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各位做 ADC 研发、CMC 的同行们，是不是都有过这种同款噩梦：小试阶段 DAR 做得均匀漂亮，一推进到中试放大就乱成一锅粥？分子设计明明验证过没问题，生产批间差就是控不住？杂质清除凭经验判断，到了临床申报阶段被监管发补？ 最近 AAPS PharmSciTech 2026 年上线的定点 ADC 工艺重磅综述，刚好把这些行业痛点讲透了 —— 从分子平台选型、上游生产到商业化落地的全链路逻辑，拆解得非常落地。 今天把这篇综述的核心干货、高频踩坑点、实操建议整理出来。 一、定点偶联不是技术噱头，是 ADC 商业化的必由之路 第一代 ADC 采用的随机偶联策略，本质上是 “靠概率碰出来的混合物”：不管是靶向赖氨酸还是还原链间二硫键，最终得到的都是 DAR 分布宽、位置异构体复杂的混合体系。这种异质性不仅大幅提升了分析表征的难度，还会带来两个致命问题：一是高 DAR 组分容易引发药代动力学异常、剂量限制性毒性；二是后期开发、工艺放大和商业化阶段的可比性风险极高，很容易因为工艺波动导致产品质量不一致。 定点偶联的核心价值，就是把质量控制的重心从 “下游纯化补救” 前移到 “分子设计阶段”，从根源上约束产品异质性。目前行业主流的三大定点偶联技术平台，各有明确的优劣势和适用场景，我整理了综述中的核心对比： 图1：三大定点偶联平台抗体结合位点示意图 表1 三大主流定点 ADC 平台对比 工程化半胱氨酸（Thiomab）平台：代表药物为已获批上市的 Polivy（维泊妥珠单抗），是目前商业化成熟度最高的路线。优势是完全兼容成熟的抗体表达、纯化平台，DAR 窄且可预测，临床应用和监管接受度非常高；缺点是需要严格管控还原 / 再氧化的全流程条件，存在巯基封端、二硫键重排的风险。 非天然氨基酸（ncAA）平台：代表项目包括强生、Sutro 的后期临床管线，是均一性最高的路线。优势是 ADC 产品均一性极强，脱靶修饰几乎可以忽略；缺点是上游表达负担大，产量普遍低于普通 IgG 构建体，原辅料供应链、监管申报的复杂度也更高，更适合高价值的差异化管线。 酶介导/聚糖定向偶联平台：代表产品包括石药集团的 DP303c、康宁杰瑞的 JSKN003，是灵活性最高的路线。优势是不需要对抗体进行大量工程改造，位点选择性高，反应条件温和；缺点是新增了酶促反应步骤，需要额外管控酶活性、残留清除，工艺复杂度是三者中最高的，目前平台成熟度正在快速提升。 【点评】很多公司在立项的时候，为了讲资本故事盲目追新，上来就选 ncAA 平台，但实际上对于绝大多数管线，经过临床验证的半胱氨酸平台才是成功率最高的选择，技术先进不等于商业化可行，这点一定要想清楚。二、敲黑板：90% 的工艺翻车，都出在这些 “不起眼的衔接环节” 这篇综述最有价值的观点，就是打破了 “上游、下游、偶联各管一段” 的传统开发思路，反复强调：ADC 工艺是一个完整的系统，绝大多数偶联阶段出的问题，根源都在前面的环节已经埋下了隐患。 图 2：ADC 端到端全生产工艺流程图✅ 踩坑预警1：回收澄清不是 “过滤一下就行” 的过渡环节，是 DAR 控制的第一道关口 这是行业最高发的踩坑点，没有之一。很多团队上游细胞培养做得非常漂亮，滴度、质量都达标，到了收获澄清阶段就放松了管控：细胞活力下降裂解释放大量还原酶、大规模过滤的剪切力加剧细胞裂解、收获液放置时间过长、体系溶氧不足…… 这些因素共同作用，会导致抗体的链间二硫键被提前还原，游离巯基含量异常升高。 对于半胱氨酸平台来说，这直接意味着偶联阶段 DAR 彻底失控：过度偶联、高 DAR 组分超标，整批物料直接报废。更坑的是这个问题在小试阶段几乎完全隐藏：小试体系体积小，氧气交换充分，还原酶的影响被被动抵消，一到中试生产规模就集中爆发。 综述明确建议：回收阶段绝对不能只看澄清度，必须严格管控收获时机、放置时间、温度、溶氧和顶空条件，同步监测 LDH 释放量、总游离巯基含量，把氧化还原波动扼杀在源头。✅ 踩坑预警2：偶联后纯化别再靠电导率判断终点了，会出大问题 这是第二个行业普遍存在的误区：很多团队做偶联后 TFF 透析，看到 pH、电导率达标了，就默认杂质清除完成了。这是非常危险的做法。 图3 小分子杂质透析清除的实际行为 vs 理想模型 综述中的实验数据明确显示：有效载荷、催化剂这类小分子的实际截留因子根本不是 0，也就是说它们不会随着缓冲液完全透滤，行业默认的理想指数衰减模型并不成立。电导率达标只能证明缓冲液置换完成，但是残留的游离有效载荷很可能还远高于安全限度 —— 游离有效载荷是直接关系到药物安全性的关键质量属性，也是监管机构核查的重点，绝对不能靠经验判断。 正确的做法是：采用杂质专属的 HPLC 方法定量检测残留水平，结合经验截留因子计算所需的透析体积，同时预留足够的安全余量，确保杂质清除到定量限以下。✅ 踩坑预警3：别忽略偶联的规模效应，小试的稳定不等于放大的稳定 图4 ADC 偶联反应核心示意图 很多团队在小试阶段把反应条件摸得很稳，就默认放大没问题，结果中试阶段 DAR 波动非常大，根源就是规模效应：小试体系混合均匀，而放大生产时，试剂添加速率、局部浓度、混合效率、传热效果都会发生变化，原本稳定的反应条件就会出现偏差。一定要提前建立有代表性的缩小模型，验证工艺参数的耐用性，不要等放大了再救火。三、从 IND 到商业化，你的开发思路必须及时转舵 综述特别强调了不同开发阶段的核心目标差异：早期 IND 阶段，优先级是速度，采用平台化工艺、宽泛的参数范围没问题；但进入后期临床、商业化阶段，必须从 “探索性开发” 转向 “管控型开发”。 很多团队的共性问题是：早期为了赶 IND 进度，所有工艺参数都设得非常宽，到了 II 期之后要做正式工艺表征，才发现很多参数的波动对关键质量属性影响极大，只能回头重新开发，浪费半年甚至一年的时间。正确的做法是：早期开发阶段就梳理清楚全流程的 CPP-CQA 关联，尤其是和 DAR 分布、杂质清除相关的核心参数，不要把问题留到后期。 另外提醒大家：不要盲目跟风工艺强化和连续生产。灌流培养对于 ncAA 这类低表达平台确实能有效提升产量，连续偶联反应器也能提升反应控制水平，但一定要匹配项目阶段。早期临床项目不要为了 “技术先进” 强行上复杂的连续工艺，反而会增加不必要的开发风险。四、给 ADC 从业者的 3 条核心实操建议 平台选型优先匹配商业化需求，不要盲目追新：成熟的技术意味着更低的开发风险、更高的监管接受度，对于绝大多数管线，优先选择经过临床验证的平台。 工艺开发必须做全流程整合：不要上游只管滴度、下游只管纯度、偶联只管 DAR，回收工艺、中间体的氧化还原状态、巯基水平这些衔接点，才是决定放大成败的核心。 分析控制一定要前置：不要等出了问题再追溯原因，过程采样、杂质专属检测、PAT 在线监测要提前布局，靠数据驱动工艺控制，而不是靠经验救火。 最后说一句：定点 ADC 并没有消除 ADC 的工艺复杂性，只是把风险从下游纯化转移到了早期设计和全流程控制。只有把分子设计、工艺开发、分析表征真正整合起来，才能做出真正可放大、可商业化的优质 ADC 产品。 欢迎大家在评论区聊聊你在 ADC 工艺开发中踩过的坑，我们一起交流～ 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

当ADC技术引领全球肿瘤靶向治疗进入新纪元，如何在激烈的同质化竞争中破局，考验着每一家创新药企的底层技术底色。在这条极具技术壁垒的赛道上，百利天恒无疑是当之无愧的全球领跑者。如果我们对它的印象还停留在那84亿美元的创纪录BD交易，那可能忽略了百利天恒在行业热度兴起之前“提前十年起跑”的战略远见，而这段几乎在“无人区”中领跑的价值积淀，近期开始陆续浮出水面。 在今年的ASCO上，百利天恒有多项临床研究入选口头报告和壁报展示，除了万众瞩目的领军管线iza-bren，涵盖多靶点、多机制的创新ADC管线矩阵更是集中亮相，用扎实的数据向全行业证明，底层平台积累的复利价值绝不会止于一个单品或一笔交易。 1 核心品种iza-bren iza-bren（BL-B01D1）作为全球first-in-class的EGFR×HER3双抗ADC，已经提交多个适应症的上市申请，本次ASCO公布了二线食管鳞癌和二线及以上三阴性乳腺癌的大三期临床研究结果，都在同适应症的竞争中取得毫无争议的best-in-class数据。 1）食管鳞癌（ESCC）二线治疗 食管鳞癌在PD(L)1联合化疗后，二线治疗存在巨大的未满足空间，目前仅能依赖化疗方案，临床获益极为有限。iza-bren是全球首个在二线治疗ESCC患者的随机对照三期临床研究中取得PFS和OS双阳性结果的药物，有望填补这一适应症的空白。 在PANKU-Esophagus01研究中，截至2025年10月共入组497例既往接受过一线PD-1/PD-L1联合含铂化疗失败的复发/转移性ESCC患者，按1:1随机分组，试验组给药iza-bren 2.5mg/kg D1D8 Q3W，对照组为标准化疗方案。 在有效性方面，iza-bren与化疗相比：mPFS分别为4.17 vs 1.97月（HR=0.50），无进展生存期翻倍，且在所有亚组中获益高度一致，实现了全人群的覆盖；mOS分别为9.79 vs 7.20月（HR=0.64），12个月的OS率对比为34.8% vs 22.5%，长期生存获益非常明确；ORR分别为35.3% vs 13.1%，响应率提高近3倍，其中iza-bren还有2例CR，证实其具备深度缓解和肿瘤清除实力。 在安全性方面，iza-bren带来的TRAE以血液毒性为主，经治疗后能快速纠正，患者无明显体感，因TRAE停药比例仅2%，ILD也仅4例（1.6%），整体而言毒性非常可控，不影响长期治疗与持续获益。 我们横向对比当前二线ESCC的在研管线，其他竞品包括YL201、I-DXd、MHB088C、SYS6010等目前读出的都还是临床早期数据，iza-bren不仅身位遥遥领先，而且读出的ORR、PFS、OS数据都处于最领先的一档。目前这一适应症的上市申请已经提交、并被纳入优先审评，将成为二线ESCC标准疗法，这一领域即将迈入双抗ADC的时代。 2）三阴性乳腺癌（TNBC）二线及以上治疗 三阴性乳腺癌在系统化疗之后，二线及以上治疗虽然已经有ADC方案获批，但其获益大都高度依赖biomarker的精细分层，覆盖全人群的广谱治疗方案仍然缺乏。iza-bren在全球首个针对2L+ TNBC全人群的三期临床试验中（同时覆盖HER2-low及HER2-IHC0亚型患者），取得PFS和OS双阳性结果，有望重塑这一适应症的治疗格局。 对于HR- HER2-low人群，iza-bren与化疗的相比：mPFS分别为9.7 vs 4.1月（HR=0.32）。在整体人群中，iza-bren与化疗相比：ORR分别为51.7% vs 20.5%，mDOR分别为8.3 vs 4.0月，响应率提高2.5倍，其中iza-bren还有8例CR，证实其具备深度缓解和肿瘤清除实力；mPFS分别为8.5 vs 3.1月，降低疾病进展或死亡风险高达71%（HR=0.29），其中2L患者mPFS分别为9.7 vs 3.8月（HR=0.29）、3L+患者mPFS分别为6.2 vs 2.8月（HR=0.30），各亚组均明显获益，疗效获益覆盖全人群；全人群中，mOS分别为15.9 vs 12.5月（HR=0.6），这还是在化疗对照组有42%患者在进展后序贯使用ADC继续治疗的情况下，确证了iza-bren在二线“好药先用”的best-in-class地位。 与之相比，另两款TROP2 ADC品种SKB264和Trodelvy在TNBC的表现就远不如iza-bren惊艳，首先就是那俩只覆盖了3L+患者，而且从3L+ TNBC的纸面数据来看ORR分别为45.4%和35%也低了一截。 特别地，iza-bren能同时覆盖不同biomarker的人群，像在HR- HER2-low人群中，iza-bren与化疗的ORR对比为49.5% vs 20.2%、mPFS对比为9.7 vs 4.1月（HR=0.32），说明其疗效并不依赖HER2表达水平，对HER2-low和HER2-IHC0患者都有良好效果。与之相比，DS8201对TNBC的药效主要覆盖HR- HER2-low人群，而且从纸面数据来看DS8201与化疗的mPFS对比为8.5 vs 2.9月（HR=0.46），iza-bren的获益明显更多。 在安全性方面，iza-bren安全性良好，TRAE以血液毒性为主，经治疗后能快速纠正，患者无明显体感，因TRAE停药比例仅1.9%，ILD发生率也仅1.4%（1例G1、2例G2）。与之相比，TROP2 ADC普遍有明显体感的口腔黏膜炎和腹泻等不良反应，对患者生活质量和长期用药依从性的影响更大。 凭借以上亮眼的表现，我们有理由相信iza-bren是目前2L+ TNBC的best-in-class方案，有望重塑这一适应症的治疗格局。 2 后续管线矩阵 百利天恒除了iza-bren外，已经完成从大单品到诸多靶点的覆盖，包括HER2、DLL3、CLDN18.2等多款ADC品种都在本次大会披露了有best-in-class潜力的数据，充分验证了平台的持续创新价值与研发效率。 1）T-bren（BL-M07D1，HER2 ADC） 在治疗一线HER2+乳腺癌的二期临床中，T-bren与帕妥珠单抗联用的ORR和cORR均达到87.5%、DCR高达97.5%，PFS尚未成熟，12个月的PFS率和OS率分别高达90.8%和95.0%。横向对比其他HER2 ADC的表现，像DS8201和SHR-A1811分别与帕妥珠单抗联用，ORR分别为85.1%和86.4%、12个月PFS率分别为85.9%和90.5%，相比起来T-bren均具有同类最佳HER2 ADC的潜力信号。 在治疗铂耐药卵巢癌的二期临床中，T-bren的cORR高达52.5%、DCR为87.5%，其中有1例CR，而且入组患者中包括15%的HER2超低表达人群（IHC0），证实T-bren对PROC患者的抑瘤效果深度、持久、覆盖面广；PFS尚未成熟，6个月和9个月的PFS率分别为73.2%和54.7%，也就意味着mPFS超过9个月。 横向对比其他HER2 ADC以及现有SOC的表现，像DS8201、SHR-A1811、JSKN003的cORR普遍在32%-56%、mPFS普遍在5.9-8.5个月，而传统化疗+抗血管治疗的cORR普遍在12%-27%、mPFS普遍在3.4-6.7个月，T-bren的ORR已经高于DS8201、处于最好的一档，mPFS则首度超过9个月、远超DS8201，处于历史最佳。 在这些临床中，T-bren的安全性都较好，不良反应可控，症状轻且恢复快，因TRAE导致的停药比例分别为4.8%和3.2%，ILD发生率很低、在治疗卵巢癌的临床中出现1例G1 ILD。 2）BL-M14D1（DLL3 ADC） 靶向DLL3的ADC药物BL-M14D1也首次披露了治疗小细胞肺癌和神经内分泌瘤的一期临床数据。针对2L SCLC，cORR高达61.8%、DCR为97.1%，mPFS为7.1个月、6个月PFS率为60.1%，TRAE停药率2.4%，ILD发生率仅0.8%（发生在高剂量组、而在RP2D未发生）。 横向对比其他靶向DLL3的ADC或双抗TCE品种，cORR普遍在35%-57%，mPFS普遍在4.2-7.0，TCE普遍有较高的CRS、ADC则ILD发生率较高，说明BL-M14D1不仅有效性达到历史最佳水平，而且安全性良好，完全有best-in-class的潜质。 也是因为数据足够好，近日BL-M14D1联合阿替利珠单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌（1L ES-SCLC）的全球III期临床试验申请获得了FDA许可。这是百利天恒独立开展的第一个全球III期临床研究，标志着公司已搭建起自主开展全球 III 期临床试验的开发能力。 这里值得一提的是，BL-M14D1与iza-bren出自同一小分子技术平台，而BL-M14D1能够弯道超车快速拿到FDA的三期临床许可，很大的支撑因素就是iza-bren已经通过近6000例患者的大样本量数据证明了这个技术平台本身的安全性可控。 结语 十年领跑无人问，一朝成名天下知。iza-bren的BD交易对于百利天恒来说只是崭露头角的起点，从去年开始陆续读出多个产品和多个瘤种的大样本临床数据，且都是同类同适应症的best-in-class数据，验证了其平台可持续的创新能力，远远超越了那区区一笔交易的价值。随着iza-bren临近获批，后续多个潜在爆款管线进入关键临床，百利天恒十年布局形成的代际优势开始进入收获期，用平台复利构筑起坚实的壁垒。