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100+全球先锋领袖现场开讲、50+顶尖新基建机构抢先入驻、1000+产业精英面对面链接，中国ADC和核药产业界规格最高、影响力最大、汇聚创新力量最全的年度品牌盛会！ 风口之上，还有风口吗？ ADC的风越吹越盛，药企扎堆、资本追逐、重大交易层出不穷。然而，当入局者越来越多，技术路径日渐清晰，竞争无可避免地走向深水区。 一个核心议题摆在整个行业面前：在初步确立的ADC格局之外，下一代突破性技术将是什么？ 探索的脚步从未停歇。从双抗ADC到双重载荷ADC，种种创新尝试的目标，都是试图在ADC已有的精准靶向框架内，寻求更强的疗效与更优的安全性。 顺着这些探索方向再往前看，一个更大胆的设想正在浮现：既然靶向蛋白降解同样被视为下一个颠覆性方向，那有没有可能，将它也整合进ADC的体系里？ 1月26日，和正医药宣布与一家美国生物技术公司建立靶向蛋白降解抗体偶联（DAC）药物的全球合作伙伴关系。 所谓DAC，就是把ADC的“毒素弹头”换成了能精准清除特定致病蛋白的“降解剂”。这是中国Biotech首次在DAC这个前沿领域达成海外合作交易。 DAC赛道整体仍处于早期探索阶段，但BD交易的出现是一个值得关注的信号。新的技术或许尚不能定义未来，却清晰标示出行业正在关注与试探的新路径。 TONACEA 01 全新的蓝海赛道 DAC的结构与原理都与ADC类似，二者都是由抗体、连接位点、连接子、有效载荷组成，DAC通过将靶向蛋白降解剂（TPD）与抗体偶联，实现对特定细胞内靶蛋白的选择性降解。 不同的是ADC通常使用小分子毒素，而DAC的核心载荷是PROTACs或分子胶，其作用机制是诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解，而非直接杀伤细胞。 通常来说，TPD分子的细胞杀伤效力要弱于ADC所使用的传统毒素。要达成治疗效果，DAC往往需要更高的DAR值。但另一方面，更高的载量、以及蛋白降解剂本身更大的分子量，都对连接技术、抗体在体内的稳定性都提出了更苛刻的考验。 2017年Genetech提交了首份关于DAC的专利。2020年，Genetech的研究人员首次在论文中详细描述了一种靶向BRD4蛋白的DAC分子，完成了DAC领域的第一个概念性验证（POC）。 此后，这种新兴的技术也走入产业界视野，DAC赛道开始升温，尤其是2023年，集中出现了多起关于DAC的交易。除了开篇提及的和正医药，辉瑞、BMS等MNC都选择在此时通过引进管线，纷纷在此布下棋子。 2023年9月，Nurix Therapeutics宣布与ADC疗法的先驱Seagen（已被辉瑞收购）达成一项合作协议，共同开发一种DAC抗癌药物。根据协议条款，Nurix将获得6000万美元的首付款，并有可能在多个项目中获得高达约34亿美元的研发、监管和商业里程碑付款，以及基于未来销售额的阶梯式特许权使用费。 同年11月，BMS以1.8亿美元的交易总价从OrumTherapeutics引进了ORM-6151。ORM-6151是一款靶向CD33的GSPT1降解剂，当时已经获得FDA批准开展Ⅰ期临床研究，用于治疗急性髓系白血病或高危骨髓增生异常综合征患者。 Orum是DAC的先驱玩家，目前有6个管线在研，包括2个处于临床阶段以及4个在临床前的项目。 除了和BMS的交易外，2024年7月，Orum还宣布与Vertex达成合作协议，双方将利用Orum专有的双精度靶向蛋白降解（TPD²）技术，共同开发至多3款新型DAC药物。 Vertex将向Orum支付1500万美元预付款，并获得针对每个靶点的全球独家许可权。此外，Orum有资格就每个项目获得最高3.1亿美元的里程碑付款，合作潜在总金额可达9.45亿美元；未来若药物上市，Orum还可基于全球净销售额获得分层特许权使用费。 2023年12月，默沙东与C4 Therapeutics（C4T）达成一项总额达6.1亿美元的合作协议，包括1000万美元预付款及6亿美元里程碑付款，以共同开发DAC药物。C4T将负责发现阶段蛋白降解剂的活性成分开发，而默沙东则主导进行抗体偶联，并承担后续临床开发与商业化工作。 智慧芽新药情报库数据显示，目前全球的DAC相关管线有37个，其中绝大部分处于临床前或者更早期阶段，仅有1个项目在临床Ⅰ期。 这意味着，DAC的竞技场，大门才刚刚打开，跑道空旷。但这片看似广阔的蓝海，航行起来却绝非坦途。 TONACEA 02 屡遭挫折 DAC开发的主要难点在于，成功的DAC需要在DAR、连接子稳定性、内部化效率之间找到一个极其微妙的平衡点。这并不容易。 2025年4月，Orum宣布终止其靶向HER2的GSPT1降解剂DAC药物ORM-5029的临床开发。该决定直接源于一项I期临床试验中发生的严重不良事件，一名患者因肝衰竭死亡。事件发生后，Orum暂停了患者招募，经全面评估后最终决定终止项目。 此次失利为整个DAC赛道蒙上阴影，导致该领域的BD一度沉寂。 艾伯维的DAC项目ABBV-787（靶向CD33，用于急性髓系白血病）也一度进入I期临床，但是出于战略考量，艾伯维决定搁置这个项目的开发。 为应对Humira带来的专利悬崖，艾伯维近年来在ADC领域进行了广泛布局，相比之下，DAC管线的竞争力与优先级显得不足。 2024年2月，艾伯维完成对ImmunoGen的收购，并且获得靶向FRα的ADC新药Elahere，这款药已经为艾伯维带来可观的现金流。2025年前三季度，Elahere的销售收益约5.08亿美元。 此外，2025 年5月14日，FDA加速批准艾伯维ABBV-399，用于治疗经治的c-Met 蛋白高表达的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这是艾伯维首个获批的靶向c-Met的ADC。 艾伯维目前已布局至少7个ADC项目，覆盖从已上市到临床后期的多个阶段，治疗领域包括肿瘤与自身免疫性疾病。在其ADC管线充足且已有优势布局的背景下，将大量资源转向技术成熟度较低的DAC领域，并非其当前的最优战略选择。 截至目前，全球唯一一个仍处于活跃研发状态的临床期DAC管线，似乎只剩下BMS从Orum引进的那个ORM-6151（BMS-986497），目前正处于Ⅰ期临床阶段，适应症是复发或难治性急性髓系白血病。 尽管遭遇挫折，但是DAC赛道的探索并未止步。Orum仍然是DAC的关键推动者。 宣布终止ORM-5029研发的同时，Orum还透露推进新一代DAC药物ORM-1153的研发。该药物同样是基于其专有的TPD²平台设计，靶向GSPT1，旨在提高选择性并拓宽治疗窗口。 2025年的ASH大会上，Orum公布了ORM-1153的最新临床前研究。结果显示，在对比研究中，该药物效力比未偶联降解剂强约1000倍，并在播散性AML异种移植模型中产生剂量依赖性的肿瘤消退，最高剂量组可获得完全且持久的缓解。 TONACEA 03 ADC 2.0时代的军备竞赛 当我们把目光从DAC这片尚在开垦的“试验田”移回ADC的主战场，会发现这里的竞争已进入白热化的“军备竞赛”阶段。 智慧芽新药情报库显示，全球已获批上市的ADC药物多达20款，在研的ADC新药超过2000种。 Frost & Sullivan预测，全球ADC市场规模将从2022年的79亿美元增长至2030年的647亿美元，复合增长率达到30%。 这是一个足以让任何参与者心跳加速的数字。几乎所有MNC都已将ADC纳入核心战略。从肿瘤到自免，ADC的“战火”越烧越旺。 ADC相关的交易更是激增。西南证券研报指出，2025年国内ADC药物BD出海共取得首付款16.3亿美元，同比增长676.2%，总金额211.3亿美元，同比增长390.6%。 ADC 1.0时代的格局已初步划定，阿斯利康/第一三共的Enhertu（DS-8201）一骑绝尘，根据第一三共最新财报，按自然年统计，Enhertu 2025年全球销售额高达6552亿日元（约43.73亿美元），同比增长近25%，将其他竞品远远甩在身后。当跟随者众，且领头羊优势如此明显时，寻找下一代迭代方向就成了生存的必然。 当前ADC的局限性，正是创新的出发点。 传统ADC载荷仍以传统细胞毒素为主，易使肿瘤细胞产生耐药；其次是靶点局限，药物依赖在癌细胞表面稳定高表达且易内化的抗原，但靶点常存在表达不足或异质性，导致疗效不佳；最后是连接子的稳定性挑战，过于不稳定会导致毒素在血液中提前释放引发全身毒性，过于稳定则可能在细胞内无法有效释放而失效。 因此，下一代ADC需要解决三个问题：一是拓展payload类型，二是突破靶点限制，三是Linker的升级迭代。 在payload的革新上，行业已不再满足于传统的微管蛋白抑制剂（如MMAE/MMAF），开始尝试双载荷路线，通过装载两种不同作用机制的“弹头”，实现“1+1>2”的疗效，并规避交叉耐药。 例如，康弘药业的KH815，其payload采用了扑异构酶I抑制剂（TOP1i）和RNA聚合酶II抑制剂（RNA POL IIi），能够多方位抑制肿瘤。目前该药已在澳大利亚开启I期临床。 双抗ADC，则通过让抗体同时识别两个不同的肿瘤靶点或表位，提高肿瘤细胞的特异性捕获和内化效率。 百利天恒的BL-B01D1（靶向EGFR/HER3）作为全球首个完成III期临床的双抗ADC，被视为该方向的标杆。康宁杰瑞的JSKN-003（靶向HER2的双抗ADC）也在临床研究中显示出高缓解率和良好的安全性，目前已经进入Ⅲ期临床。 还有玩家开始尝试“双抗双载荷”的叠加创新。 1月29日，信达生物双抗双载荷ADC IBI3028的临床试验申请获批，用于标准治疗失败的局部晚期、不可切除或转移性实体瘤。目前，IBI3028的具体靶点组合及毒素类型尚未完全披露，但仍然标志着双抗双毒素技术路线迈出了重要一步。 连接子决定了药物在血液中的稳定性，以及在肿瘤细胞内能否被精准切割释放，其技术升级也同样关键。 国内，宜联生物的TMALIN平台，其特别的毒素-连接子设计使ADC能够在肿瘤微环境富集，增加肿瘤中有效载荷的比例和血药浓度，并具有较高的治疗指数；舜景医药在JPM2026期间发布的SG Linker-Payload技术平台，通过独特的高亲水性设计，从分子层面解决传统ADC因毒素疏水性导致的聚集、稳定性差及毒性大等瓶颈问题。 如果将ADC的技术演进视为一场宏大的升级竞赛，那么DAC则一个充满想象力的激进的分支，其前路虽充满未知，但却带来了全新的可能性。 如今，ADC的故事早已超越了单一技术的范畴，而是演变为一场抗体工程、连接子化学、细胞生物学与临床医学深度交融的叙事。无论是DAC、双抗ADC、双载荷ADC，还是新型连接子平台，所有纷繁的技术路径，都指向同一个终极目标：追寻更优的疗效与更高的安全性。 风口的浪潮或许会流动，但人类对生命奥秘的探索和对健康的追求，始终是推动技术向前的、最根本也最持久的动力。这场竞赛没有终局，唯有不断进化。 参考文章： 当ADC遇见PROTAC：DAC是风口还是高风险赌局？；Jo的随笔 Degrader−Antibody Conjugates: Emerging New Modality；Ki Bum Hong and Hongchan An 重磅交易频现，DAC已崭露头角；贝壳社 信达生物：双抗双毒素ADC新药获批临床；药研网 ADC奏响下一章；同写意