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作者｜momo近日，百利天恒全球首个双抗ADC III期临床达到主要终点，开启上市征程。双抗ADC正以前所未有的力度，将肿瘤治疗的未来油门一脚踏进现实。  01  全球首款双抗ADC呼之欲出7月2日，百利天恒自主研发的全球首创EGFR/HER3双抗ADC伦康依隆妥单抗（BL-B01D1），在治疗鼻咽癌的关键III期临床试验（BL-B01D1-303）中达到主要终点，成为全球首个完成III期研究的双抗ADC药物，正式叩响上市大门。BL-B01D1是基于拓扑异构酶抑制剂的EGFR/HER3双抗ADC，由 EGFR/HER3双抗和组织蛋白酶B可裂解连接子、TOP-1 抑制剂载荷 ED04组成, DAR 高达8，具备旁观者效应，能有效清除邻近的异质性肿瘤细胞。并且，能同时靶向肿瘤细胞上的 EGFR 同源二聚体及 EGFR/HER3 异源二聚体，从而提高靶向的精准度，产生更强、更持久的抗肿瘤作用（图1）。这种独特机制赋予其成为“广谱抗肿瘤方案”的潜力，为EGFR过度表达的多种实体瘤耐药患者提供了极具前景的新选择。 图1.BL-B01D1 结构及作用机制此外，其优异的临床数据为其广阔前景提供了坚实支撑。在针对既往经PD-1/PD-L1治疗且至少两线化疗（含铂）失败的鼻咽癌患者的III期研究中，该随机对照试验成功达到客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）的主要终点。此前的I期数据也展现出强劲信号，24例鼻咽癌患者接受治疗后，ORR为45.8%，疾病控制率（DCR）为100%（图2）。图2.BL-B01D1I期临床数据与此同时，BL-B01D1的商业化进程正全速推进。截止2024年底，百利天恒在中国已围绕BL-B01D1布局了九项III期注册临床试验，覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、乳腺癌、食管鳞癌等重大瘤种（图3）。其中，鼻咽癌和食管鳞癌适应症预计将于2025年下半年率先向NMPA提交NDA。图3.BL-B01D1 已开展九项 III 期临床值得关注的是，BL-B01D1巨大的全球市场价值已获得头部MNC认可。2023年12月，百利天恒与BMS达成潜在总金额高达84亿美元的重磅合作，共同推进BL-B01D1在美国等海外市场的开发和商业化。目前BMS已在海外启动联合K药或奥希替尼治疗多种实体瘤的I/II期研究，预计2025年将启动海外III期注册临床试验。  02  ADC—肿瘤基石药物ADC凭借其独特的“生物导弹”设计，正快速崛起为肿瘤治疗的基石药物。其抗体、连接子、毒素三重结构通过抗原介导的内化作用精准释放毒素，诱发癌细胞凋亡，并利用“旁观者效应”杀伤邻近肿瘤细胞，大幅提升疗效的同时降低系统性毒性。这一机制已推动ADC在乳腺癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等多个大瘤种中成为标准疗法。2024年全球ADC市场规模达130亿美元，预计以31.1%的年复合增长率攀升至2033年的1519亿美元.其中，肿瘤药物市场份额占比将从4.5%大幅提升至26.4%。中国市场增速更为显著，同期预计从2亿美元跃升至247亿美元，年复合增长率58.4%（图4）。图4.2018-2033 年全球 ADC 市场规模预测此外，当前ADC赛道呈现加速发展态势。由第一三共与阿斯利康联合开发的Enhertu，凭借其突破性疗效被视为行业回暖的关键驱动力，极大激发了全球研发热情，并推动多款 ADC 在各类肿瘤治疗中取得临床进展。截至目前，全球获批上市的 ADC 药物已达 19 款，其中 7 款用于血液肿瘤，12 款用于实体瘤（表1）。2024年6款“重磅炸弹”药物销售额均突破10亿美元，Enhertu单药年销售额达37.54亿美元，成为驱动该领域增长的核心引擎。表1.全球获批上市的19款ADC数据来源：公开资料整理资本的高度投入也为ADC的基石化进程注入持续动力。2023年至今全球ADC领域累计达成118笔交易，总价值超700亿美元。其中，中国创新力量尤为突出，自2023年以来近40款国产ADC成功出海，交易总额约300亿美元，其中百利天恒与BMS的合作创下单品交易纪录。2025年上半年，中国创新药出海交易额达484.48亿美元，ADC以9笔交易、累计潜在交易额172.72亿美元独占鳌头。  03  双抗 ADC进击之路ADC虽在肿瘤治疗领域大放异彩，其固有的临床挑战却不容忽视。实体瘤的高度异质性常使靶向单一抗原的ADC疗效受限；长期治疗压力更易诱发肿瘤细胞通过抗原下调、表位突变及旁路激活等途径产生耐药；而脱靶毒性与靶抗原内化抗性，则进一步削弱了药物的精准杀伤能力。在此背景下，双抗ADC应运而生。其利用双抗同时靶向肿瘤细胞上的两个抗原表位显著提升了对肿瘤细胞识别的特异性与亲和力，大幅降低脱靶及对正常组织的误伤风险；促进靶标受体的有效交联与聚集，显著加速内化进程，增强药物有效载荷的胞内递送效率；双靶点的协同作用更能有效规避因单一靶点表达下调诱发的耐药性，为克服治疗抵抗提供了新策略（图5）。图5.单抗ADC和双抗ADC的对比全球双抗ADC研发因技术复杂度与安全性门槛高而充满挑战，但国产双抗ADC全球进度领先。目前全球近20款在研双抗ADC中，百利天恒的BL-B01D1、康宁杰瑞的JSKN003及正大天晴的TQB2102凭借领先的研发进度，均已挺进III期临床。其中，JSKN003作为代表性产品，基于KN026双抗，通过糖基定点偶联技术连接拓扑异构酶I抑制剂，其设计优化带来了卓越的血清稳定性与强效旁观者杀伤效应，有效拓宽了治疗窗。该药已在中国和澳大利亚开展的临床研究中展现出良好的安全性，并在多线治疗失败的晚期实体瘤患者中观察到显著疗效，已获CDE突破性疗法认定。另外，正大天晴的TQB2102同样靶向HER2的ECD2及ECD4双表位，采用人源化双抗与拓扑异构酶I抑制剂偶联，DAR优化至5.8-6.0，降低毒性，增强抗肿瘤活性。目前该产品已进入III期临床阶段，其他多项关键研究也同步推进中。  结语  双抗ADC油门踩下的这一刻，癌细胞颤抖的倒计时已然启动。参考资料[1]http://www.baili-pharm.com/index.aspx[2]https://www.asco.org/[3]https://db.dxy.cn/v5/home[4]华泰证券研报、开源证券研报、国投证券研报，各种公开资料等共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

点击蓝字关注我们本期看点2025年ASCO年会倒计时之际，就中国企业的创新药物最新进展进行整理发现，正大天晴已经在布局Her2 双抗ADC (TQB2102)，鉴于Zymeworks(与百济神州合作开发)的Her2 双抗ADC(ZW49)的坎坷之路，2025ASCO给予TQB2102充分排面，首次人体I期临床研究初步入选口头报告，2项乳腺癌研究入选壁报。此外，TQB2102已然布局2项三期研究，可见正大天晴对于Her2双抗 ADC的看重。本期内容01 TQB2930 丨Her双抗02TQB2102的机制优势和临床研究布局03其他在研Her2 双抗ADC进展04总结与展望 【01 2025 ASCO丨TQB2102】近日，正大天晴在 ClinicalTrials.gov 官网上登记了一项 TQB2930 用于 HER2 阳性乳腺癌的 III 期临床试验（NCT07047365）。公开资料显示，这是该药启动的首个 III 期。截图来源：ClinicalTrials.gov 官网这是一项随机、开放、平行对照、多中心 III 期临床研究，旨在评估 TQB2930 联合研究者选择的化疗与曲妥珠单抗联合研究者选择的化疗治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌的有效性和安全性。该研究拟入组 416 人，主要终点是 PFS。Her2双抗赛道，进度最快的是百济神州。​2025年5月27日，百赫安®（注射用泽尼达妥单抗）获NMPA附条件批准，用于既往接受过全身治疗的HER2高表达（IHC3+）的不可切除局部晚期或转移性胆道癌（BTC）患者治疗。Cited by：Biotech前瞻 自制幻灯除了Her2双抗，ADC及双抗ADC领域也有不少企业提前布局。Cited by：Biotech前瞻 自制幻灯上表对比了国内外主要HER2靶向产品的机制、适应症和关键临床数据。正大天晴也早已经开始差异化布局Her2双抗ADC。02 TQB2102的机制优势和临床研究布局 TQB2102TQB2102是一款靶向HER2蛋白ECD2及ECD4双非重叠表位的双抗ADC药物，其抗体部分通过双表位结合增强了对肿瘤细胞的亲和力与内化效率，同时搭载的拓扑异构酶I抑制剂通过溶酶体酶切释放，精准诱导DNA损伤和细胞死亡。相较于传统单抗ADC，TQB2102的双靶点协同作用显著降低了肿瘤逃逸和耐药风险，临床前研究更显示其对T-DM1耐药细胞株仍具有强效抑制作用。近日，正大天晴在CDE药物临床试验登记与信息公示平台登记了TQB2102的一项III期临床试验（CTR20251922），该研究将直接对比罗氏经典HER2 ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1），评估其在既往接受过抗HER2单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。这也是TQB2102继HER2低表达乳腺后启动的第二项三期临床。标志着这款全球领跑的双抗ADC药物在乳腺癌治疗领域再迈关键一步。在2025年ASCO上，TQB2102得到了充分展示。TQB2102在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性探索的首次人体I期临床研究初步数据入选了本次大会口头报告；研究者为中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华院长、王树森教授；摘要号为#3003。主要研究结果整理如下：截至2024年10月1日，共纳入181例经治无标准治疗方案的晚期实体瘤患者，包括HER2阳性和HER2低表达。有效性：6mg/kg及以上剂量组中，HER2阳性乳腺癌ORR为51.3%，HER2低表达乳腺癌ORR为51.5%，HER2 高表达（HER2 免疫组化3+）结直肠癌ORR为34.8%，HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌ORR为70%。其中，HER2阳性乳腺癌伴脑转移亚组ORR为70%，1例颅内病灶完全缓解；31%的乳腺癌受试者在T-DM1/DS-8201耐药后使用TQB2102治疗仍有效。安全性：总人群中≥3级不良事件主要为中性粒细胞减少（21.7%）、白细胞计数降低 (10.6%)、贫血 (8.9%)、血小板计数降低 (6.1%)等；关于特别关注的ILD，仅出现1例2级ILD（0.55%），发生率远低于同类药物。上述数据验证了双表位HER2 ADC在伴有HER2表达晚期恶性肿瘤以及伴有脑转移治疗中的有效性和安全性，本研究支持选择6/7.5mg/kg Q3W为扩展阶段推荐剂量。除了本项研究以外，TQB2102在本次ASCO大会上还公布了2项研究的初步结果。TQB2102新辅助治疗在局部晚期或早期HER2阳性乳腺癌女性患者中的有效性和安全性：一项随机、开放标签、II期临床试验，入选了本次大会的壁报；通讯作者为复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授；摘要号为#591。TQB2102在HER2低表达复发或转移性乳腺癌患者中的初步疗效与安全性：一项1b期临床研究结果，入选了本次大会的壁报；通讯作者为中山大学肿瘤防治中心王树森教授，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授；摘要编号为#1090。之所以如此受到关注程度，也源于双抗ADC是时下火热的赛道，而基于成熟靶点Her2的双抗ADC，相较于Her2 单抗、Her2 ADC，必然要具有更好的疗效和安全性，且全球目前尚未有Her2 双抗ADC的上市，对于TQB2102的初步研究结果，必然引起热议。【03 其他在研Her2 双抗ADC进展】Her2(人表皮生长因子受体2)是重要的癌症驱动基因，在多个癌种当中高度表达，其中肺癌检出率约2.5%，乳腺癌检出率约15%~25%，胃癌检出率约20%，胆管癌检出率约20%，卵巢癌检出率约27%，子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%。很多企业在差异化布局Her2 ADC和Her2 双抗，详情见：FDA批准HER2双抗BTC适应症，老靶点突破胃癌、乳腺癌限制Her2 ADC丨恒瑞、映恩纳入优先审评，德曲妥珠单抗新增适应症目前HER2双抗ADC的核心候选药物包括ZW49（Zymeworks/百济神州）、JSKN003（康宁杰瑞）和TQB2102，主要集中在乳腺癌、胃癌、卵巢癌等适应症。尽管尚未获批，其在克服耐药性和治疗泛HER2表达肿瘤中展现出潜力。未来需关注优化后的临床数据和联合疗法的探索。04 总结与展望作为中国创新药的代表，TQB2102的首次人体研究数据将于2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以口头报告形式全球首发，全面披露其在晚期实体瘤中的疗效与安全。这一高规格亮相不仅彰显国际学术界对中国原研药的认可，更为后续全球化布局奠定基础。 ★