Anbenitamab repodatecan

ADC爆火之后，双抗ADC接踵而至，在今年的AACR会议上，共有32款双抗ADC相关研究披露临床前数据，其中EGFR，cMET，B7-H3和DLL3靶点组合占据了前四，并且根据相关数据库披露，临床前已经超过150款， 2024年一年有多达80款双抗ADC披露，并且逐渐进入临床，来年相信相关临床结果会逐渐披露。近日，映恩生物和康宁杰瑞相继发表文章分别披露了其双抗ADC DB-1419（B7-H3×PD-L1-ADC）和JSKN003（HER2/HER2-ADC）的临床前研究成果。 首先看一下映恩生物的DB-1419（B7-H3×PD-L1-ADC），该双抗ADC裸抗为对称型双抗，PD-L1端为传统单抗，B7-H3端采用纳米抗体，来自于上海迈石生物。Payload为映恩生物的P1003并且通过可裂解linker偶联，结合活性方面，DB-1419对B7-H3和PD-L1的结合EC50分别为0.15 μg/ml和2.68 μg/ml，与裸抗相当。在物种交叉结合能力方面，DB-1419与猴子的B7-H3和PD-L1抗原具有较高的亲和力，而对小鼠或者大鼠抗原的结合能力较低或者没有结合能力。在稳定性方面，在人，猴及大鼠血清中，21天后linker和payload的释放量仍小于4.4%，证明该双抗ADC具有较高的稳定性。 体外活性方面，DB-1419在多种肿瘤细胞系中展现较强的肿瘤的活性，如NCI-H358, NCI-H1568, Huh7, PC-3同时其在DMS53, A375，NCI-H441 及 MDA-MB-231, NCI-H82,KYSE-150, NCI-H1975肿瘤细胞系中展现了中等或者较弱的杀伤活性。而裸抗DB-141902在这些肿瘤细胞系中几乎没有活性。并且DB-1419的杀伤活性与其结合相关细胞系的能力相关，特别是PD-L1端的结合能力。 在MOA方面，DB-1419通过多种机制对肿瘤细胞进行杀伤，如ADCC，Payload内吞介导的DNA损伤及细胞凋亡，同时也有旁观者效应。 在体内活性方面，DB-1419无论是在肿瘤细胞Huh7 CDX模型还是在PDX模型中都展现了较强的抑制肿瘤活性，并且具有剂量依赖关系。而在毒性方面，无论是在低剂量还是高剂量中，小鼠体重都没有下降，说明DB-1419具有较好的安全性。Payload P1003含量方面，肿瘤组织相较于正常组织具有更高的浓度，这表明DB-1419在血液中具有较好的稳定性并且进入肿瘤后可以有效的被内吞释放毒素，从而对肿瘤细胞进行杀伤。 同样，在免疫功能正常的肿瘤模型（利用PBMC重建）的多种模型中，如NCI-H82，NCI-H1975，A375等DB-1419同样展现了较强的抑制肿瘤活性及安全性，包括在PDX模型中具有较好的安全性和抗肿瘤能力。 再来看看康宁杰瑞的JSKN003，其是康宁杰瑞基于HER2双抗KN026（anbenitamab）开发的一款ADC药物，其通过糖基定点偶联技术将拓扑异构酶I（Top I）抑制剂连接至KN026抗体的N糖基化位点处，DAR值约为4。 成药性及血清稳定性：与基于半胱氨酸偶联的DS-8201相比，JSKN003在疏水性方面表现更好，这可能是因为DS-8201 DAR值更高且linker更加疏水，另外，在聚集性方面，高DAR值的DS-8201具有更强的聚集倾向，这主要是和其疏水性相关。而在血清稳定性方面，与血清在37℃孵育96小时后，DS-8201的DAR值有大幅度的下降，而JSKN003几乎不变，表明基于糖基偶联的ADC具有更强的稳定性。同样，在小鼠体内（下图E），给相同剂量的DS-8201和JSKN003（Day0和Day7两次给药），Day11血清检测表明，无论是抗体总量还是ADC总量，JSKN003要远高于DS-8201。 JSKN003发挥抗肿瘤效果的MOA：JSKN003基本上保留了其裸抗KN026的相关活性，包括结合能力方面，偶联payload后其结合能力没有受到影响，同时其内吞能力也没有受到影响，抗体结合靶标细胞后快速内吞。另外，其还具有ADCC活性，payload的DNA损伤及诱导的细胞凋亡，同时具有旁观者效应。 在杀伤活性方面，JSKN003对HER2高表达的NCI-N87 ，BT474具有较强的杀伤能力，但是对于HER2低表达的BxPC-3体外杀伤能力较弱。但是在体内模型中，JSKN003对三种细胞模型都展现了较强的抑制活性。另外，其在PDX模型中也具有较强的抑制肿瘤活性。 对于trastuzumab耐药的细胞株N87-RE，BT474-RE，JSKN003相较于DS-8201，保持更好的结合活性，同时也保持了较好的抑制活性。JSKN003通过双特异性抗体设计，在耐药肿瘤中保持了靶标结合、内化和细胞毒性的优势，展现出克服曲妥珠单抗耐药的临床潜力 在小鼠和猴子体内，JSKN003展现了很好的稳定性并且有较长的半衰期 总结 双抗ADC已经逐渐进入临床，目前进展最快的是百利天恒宣布伦康依隆妥单抗（iza-bren，BL-B01D1），2025年7月2日，百利天恒宣布BL-B01D1治疗鼻咽癌的III期临床试验（研究方案编号：BL-B01D1-303）在期中分析达到主要终点。这是全球首个III期成功的双抗ADC。适应症为：既往经PD-1/PD-L1单抗治疗且经至少两线化疗（至少一线含铂）治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌，其有望成为首个上市的双抗ADC。 我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！ 往期精彩回顾 抗体密码文章合集 双特异抗体平台 靶点相关 双特异抗体作用机制 综述，行业概览 抗体筛选技术 相关公司技术汇总 医药资讯 因为你的分享、点赞、在看 我足足的精气神儿！ 声明 本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！ 欢迎扫码交流/咨询/合作= 参考文献 1、DOI: 10.1039/d5cb00096c 2、doi/10.1158/1078-0432.

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的2025年世界肺癌大会（WCLC）将于当地时间9月6日-9日在西班牙巴塞罗那举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球的众多专家学者参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。 本文就正大天晴在研的Her2 双抗ADC (TQB2102)的最新进展进行汇总。 本期内容 01 TQB2102肺癌进展 02 TQB2102乳腺癌进展 03 其他在研Her2 双抗ADC进展 04 总结与展望 【01 TQB2102肺癌进展】 2025WCLC进展 2025年8 月 13 日，WCLC 2025常规摘要正文发布。正大天晴在大会上首次公布了 HER2 双抗 ADC 产品 TQB2102 治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的 II 期临床研究数据。 来源：WCLC 官网 TQB2102 TQB2102是一款靶向HER2蛋白ECD2及ECD4双非重叠表位的双抗ADC药物，其抗体部分通过双表位结合增强了对肿瘤细胞的亲和力与内化效率，同时搭载的拓扑异构酶I抑制剂通过溶酶体酶切释放，精准诱导DNA损伤和细胞死亡。相较于传统单抗ADC，TQB2102的双靶点协同作用显著降低了肿瘤逃逸和耐药风险，临床前研究更显示其对T-DM1耐药细胞株仍具有强效抑制作用。 Cited by：Biotech前瞻 自制幻灯 上表对比了国内外主要HER2靶向产品的机制、适应症和关键临床数据。正大天晴的Her2双抗ADC TQB2102进度靠前。 02 TQB2102乳腺癌进展 突破性疗法认定 2025年7月7日，CDE网站显示，正大天晴的注射用TQB2102拟纳入突破性疗法，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。 来源：CDE 官网 正大天晴在CDE药物临床试验登记与信息公示平台登记了TQB2102的一项III期临床试验（CTR20251922），该研究将直接对比罗氏经典HER2 ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1），评估其在既往接受过抗HER2单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。这也是TQB2102继HER2低表达乳腺后启动的第二项三期临床。标志着这款全球领跑的双抗ADC药物在乳腺癌治疗领域再迈关键一步。 在2025年ASCO上，TQB2102得到了充分展示。 TQB2102在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性探索的首次人体I期临床研究初步数据入选了本次大会口头报告；研究者为中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华院长、王树森教授；摘要号为#3003。 主要研究结果整理如下： 截至2024年10月1日，共纳入181例经治无标准治疗方案的晚期实体瘤患者，包括HER2阳性和HER2低表达。 有效性： 6mg/kg及以上剂量组中，HER2阳性乳腺癌ORR为51.3%，HER2低表达乳腺癌ORR为51.5%，HER2 高表达（HER2 免疫组化3+）结直肠癌ORR为34.8%，HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌ORR为70%。其中，HER2阳性乳腺癌伴脑转移亚组ORR为70%，1例颅内病灶完全缓解；31%的乳腺癌受试者在T-DM1/DS-8201耐药后使用TQB2102治疗仍有效。 安全性： 总人群中≥3级不良事件主要为中性粒细胞减少（21.7%）、白细胞计数降低 (10.6%)、贫血 (8.9%)、血小板计数降低 (6.1%)等；关于特别关注的ILD，仅出现1例2级ILD（0.55%），发生率远低于同类药物。 上述数据验证了双表位HER2 ADC在伴有HER2表达晚期恶性肿瘤以及伴有脑转移治疗中的有效性和安全性，本研究支持选择6/7.5mg/kg Q3W为扩展阶段推荐剂量。 除了本项研究以外，TQB2102在本次ASCO大会上还公布了2项研究的初步结果。 TQB2102新辅助治疗在局部晚期或早期HER2阳性乳腺癌女性患者中的有效性和安全性：一项随机、开放标签、II期临床试验，入选了本次大会的壁报；通讯作者为复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授；摘要号为#591。 TQB2102在HER2低表达复发或转移性乳腺癌患者中的初步疗效与安全性：一项1b期临床研究结果，入选了本次大会的壁报；通讯作者为 中山大学肿瘤防治中心王树森教授，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授；摘要编号为#1090。 之所以如此受到关注程度，也源于双抗ADC是时下火热的赛道，而基于成熟靶点Her2的双抗ADC，相较于Her2 单抗、Her2 ADC，必然要具有更好的疗效和安全性，且全球目前尚未有Her2 双抗ADC的上市，对于TQB2102的初步研究结果，必然引起热议。 【03 其他在研Her2 双抗ADC进展】 Her2(人表皮生长因子受体2)是重要的癌症驱动基因，在多个癌种当中高度表达，其中肺癌检出率约2.5%，乳腺癌检出率约15%~25%，胃癌检出率约20%，胆管癌检出率约20%，卵巢癌检出率约27%，子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%。 很多企业在差异化布局Her2 ADC和Her2 双抗，详情见： FDA批准HER2双抗BTC适应症，老靶点突破胃癌、乳腺癌限制 Her2 ADC丨恒瑞、映恩纳入优先审评，德曲妥珠单抗新增适应症 目前HER2双抗ADC的核心候选药物包括ZW49（Zymeworks/百济神州）、JSKN003（康宁杰瑞）和TQB2102，主要集中在乳腺癌、胃癌、卵巢癌等适应症。尽管尚未获批，其在克服耐药性和治疗泛HER2表达肿瘤中展现出潜力。未来需关注优化后的临床数据和联合疗法的探索。 04 总结与展望 作为中国创新药的代表，TQB2102的首次人体研究数据将于2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以口头报告形式全球首发，全面披露其在晚期实体瘤中的疗效与安全。这一高规格亮相不仅彰显国际学术界对中国原研药的认可，更为后续全球化布局奠定基础。 ★