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合成致死这一概念早在二十多年前就已被提出，它为靶向癌症治疗开辟了全新路径 —— 当癌细胞因某个基因或通路的缺失或抑制而存活依赖于另一个基因或通路时，靶向这一 “依赖性” 基因或通路就能选择性杀死癌细胞，而对正常细胞影响极小。这一机制的核心优势在于，它能解决传统靶向治疗面临的两大难题：一是部分癌基因因分子结构难以被小分子药物靶向（即 “不可成药” 靶点），二是肿瘤抑制基因常发生功能缺失突变，直接抑制这类已失活的蛋白毫无意义。最广为人知的成功案例便是 PARP 抑制剂在 BRCA1/2 突变乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中的应用，这一组合不仅通过了严格的临床试验验证，更成为首个基于合成致死概念获批的疗法，证实了该策略的临床可行性。然而，过去二十年间，尽管研究人员通过大规模表征肿瘤、癌细胞系和健康组织，发现了数千个候选合成致死相互作用（仅 SynLethDB 数据库就收录了超过 2.6 万个基因对），但绝大多数临床前发现未能转化为有效疗法，转化速度缓慢的背后，既源于合成致死相互作用具有强烈的细胞和组织特异性，也涉及从基因靶点到药物开发的多重挑战。 当前合成致死研究面临的核心科学问题亟待突破：首先是相互作用的上下文特异性，多数已发现的合成致死对仅在特定细胞模型或遗传背景下有效，例如 KRAS 相关的合成致死相互作用在不同筛选中结果差异极大，SNAI2 和 PLK1 分别在不同研究中被鉴定为 KRAS 的合成致死伴侣，这与模型的遗传背景、细胞类型、培养条件等多种因素相关；其次是靶点成药性难题，基因组筛选发现的合成致死靶点中，仅 15%-20% 能通过传统小分子或抗体药物靶向，许多靶点（如转录因子、支架蛋白）因缺乏酶活性或配体结合位点被归为 “不可成药”，例如 ARID1A 突变癌细胞对 ARID1B 存在合成致死依赖，但 ARID1A 缺乏成药所需的结构特征，发现十年后仍无针对性小分子抑制剂；此外，毒性评估也是一大障碍，筛选阶段难以预测靶向合成致死靶点对正常细胞的毒性，部分疗法在临床后期才发现严重毒性，如 USP1 抑制剂 TNG348 因肝毒性终止试验，ATR 抑制剂 M4344 也因同样问题停止开发；最后，从遗传扰动到药物作用的差异，CRISPR 敲除会破坏基因全部功能，而小分子可能仅抑制蛋白某一结构域，导致两者表型不一致，给临床转化带来不确定性。 合成致死相互作用可根据其涉及的生物学通路分为多个类别，各类别的作用机制既存在共性，又各具特色。DNA 损伤修复（DDR）通路是合成致死研究最成熟的领域，核心机制在于癌细胞 DNA 修复通路的 “互补缺陷”—— 当一个修复通路因基因突变失活后，癌细胞会高度依赖另一个修复通路存活，靶向后者即可导致 DNA 损伤累积直至细胞死亡。除了经典的 BRCA-PARP 组合（BRCA1/2 负责同源重组修复，PARP 负责碱基切除修复，两者同时失活使癌细胞无法修复 DNA 损伤），近年来发现的微卫星不稳定性（MSI）与沃纳综合征解旋酶（WRN）的合成致死相互作用同样备受关注：MSI 由错配修复基因（如 MLH1、MSH2）突变或表观沉默导致，这类癌细胞因基因组高突变积累大量 TA 二核苷酸重复和基因组损伤，对 WRN 解旋酶的依赖性显著增强，抑制 WRN 即可选择性杀死 MSI-high 癌细胞，目前已有两款 WRN 抑制剂（RO7589831、HRO761）进入 I 期临床试验，针对晚期实体瘤患者招募。旁系同源基因对（paralogues）是合成致死的另一重要类别，这类基因由基因组复制产生，功能上存在冗余，当其中一个基因在癌细胞中缺失或失活时，另一个同源基因会代偿其功能，成为癌细胞存活的必需基因，抑制这一代偿基因即可触发合成致死。例如，染色质重塑复合物亚基 SMARCA4 在部分癌症中突变失活后，其旁系同源基因 SMARCA2 成为癌细胞依赖的靶点，针对 SMARCA2 的 PROTAC 降解剂已进入临床前开发；类似地，ARID1A 突变癌细胞对 ARID1B 存在合成致死依赖，STAG2 缺失后 STAG1 成为必需基因，这类旁系同源基因对的合成致死相互作用因功能互补性强，往往具有较高的特异性。代谢通路相关的合成致死则聚焦于癌细胞的代谢重编程，甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）是一个典型案例：MTAP 常与邻近的肿瘤抑制基因 CDKN2A 共缺失，导致其底物甲基硫代腺苷（MTA）在癌细胞内积累，MTA 会部分抑制蛋白精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5），使 MTAP-null 癌细胞对 PRMT5 的活性更为依赖。基于这一机制，研究人员开发了 MTA 协同型 PRMT5 抑制剂（如 MRTX1719、AMG 193），这类抑制剂优先结合 MTA 结合状态的 PRMT5，显著提高了对 MTAP 缺失癌细胞的选择性，目前已进入 I/II 期临床试验，用于治疗晚期 MTAP-null 实体瘤。此外，还有跨通路的合成致死相互作用，例如 CDH1 突变的浸润性小叶乳腺癌细胞对 ROS1 抑制剂（克唑替尼、恩曲替尼）敏感，这类抑制剂原本获批用于 ROS1 重排的非小细胞肺癌，通过药物重定位快速进入临床；KRAS 突变结直肠癌对 PLK1 抑制剂（Onvansertib）存在合成致死依赖，尽管早期临床试验主要终点未达，但后续分析发现未接受过贝伐珠单抗治疗的患者应答良好，推动了新的临床试验开展。 近年来，一系列技术突破正在推动合成致死研究的革新。CRISPR 相关技术的升级尤为关键，组合 CRISPR 筛选（如双 gRNA Cas9 系统、Cas12a 阵列系统）能够在单个研究中检测大量基因对的相互作用，突破了传统筛选的局限性；碱基编辑和饱和突变技术则能精准鉴定蛋白中介导合成致死相互作用的关键结构域，例如通过饱和突变发现 WRN 的解旋酶结构域是 MSI-WRN 合成致死的核心，为抑制剂开发提供了明确靶点。机器学习模型的应用则解决了候选相互作用筛选的效率问题，通过整合多组学数据（基因组、转录组、蛋白质组）和临床数据，模型能够优先排序具有临床转化潜力的合成致死对，并识别患者分层的生物标志物，例如预测旁系同源基因对的合成致死关系，准确率显著高于随机筛选。高内涵成像和单细胞分析技术则丰富了表型读数，不再局限于细胞增殖或存活，而是能够捕捉更复杂的细胞形态、转录组变化，例如单细胞 RNA 测序结合遗传扰动，能够绘制基于转录组特征的合成致死图谱，深入解析相互作用的分子机制；细胞绘画（cell painting）技术通过多色荧光染色捕捉细胞形态变化，帮助发现传统筛选遗漏的合成致死相互作用。结构生物学和生成式 AI 的结合则为成药性难题提供了新解法，AlphaFold 等工具能够快速预测蛋白结构，辅助靶点设计，而 GENTRL、POLYGON 等生成式 AI 模型能够从头设计小分子抑制剂，例如 GENTRL 在 46 天内就设计并验证了 DDR1 激酶的有效抑制剂，为不可成药靶点的药物开发提供了可能。 临床转化过程中，针对上述挑战的应对策略也在不断完善。对于上下文特异性问题，DepMap 等数据库整合了超过 1800 个癌细胞系的多组学和遗传扰动数据，能够系统分析合成致死相互作用在不同癌症亚型、遗传背景中的适用性，同时儿科癌症依赖图谱、患者来源类器官等模型的建立，填补了特定癌症类型和遗传背景的模型缺口，提高了临床转化的准确性。对于成药性问题，PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体）和分子胶等新型靶向技术正在扩展可成药靶点范围，这类技术无需靶点具有酶活性，只需能够与靶点蛋白结合并招募泛素 - 蛋白酶体系统即可降解靶点，例如针对 SMARCA2 的 PROTAC 降解剂已在 SMARCA4 突变癌症模型中显示出显著疗效，有望解决传统小分子难以靶向的问题。毒性评估方面，除了利用 DepMap 区分 “普遍必需基因” 和 “选择性必需基因”（后者毒性风险更低），小鼠敲除模型和类器官模型能够模拟正常组织的生理环境，预测靶向特定基因的毒性；此外，第二代药物的设计也在降低毒性，例如 MTA 协同型 PRMT5 抑制剂利用 MTAP 缺失癌细胞的代谢特征，选择性结合 PRMT5，减少对正常细胞的影响。药物重定位则成为加速临床转化的有效路径，通过筛选已获批药物或临床阶段药物与癌细胞系的敏感性，发现新的合成致死标志物，例如 SF3B1 突变癌细胞对 PARP 抑制剂敏感，EWS-FLI1 易位的尤因肉瘤对 PARP 抑制剂应答良好，这类发现能够快速将现有药物应用于新的癌症亚型，缩短研发周期。 展望未来，合成致死疗法的发展将聚焦于多个方向：一是扩展 DDR 之外的通路，目前临床 trials 中约三分之二的合成致死疗法集中于 DDR 基因，而染色质重塑、代谢、细胞周期等通路的合成致死相互作用具有巨大潜力，例如 EZH2 抑制剂针对 ARID1A 突变妇科癌症、PKMYT1 抑制剂针对 CCNE1/FBXW7 突变实体瘤的临床试验正在推进；二是优化机器学习模型，整合更多癌症亚型、遗传背景和环境因素的数据，提高合成致死相互作用预测的通用性和准确性；三是推动 PROTACs、分子胶与 AI 辅助药物设计的深度融合，突破不可成药靶点的限制；四是利用患者来源类器官开展个性化筛选，为患者匹配最适合的合成致死疗法；五是探索合成致死疗法与免疫治疗、化疗、放疗的联合应用，提高治疗效果，克服耐药性。 随着这些技术和策略的不断成熟，合成致死有望成为精准癌症治疗的核心支柱，为更多难治性癌症患者提供新的治疗选择。 看了这么久，累了吧，玩个游戏放松下吧？ 原文链接： https://doi.org/10.1039/d5cs00596e

黑色素细胞瘤的综合治疗：多维度策略与前沿进展 黑色素细胞瘤（恶性黑色素瘤）作为皮肤肿瘤中恶性程度最高的类型，其综合治疗需结合肿瘤分期、分子特征及患者个体差异，构建多学科协作的精准治疗体系。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗及细胞疗法的突破，黑色素瘤的治疗格局已从传统手术为主转向多模式联合治疗，显著提升了患者的生存率与生活质量。 一、传统治疗手段的优化与革新  1. 手术治疗：精准切除与功能保留 手术仍是早期黑色素瘤的核心治疗手段，但技术已从单纯扩大切除演变为兼顾疗效与功能的精准手术。对于原发灶，推荐根据Breslow厚度决定切缘：厚度≤1mm者切缘1cm，厚度>4mm者切缘2cm。对于肢端型黑色素瘤，莫氏显微手术可最大限度保留组织功能，同时确保切缘阴性。区域淋巴结处理方面，前哨淋巴结活检（SLNB）已成为标准，可避免不必要的完全淋巴结清扫（CLND）。研究显示，SLNB阴性患者行CLND并未改善生存，反而增加淋巴水肿风险。  2. 放射治疗：局部控制与姑息治疗 放疗在黑色素瘤治疗中主要作为辅助或姑息手段。对于高危头颈部或肢端病灶，术后辅助放疗可降低局部复发率。对于脑转移患者，立体定向放射外科（SRS）可精准打击病灶，联合免疫治疗可显著延长生存期。例如，一项研究显示，SRS联合PD-1抑制剂治疗脑转移的黑色素瘤患者，中位生存期达14个月，远高于单纯SRS的5个月。 二、靶向治疗：精准打击肿瘤驱动基因 黑色素瘤的分子分型推动了靶向治疗的发展，其中BRAF突变（约50%皮肤黑色素瘤）和KIT突变（约15%黏膜/肢端型）是主要靶点。 1. BRAF/MEK抑制剂联合方案 BRAF V600E突变患者采用达拉非尼+曲美替尼联合治疗，客观缓解率（ORR）达64%，中位无进展生存期（PFS）11个月。该方案已获批用于III期黑色素瘤的术后辅助治疗，显著降低复发风险。然而，耐药问题仍待解决，联合MEK抑制剂可延缓耐药发生。 2. KIT抑制剂的探索 对于KIT突变患者，伊马替尼或尼洛替尼可带来部分缓解，但疗效有限。研究正探索联合免疫治疗以增强疗效。 三、免疫治疗：激活自身抗肿瘤免疫 免疫治疗已彻底改变晚期黑色素瘤的治疗格局，PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂成为标准方案。 1. PD-1抑制剂单药或联合治疗 帕博利珠单抗（Keytruda）和纳武利尤单抗（Opdivo）单药治疗晚期黑色素瘤的ORR约40%，中位OS超过30个月。联合CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）可进一步提升疗效，但毒性增加。例如，CheckMate-067研究显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合组的5年OS率达52%，显著优于单药组。 2. 免疫治疗在辅助治疗中的应用 PD-1抑制剂已获批用于III期黑色素瘤的术后辅助治疗。KEYNOTE-054研究显示，帕博利珠单抗辅助治疗可显著降低复发风险，3年无复发生存率（RFS）达63.7%。 四、细胞疗法：突破晚期治疗瓶颈 1. TIL疗法：个性化细胞免疫的突破 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法通过扩增患者自身肿瘤中的T细胞并回输，实现精准杀伤。2024年，首款TIL药物AMTAGVI（Lifileucel）在美国获批，用于PD-1抑制剂耐药后的晚期黑色素瘤治疗。临床数据显示，ORR达31.4%，完全缓解（CR）率4.2%。中国自主研发的GC101和GT101等TIL疗法也展现出良好疗效，且无需清淋预处理，安全性更高。 2. TCR-T与CAR-T疗法的探索 针对黑色素瘤相关抗原（如MART-1、gp100）的TCR-T疗法和CAR-T疗法正在临床试验中。例如，tebentafusp（一种TCR双特异性疗法）治疗葡萄膜黑色素瘤的3期临床显示，中位OS达21.7个月，显著优于传统治疗。 五、多模式联合治疗：协同增效的未来方向 1. 靶向+免疫联合方案 BRAF/MEK抑制剂联合PD-1抑制剂可同时阻断肿瘤生长信号和免疫抑制通路。例如，达拉非尼+曲美替尼+帕博利珠单抗的联合方案在晚期黑色素瘤中显示出高ORR和持久缓解。 2. 局部治疗与系统治疗的协同 对于寡转移患者，局部消融（如射频、冷冻）联合免疫治疗可诱导远隔效应，增强全身抗肿瘤免疫。研究显示，此类联合治疗可使中位OS延长至30个月以上。 六、个体化治疗与精准医疗的实践 黑色素瘤的治疗需基于分子分型、肿瘤微环境及患者状态制定个体化方案。例如，对于PD-L1高表达患者，PD-1抑制剂单药可能足够；而对于PD-L1低表达或BRAF突变患者，联合治疗更优。此外，液体活检技术（如ctDNA监测）可动态评估治疗反应，指导方案调整。 七、未来展望：挑战与机遇并存 尽管黑色素瘤的治疗已取得显著进展，但仍面临耐药、复发及特殊亚型（如黏膜、肢端型）疗效不佳等挑战。未来研究将聚焦于： 1. 耐药机制解析：通过单细胞测序等技术揭示肿瘤异质性，开发新一代靶向药物。 2. 新型免疫疗法：如双特异性抗体、个体化新抗原疫苗等。 3. 早期干预策略：通过高危人群筛查（如皮肤镜、AI辅助诊断）实现早诊早治。 黑色素瘤的综合治疗已进入精准时代，多学科协作与个体化策略是提升疗效的关键。随着基础研究的深入和新型疗法的涌现，黑色素瘤有望从“难治之症”转变为“慢性疾病”，为患者带来更长久的生存希望。 文案来源：绍兴市人民医院 肿瘤内科 孙彩萍 主任医师 图片来源：网络 头颈鳞癌免疫治疗：从探索到突破的全面解析 头颈鳞癌作为我国高发的恶性肿瘤，其治疗长期面临复发率高、器官功能保留难等挑战。随着免疫治疗技术的突破，这一领域正经历从“局部控制”到“全程管理”的范式转变。本文基于最新临床研究数据与多学科共识，系统梳理免疫治疗在头颈鳞癌中的创新应用与未来方向。 一、免疫治疗：从复发转移到全程干预的突破 传统治疗模式下，局部晚期头颈鳞癌患者即使接受根治性手术联合放化疗，仍面临15%-40%的局部复发风险及远处转移隐患，5年生存率徘徊在50%左右。免疫治疗的引入为这一困局提供了新解法：通过激活患者自身免疫系统，实现对肿瘤细胞的精准识别与清除。 1. 复发转移阶段的里程碑进展 PD-1/PD-L1抑制剂已成为复发/转移性头颈鳞癌的标准治疗。KEYNOTE-048研究证实，帕博利珠单抗单药治疗PD-L1 CPS≥20的患者，中位总生存期（OS）达14.9个月，较传统西妥昔单抗联合化疗方案延长4.1个月，5年生存率提升至19.9%。这一突破性成果推动帕博利珠单抗获FDA及NMPA批准，成为首个头颈鳞癌一线免疫治疗药物。 2. 局部晚期阶段的全程管理革新 2025年发布的《局部晚期头颈部鳞状细胞癌免疫治疗MDT专家共识》提出“免疫全程治疗”理念，将免疫治疗前移至新辅助阶段并贯穿术后辅助。KEYNOTE-689研究为此提供关键证据：在可手术局部晚期患者中，术前新辅助帕博利珠单抗联合化疗，术后继续免疫维持治疗，可使PD-L1高表达人群的3年无事件生存率提升至59.8%。这一模式不仅延长生存期，更通过器官功能保留（如喉癌保喉率提升）显著改善患者生活质量。 二、创新治疗策略：联合方案与个体化应用 免疫治疗正通过多模式联合与精准筛选，突破单一疗法的局限，形成覆盖全病程的治疗网络。 1. 新辅助免疫联合化疗：降期增效的“黄金组合”  新辅助阶段采用“免疫+化疗”方案可显著提升病理缓解率。国内知名医院团队的研究显示，卡瑞利珠单抗联合化疗使局部晚期患者病理完全缓解率（pCR）达37%，主要病理缓解率（MPR）达74%，远超历史数据。2025年ASCO会议公布的派安普利单抗联合AP化疗方案，在HPV阴性局晚期患者中实现92.3%的2年无病生存率（DFS），pCR率达40.4%。这些数据支持新辅助免疫联合化疗作为可手术患者的首选方案。 2. 围手术期免疫时序优化：从“单点突破”到“全程覆盖” 共识推荐局部晚期患者采用“新辅助免疫+免疫联合放（化）疗+辅助免疫”的贯穿式模式。对于高危病理因素（如切缘阳性、淋巴结包膜外侵犯）患者，术后辅助免疫联合放化疗可进一步降低复发风险。NIVOPOSTOP研究证实，纳武利尤单抗辅助治疗使高危患者3年DFS从52.5%提升至63.1%，局部复发率下降显著。 3. 精准筛选与动态监测：破解超进展难题 约12.4%的头颈鳞癌患者接受免疫治疗后可能出现超进展（HPD），表现为肿瘤快速生长、体力状态恶化。研究揭示，HPD与T细胞耗竭、PD-1+Treg细胞扩增、异常炎症反应等机制相关。临床可通过中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）等指标预测风险，NLR>4的患者需谨慎评估免疫治疗获益。 三、未来方向：技术迭代与多学科协同 免疫治疗的深化应用需突破三大瓶颈：   1. 生物标志物开发：除PD-L1表达外，探索ctDNA微小残留病灶监测、TMB（肿瘤突变负荷）等指标，实现更精准的患者分层。   2. 联合方案创新：免疫治疗与靶向药物（如EGFR抑制剂）、放疗、细胞治疗（如CAR-T）的协同机制研究，有望进一步提升疗效。   3. 不良反应管理：建立头颈肿瘤专病免疫相关不良反应（irAE）管理流程，通过多学科协作平衡疗效与安全性。 结语：从生存延长到生命质量提升 免疫治疗正重塑头颈鳞癌的治疗格局。从复发转移阶段的“救命稻草”到局部晚期阶段的“全程守护”，其价值已不仅体现在生存期的数字提升，更在于器官功能保留与生活质量的实质改善。随着KEYNOTE-689等研究推动国际指南更新，以及国产新药的崛起，中国头颈鳞癌患者将迎来更具希望的治疗未来。然而，免疫治疗并非“万能药”，其精准应用需依托MDT团队的深度协作与动态评估，方能在疗效与安全性之间找到最佳平衡点。 文案来源：绍兴市人民医院 肿瘤内科 刘秋霞 主任医师 图片来源：网络 胃癌晚期HER-2一线治疗：现状、进展与挑战 胃癌作为全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，其晚期患者的治疗一直是临床关注的重点。HER-2（人表皮生长因子受体2）阳性胃癌作为胃癌的一个特殊亚型，因其独特的生物学行为和分子特征，在一线治疗中呈现出多样化的策略选择。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的快速发展，HER-2阳性胃癌晚期一线治疗取得了显著进展，但同时也面临着诸多挑战。 一、HER-2阳性胃癌晚期一线治疗的传统方案：曲妥珠单抗联合化疗 自2010年ToGA研究首次证实曲妥珠单抗联合化疗可显著改善HER-2阳性晚期胃癌患者的预后以来，这一方案便成为HER-2阳性晚期胃癌的一线标准治疗。ToGA研究结果显示，曲妥珠单抗联合化疗组的中位总生存期（OS）为13.8个月，较单纯化疗组的11.1个月显著延长，同时客观缓解率（ORR）也从35%提升至47%。这一里程碑式的研究奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性胃癌治疗中的基石地位。 然而，尽管曲妥珠单抗联合化疗显著改善了患者的生存，但仍有相当一部分患者无法从这一方案中获益，且部分患者会出现耐药现象。因此，探索更有效的联合治疗方案成为临床研究的热点。 二、免疫治疗时代的到来：PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗和化疗 随着免疫治疗在肿瘤治疗领域的兴起，PD-1/PD-L1抑制剂逐渐成为HER-2阳性胃癌晚期一线治疗的新选择。KEYNOTE-811研究作为这一领域的标志性研究，评估了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗在HER-2阳性晚期胃癌患者中的疗效和安全性。 该研究结果显示，帕博利珠单抗联合治疗组的中位OS显著优于对照组，达到20.0个月，而对照组仅为16.8个月。在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1的患者中，这一获益更为显著，中位OS分别为20.1个月和15.7个月。此外，帕博利珠单抗联合治疗组的ORR也更高，达到72.6%，而对照组仅为60.1%。这一结果不仅证实了免疫治疗在HER-2阳性胃癌晚期一线治疗中的有效性，也为临床提供了新的治疗选择。 然而，KEYNOTE-811研究的亚组分析也揭示了免疫治疗在HER-2阳性胃癌中的异质性。对于PD-L1 CPS<1的患者，帕博利珠单抗联合治疗并未带来显著的生存获益，甚至在某些情况下可能呈现相反的趋势。这一现象提示，PD-L1表达水平可能是预测免疫治疗响应的重要生物标志物，同时也提示针对PD-L1低表达患者的治疗策略需要进一步探索。 三、新一代ADC药物的崛起：精准靶向与旁观者效应 近年来，新一代抗体偶联药物（ADC）在肿瘤治疗领域取得了显著进展，为HER-2阳性胃癌晚期一线治疗提供了新的选择。ADC药物通过将细胞毒性药物与单克隆抗体偶联，实现了对肿瘤细胞的精准靶向杀伤，同时利用旁观者效应对邻近肿瘤细胞产生杀伤作用，从而扩大了治疗获益人群。 德曲妥珠单抗（T-DXd）作为新一代ADC药物的代表，在HER-2阳性胃癌晚期治疗中展现出了卓越的疗效。DESTINY-Gastric系列研究证实，T-DXd在HER-2阳性胃癌后线治疗中具有显著生存获益，且在中国人群中的疗效与全球数据一致。此外，T-DXd还在一线治疗中进行了探索，结果显示其联合化疗方案可显著提高ORR和中位PFS，为HER-2阳性胃癌晚期一线治疗提供了新的选择。 四、未来展望：精准医疗与个体化治疗 随着对HER-2阳性胃癌分子异质性的深入理解，以及新型药物和治疗方案的不断涌现，未来临床有望为HER-2阳性胃癌患者提供更有效、更个性化的治疗选择。一方面，通过基因检测和生物标志物分析，可以更准确地预测患者的治疗响应，从而制定个体化的治疗方案；另一方面，随着新型ADC药物、双特异性抗体等新型治疗手段的不断研发，HER-2阳性胃癌晚期一线治疗将迎来更多突破。 文案来源：绍兴第二医院 肿瘤内科 徐惠亮 主任医师 图片来源：网络 肺癌晚期气胸的全面处理策略 肺癌晚期患者合并气胸是临床中极具挑战性的危急状况，其处理需兼顾气胸的紧急救治与肺癌原发病的持续控制。气胸作为气体进入胸膜腔引发的积气状态，在肺癌患者中发生率显著升高，这与肿瘤侵蚀胸膜、病灶坏死形成空洞破裂、治疗相关肺损伤等因素密切相关。以下从气胸的评估、紧急处理、原发病管理、特殊人群关注及预防措施五个维度，系统阐述肺癌晚期气胸的规范化处理流程。 一、精准评估：明确气胸类型与严重程度 1. 气胸类型鉴别 通过胸部X线或CT检查明确气胸类型是制定治疗方案的基础： - 闭合性气胸：胸壁无开放性伤口，气体局限于胸膜腔内，肺压缩程度较轻时患者可能仅表现为轻度胸痛或呼吸困难。 - 开放性气胸：胸壁存在与胸腔相通的伤口，空气可自由进出胸膜腔，患者常出现呼吸急促、发绀等低氧血症表现。 - 张力性气胸：裂口形成单向活瓣，气体仅能进入胸膜腔而无法排出，导致胸腔内压力持续升高，患者可迅速出现严重呼吸困难、意识障碍甚至休克，需紧急处理。 2. 肺压缩程度评估 根据影像学检查量化肺压缩比例： - 肺压缩<20%：若患者症状轻微（如仅轻度胸痛或活动后气短），可优先选择保守治疗。 - 肺压缩≥20%：或患者存在明显呼吸困难、血氧饱和度<90%时，需立即启动排气治疗。 二、紧急处理：分层干预缓解症状 1. 保守治疗（肺压缩<20%且症状轻） - 绝对卧床休息：减少活动以降低肺活动度，促进气体吸收。研究显示，小量气胸在安静状态下1-2周内可自行吸收，但肺癌患者因肺功能受损，吸收时间可能延长。 - 吸氧支持：通过鼻导管或面罩给予低流量吸氧（1-2L/min），提高血氧饱和度，减轻低氧血症对重要脏器的损伤。 - 密切监测：每2-4小时记录呼吸频率、心率、血氧饱和度及胸痛程度，若症状加重或肺压缩比例增加，需及时调整治疗方案。 2. 排气治疗（肺压缩≥20%或症状重） - 胸腔穿刺抽气：适用于闭合性气胸且心肺功能稳定的患者。操作时需严格无菌，穿刺点选择锁骨中线第2肋间或腋前线第4-5肋间，首次抽气量不超过1000ml，以避免肺复张性肺水肿。 - 胸腔闭式引流：为中大量气胸、开放性气胸及张力性气胸的首选方法。通过置入胸腔引流管连接水封瓶，持续排出气体并观察引流液性质。需注意固定引流管防止脱落，每日记录引流量及性状，若引流液呈血性或引流量突然增加，需警惕肿瘤侵犯血管导致出血。 3. 特殊情况处理 - 张力性气胸：立即于锁骨中线第2肋间穿刺排气，缓解胸腔高压，随后置入胸腔闭式引流管。 - 血气胸：若胸腔引流液呈鲜红色且每小时引流量>200ml，需紧急手术止血。 三、原发病管理：多模态治疗控制肺癌进展 1. 化疗 对于非小细胞肺癌患者，若体能状态评分（PS）≤2，可选用含铂双药化疗方案（如顺铂+培美曲塞）。化疗期间需密切监测肝肾功能及血常规，若出现骨髓抑制（如白细胞<3.0×10⁹/L）需暂停化疗并给予升白治疗。 2. 靶向治疗 对于存在EGFR突变、ALK融合等驱动基因的患者，靶向药物（如奥希替尼、克唑替尼）可显著延长生存期。需定期监测药物不良反应，如EGFR-TKI相关皮疹、腹泻及间质性肺炎。 3. 放疗 对于局部病灶压迫导致的气胸或骨转移引起的疼痛，可考虑立体定向放疗（SBRT）或姑息性放疗。放疗期间需保护正常组织，避免放射性肺炎等并发症。 四、特殊人群关注：个体化调整治疗方案 1. 老年患者 合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）等基础疾病时，排气治疗需更谨慎。胸腔穿刺时选择细针（如22G），减少肺损伤风险；胸腔闭式引流后需加强呼吸道管理，预防肺部感染。 2. 女性患者 操作时注意保护隐私，避免穿刺点选择过于暴露。对于年轻女性患者，需关注化疗导致的卵巢功能抑制，必要时给予激素替代治疗。 3. 凝血功能障碍患者 操作前需评估凝血功能（如INR、血小板计数），若INR>1.5或血小板<50×10⁹/L，需纠正后再行穿刺或引流。操作后需加压包扎穿刺点，观察有无出血倾向。 五、预防措施：降低气胸复发风险 1. 避免诱因 指导患者避免剧烈咳嗽、用力排便、提重物等增加胸腔压力的动作。对于便秘患者，给予缓泻剂（如乳果糖）保持大便通畅。 2. 营养支持 给予高蛋白、高热量饮食（如鸡蛋、鱼肉、蛋白粉），增强机体抵抗力。对于吞咽困难患者，可考虑鼻饲或肠外营养。 3. 定期随访 每1-2周复查胸部X线或CT，评估气胸吸收情况及肺癌进展。若出现新发胸痛、呼吸困难等症状，需立即就医。 结语 肺癌晚期气胸的处理需以“快速缓解症状、控制原发病、预防复发”为核心，通过精准评估、分层干预、多模态治疗及个体化调整，最大限度改善患者生存质量。临床实践中需密切关注患者病情变化，及时调整治疗方案，以应对这一复杂临床挑战。 文案来源：绍兴第二医院 放疗科 林德荣 主任医师 图片来源：网络 子宫内膜癌晚期一线最新治疗指南更新 子宫内膜癌作为女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其晚期治疗一直是临床关注的重点。随着医学研究的深入和临床实践的积累，子宫内膜癌晚期一线治疗指南在2025年迎来了重要更新，为患者提供了更为精准、有效的治疗策略。 一、病理分类与分期更新 2025年最新指南对子宫内膜癌的病理分类和分期进行了重要更新。在病理分类方面，指南引入了WHO 2020病理分类和FIGO 2023病理分期标准。其中，FIGO（2023）将子宫内膜样癌G1-2分类为非侵袭性病理类型，而将子宫内膜样癌G3和Ⅱ型内膜癌分类为侵袭性病理类型。这一分类有助于更准确地评估患者的预后，并制定相应的治疗方案。 在分期方面，指南强调了广泛淋巴血管浸润（LVSI）和淋巴结转移状态对病情进展及预后的影响。LVSI被定义为在至少一张H&E切片上有≥5个有LVSI的脉管，这一标准有助于更准确地判断肿瘤的侵袭性。同时，淋巴结转移状态也被细分为宏转移（≥2mm）、微转移（>0.2~2mm和/或>200细胞）和孤立肿瘤细胞（ITC，≤0.2mm和≤200细胞），其中宏转移预后最差，而ITC对肿瘤的预后价值尚不清楚。 二、分子分型与个体化治疗 随着精准医疗时代的到来，分子分型在子宫内膜癌治疗中的地位日益凸显。最新指南建议对所有子宫内膜癌患者进行分子分型检测，包括检测POLE基因突变、错配修复状态（MMR/MSI）、p53蛋白表达等。这些分子标志物不仅有助于评估患者的预后，还能指导个体化治疗方案的制定。 例如，对于POLE超突变型患者，由于其预后良好，治疗策略可能相对保守；而对于高拷贝型患者，由于其预后较差，可能需要更为积极的治疗方案。此外，对于MMRd/MSI-H型患者，免疫治疗可能是一个有效的选择；而对于p53突变型患者，PARP抑制剂联合免疫治疗可能带来显著的生存获益。 三、免疫治疗与靶向治疗的新进展 免疫治疗和靶向治疗在子宫内膜癌晚期一线治疗中取得了重要突破。最新指南推荐了多种免疫治疗药物和靶向治疗药物，为患者提供了更多的治疗选择。 在免疫治疗方面，帕博利珠单抗、多塔利单抗等免疫检查点抑制剂已被证明对MSI-H/dMMR型晚期子宫内膜癌患者具有显著疗效。这些药物通过阻断PD-1/PD-L1通路，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，从而延长患者的生存期。此外，度伐利尤单抗联合奥拉帕利等免疫联合靶向治疗方案也在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，为晚期子宫内膜癌患者提供了新的治疗选择。 在靶向治疗方面，ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性晚期子宫内膜癌患者中表现出色。一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究显示，T-DXd对HER2表达（IHC 3+/2+）的局部晚期或转移性实体瘤具有显著疗效，其中在IHC 3+表达的EC患者中，客观缓解率（ORR）高达84.6%。此外，拉罗替尼或恩曲替尼等NTRK基因融合抑制剂也对特定基因突变型患者具有显著疗效。 四、综合治疗策略与全程管理 最新指南强调了综合治疗策略在子宫内膜癌晚期一线治疗中的重要性。综合治疗包括手术、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗等多种手段的综合应用，旨在提高患者的生存率和生活质量。 对于适合手术的患者，全子宫及双附件切除术仍是基础术式，必要时需扩大切除范围并联合盆腔淋巴结清扫。术后可根据患者的病理类型和分子分型制定个体化的辅助治疗方案，如化疗、放疗或免疫治疗等。 对于无法手术或术后辅助治疗的患者，体外放疗联合腔内照射可控制局部病灶进展。同时，化疗、免疫治疗和靶向治疗等全身治疗方案也可根据患者的具体情况进行选择和应用。 此外，最新指南还强调了全程管理的重要性。全程管理包括定期复查肿瘤标志物和影像学评估疗效、及时调整治疗方案、提供心理支持和营养指导等。通过全程管理，可以确保患者得到持续、有效的治疗，提高患者的生存率和生活质量。 文案来源：浙江大学医学院附属邵逸夫医院 肿瘤内科 生金 副主任医师 图片来源：网络 肠癌的ADC治疗：精准医疗时代的创新突破 在恶性肿瘤治疗领域，结直肠癌（CRC）始终占据重要地位。作为全球发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，传统治疗手段如手术、化疗和单一靶点靶向治疗虽取得一定进展，但肿瘤异质性、耐药性及治疗副作用等问题仍限制着疗效提升。近年来，抗体偶联药物（ADC）凭借其"精准爆破"的独特机制，为肠癌治疗开辟了全新路径，成为肿瘤精准医疗的重要突破口。 一、ADC技术原理：三重结构铸就"生物导弹" ADC药物由单克隆抗体、细胞毒性载荷（payload）和连接子三部分构成，其核心设计理念在于通过抗体特异性识别肿瘤细胞表面抗原，将高毒性药物精准递送至肿瘤微环境，实现"精准打击"。以肠癌治疗为例，ADC药物通过静脉注射进入人体后，抗体如同"导航系统"锁定肿瘤细胞表面特定抗原，触发细胞内吞机制将整个ADC包裹进入癌细胞内部。在溶酶体酸性环境或酶解作用下，连接子断裂释放出高效细胞毒药物，通过破坏DNA结构或微管系统诱导肿瘤细胞凋亡。部分毒素还可穿透细胞膜杀伤邻近癌细胞，形成"旁观者效应"，这对清除异质性肿瘤细胞至关重要。 二、肠癌ADC治疗靶点：从单一到双靶的突破性进展 1. HER2靶点：临床验证的成熟方向 HER2作为原癌基因，在5%-8%的肠癌患者中呈现过表达或扩增，与肿瘤侵袭性、复发转移及预后不良密切相关。针对HER2的ADC药物研发已取得显著进展： - 维迪西妥单抗（RC48）：中国首款自主研发的HER2靶向ADC，通过微管抑制剂MMAE精准杀伤肿瘤细胞。在晚期肠癌治疗中，RC48联合布拉格治疗（放疗+PD-1抑制剂+GM-CSF+IL-2）的3.0方案，成功挽救DS8201治疗失败的HER2阳性患者，实现病灶缩小及肿瘤标志物显著下降。 - SHR-A1811：我国知名药业研发的HER2 ADC，在3期临床研究中对比曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102），显著延长经奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败患者的无进展生存期（PFS）。其国际多中心1期研究显示，在HER2表达或突变实体瘤中客观缓解率（ORR）达53.6%，6个月PFS率73.4%。 2. 双靶点ADC：突破传统治疗瓶颈 针对肠癌肿瘤细胞异质性强、单一靶点易产生耐药性的问题，双特异性ADC成为研发热点。2025年最新突破性成果聚焦于同时靶向pCAD（P-钙粘蛋白）和CDH17（肝肠钙粘蛋白）的双靶点ADC： - 靶点生物学特性：pCAD与肿瘤侵袭转移密切相关，通过调控细胞骨架重组促进上皮-间质转化（EMT）；CDH17则通过激活整合素信号通路促进细胞增殖并抑制凋亡。二者在肠癌中高频共表达，而在正常组织中极少同时出现，为双靶点设计提供了理想靶标。 - 亲和力驱动筛选技术：研究团队通过构建24种抗CDH17单克隆抗体，筛选出双价抗体与抗原结合能力最强的候选者；同时对pCAD抗体臂进行丙氨酸扫描突变，优化其对双阳性肿瘤细胞的选择性。最终研发的双特异性抗体对单抗原亲和力较低，但对双抗原阳性细胞亲和力显著增强，实现精准识别。 - 临床前数据：动物模型显示，该双靶点ADC可特异性杀伤双抗原表达肿瘤细胞，对单抗原表达组织无显著影响，显著提升治疗特异性与安全性。 三、ADC治疗优势：增效减毒重塑治疗格局 1. 精准靶向，减少正常组织损伤 传统化疗药物通过血液循环无差别杀伤快速分裂细胞，导致脱发、骨髓抑制等严重副作用。ADC药物通过抗体引导，将细胞毒药物精准递送至肿瘤部位，使血液中游离毒素浓度降低，显著减少对正常组织的损害。例如，恩美曲妥珠单抗治疗乳腺癌时，心脏毒性显著低于传统化疗。 2. 高效载荷，克服耐药性 ADC携带的细胞毒药物效力可达传统化疗药的100-1000倍，且通过旁观者效应可清除邻近耐药细胞。在肠癌治疗中，CX-2051作为EpCAM靶向ADC，在重度预处理的晚期患者中显示出28%的ORR和94%的疾病控制率（DCR），最高剂量组ORR达43%，中位PFS 5.8个月，且未报告4级或5级治疗相关不良反应（TRAEs）。 四、挑战与未来方向 尽管ADC治疗在肠癌领域展现出巨大潜力，但仍面临连接子稳定性、毒素耐药性及生产成本等挑战。未来研发将聚焦于： - 多靶点ADC开发：通过同时靶向多个肿瘤相关抗原，进一步提高治疗精准度； - 新型毒素与连接子技术：开发可裂解连接子及新型毒素（如DNA损伤剂、免疫调节剂），增强疗效并降低毒性； - 联合治疗策略：ADC与免疫治疗、放疗或靶向治疗联用。 ADC治疗正以"精准制导"的优势重塑肠癌治疗格局。随着双靶点ADC、新型毒素及联合治疗策略的持续突破，这一"生物导弹"有望为更多肠癌患者带来长期生存希望，推动肿瘤治疗向更加精准、高效的方向迈进。 文案来源：浙江省人民医院 肿瘤内科 高亮 副主任医师 图片来源：网络