相关统计数据显示，国内有超30家药企在涉足双抗领域，包括康方生物、恒瑞医药、康宁杰瑞、百济神州、信达生物、再鼎医药、石药集团、复宏汉霖、泽璟制药、君实生物、贝达药业、普米斯生物、友芝友、百利药业、齐鲁制药等。其中，康方生物的双抗布局最为成功，其PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液（商品名：开坦尼）已于2022年6月获批上市，用于宫颈癌的治疗（二线疗法），是全球获批的首款PD-1/CTLA-4双抗，上市半年实现销售业绩就大卖5.46亿元。此外，其另一款核心双抗产品—PD-1/VEGF全球首创双特异性抗体依沃西更是以50亿美元的License-out交易刷新中国创新药出海纪录。在靶点方面，PD-(L)1是双抗领域当之无愧的靶点“社交达人”，在此前米内网将78款纳入统计的双抗药物中，有16款是基于PD-1靶点的双抗，有32款是基于PD-L1靶点的双抗，共计47款双抗靶点涉及PD-(L)1靶点，超过处于临床阶段双抗药物总数量的一半，拟开发适应症也以抗肿瘤为主。但业内分析指出，未来，双抗江湖的竞争预计将愈加激烈，或将出现研发扎堆的同质化现象，成为下一个PD-1。

ASCO会议细胞疗法临床1期临床3期免疫疗法

100 项与 Fidasimtamab 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期癌症	临床1期	中国	信达生物制药（苏州）有限公司	2019-11-26
晚期恶性实体瘤	临床1期	中国	信达生物制药（苏州）有限公司	2019-11-26
实体瘤	临床1期	中国	Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd.	2019-11-26

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04162327 (PRNewswire) 人工标引	临床1期	实体瘤	27	IBI315	膚願醖廠選衊鏇願顧醖(構鬱鏇願膚憲範範鹹壓) = 餘築獵衊餘範遞衊衊鹽積顧廠醖醖鬱衊蓋艱夢 (窪淵製築艱衊簾餘製艱 ) 更多	积极	2021-09-28