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欢迎加入“艺药荟”知识星球，领取优惠券并免费享有全部资源! 经典阅读： 摘要 抗体药物偶联物(ADC)疗法是一种先进的治疗技术，由抗体、化学连接子和细胞毒性载荷组成，克服了传统化疗的局限性。本研究探讨了ADC疗法的关键要素，重点关注抗体开发、连接子设计和细胞毒性载荷递送。全球癌症发病率的上升推动了对抗癌药物投资的增加，导致ADC疗法市场显著增长。在过去二十年中取得了显著进展，到2022年已有14种针对各种癌症的ADC治疗方法获批。针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的多种ADC疗法已经出现，目前有许多候选药物正在进行临床试验。近年来，ADC疗法的临床试验显著增加，2022年启动了许多新疗法。研发以及专利申请都在加强，尤其是辉瑞公司(美国纽约)、艾伯维制药公司(美国)、再生元制药公司(美国纽约塔里敦)和Seagen公司(美国华盛顿州博塞尔)等大公司。虽然ADC疗法在抗癌治疗中前景广阔，但挑战依然存在，包括载荷过早释放和免疫相关副作用。持续的研究和创新对于推进ADC疗法至关重要。未来的发展可能包括新型偶联方法、稳定的连接子设计、高效的载荷递送技术以及与纳米技术的整合，推动ADC疗法在抗癌治疗中的发展。 【NO.1】ADC治疗技术背景 抗体药物偶联物(ADC)疗法技术是一种克服传统癌症化疗局限性的下一代治疗方法。它被认为是利用抗体的靶向选择性和细胞毒性药物的细胞杀伤功效来增强治疗效果同时最小化副作用的下一代抗癌治疗技术之一。该技术涉及使用一种由低分子量细胞毒性剂(化疗药物)通过化学连接子与抗体化学连接而成的药物，该抗体通过与癌细胞表面过度表达的特定抗原相互作用(图1)。这种结构允许细胞毒性药物靶向递送至癌细胞，增强抗癌治疗的有效性同时最小化不良反应。 最佳的ADC疗法的特点是能够在血液中保持稳定，准确到达靶向癌细胞，并最终在指定癌细胞附近释放细胞毒性载荷以进行有效治疗。ADC实现这些目标的基本组成部分包括设计用于对应癌细胞上表达抗原的肿瘤靶向抗体，以及连接子和细胞毒性载荷。用于这些组件的偶联方法是ADC制造中的一个关键技术方面，能够精确组装这些元件并确保最佳治疗效果。 图1.ADC的特性和结构 1.1 靶抗原的选择 癌细胞上表达的靶抗原作为ADC治疗的导航系统，决定了识别癌细胞并递送细胞毒性载荷的机制。选择理想的靶抗原是这一过程中的首要关键考虑因素。理想选择靶抗原的标准通常包括其在癌细胞中过表达，而在正常组织中罕见或表达极低。此外，抗原应在癌细胞表面表达。所选抗原不在血液中分泌也很重要，以避免ADC在不需要的位置发生不必要的结合。目前开发的ADC疗法为实体瘤选择了HER2、trop2、nectin4和EGFR等靶抗原，为血液系统恶性肿瘤选择了CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b等靶抗原。这些抗原是基于它们在癌细胞中的过表达及其对有效ADC治疗的适用性而选择的。 1.2 靶向癌细胞的抗体 靶向癌细胞的抗体在促进靶抗原与ADC之间的特异性结合中起关键作用。这些抗体应表现出对靶抗原的高结合亲和力、低免疫原性和延长的半衰期。在ADC治疗开发的初始阶段，通常使用源自小鼠的抗体。然而，由于严重的免疫原性副作用，特别是与鼠源抗体相关的副作用，当前的主流趋势主要倾向于使用通过重组技术生产的人源化抗体。人源化抗体是通过将鼠源抗体中的关键区域整合到人类抗体框架中产生的。这种方法保留了鼠源抗体的特异性和高结合亲和力，同时将人类免疫反应的风险降至最低。向人源化抗体的转变显著有助于提高ADC治疗的安全性和有效性。 1.3 连接子 ADC中的连接子在连接抗体和细胞毒性药物方面起关键作用，是ADC稳定性和载荷药物释放特征的关键决定因素。这反过来又显著影响治疗效果。理想的连接子应避免诱导ADC聚集，防止在血液中过早释放载荷，并促进活性药物在所需靶点精确释放。根据细胞代谢过程，连接子大致分为两种主要类型:可裂解连接子和不可裂解连接子。可裂解连接子进一步细分为化学裂解连接子和酶裂解连接子。这些连接子具有精确释放细胞毒性药物的优势，同时考虑到全身循环以及正常细胞和癌细胞之间的环境差异。相反，不可裂解连接子作为抗体分解产物中的氨基酸残基连接，在体内一般化学和酶环境中显示低活性，确保高血浆稳定性。通常，不可裂解连接子依赖于ADC抗体成分的酶水解，主要由蛋白酶促进，最终以复杂形式释放载荷。 1.4 细胞毒性载荷 细胞毒性载荷是ADC的组成部分，它表示药物渗透到癌细胞后产生的细胞毒性作用。鉴于静脉给药后只有约2%的ADC能够到达靶向肿瘤部位，使用高效化合物作为载荷至关重要。该化合物应在生理条件下表现出稳定性，并具有能够与抗体结合的官能团。目前ADC中使用的细胞毒性载荷主要包括强效微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂和免疫调节剂。选择这些化合物是因为它们能够在癌细胞内发挥强大的治疗作用。微管蛋白抑制剂破坏微管动力学，影响细胞分裂；DNA损伤剂诱导DNA损伤以抑制细胞增殖，免疫调节剂调节癌细胞内的免疫反应。精心选择细胞毒性载荷对于在ADC中实现所需的治疗结果至关重要(表1)。 表1.代表性小分子细胞毒性载荷 1.5 偶联方法 除了抗体、连接子和有效载荷的选择外，小分子成分(如连接子加有效载荷)与抗体连接的方法是成功构建ADC的关键要素。抗体通常含有用于结合反应的残基，如赖氨酸和半胱氨酸残基。在ADC药物的早期开发中，传统的偶联方法通常通过适当的偶联反应利用抗体上现有的赖氨酸或半胱氨酸残基。将有效载荷连接到抗体赖氨酸残基的最常用方法之一是通过酰胺偶联反应，使用活性羧酸酯。然而，赖氨酸的大量存在使位点选择性的控制变得复杂，导致诸如有效载荷过早释放和脱靶毒性可能性等挑战。 为了解决这些局限性，目前正在开发包括位点特异性偶联方法在内的ADC创新策略。位点特异性偶联方法是ADC开发中的一种开创性方法，旨在将有效载荷精确连接到特定位置并克服与传统偶联方法相关的挑战。例如，引入在特定位置选择性插入的工程化反应性半胱氨酸残基能够在该位点进行精确偶联，通过改变修饰位点提高ADC的同质性并提供可调反应性。在酶促偶联方法中，多种酶，如细菌来源的甲酰甘氨酸生成酶、转谷氨酰胺酶、糖基转移酶和分选酶，已被用于无标签抗体修饰技术。抗体的反应位点被设计为与相应的官能团特异性相互作用，便于在酶促方法中进行位点特异性偶联。将具有生物正交基团的非天然氨基酸掺入也用于位点特异性偶联。最常见的掺入方法涉及工程化转移RNA合成酶以识别非天然氨基酸，从而实现这些非常规构建块的遗传编码。酶促偶联方法提供了对偶联位点的精确控制，减少了异质性并提高了ADC的治疗指数。无标签技术，特别是基于酶促修饰的技术，通常产生免疫原性降低的偶联物。 【NO.2】生物制药市场趋势与ADC疗法的发展 2.1 全球生物制药市场趋势 全球制药市场持续增长，预计复合年增长率(CAGR)约为6.9%，从2019年的约8440亿美元增长到2024年的估计1.181万亿美元4444。生物技术的进步导致了更注重生物制药而非合成药物的发展趋势。其中，单克隆抗体药物市场尤其值得关注。生物制药在整个制药市场中的份额稳步增加，从2010年的18%(1290亿美元)上升到2018年的28%(2430亿美元)。预计将继续增长，到2024年估计将达到32%，CAGR为8.5%4545。全球生物制药市场由美国主导，2020年占销售额的61%。主要欧洲国家(德国、法国、意大利、英国、西班牙)合计占17%的份额，而日本(5%)和中国(3%)等亚洲国家在市场份额中排名前五。在制药市场中，肿瘤领域被认为是最大的领域，受全球癌症发病率上升的推动。 根据国际癌症研究机构(IARC)的数据，2020年全球癌症病例达到1930万例，预计到2040年将增长47%，达到2840万例。为应对这一日益增长的癌症患病率，IQVIA估计，全球肿瘤药物支出预计将以9%至12%的复合年增长率增长，从2020年的1640亿美元增至2025年的2690亿美元。具体而言，ADC市场实现了大幅增长，2022年达到73.5亿美元，与上一年的54.5亿美元相比增长了34.9%。预计ADC市场将继续以25.4%的年均增长率强劲增长，到2028年总收入将达到285.3亿美元。 2.2 ADC疗法的全球批准与研发趋势 创新理念以及为开发载药共轭疗法而精心设计的化学连接体，带来了重大进展。2000年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了首款ADC疗法Mylotarg®，用于治疗急性髓系白血病患者。这一里程碑标志着致力于癌症治疗的ADC疗法市场的开端。截至2021年12月，共有14种ADC疗法获得全球批准，用于治疗实体瘤和血液系统癌症。目前，有100多种ADC候选药物正处于临床试验的各个阶段。ADC疗法在过去一个世纪(可追溯到1910年)的概念化和研发过程的演变情况如图2所示11。 图2.自1910年保罗·埃尔利希提出"神奇子弹"以来，描绘过去一个世纪ADC药物研发和批准过程中重要事件的时间线 以下概述了用于治疗血液系统恶性肿瘤的ADC疗法的批准情况。从2011年获批用于靶向CD30的Adcetris开始算起，累计共有七种用于血液系统癌症的疗法获得批准。知名制造商包括Seagen、GSK和辉瑞等。所使用的载药物质包括单甲基奥瑞他汀E/F、刺孢霉素等，详见表2。 此外，2013年用于实体瘤靶向HER2的Kadcyla获批后，又有七种ADC疗法获得批准。参与这些批准的知名制造商包括罗氏、第一三共、Immunomedics、Seagen等。后续章节将更详细地探讨这些主要制造商的知识产权(IP)情况，见表3。 表2.获批用于血液系统恶性肿瘤的ADC药物 表3.获批用于实体瘤的ADC药物 具体而言，赫赛莱(Kadcyla)通过将药物选择性地递送至肿瘤细胞，在HER2阳性乳腺癌中展现出有效的治疗效果，从而将其对周围正常细胞的影响降至最低。用于霍奇金淋巴瘤和CD30阳性非霍奇金淋巴瘤的安适利(Adcetris)，在对特定阳性肿瘤显示出显著疗效的同时，也减少了对正常细胞的影响。然而，一些患者可能会出现严重的副作用，且治疗效果可能因癌症类型而异。恩曲替尼(Enhertu)已被证明对包括HER2阳性乳腺癌在内的多种癌症类型有效，这表明其在多种癌症治疗方面具有相当大的潜力。尽管如此，一些患者可能会经历中度至重度的副作用，并且对HER2阴性肿瘤的特异性可能会受到影响。 值得注意的是，自2013年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准以来，赫赛莱(Kadcyla)已被用于治疗HER2阳性乳腺癌患者，通过融合传统抗体治疗和化疗的优势，实现了有效的治疗效果。药物的靶向递送使肿瘤大小显著减小，并提高了总生存率。然而，ADC疗法的常见缺点，如潜在的副作用以及一些患者中耐药性的产生，仍然存在。正在进行的研发工作旨在提高ADC疗法领域的疗效并将不良反应降至最低。 大多数ADC开发商都在采用合作开发策略来交换技术和资源，促进共同发展，尤其是在肿瘤治疗领域。表4列出了在2022年和2023年有望具有重要意义的值得关注的合作伙伴关系和合作项目。 表4.大多数ADC开发商及其合作项目 表5展示了11种FDA批准的ADC药物的关键专利摘要。在FDA批准的ADC药物中，四种药物(Adcetris、Polivy、Padcev和Tivdak)使用了vedotin，其包含MC-VC-PABC连接子和MMAE细胞毒素，如2003年提交的美国专利7659241所述。Blenrep使用了MMAF细胞毒素(2004年提交的美国专利766287)，这是vedotin中发现的MMAE的类似物。另一方面，奥佐米星在Mylotag和Besponsa药物中用作连接子细胞毒素。2013年，针对Enhertu和Trodelvy药物中使用的基于喜树碱的德卢替康和戈维替康提交了两项专利，即美国专利10195288和90288336161。 值得注意的是，虽然这四种ADC药物使用了相同的vedotin，但它们各自独特的ADC配方都有不同的专利覆盖，这些配方包括不同的抗体和靶抗原。这些配方专利的申请年份跨度为十年，最早的是2004年提交的美国专利7659241，最晚的是2014年提交的美国专利10617764。此外，基于奥佐米星的Mylotag和Besponsa药物都受到不同配方专利的保护(1995年提交的美国专利5712374和2003年提交的美国专利8153768)。此外，2012年和2014年还提交了基于奥佐米星的ADC配方的其他专利。 基于vedotin和奥佐米星的ADC药物的专利申请趋势表明，尽管连接子、细胞毒素和抗体等单个组件可能源自现有技术，但通过将这些元素组合开发新的ADC配方仍可实现创新。这种策略有可能推动ADC技术的发展并扩大其实际应用。 专利保护的一般期限是从申请日期起20年。因此，可以假设表5中列出的2003年之前提交的FDA批准的ADC药物的专利截至2024年1月已经过期。然而，可以采用各种策略，如专利期限延长、剂量专利和第二医疗用途专利，以确保ADC药物在初始专利期限之外获得独家权利。 例如，2003年7月31日提交的针对Adcetris药物的美国专利7659241，通过专利期限延长，其期限延长至2026年7月15日。另一方面，罗氏公司于2010年向欧洲专利局提交了针对Kadcyla药物的新剂量专利，并于2013年获得欧洲专利2459167B162656265。这使得罗氏公司在欧洲对Kadcyla的独家权利延长至2030年。加利福尼亚大学发现了由保藏号为ATCC DepositNo.PTA-5817的杂交瘤产生的抗体的第二医疗用途，从而获得了欧洲专利1734996B163666366。 表5.11种FDA批准的ADC药物的专利格局 2.3 ADC的近期临床状况和创新研究 2019年至2022年期间，FDA批准了八种ADC药物。仅在2022年，就有57种新型ADC开始了1期临床试验，与前一年2021年相比显著增长了90%。此外，2022年启动的249项评估ADC的新临床试验与2021年的活动相比大幅增加了35%。 在过去二十年中，对抗体药物偶联物(ADC)的各个组件，包括抗体、偶联方法、连接子和payloads，进行了大量投资。偶联方法旨在生产稳定且均匀的ADC产品，连接子领域经历了重大创新，目前正在进行的临床试验中有33种连接子在使用。此外，在ADC开发的临床阶段，对60多种新型payloads的投资也备受关注。截至2022年，新兴ADC中仅有四分之一采用微管蛋白抑制剂作为其主要作用机制。这一趋势表明技术的多样化，并暗示了更有效作用机制的潜在进展，如图3所示。 图3.按作用机制划分的ADC比例 相反，与ADC疗法不良反应相关的一个关键因素是药物在体内过早释放。肿瘤上抗原表达不足会导致毒素递送不足和耐药性。同时，正常健康组织上抗原过度表达会导致靶向但非肿瘤毒性。此外，ADC抗体可能会引发免疫相关不良反应。临床观察中常见的毒性包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少和白细胞减少，其中肝毒性最为突出。 为了解决这些副作用并提高治疗效果，已开发出各种新型ADC形式，包括双特异性ADC、称为前体药物偶联物的条件活性ADC、免疫刺激ADC和蛋白质降解剂ADC。每种ADC形式都具有应对不同挑战的独特能力。例如，前体药物疗法是一类新型的基于重组抗体的疗法，通过利用疾病组织中蛋白酶的失调将抗体活性靶向肿瘤。前体药物偶联物由几个部分组成，包括亲本抗体、前结构域(由通过蛋白酶底物与亲本抗体轻链N端相连的掩蔽肽组成)，最后是连接子/毒素。双特异性ADC涉及双特异性抗体，允许单个抗体样分子同时结合两个不同靶点，以及ADC，促进强效细胞毒性药物对癌症的选择性递送。前体药物偶联物有望提高肿瘤特异性，而双特异性ADC有潜力对抗耐药性和肿瘤异质性。在不久的将来，可能需要结合多种技术来实现最广泛的治疗窗口。 此外，新药物的开发为ADC中创新的非细胞毒性药物铺平了道路。此类药物的例子包括RNA抑制剂、免疫激动剂和促进凋亡的Bcl-xL抑制剂。特别是，免疫激动剂，如Toll样受体(TLR)激动剂、干扰素基因刺激剂(STING)激动剂和糖皮质激素受体调节剂，是一类有前途的药物，旨在通过抗体引导靶向的精准性与小分子的免疫调节能力来实现治疗效果。免疫激动剂ADC利用抗体将免疫激动剂递送至肿瘤微环境并在局部释放。这种方法有望增强抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，TLR、STING和其他免疫激动剂在调节免疫系统中起关键作用。这些免疫激动剂ADC的初步临床结果显示出一种新型治疗方法的潜在前景，但同时也强调了进行细致研究以确认其安全性的必要性。例如，SBT6050的I/Ib期研究的209P中期结果，该药物由与HER2导向抗体偶联的TLR8激动剂连接子药物组成，表明单独使用或与派姆单抗联合使用SBT6050时，其安全性可控，药效学提示髓系、NK和T细胞激活。由与STING激动剂药物偶联的HER靶向抗体组成的XMT-2056的1期临床试验于2023年3月因严重的5级不良事件而自愿暂停。随后，在降低XMT-2056的1期剂量递增设计中的起始剂量后，该试验于2023年十月恢复。因此，持续的研究和临床开发对于全面理解和利用这些ADC中新兴药物的治疗优势至关重要。 【NO.3】生物制药专利趋势与ADC疗法技术 3.1 全球生物制药专利趋势 生物制药根据用作活性成分的生物材料进行广泛分类，如图4所示。这种分类包括蛋白质疗法、细胞疗法和基因疗法。在蛋白质疗法领域，可以进一步细分，包括疫苗、抗体和重组蛋白质疗法。从专利技术分类的材料角度来看，ADC疗法被视为蛋白质疗法技术的一部分。 图4.基于生物材料核心技术的生物制药专利技术分类 为了分析生物制药的专利趋势，确定了蛋白质重组体、抗体、疫苗和细胞疗法的关键关键词。随后，根据这些关键术语对专利信息进行了分类，如表6所示。 表6.生物制药专利的核心技术和搜索关键词 对美国(USPTO)、欧洲(EPO)、中国(CNIPA)、日本(JPO)和韩国(KIPO)的主要专利局在过去二十年的专利申请趋势进行了深入分析。目的是深入了解整体市场趋势，并对该领域的技术格局进行全面分析。在总共6831项专利申请中，美国(US)占总申请量的38.7%，欧洲(EP)、中国(CN)和日本(JP)分别占17.6%、17.4%和17.1%。韩国(KR)占总申请量的9.2%。图5直观地描绘了过去二十年主要国家专利局生物制药技术专利申请的分布和比例。 图5.生物制药技术专利申请的专利局特定计数和比例 在技术特定分布的审查中，CPC分类代码A61K48/00(涉及通过插入活体细胞治疗遗传疾病的含遗传物质的药物制剂)拥有的专利数量最多，总计3941项。此外，A61P35/00(抗肿瘤剂)和C12N15/86(与突变或基因工程相关的DNA，包括重组DNA技术和用于引入外源遗传物质的载体，特别设计用于宿主细胞，尤其是真核细胞，以及病毒载体)的专利分布分别为2713项和2033项。紧随其后的是，A61K38/00(含肽的药物制剂)和A61K2039/505(抗体组合物，含抗原或抗体的药物组合物)的专利分布分别为1528项和1429项。这表明基因治疗和蛋白质治疗技术在专利格局中占据主导地位。 对生物制药领域近期研发活动的分析显示，瑞士以49.5%的最高活跃度领先，其次是德国，活跃度为41.8%，韩国为40.3%。近期活动是过去四年在整个二十年分析期内专利申请活动变化的一个指标，基于专利申请人的近期活动为研发集中度提供见解。 3.2 ADC疗法的全球专利格局 对2000年1月1日至2023年11月13日期间与ADC疗法相关的专利申请和注册进行了分析。审查利用了美国、日本、欧洲、中国和韩国专利局的公开数据。ADC疗法的技术分类系统包括主要类别"抗体药物偶联物"，子技术侧重于"连接子和有效载荷"。利用每个分类的相关有效专利数据进行了全面的专利趋势分析。 表7列出了用于技术分类和搜索标准的关键术语。在我们对各主要专利局专利申请趋势的年度分析中，我们旨在了解整体技术市场趋势，并对各国在指定领域的技术地位进行比较分析。基于总共6649项专利申请，结果表明美国以28.9%的最高份额占据主导地位，其次是中国，占23.3%，欧洲占18.5%，日本占16.5%，韩国占12.9%。该分析为全球技术格局以及各国在指定技术领域的相对地位提供了见解(见图6)。 表7.ADC专利的核心技术和搜索关键词 图6.特定专利局的ADC技术专利申请数量及占比 分析年度专利申请趋势，在过去二十年中总共提交了6649份申请。年平均增长率为15.3%，申请数量从2002年的38件增长到2021年的719件。值得注意的是，对于同时在美国、欧洲、中国、日本和韩国这三个或更多国家提交的专利，其趋势反映了专利申请的总体增长，年平均增长率为15.5%，从2002年的23件增长到2021年的354件。多年来主要国家ADC疗法的专利申请轨迹如图7所示。 图7.各专利局的ADC疗法专利申请趋势 在我们使用CPC分类对ADC疗法技术的详细分布进行分析时，大多数专利(共计4264项)属于A61P35/00(抗肿瘤剂)。此外，专利分布在特定类别中:3443项属于A61K47/6803(具有所用活性成分特征的药物制剂:由药理或治疗活性定义的药物-抗体)，2333项属于A61K47/6849(具有所用活性成分特征的药物制剂:靶向受体、细胞表面抗原或细胞表面决定簇的抗体)，1890项属于A61K2039/505(抗体组合物:含有抗原或抗体、免疫分析用物质的药物组合物)，1841项属于A61K47/6851(具有所用活性成分特征的药物制剂:靶向肿瘤细胞决定簇的抗体)。 3.3 ADC疗法关键专利申请人及市场可行性分析 为了确定ADC疗法领域的关键参与者，我们进行了全球专利申请人分析。如图8所示，第一三共株式会社以277项专利申请领先，其次是西雅图基因公司(美国华盛顿州博塞尔)，有253项，基因泰克公司有228项。为了分析市场可行性，我们研究了三方专利的比例及其作为主要市场存在指标的相关性。结果表明，日本的比例最高，为77.4%，表明其国际市场渗透倾向最强。丹麦其次，为77.0%，法国为73.9%。该分析提供了对全球专利获取程度的见解。 图8.ADC疗法领域的世界主要专利申请人及专利申请数量 此外，对近期活动的分析表明，丹麦的研发活动最为活跃，为70.5%，其次是日本，为61.7%，韩国为55.6%。就申请人近期活动而言，再生元制药公司(美国纽约州塔里敦)最为突出，活动率最高，为85.6%，其次是西雅图基因公司(美国)和艾伯维公司(美国伊利诺伊州芝加哥)，分别为68.8%和66.3%(见图9)。这有助于根据关键申请人的近期活动了解研发集中度。 图9.ADC疗法关键专利申请人的近期研发活动 3.4 ADC疗法关键技术专利组合分析 基于世界ADC疗法关键专利申请人的主要专利组合对技术能力进行了分析。首先，再生元制药公司(美国)在20年期间共提交了4576项专利，在ADC疗法领域持有132项专利，表明其在ADC疗法领域的研发集中度为2.88%。在最近5年中，他们在ADC疗法领域提交了119项专利，表明研发和专利活动仍在进行。过去5年的研发集中度计算为57.98%。再生元制药公司的计算公式和专利持有情况见表8。 表8.再生元制药公司(美国)专利组合及技术和研发集中度 再生元制药公司拥有多项与ADC疗法相关的专利，包括疣孢菌素A衍生物和ADC、蛋白质-药物偶联物、利福霉素类似物和ADC、环糊精蛋白质-药物偶联物以及抗MUC16ADC。这些专利涵盖了不同的药物载荷和与特定抗体的偶联技术。再生元制药公司已在美国、日本、韩国和其他国家就利用这些技术的ADC制剂申请或持有专利。再生元制药公司持有的主要专利详见表9。 表9.再生元制药公司(美国)持有的与ADC疗法相关的专利清单 查看Seagen公司与ADC疗法相关的专利组合，在过去20年里他们总共申请了167项专利。在ADC疗法领域，他们拥有91项专利，技术集中度为54.49%。特别值得注意的是他们最近的活动情况:在过去5年里，他们在ADC疗法领域有76项专利申请，这表明他们正在持续进行研发工作并积极申请专利。最近5年期间在ADC疗法领域的研发集中度计算为83.52%(见表10)。 表10.Seagen公司(美国)专利组合以及技术和研发集中度 对Seagen公司持有的近期专利进行审查后发现，其专注于与ADC疗法不同要素相关的各种改进和发明。这些包括联合疗法、调节免疫反应、亲水性抗体药物偶联物、B7-H4ADC、抗PD-1抗体与抗CD30抗体联合使用，以及β-葡萄糖醛酸酶-连接子-药物偶联物。Seagen公司的主要专利列表见表11。 表11.美国Seagen公司持有的与ADC疗法相关的专利列表 对专利权转让状况的分析揭示了Seagen公司的一个独特方面。该公司已与多家研究机构建立了合作关系以开发ADC疗法。Seagen公司通过与美国西雅图基因公司和美国Agensys公司进行专利权转让来维持合作研究关系。Seagen公司与合作研究及联合研究机构相关的专利现状见表12。 表12.Seagen公司与ADC疗法相关的联合研究专利及合作研究机构 接下来，我们研究了主要申请人之一美国艾伯维制药公司(AbbVie PharmaceuticalsInc.)与ADC疗法相关的专利组合。艾伯维制药公司在20年期间共提交了2851项专利，在ADC疗法领域拥有170项专利，技术集中度为5.96%。特别是在过去5年中，ADC疗法领域的专利申请数量为121项，近期研发集中度为71.18%。这表明在ADC疗法领域有显著的研发重点(见表13)。 表13.美国艾伯维制药公司(AbbViePharmaceuticalsInc.)的专利组合以及技术和研发集中度 我们还研究了艾伯维制药公司专利持有情况的近期技术内容。该公司一直专注于研发，尤其是在改进抗体技术和药物偶联物方面。具体关注领域包括抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体药物偶联物、抗c-Met抗体药物偶联物(ADC)、抗EGFRADC制剂、抗CD98ADC以及抗c-metADC。艾伯维制药公司持有的关键专利清单见表14。 表14.美国艾伯维制药公司持有的与ADC疗法相关的专利清单 辉瑞公司(美国)是一家拥有多种获批ADC治疗产品且在该领域核心战略技术方面占据优势的公司，拥有大量专利组合。在过去20年里，辉瑞已提交7555项专利，其中在ADC治疗领域有172项专利，技术集中度为2.28%。值得注意的是，在最近五年里，辉瑞在ADC治疗领域提交了60项专利，反映出近期研发集中度为34.88%。虽然近期技术集中度看似相对较低，但辉瑞拥有强大的数量竞争力和技术优势。这表明辉瑞在ADC治疗领域保持着研发重点(表15)。 表15.辉瑞公司(美国)专利组合及技术和研发集中度 对辉瑞公司专利的近期技术内容进行分析后发现，其专注于治疗性抗体及其应用的研发，包括细胞毒性肽和抗体-药物偶联物、抗PTK7 ADC、双功能细胞毒性剂、治疗性抗体、剪接抑制素类似物及方法。辉瑞公司的主要专利持有情况见表16。 表16.美国辉瑞公司持有的与ADC疗法相关的专利清单 【NO.4】结论与未来展望 抗体药物偶联物(ADC)疗法作为一种变革性技术应运而生，通过利用靶向抗体克服了传统化疗的局限性。经过广泛的研发，多种抗体与细胞毒性载荷的融合为治疗各种癌症类型提供了途径。目前，众多制药企业正在利用ADC疗法推进新药研发，并逐步进入临床试验阶段。在过去的二十年里，ADC疗法取得了显著进展，已获批用于多种癌症靶点。众多针对血液系统肿瘤和实体瘤的ADC疗法的研发成果，体现在目前正在进行的大量临床试验候选药物中，这些试验对于评估疗效和安全性至关重要。过去五年，关于ADC疗法的研发集中度和专利申请显著增加。引领这一技术前沿的是一些著名的专利申请人，包括辉瑞公司(美国)、艾伯维制药公司(美国)、再生元制药公司(美国)和Seagen公司(美国)，它们推动着该领域的发展。 ADC技术虽然在癌症治疗方面充满希望，但面临着影响其临床成功的重大挑战。这些挑战包括抗原表达差异、肿瘤异质性、脱靶毒性、免疫原性和药代动力学障碍。有效解决这些问题需要分子生物学、药理学和临床医学等多学科方法。ADC技术正在进行的研究和创新努力通过增强抗体稳定性、优化载荷选择、改进连接子偶联方法以及探索与纳米技术的协同作用来克服这些障碍。跨学科的合作不可或缺，在释放ADC在癌症治疗中的全部潜力方面发挥着关键作用。这种持续的合作旨在加深我们对挑战和机遇的理解，最终推动进步，提高ADC在抗癌斗争中的疗效和安全性。 欢迎加入“艺药荟”知识星球，免费享有行业资源，联系星主享受9折优惠。 邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。