Abrineurin (Max Planck Institute of Experimental Medicine)

Robert Barrie Anaesthetist placing mask on patient. BX1000 is an intermediate duration, clinical-stage blocking agent from Baudax Bio. Image creidt: GettyImages/Science Photo Library Baudax Bio revealed has additional results from a Phase II trial investigating its neuromuscular blockade (NMD) agent BX1000 in patients undergoing elective surgery demonstrating favourability to rocuronium. The company now plans to combine it with its pipeline reversal blocking agent. Shares in the US-based company previously surged after the topline data reveal in April. After the additional data reveal today, shares opened at 7% higher than the previous day’s (June 6) close. Recommended Reports Reports Brain Derived Neurotrophic Factor (Abrineurin or BDNF) Drugs in Development by Therapy Areas and ... GlobalData Reports LOA and PTSR Model - Cobimetinib Fumarate in Neuroblastoma GlobalData View all In the randomised, double-blind, active-controlled clinical trial (NCT05687253), 80 patients were divided into three BX1000 dose groups and one rocuronium group of standard dose 0.6 mg/kg. According to the entry on ClinicalTrials.gov, BX1000 doses were 0.15, 0.25, and 0.35 mg/kg administered intravenously. Rocuronium is a widely used intermediate-acting neuromuscular blocker. All treated patients met the primary efficacy endpoint of the study – assessment of incubation conditions meeting Good or Excellent criteria according to a standardised scale. Baudax Bio also reported that additional data measured by electromyography (EMG) showed BX1000’s comparableness to rocuronium. The highest dose level of BX1000 had an equivalent time to 80% NMB and time for ‘full recovery’ to that of rocuronium. The results add to previous topline data released by the company in April showing evidence of dose-response across the three groups and positive primary endpoint meeting. BX1000 is an intermediate duration, clinical-stage blocking agent. Its sister agent, BX2000, is an ultra-short duration, clinical-stage blocking agent. Baudax Bio holds exclusive global rights to both assets and is planning an investigational new drug (IND) application in 2023 for BX3000 – a reversal agent that may rapidly reverse BX1000 and BX2000. All three agents are licensed from Cornell University, New York. The news comes after new guidelines published in January 2023 by the American Society of Anaesthesiologists (ASA) called for more careful and quantitative monitoring of neuromuscular blocking during general anaesthesia. “These results further support the conclusions drawn from the clinical outcome data we announced in April, which demonstrated that BX1000 at the highest dose, compares favorably to rocuronium,” said Dr Stewart McCallum, Chief Medical Officer of Baudax Bio. “When combined with our reversal agent BX3000, we believe the regimen may provide improved control of neuromuscular paralysis for surgical patient.”

痛苦是人生永恒的议题，也催生了无数直击人心的文学创作，但它真的是必要存在的吗？一直以来，这样一种说法广为流传：苦难是人生的财富，因为宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来。不过，前段时间“钢腿女孩”牛珏在纪念汶川地震15周年的微博中提到的一段话，同样让许多网友触动。她的父亲，在听到记者对她说“你应该感谢你受过的苦难”后，反驳道：“苦难有什么好感谢的，她应该感谢她自己，感谢每一个帮助过她的人。”同样是前段时间，剖腹产的话题登上热搜，也使得许多人了解到了无痛分娩这样一个概念，同时也暴露出了实际中多以让产妇忍耐为办法的现状。原因有很多，包括客观的麻醉科医生的短缺问题，以及主观上的认为疼痛是生产过程中不可或缺的一段体验，或者是认为无痛会对胎儿产生负面影响等。不过，不论是心灵上还是生理上的痛苦，都有其生存和进化上的意义。比如当面对野外凶猛的捕食者时，紧张和恐惧使人类知道躲避，提高生存的机会。疼痛某种意义上也是一种讯号，提醒你在触碰到高温或者尖锐的东西及时抽手，或者尽快处理创伤。其重要性尤其体现在那些患有先天性无痛症（Congenital Insensitivity to Pain，CIP）的人的身上，他们会咀嚼自己的嘴唇、舌头、手指，并且经常发生烫伤、割伤、撞伤而不自知，如果未能及早发现并施以特别的呵护，先天性无痛症患者很难活到成年。可是，随着时间来到现代社会，紧张、焦虑等情绪，以及持续超过数月的慢性疼痛，通常不再带来生存上的收益，而仅仅只是一种折磨。 Jo Cameron：我知道“痛苦”这个词，我也看到了疼痛，但我指的是抽象的概念 同样像其他CIP患者一样感觉不到疼痛，苏格兰女性Jo Cameron却是特殊的，在她的一生中，从未真正体验过任何的痛苦，但依然顺遂地跨入了古稀之年。图1 Jo Cameron的自拍（图源：伦敦大学学院）她也经常受伤，比如在烤炉上烫伤自己的胳膊，然后闻到了烧焦的肉味，才开始意识到自己的皮肤被灼伤了。小时候她在滑旱冰时摔伤了手臂，但直到母亲注意到她手臂的角度很奇怪，她才知道自己手臂断了。但幸运的是，Cameron的伤口总是很快愈合。Cameron对疼痛的无感使她轻松度过了分娩，在吃辣这件事上，也只是体会到口腔里有一种“令人愉悦的闪光”。图2 Cameron与丈夫、麻醉医生一起挑战辣椒（图源：bbc）在Cameron的回忆中，她也未曾经历过极端的愤怒、恐惧、悲伤、焦虑或恐惧。当儿子挨打变得鼻青脸肿时，她虽然知道儿子需要她，却并不担心；当她被学生吐口水或盗窃时（Cameron曾是一名特殊教育教师），也并不生气；甚至面对母亲的过世，她也没有悲伤。但直到65岁，她才在医生的提醒下，注意到自己的与众不同。由于关节炎，她的手已经变形到无法正确握笔，医生打算为她切除拇指根部的一块骨头，然而面对医生口中这种“难以忍受”的手术，她并未表现出痛感。医生注意到了这种异常，随后发现在她的病历上，之前的髋关节手术也没有为疼痛采取任何措施，医生将她介绍给了伦敦大学学院的疼痛专家。科学家们对她的心理状态也充满兴趣。在随后的焦虑和抑郁测试中，Cameron都得到了最低的零分。耶鲁大学心理学教授、《反对同理心》一书的作者Paul Bloom也从Cameron身上看到了他一直以来坚持的理论：不需要同理心（empathy），即不需要对别人的痛苦感同身受，仍然可以快乐而充满同情心（compassion）地帮助别人。让痛觉消失的基因不止一种科学家们对CIP患者的关注由来已久。2006年，剑桥遗传学家Geoff Woods在Nature上发表论文，记录了来自巴勒斯坦北部三个家族的六名CIP患儿。六名患儿都是近亲结婚的产物，因而更容易绘制出他们的基因图谱。作者发现，这六名儿童的编码钠离子通道亚型1.7蛋白（Nav1.7）的SCN9A基因都存在突变，Nav1.7功能的丧失，使得他们失去了痛觉和嗅觉。2013年，德国吕贝克大学神经学教授Enrico Leipold又报道了另一种罕见的SCN11A突变，可致使Nav1.9通道在静息电位下表现出过度活动，损害伤害感受器的动作电位的生产和突触传递。2018年，Woods的前研究员、现伦敦大学学院遗传学家James Cox在意大利的Marsili家族的6名成员身上发现了ZFHX2基因的一个突变。这些人很少出汗，只会短暂地感到疼痛，并且对热不敏感。ZFHX2基因编码一个在小直径感觉神经元中表达的推定的转录因子。而Cameron的与众不同，首先表现在内源性大麻素的代谢上——内源性大麻素可减轻人的压力反应，通常被一种名为脂肪酸酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase，FAAH）的酶分解。而Cameron的FAAH基因发生了突变，降低了该酶的效率，这使得她体内的内源性大麻素水平升高，并表现出低水平的焦虑、健康和无忧无虑的举止。但不同于其他FAAH基因突变的人，Cameron的疼痛阈值高得惊人，这说明她身上还有其它因素在起作用。经过六年的寻找，Cox团队发现Cameron身上的FAAH基因下游的“假基因”存在着一个~8 kb的杂合微缺失，研究人员将之命名为“FAAH-OUT”。相比之下，Cameron的女儿和母亲就没有携带该微缺失，也未表现出对疼痛的不敏感性，而她的儿子是微缺失的杂合子，但没有导致FAAH功能受损的其他突变，因此对疼痛表现出了部分的不敏感。在Cameron的回忆里，她已过世的父亲生前从未使用过任何止痛药，Cameron怀疑，FAAH-OUT突变遗传自她的父亲。但Cox并不喜欢“假基因”这个称呼。他强调：“假基因被认为是进化过程中形成的无功能残留物。但FAAH-OUT是表达的，就像我曾经采访过的一位生物化学家所比喻的那样，假基因就像森林里偶然发现的生锈汽车，在Cameron的例子里，钥匙启动点火开关，汽车启动了。”图3 James Cox（图源：伦敦大学学院）历时四年，分子机制终破解Cameron的出现让科学家们感到痴迷，并希望从中学习到得以缓解疼痛、对抗焦虑的新方法。据统计，慢性疼痛影响着全球30%的人口，对个人生活质量、心理健康和社会功能都造成巨大影响。此外，阿片类药物的过度使用更导致了成瘾和死亡等风险，过去二十年中开发的FAAH抑制药物也均未成功进入临床。2023年5月24日，Cox团队在Brain上发表题为“Molecular basis of FAAH-OUT-associated human pain insensitivity”的论文，在分子水平回答了使得Cameron无痛觉、低焦虑、伤口愈合快速的原因，为未来开发靶向FAAH的疼痛、焦虑、抑郁和其他神经系统疾病的治疗方法奠定了基础。图4 研究成果（图源：[5]）研究人员使用CRISPR/Cas9技术编辑人胚肾细胞系来模拟Cameron的FAAH-OUT微缺失，结果引起了FAAH-OUT和FAAH mRNA的显著减少。FAAH-OUT的表观遗传沉默也导致FAAH-OUT和FAAH表达水平降低，说明，FAAH-OUT转录有助于FAAH以正常水平表达，FAAH-OUT的产物可能类似于增强子lncRNA，可调控上游基因的表达。研究人员通过检索UCSC Genome Browser在FAAH-OUT的第一个内含子中识别出一个高度保守的元件FAAH-AMP，通过进一步的研究证实，该元件在组蛋白标记上和实际功能上都与一个增强子元件相当。考虑到某些IncRNA可以调节目标启动子/增强子区域的状态，而FAAH启动子具有强烈且保守的CpG岛，因此FAAH-OUT IncRNA极可能通过调节DNA甲基化状态来调控FAAH表达。事实上，研究人员发现，在在FAAH-OUT表达降低的杂合子细胞中，甲基化水平从原来的40%上升到60%，且增加了DNA-甲基转移酶1在FAAH启动子处的富集。对Cameron及对照组的衍生成纤维细胞进行转录组学分析发现，Cameron表现出797个基因上调，348个基因下调，其中某些基因产物组参与了WNT诱导的信号传导、伤口愈合、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信号传导和 G 蛋白信号传导。特别值得注意的是，BDNF显著上调。在野生型小鼠身上注射FAAH抑制剂可使海马BDNF水平增加约25%，而过去的研究表明BDNF与TRKB（一种BDNF受体）结合具有抗抑郁作用。另一个值得注意的是ACKR3的显著下调。ACKR3是一种广谱的阿片类清道夫受体，可以结合和内化多种类型的阿片类药物，ACKR3的下调可使得阿片类药物的清除减少，在体内效应增强。令人兴奋的是，通过遗传手段或药理学手段在小鼠身上抑制FAAH活性，都可以观察到皮肤伤口加速愈合，这表明FAAH也可以作为伤口愈合的潜在治疗靶点。图5 FAAH-OUT调节FAAH及其他基因表达（图源：[5]）Cox表示：“Jo Cameron 的表型如此独特，能够准确地在分子水平上了解发生的一切令人非常兴奋。从现在开始，我们有了开发药物的可能性，并有望给出慢性疼痛、抑郁、焦虑、伤口愈合的全新治疗方案。”责编|风立宵校对|风立宵End参考资料：[1]https://www.newyorker.com/magazine/2020/01/13/a-world-without-pain[2]https://www.theguardian.com/science/2019/mar/28/scientists-find-genetic-mutation-that-makes-woman-feel-no-pain[3]Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, et al. An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature. 2006 Dec 14;444(7121):894-8. doi: 10.1038/nature05413.[4]Habib AM, Matsuyama A, Okorokov AL, et al. A novel human pain insensitivity disorder caused by a point mutation in ZFHX2. Brain. 2018 Feb 1;141(2):365-376. doi: 10.1093/brain/awx326. [5]Mikaeili H, Habib AM, Yeung CW, et al. Molecular basis of FAAH-OUT-associated human pain insensitivity. Brain. 2023 May 24:awad098. doi: 10.1093/brain/awad098. [6]https://www.ucl.ac.uk/news/2023/may/study-reveals-unique-molecular-machinery-woman-who-cant-feel-pain 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。   往期精选 围观 ‍把病毒困在“陷阱”里！海德堡大学探明病毒渗透最后一步，或将带来预防新手段！ 热文基因振荡器：在两种衰老模式间来回切换，细胞寿命延长了82%！ 热文用超声波突破皮肤屏障！MIT科学家为皮肤给药提供可穿戴解决方案 热文新发现：加速癌症发展的染色体外DNA，甚至出现在癌症之前，推动组织癌变！ 热文 在基因组中“跳来跳去”的转座子，有望成为免疫疗法抗击肿瘤的新靶点！点击“阅读原文”，了解更多~