This clinical trial tests how well entrectinib works to treat patients less than 3 years of age with NTRK 1/2/3 or ROS1 fused, high grade glioma or other central nervous system (CNS) tumors.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

St. Jude Children's Research Hospital, Inc.

[+1]

NCT05770544 / Recruiting临床2/3期IIT

DETERMINE (Determining Extended Therapeutic Indications for Existing Drugs in Rare Molecularly Defined Indications Using a National Evaluation Platform Trial): An Umbrella-Basket Platform Trial to Evaluate the Efficacy of Targeted Therapies in Rare Adult, Paediatric and Teenage/Young Adult (TYA) Cancers With Actionable Genomic Alterations, Including Common Cancers With Rare Actionable Alterations. Treatment Arm 03: Entrectinib in Adult, Teenage/Young Adults and Paediatric Patients With ROS1 Gene Fusion-positive Cancers.

This clinical trial is looking at a drug called entrectinib. Entrectinib is approved as standard of care treatment for adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) which have a particular molecular alteration called ROS1-positive, and patients 12 years of age or older with solid tumours which have another type of change in the cancer cells. This means it has gone through clinical trials and been approved by the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in the UK.
Investigators now wish to find out if it will be useful in treating patients with other cancer types which have the same molecular alteration (ROS1-positive). If the results are positive, the study team will work with the NHS and the Cancer Drugs Fund to see if these drugs can be routinely accessed for patients in the future.
This trial is part of a trial programme called DETERMINE. The programme will also look at other anti-cancer drugs in the same way, through matching the drug to rare cancer types or ones with specific mutations.

开始日期2024-06-01

申办/合作机构

Cancer Research UK

[+4]

NCT06145308 / Recruiting临床2期IIT

Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences/National Cancer Center of China

Patients with salivary gland carcinoma were divided into groups according to HER2, NTRK, AR, TROP-2, etc. Patients in different groups were given precision targeted therapy or chemotherapy to evaluate the efficacy (ORR rate, etc.) and safety of precision neoadjuvant or conversion therapy.

开始日期2024-05-01

申办/合作机构

北京大学口腔医学院

100 项与恩曲替尼相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与恩曲替尼相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与恩曲替尼相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

409

项与恩曲替尼相关的文献（医药）

2024-12-01·CURRENT PROBLEMS IN CANCER

ROS1-rearranged non-small cell lung cancer: Understanding biology and optimizing management in the era of new approvals

Review

作者: Myall, Nathaniel J ; Das, Millie

Rearrangements involving the ROS1 gene are infrequent in non-small cell lung cancer (NSCLC) but represent an important targetable driver alteration. Occurring most commonly in patients with adenocarcinoma who have a light or never smoking history, ROS1 rearrangements can be identified by either fluorescence in-situ hybridization (FISH) or next-generation sequencing techniques. Multiple tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are now available for the effective treatment of ROS1-rearranged NSCLC in the metastatic setting including crizotinib, entrectinib, and repotrectinib as first-line therapy options. In addition, newer targeted therapies with increased selectivity for ROS1 over other targets are also emerging. As treatment of the disease continues to evolve, understanding the clinical course of patients with ROS1-rearranged NSCLC as well as the data supporting the latest therapy options is key to timely, effective, and longitudinal care.

2024-12-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Gene-expression profile analysis to disclose diagnostics and therapeutics biomarkers for thyroid carcinoma

Article

作者: Ahmmed, Reaz ; Reza, Md. Selim ; Ajadee, Alvira ; Ali, Md. Ahad ; Reza, Md Selim ; Mollah, Md Manir Hossain ; Islam, Md. Saiful ; Mollah, Md. Manir Hossain ; Mahmud, Sabkat ; Ali, Md Ahad ; Mollah, Md. Nurul Haque ; Mollah, Md Nurul Haque ; Hossen, Md. Bayazid ; Hossen, Md Bayazid ; Islam, Md Saiful

The most frequent endocrine cancer of the head and neck is thyroid carcinoma (THCA). Although there is increasing evidence linking THCA to genetic alterations, the exact molecular mechanism behind this relationship is not yet completely known to the researchers. There is still much to learn about THCA's molecular roots and genetic biomarkers. Though drug therapies are the best choice after metastasis, unfortunately, the majority of the patients progressively develop resistance against the therapeutic drugs after receiving them for a few years. Therefore, multi-targeted different variants of therapeutic drugs may be essential for effective treatment against THCA. To understand molecular mechanisms of THCA development and progression and explore multi-targeted different variants of therapeutic drugs, we detected 80 common differentially expressed genes (cDEGs) between THCA and non-THCA samples from six microarray gene expression datasets using the statistical LIMMA approach. Through protein-protein interaction (PPI) network analysis, we identified the top-ranked eight differentially expressed genes (TIMP1, FN1, THBS1, RUNX2, SHANK2, TOP2A, LRP2, and ACTN1) as the THCA-causing key genes (KGs), where 6 KGs (TIMP1, TOP2A, FN1, ACTN1, RUNX2, THBS1) are upregulated and 2 KGs (LRP2, SHANK2) are downregulated. The expression pattern analysis of KGs with the independent TCGA database by Box plots also confirmed their upregulated and downregulated patterns. The expression analysis of KGs in different stages of THCA development indicated that these KGs might be utilized as early diagnostic and prognostic biomarkers. The pan-cancer analysis of KGs indicated a substantial correlation of KGs with multiple cancers, including THCA. Some transcription factors (TFs) and microRNAs were detected as the key transcriptional and post-transcriptional regulators of KGs using gene regulatory network (GRN) analysis. The enrichment analysis of the cDEGs revealed several key molecular functions, biological processes, cellular components, and pathways significantly associated with THCA. These findings highlight critical mechanisms influenced by the identified key genes (KGs), providing deeper insight into their roles in THCA development. Then we detected 6 repurposable drug molecules (Entrectinib, Imatinib, Ponatinib, Sorafenib, Retevmo, and Pazopanib) by molecular docking with KGs-mediated receptor proteins, ADME/T analysis, and cross-validation with the independent receptors. Therefore, these findings might be useful resources for wet lab researchers and clinicians to consider an effective treatment strategy against THCA.

2024-11-01·CNS DRUGS

Current Landscape of NTRK Inhibition for Pediatric CNS Tumors

Review

作者: Robinson, Giles W. ; Robinson, Giles W ; Mikkelsen, Margit ; Moreira, Daniel C ; Moreira, Daniel C.

Over the last decade, as molecular platforms have permitted the characterization of the genomic landscape of pediatric central nervous system (CNS) tumors, pediatric neuro-oncology has dramatically transformed. NTRK fusions are oncogenic driver alterations that have been found in a multitude of tumor types, including pediatric CNS tumors. In recent years, NTRK inhibitors have emerged as a promising class of targeted therapies for pediatric CNS tumors with NTRK gene fusions. The use of larotrectinib and entrectinib in the relapsed setting for pediatric CNS tumors has resulted in rapid and robust responses in an important fraction of patients. These agents are well tolerated, although close to 20% of patients have spontaneous bone fractures. Given the existing data for patients with relapsed disease, clinical trials using NTRK inhibitors in the upfront setting is the next natural progression of efficacy testing and many are currently underway. There are still several challenges that need to be addressed to optimize the use of NTRK inhibitors and identify the patients with NTRK fusion-positive CNS tumors who are most likely to benefit from them. As these agents are more broadly used, resistance will become a more pervasive issue and strategies will need to be determined for this scenario. This article summarizes the current status of NTRK inhibitors for pediatric CNS tumors and discusses the opportunities and challenges of their expanding use in the future.

208

项与恩曲替尼相关的新闻（医药）

2024-11-01

·药智网

2024医保谈判收官，创新药企的最关键一年

2024年医保谈判，比往年提前了一点，赶在了最冷的时节到来之前。全国人大会议中心的门口反而没有像往年那样人头攒动。场外陪同的企业人士格外的少，谈判代表进场后，他们站在商务车附近，分散在全国人大中心街道上和附近的胡同里，随时准备接应从会场出来的谈判代表。今年谈判代表依然三缄其口，从现场出来后三两步走到车上，扬长而去。除了谈判企业，还有前来了解风向的其他投资方和企业方人士。一位药企人士在场外驻足一会，本想跟同行聊一聊，但来的时间不巧，没遇到熟人。他今年没参与谈判，是为了明年做准备，“今年预示明年，如果今年严峻，明年只会更严峻。” 01 没有灵魂砍价，但依然艰巨的谈判从谈判企业来看，第一天谈判品种主要是代谢、心血管、镇痛等，第二天主要是降糖药和肿瘤药，第三天以肿瘤药和中药为主，最后一天多为非独家竞价品种。从场外很难看出总体风向，无法用温和或者严峻的词汇一概而论，所有情况都因品种而论。 PD-1格局或许有变，目录外的PD-1中，誉衡生物的赛帕利单抗、正大天晴/康方生物的派安普利单抗去年放弃谈判资格，今年是首次参与。恒瑞、君实和百济神州也要进行新增适应症谈判。糖尿病药物和肺癌药物依然竞争激烈。糖尿病药物品种多，专家过评率较高，主打一个混战。今年诺和诺德公司的依柯胰岛素周制剂，海思科的DPP-4抑制剂考格列汀片，信立泰的DPP-4抑制剂福格列汀、恒瑞的（SGLT2）抑制剂脯氨酸加格列净片、复方制剂恒格列净二甲双胍缓释片、武汉久安药物研究院的盐酸二甲双胍缓释片均前来谈判。肺癌领域按照靶点分成不同赛场。三代EGFR迎来新的搅局者，今年上市的圣和药业的瑞厄替尼片、倍而达的瑞齐替尼现身。MET抑制剂中三个特泊替尼（默克）、卡马替尼（诺华）、伯瑞替尼（鞍石生物）都出现在初审名单中。ROS1抑制剂方面，今年获批的瑞普替尼（再鼎医药）、安奈克替尼（正大天晴）在初审名单中，即将冲击两款进口药克唑替尼（辉瑞）、恩曲替尼（罗氏）的市场地位。大多数领域内资和外资已经在正面交锋，自免领域目前还是外资的主场，涉及的自免药物包括赛诺菲的度普利尤单抗、GSK的IL-5生物制剂美泊利珠单抗、诺华的司库奇尤单抗、辉瑞的JAK抑制剂阿布昔替尼。有的品种谈判时间不到半小时，康方生物的两款双抗产品和阿斯利康的DS-8201都在第二天上午进行谈判，他们结束得尤其的晚，康方生物董事长夏瑜下午一点才走出会场，比她更晚的还有阿斯利康中国区副总裁黄彬。一周前的预谈判会有更多拉锯。在专家评审阶段结束后，国家医保局会通过申报系统向相关企业反馈评审结果，包括经专家评审确定的谈判/竞价参照药品、谈判主规格和医保支付范围等内容。在预谈判阶段，药企可以了解到参照药品的选择。如果对参照药品的选择不满意，还有机会进行申诉的。药企对正式谈判的预期反而是比较明确的。但偶尔会出现意外插曲，现场因素也有可能对结果产生影响。一位企业代表听说同品种竞品已经完成续约，顿时紧张起来，该竞品是他们的参照药品，他担心竞品再次降价后，压缩了自己谈判的空间。不管客观情况如此，药企的主要任务就是证明自己值得被最大的支付方医保买单。业内人士对于谈判产品的最终成功率倒是有比较乐观的期待。“经过多年的谈判经验后，谈判双方更有默契，对于降价幅度、信封底价也有把握。” 值得关注的是，今年很少看到对灵魂砍价的宣传，在国家医保局官方公众号的评论区，精选留言中许多关于对创新药进医保的呼声。图片来源：深蓝观 02 什么是有价值的创新？今年医保谈判的特点之一，在于谈判品种较少，前期评审时的过评率较低。2023年国家医保谈判，121个品种谈判成功；而今年，通过形式审查的目录外药品249种，最终参加谈判或竞价的只有117种。一名医保研究者说到：“国谈现在主要是医保资金池子有限。降幅和通过率也都降低了不少。”根据医保局在谈判开始前发布的一系列文件，本次国谈以“加快创新药的临床应用”为重点，将主要关注创新护城河高的产品，对于普通品种的药物较往年而言筛选更严格。业内流传，今年医保局的一个重要任务是：支持创新药。国家医保局已经建立起一套在流程上科学、系统的医保准入程序，包括准备阶段、申报阶段、专家评审、谈判/竞价与结果公布，其中专家评审是实现“价值定价”的核心，包含综合评审与药品价格测算两大关键价值评估环节。从去年开始,医保部门在药物评审中新引入了药品分类方法,基于临床价值分为突破性疗法、改良型新药、药效相当、不及性药物4种。不及性药物指的是那些疗效不显著优于现有药物、毒副作用不更低、患者依从性不更佳的药物，这类药品在医保评审中不被视为优先考虑的对象。医保局格外强调对创新药的鼓励，但对于创新药的分类和出价，药企或许会有不同意见。这一偏差体现在医保局对参照药品的选择上，比如用一代药作为二代药的参照，用不同适应症的同类药作为参照。药企如果不满意参照药品的选择，可以进行申诉，但有说服力的理由不应该只是技术的迭代，而是真正的临床价值。从这个角度来看，今年有很多有讨论空间的品种。比如恒瑞的复方制剂恒格列净二甲双胍缓释片，是首个SGLT2抑制剂联合二甲双胍的固定复方缓释制剂，在疗效上提供了血糖控制和额外的心血管保护效果，最终能在价格上可能高于普通二甲双胍。康方的两款PD-1双抗，是相对于PD-1单抗的升级。目前医保目录内的四款PD-1单抗年治疗费用已经很低，按照用药时间12个月测算，恒瑞医药卡瑞利珠单抗年治疗费用约4.6万元、百济神州替雷利珠单抗年治疗费用约4.5万元、君实生物特瑞普利单抗年治疗费用约4.4万元. 康方生物在谈判前将卡度尼利单价从13220元/125mg/瓶降至6166元/125mg/瓶，降幅为53.4%，年治疗费用控制在20万元以下。依沃西单抗保持49.7万的年治疗费用。 HER2 ADC方面，阿斯利康的三代ADC德曲妥珠单抗的HER2阳性乳腺癌二线治疗、HER2低表达乳腺癌二线预计本次谈判，由之前的8860元/支降为6912元/支，并同步取消慈善赠药，年治疗费用依然在30万以上。其参照药是同为HER-2靶点的ADC药物注射用恩美曲单抗，罗氏的二代ADC恩美曲妥珠单抗目前共获批HER2阳性乳腺癌二线和辅助治疗2个适应症，已在医保目录中，预计今年到期续约。恩美曲妥珠单抗年用药费用为13.44万元，两者中间还有十多万的价格gap。医保局对这些升级换代药物的价值评定，要等到谈判结果出来之后才能揭晓。 03 最关键的一年从2015年开始，中国创新药行业经历了10年的研发阶段，现在正迎来自主创新药的收获阶段，走完第一个产业周期。药企到了关键时期，如果销售额无法覆盖研发投入，看不到商业化的希望，药企会早早将临床早期的管线以几千万美元的首付款授权给海外药企。近两年，海外BD“不得已的活跃”，成为药企的生存手段。能BD出海的管线，一定是存在国际竞争力的。这些管线在临床早期就被海外药企锁定，可能会减少国内企业从这些研发投入中获得的回报。由此会给整个产业链带来一个难题：前期投入的社会融资、政府引导基金、政府补贴就会代为补偿。这样损失的不仅是在第一个产业周期的投入，还有对下一个产业周期的预期。近几年里，今年尤为关键。从营收环境来看，今年转好希望有限。根据各企业中报，2024年上半年，医药板块的营业收入为1.3万亿元，较去年同期略有下降，降幅为0.44%。从投资规模来看，上半年医疗健康领域一级市场共发生630起投融资事件，同比下降27.8%，融资金额总计421.6亿人民币，同比下降1.1%。在生物制药融资寒冬之际，如果中国生物技术公司因为资金不足，将有潜力的药物授权给跨国药企来继续开发，那么这些药物最终由跨国公司上市，这会使医保谈判更难，因为跨国公司对药品价格的要求通常更高。在外界环境掣肘的条件下，此次产品是否能够进入医保目录，将影响着药企在未来一段时间的走向。但上述医保研究者也提到，这种“指望”本身是不平衡、不健康的，尤其在定价方面，医保方和企业方的逻辑是不同的。 “从研发，立项，临床，投资融资，等等环节，把创新药的未来市场预期和企业估值拉到一个脱离市场的水平。然后遇到了一个目前筹资只有一年3万亿左右不到的医保，中国药品行业市场营销就是不到一万亿的市场规模。之前有个专家做过统计，医保基金3万亿，换算成美元，仅仅跟全球最大的两家药企年营收持平。”上述研究者分析到。” 在我国医疗支付端结构以单一的医保基金支付为主的现状下，医保基金任务艰巨。在这种情况下，想要把投资方、产品方、支付方的期待拉平，一方面要对医保基金进行结构性调整。数据显示，2022年，医保对新药的支出从2019年的59.49亿元增长到481.89亿元，增长了7.1倍。浙商证券计算，2022年创新药占医保基金比例仅为1.96%。1.96%的占比说明医保基金对创新药支付的提升空间仍然很大，应该是医药板块少有的医保支出金额具有较大上行空间的行业（2017年美国医药市场创新药占比77%，中国创新药占比仍较低）。腾笼换鸟，涉及利益博弈，需要魄力和时间。另一方面要依靠市场上更多参与方的加入和稀释。这也是国家医保部门在谈判之外正在积极谋划的事务——构建多层次的保障体系。近期，上海医保局率先开始了多元支付的试点行动，参与方包括两家商保公司，12家公立医院，以及上海医保局、上海金融监管局、上海保交所等官方部门。患者在就诊后，可以即时享受“商保+医保”的一次性结算。同时，今年9月，国务院印发《关于加强监管防范风险推动保险业高质量发展的若干意见》，其中提到：推动商业健康保险与健康管理深度融合。鼓励面向老年人、慢病患者等群体提供保险产品。 “医保是保基本的前提下支持创新。其他资本可以在鼓励创新前提下兼顾基本。”上述医保研究者说到。在他看来，无论每年的谈判降幅如何浮动，最终落入的价格区间必定是在医保视野下的合理价格，为基本保障的目的而设置，只能兼顾鼓励创新。因此，讨论降幅变化的意义不大，只有将以鼓励创新为主要目的的市场化支付逻辑重新整合，中国创新药企业才能真正找到一条长久稳定的道路。来源 | 深蓝观（药智网获取授权转载）撰稿 | 吴妮李昀责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

2024-10-25

·精准药物

胶质瘤NCCN指南更新及分子标志物相关靶免药物总结

导语在过去20多年，胶质瘤治疗领域的突破性进展寥寥无几。然而，今年似乎按了加速器，先后有3款药物：Tovorafenib、伯瑞替尼、Vorasidenib，获得突破性成功，成为对应靶点在胶质瘤中的首款获批药物。这些新药的获批共同开启了脑胶质瘤精准诊疗的新篇章。Vorasidenib也于9月30日纳入NCCN指南。本期就指南更新内容进行介绍，同时对胶质瘤分子标志物相关的靶免药物进行汇总分享，以便读者全面了解。一、NCCN指南更新 2024年8月6日，FDA批准Vorasidenib用于治疗手术后（包括活检、次全切或全切）携带IDH1/2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的12岁及以上患者。2024年9月30日，中枢神经系统癌症NCCN指南从2024V2版更新升级为2024V3版，纳入Vorasidenib并扩大其适应症范围，具体更新内容如下：在GLIO-A 2/9和GLIO-A 4/9页面中的以下4个临床场景中添加靶向IDH1或IDH2突变的Vorasidenib作为治疗选择： 01 作为手术/活检后的辅助治疗方案，用于RT和化疗不是首选、WHO2级、KPS≥60的患者： ►少突胶质细胞瘤（1类），首选 ►IDH突变的星形细胞瘤（1类），首选 ►注脚修改：Vorasidenib是IDH1和IDH2突变的双重抑制剂。在一项Vorasidenib对比安慰剂的3期研究中（Mellinghoff IK, et al.N Engl J Med 2023;389:589-601），在病灶残留或复发的2级IDH突变胶质瘤患者（手术后且未接受治疗）中，与安慰剂相比，Vorasidenib改善了中位PFS（27.7个月vs 11.1个月）。虽然Vorasidenib的FDA批准程序仍在进行中，但符合条件的新诊断的WHO2级疾病患者可以通过扩大准入计划（NCT05592743）获得Vorasidenib。同样适用于GLIO-2A、GLIO-4A页面的脚注k。 02 作为辅助治疗方案，用于KPS <60、WHO2级的患者 ►少突胶质细胞瘤（2A类），在某些情况下适用 ►IDH突变星形细胞瘤（2A类），在某些情况下适用 03 作为RT+化疗后复发或进展性疾病的治疗方案，用于WHO2级、KPS≥60的患者 ►少突胶质细胞瘤（2A类），首选 ►IDH突变星形细胞瘤（2A类），首选 04 作为复发或进展性疾病的治疗方案，用于KPS ≥60的患者 ►少突胶质细胞瘤，WHO3级（2B类），首选 ►IDH突变型星形细胞瘤，WHO3级或4级（2B类），首选 ▼IDH突变、1p19q共缺失的少突胶质细胞瘤：系统治疗方案选择 ▼IDH突变的星形细胞瘤：系统治疗方案选择二、胶质瘤分子标志物相关的靶免药物汇总 2.1 获批或指南推荐检测的分子标志物及其药物 1 靶向药物分子标志物：IDH1/2 异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中的一种关键性限速酶，包括IDH1、IDH2和IDH3这3种异构酶，其功能是催化异柠檬酸生成α-酮戊二酸（α-KG）。IDH的特定突变会导致α-KG的代谢异常，D-2-羟戊二酸（D-2-HG）高浓度积累，引起基因的表观修饰异常和氧化还原失衡。超过90%的IDH基因突变为IDH1 R132 突变（常见R132H突变），其余为IDH2 R172突变。 ▼胶质瘤中IDH突变频率、突变类型及其占比 Vorasidenib Vorasidenib（AG-881）是首个获批应用于胶质瘤中的IDH抑制剂。其获批基于INDIGO临床试验（NCT04164901），该试验是一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了Vorasidenib与安慰剂在仅接受过手术治疗的IDH1或IDH2突变的2级胶质瘤（少突胶质瘤、星形细胞瘤）残余或复发性患者中的疗效。试验数据显示，Vorasidenib的客观缓解率（ORR）为18%，包括1例部分缓解（PR）和3例轻微缓解（MR）。使用该药物观察到的无强化低级别胶质瘤患者的中位无瘤生存期为36.8个月（95%CI：11.2-40.8个月），强化胶质瘤患者的中位无瘤生存期为3.6个月（95%CI：1.8-6.5个月）。此外，在多名患者中观察到持续的肿瘤缩小。研究结论指出：在2级IDH突变胶质瘤患者中，Vorasidenib显著提高了无进展生存期，并延迟了下一次干预的时间。艾伏尼布艾伏尼布是首个获指南推荐应用于胶质瘤的IDH1抑制剂。该推荐基于以下研究结果：在66例晚期胶质瘤患者中，艾伏尼布耐受性良好，无剂量限制性毒性报道。未达到最大耐受剂量；扩大队列选择500毫克，每天一次。≥ 3 级不良事件发生率为19.7%；3% （n= 2）被认为与治疗有关。非增强型胶质瘤患者（n = 35），客观缓解率为2.9%，部分缓解1例。35例非增强型胶质瘤患者中有30例（85.7%）病情稳定，而31例增强型胶质瘤患者中有14例（45.2%）病情稳定。非增强型和增强型胶质瘤组的中位无进展生存期分别为13.6个月（95% Cl：9.2-33.2个月）和1.4个月（95% Cl：1.0-1.9个月）。在探索性分析中，艾伏尼布降低了非增强性肿瘤的体积和生长速度。结论：在mIDH1晚期胶质瘤患者中，艾伏尼布 500 mg /天1次具有良好的安全性、延长疾病控制时间和减少非增强性肿瘤的生长。目前，还有多款在研的IDH抑制剂，如Olutasidenib、DS-1001（AB-218）的初步研究已表明其在胶质瘤中具有较好的临床应用前景。 2 靶向药物分子标志物：BRAF突变/融合、NF1突变 BRAF基因变异会导致下游MEK/ERK信号通路持续激活，促进肿瘤的生长增殖和侵袭转移。在不同的脑胶质瘤中，BRAF变异的形式不同，主要包括BRAF融合和BRAF V600E。在毛细胞星形细胞瘤（PA，WHO 1级）中高发KIAA1549-BRAF融合（约60%-70%），被认为是PA的诊断标志物。在各个级别的胶质瘤中均检测到BRAF V600E突变，在多形性黄色星形细胞瘤（PXA，WHO 2/3级）中约为70%，在上皮样胶质母细胞瘤中约为50%，在胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET）中约为30%，在节细胞胶质瘤（WHO 1级）中约50%，在PA中约为10%。BRAF基因变异是儿童低级别胶质瘤（LGG）中最常见的致癌驱动因素。神经纤维瘤病1型（NF1）是最常见的常染色体显性肿瘤易感性综合征，由NF1基因胚系突变导致。高达30%的NF1患者会在20岁前患脑肿瘤，其中大部分是低级别胶质瘤，最常见于视觉通路，最常见的病理学亚型是PA。 ▼各类型胶质瘤中 BRAF基因变异频率 ▼常见BRAF融合的断点频率针对BRAF基因变异，NCCN指南推荐用于胶质瘤的靶向药物有：达拉非尼+曲美替尼、维莫非尼±考比替尼、司美替尼，已获药监局批准的药物有Tovorafenib、达拉非尼+曲美替尼。针对NF1基因突变，NCCN指南推荐药物有司美替尼。 Tovorafenib 2024年4月23日，FDA加速批准Tovorafenib（RAF抑制剂）用于BRAF基因融合/重排或BRAF V600突变的6个月及以上复发或难治性儿童低级别胶质瘤患者。这是首个获批用于BRAF融合/重排脑胶质瘤适应症的RAF抑制剂，其获批是基于一项多中心、开放标签、单臂临床试验FIREFLY-1（NCT04775485，II期）的研究结果。FIREFLY-1旨在评估Tovorafenib作为每周一次的单药疗法治疗6个月至25岁患有复发或进展性pLGG患者的疗效与安全性，研究共纳入137名患者（第1组：77名患者携带已知的BRAF激活突变，第2组：60名患者携带已知的RAF变异）。研究结果显示，在第1组RAPNO-LGG标准可评估的76例患者中，最佳ORR为51%，其中包括28例PR（37%）和11例MR（14%），中位持续响应时间（DoR）为13.8个月（95%CI：11.3-NE[不可估计]）。目前正在开展全球III期试验LOGGIC/FIREFLY-2（NCT05566795），旨在评估新诊断的LGG患者每周一次的Tovorafenib单药疗法，入组患者均具有已知的激活RAF改变。司美替尼 NCCN指南推荐用于BRAF变异包括BRAF V600E突变或BRAF融合和NF1突变的复发或进展性局限性胶质瘤成人患者。该推荐基于一项多中心 II 期试验（NCT01089101）的第1组和第3组研究结果：司美替尼对复发性、难治性或进展性伴有常见BRAF变异的PA和NF1相关pLGG具有活性。第1组包括患有WHO 1级毛细胞星形细胞瘤（PA）的儿童，25例符合条件且可评估的肿瘤中有18例（72%）具有 KIAA1549-BRAF融合，有7例（28%）具有BRAF V600E 突变。9例（36%）患者达到PR，9例（36%）疾病稳定（SD）和7例（28%）疾病进展（PD）。2年PFS为70%（95%CI：47%−85%）。在具有 KIAA1549-BRAF 融合的肿瘤中7例（38.9%）PR，而在BRAF V600E肿瘤中2例（28.6%）PR 。第3组包括25例患有任何NF1相关pLGG（WHO 1级和2级）的儿童接受治疗。10例（40%）患者达到 PR，15例（60%） SD和1例（4%）PD。2年PFS为96%（95% CI：74%-99.4%）。 3 靶向分子标志物：MET融合脑胶质瘤中MET异常形式主要有MET融合、MET ex14跳突、MET扩增及MET蛋白过表达；约12%脑胶质瘤被发现存在MET融合，其中PTPRZ1-MET（简称ZM）融合通常与MET ex14跳突同时出现在既往有低级别病史的胶质母细胞瘤中，发生率约为14%，并与更差的预后相关。 ▼MET融合断点（A）及其在5个癌种中的情况（B）和伴侣基因染色体分布（C）注：BC：脑癌，LC：肺癌，IC：小肠癌，GC：胃癌，BDC：胆管癌伯瑞替尼伯瑞替尼（Vebreltinib，PLB-1001）是一种高选择性MET抑制剂，于2024年4月23日获得NMPA批准用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。这使其成为我国首个获批治疗脑胶质瘤MET异常患者的靶向药。获批主要是基于一项随机、对照、开放、多中心的II/III期临床研究（FUGEN，NCT06105619），该研究旨在对比伯瑞替尼与TMZ剂量密度方案或依托泊苷+顺铂方案的安全性和有效性。截至2023年12月，该研究共纳入了84例患者。结果显示，相较于TMZ剂量密度方案或顺铂联合依托泊苷方案，伯瑞替尼单药方案mOS为6.31个月，对照组为3.38个月，降低48%的死亡风险，可显著改善ZM融合脑胶质瘤患者生存。整体安全耐受，常见不良反应多为1-2级，可通过临床管理恢复。 4 靶向药物分子标志物：NTRK融合编码TRK融合蛋白（TRKA、TRKB、TRKC）的基因包括NTRK1、NTRK2或NTRK3的基因，这些基因融合蛋白增加了激酶功能，并与许多实体瘤发生有关。大约0.55-2%的胶质瘤/神经上皮肿瘤含有NTRK融合，但在儿童高级别胶质瘤（HGG）中NTRK融合发生率可能高达5.3%，弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）达4%，3岁以下非脑干HGG达40%。 ▼中枢神经系统肿瘤中NTRK融合的发生率及高频的融合基因类型小分子TRK抑制剂拉罗替尼（Larorectinib，FDA/NMPA）、恩曲替尼（Entrectinib，FDA/NMPA）、瑞普替尼（Repotrectinib，FDA）已在成人和儿童各种癌症的多项试验中显示出抗肿瘤活性，并已获得国内外药监局批准用于NTRK融合的实体瘤患者。目前，针对NTRK融合的成人复发或进展性胶质母细胞瘤以及儿童HGG患者，NCCN指南推荐首选拉罗替尼和恩曲替尼；针对成人患者，2024.V2版NCCN指南新增推荐了瑞普替尼。瑞普替尼瑞普替尼获批基于多中心、单臂、开放标签的I/II期临床试验TRIDENT-1（NCT03093116），该研究纳入了3例TKI经治的胶质母细胞瘤患者，ORR为33.3%，DoR为23.5个月。文献研究报道一名2岁的女性婴儿半球型脑胶质瘤，伴有ZBTB43-NTRK2融合和CDKN2A/2B半合子缺失，在左额颞肿瘤首次手术切除后，接受了诱导化疗，自体外周血干细胞移植（aPBSCT）联合卡铂和塞替派，以及质子治疗（55.8 Gy）。第二次手术切除残留肿瘤后，参加了口服瑞普替尼的临床试验，在3年随访期间未发生疾病复发。 ▼瑞普替尼在TKI经治的NTRK融合胶质母细胞瘤患者中的疗效 ▼NTRK融合的婴儿半球型脑胶质瘤的治疗过程 5 免疫药物分子标志物：超突变遗传性癌症易感性综合征CMMRD（结构性错配修复缺陷综合征，由MMR基因[MLH1、PMS2、MSH2、MSH6]的双等位基因突变导致）经常导致儿童弥漫性高级别胶质瘤的发展，其特点是比偶发脑肿瘤或其他实体肿瘤具有更高的突变负荷。由此产生的超突变肿瘤可能对免疫检查点抑制敏感。针对超突变的复发或进展性的儿童中枢神经系统肿瘤患者，NCCN指南推荐首选纳武利尤单抗、帕博利珠单抗。然而，其有效性的证据目前仅限于病例报告和单一机构的经验。 ▼CMMRD和林奇综合征的遗传模式图（林奇综合征为MMR基因杂合突变，CMMD为MMR基因双等位基因突变）一项研究报告了两个患有复发性多灶性GBM的bMMRD（biallelic MMR deficiency syndrome，同CMMRD）的姐弟，存在POLE突变和高肿瘤突变负荷（预测具有较高的新生抗原），接受了抗程序性死亡-1（PD-1）抑制剂纳武利尤单抗的治疗，在几个月的治疗后，这两个孩子的临床和放射学反应都很明显。另一项案例研究报道，一例5岁女孩存在纯合MSH6 c.1883G>A 突变而患有GBM和CMMRD，接受免疫检查点抑制剂（ICI）纳武利尤单抗治疗，肿瘤缩小了60%，临床症状得到改善，响应持续10个月。研究表明，将CMMRD的基因组和/或分子检测纳入常规儿科肿瘤学临床护理可以确定可能从ICI中受益的患者亚群。一项在丹娜-法伯/波士顿儿童医院对11例复发性或难治性中枢神经系统肿瘤儿童患者进行的回顾性研究显示，免疫检查点抑制剂在儿童患者中具有相当好的耐受性，值得进一步的临床试验研究。 2.2 临床试验/案例报道的其他分子标志物及药物 1 靶向药物分子标志物：ALK融合婴儿半球胶质瘤携带 ALK、ROS1、NTRK1/2/3 或MET受体酪氨酸激酶重排，与其他儿科高级别胶质瘤相比，更适合治疗，生存结果更好。一名3岁的婴儿半球胶质瘤患者肿瘤细胞显示ALK 具有弥漫性免疫反应，RNA 测序显示SPECC1L-ALK融合，于是采用ALK抑制剂洛拉替尼治疗，至8个月，仅残余较小的肿瘤，实行探查性手术后未发现肿瘤，停止治疗6 个月后疾病进展，恢复洛拉替尼治疗，治疗一个月实现几乎完全缓解。另一项案例研究报道，一名3岁婴儿型半球胶质瘤，DNA测序检出QKI-ALK融合，经常规放化疗治疗进展后，采用阿来替尼治疗2个月左右，治疗期间发生肺部转移，更换为洛拉替尼治疗，实现脑部和肺部病灶的完全缓解。 2 靶向药物分子标志物：FGFR变异约有8%的胶质瘤患者会发生FGFR基因组改变，尤其是FGFR1和FGFR3，并且在约3%-5%的GBM患者中存在FGFR3-TACC3（F3T3）融合突变。研究表明F3T3融合是染色体4p16上70kb区域串联复制的结果，通常伴有低水平的局灶扩增，存在该基因融合的肿瘤细胞大量表达嵌合蛋白。FGFR1-TACC1（F1T1）融合在特定的低级别胶质瘤(如室外神经细胞瘤)中可达60%。文献报道1例胶质母细胞瘤患者，携带FGFR3扩增和FGFR3-TACC3融合，经安罗替尼和替莫唑胺治疗2个月后实现部分缓解。原发性脊髓胶质母细胞瘤（PSC GBM）检出FGFR3 p.S249C，接受10个周期的安罗替尼联合伊立替康化疗，随访约10个月期间，患者症状明显减轻，疗效得以维持。有文章报道，两例携带有FGFR3-TACC3融合突变的GBM患者，在接受安罗替尼治疗后疾病得到持续缓解。一项在复发性胶质瘤患者（携带FGFR改变）中进行的多中心II期临床研究（NCT01975701）数据显示，26名接受FGFR抑制剂Infigratinib治疗的患者的6个月PFS率为16.0%，中位PFS为1.7个月，客观缓解率为3.8%。但是4名携带FGFR1（K656E，n = 2) 或FGFR3（ K650E; n = 1）点突变或FGFR3-TACC3融合突变的肿瘤患者疾病控制持续时间超过1年。另外一项临床研究（NCT04083976）报道了FGFR抑制剂厄达替尼在具有FGFR改变的14种实体瘤体治疗中的有效性，其中30名高级别胶质瘤患者的ORR为20%。一项佩米替尼的II期临床研究纳入9例为F3T3融合的胶质瘤（共纳入13例FGFR变异），1例完全缓解，1例部分缓解，2例疾病稳定。目前一项旨在评估佩米替尼在先前治疗过的胶质母细胞瘤或其他原发性中枢神经系统肿瘤患者（携带FGFR1-3改变，包括融合/重排，激活突变或框内缺失）中的疗效和安全性的研究（NCT05267106，II期）正在进行招募中。一项关于Zoligratinib（Debio-1347）的单中心研究纳入5例FGFR变异的儿童胶质瘤患者，1例F3T3融合，1例F1T1融合，在融合的患者中1例PR，1例SD。参考资料【1】 Shen D , Zhang J , Yuan K ,et al.Landscape of IDH1/2 mutations in Chinese patients with solid tumors: A pan-cancer analysis[J].Molecular Genetics & Genomic Medicine, 2021.DOI:10.1002/mgg3.1697. 【2】Watts JM, Baer MR, Yang J, et al. Olutasidenib alone or with azacitidine in IDH1-mutated acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome: phase 1 results of a phase 1/2 trial [published correction appears in Lancet Haematol. 2023 Jan;10(1):e9]. Lancet Haematol. 2023;10(1):e46-e58. doi:10.1016/S2352-3026(22)00292-7 【3】Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023;389(7):589-601. doi:10.1056/NEJMoa2304194 【4】Kilburn LB, Khuong-Quang DA, Hansford JR, et al. The type II RAF inhibitor tovorafenib in relapsed/refractory pediatric low-grade glioma: the phase 2 FIREFLY-1 trial. Nat Med. Published online November 17, 2023. doi:10.1038/s41591-023-02668-y 【5】Yang H, Ye D, Guan KL, Xiong Y. IDH1 and IDH2 mutations in tumorigenesis: mechanistic insights and clinical perspectives. Clin Cancer Res. 2012;18(20):5562-5571. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-1773 【6】Natsume A, Arakawa Y, Narita Y, et al. The first-in-human phase I study of a brain-penetrant mutant IDH1 inhibitor DS-1001 in patients with recurrent or progressive IDH1-mutant gliomas. Neuro Oncol. 2023;25(2):326-336. doi:10.1093/neuonc/noac155 【7】Mellinghoff IK, Lu M, Wen PY, et al. Vorasidenib and Ivosidenib in IDH1-mutant low-grade glioma: a randomized, perioperative phase 1 trial [published correction appears in Nat Med. 2023 Jul 3;:]. Nat Med. 2023;29(3):615-622. doi:10.1038/s41591-022-02141-2 【8】Di Stefano AL, Fucci A, Frattini V, et al. Detection, Characterization, and Inhibition of FGFR-TACC Fusions in IDH Wild-type Glioma. Clin Cancer Res. 2015;21(14):3307-3317. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2199 【9】Wang Y, Liang D, Chen J, et al. Targeted Therapy with Anlotinib for a Patient with an Oncogenic FGFR3-TACC3 Fusion and Recurrent Glioblastoma. Oncologist. 2021;26(3):173-177. doi:10.1002/onco.13530 【10】Liu R, Wei W, Hou H, Cong P, Zhou Y, Yu X. Case Report: Targeted Therapy with Anlotinib for a Rare Case of Spinal Cord Glioblastoma with FGFR3 Mutation. Onco Targets Ther. 2022;15:771-776. Published 2022 Jul 11. doi:10.2147/OTT.S362185. 【11】Picca A, Sansone G, Santonocito OS, Mazzanti CM, Sanson M, Di Stefano AL. Diffuse Gliomas with FGFR3-TACC3 Fusions: Oncogenic Mechanisms, Hallmarks, and Therapeutic Perspectives. Cancers (Basel). 2023;15(23):5555. Published 2023 Nov 23. doi:10.3390/cancers15235555 【12】Lassman AB, Sepúlveda-Sánchez JM, Cloughesy TF, et al. Infigratinib in Patients with Recurrent Gliomas and FGFR Alterations: A Multicenter Phase II Study. Clin Cancer Res. 2022;28(11):2270-2277. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-2664 【13】Pant S, Schuler M, Iyer G, et al. Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(8):925-935. doi:10.1016/S1470-2045(23)00275-9 【14】Spanggaard, I.; Matrana, M.; Rocha-Lima, C.; Mahipal, A.; Vieito, M.; Hervieu, A.; Ahn, M.-J.; Goyal, L.; Ahnert, J.R.; Veronese, L.;et al. Pemigatinib For Previously Treated Central Nervous System Tumors With Activating FGFR Mutations or Translocations: Results From FIGHT-207 (S17.004). Neurology 2023, 100, 4218. 【15】Farouk Sait S, Gilheeney SW, Bale TA, et al. Debio1347, an Oral FGFR Inhibitor: Results From a Single-Center Study in Pediatric Patients With Recurrent or Refractory FGFR-Altered Gliomas. JCO Precis Oncol. 2021;5:PO.20.00444. Published 2021 May 20. doi:10.1200/PO.20.00444 【16】Lasorella A, Sanson M, Iavarone A. FGFR-TACC gene fusions in human glioma. Neuro Oncol. 2017;19(4):475-483. doi:10.1093/neuonc/now240 【17】McDonald MF, Athukuri P, Anand A, et al. Varied histomorphology and clinical outcomes of FGFR3-TACC3 fusion gliomas. Neurosurg Focus. 2022;53(6):E16. doi:10.3171/2022.9.FOCUS22420 【18】Zhang K N , Zhao Z , Chen J ,et al.MET fusions and splicing variants convergently define a subgroup of glioma sensitive to MET inhibitors[J].Holistic Integrative Oncology, 2022, 1.DOI:10.1007/s44178-022-00014-9. 【19】Desai AV, Robinson GW, Gauvain K, et al. Entrectinib in children and young adults with solid or primary CNS tumors harboring NTRK, ROS1, or ALK aberrations (STARTRK-NG). Neuro Oncol. 2022;24(10):1776-1789. doi:10.1093/neuonc/noac087 【20】Bouffet E, Larouche V, Campbell BB, et al. Immune Checkpoint Inhibition for Hypermutant Glioblastoma Multiforme Resulting From Germline Biallelic Mismatch Repair Deficiency. J Clin Oncol. 2016;34(19):2206-2211. doi:10.1200/JCO.2016.66.6552 【21】AlHarbi M, Ali Mobark N, AlMubarak L, et al. Durable Response to Nivolumab in a Pediatric Patient with Refractory Glioblastoma and Constitutional Biallelic Mismatch Repair Deficiency. Oncologist. 2018;23(12):1401-1406. doi:10.1634/theoncologist.2018-0163 【22】Cacciotti C, Choi J, Alexandrescu S, et al. Immune checkpoint inhibition for pediatric patients with recurrent/refractory CNS tumors: a single institution experience. J Neurooncol. 2020;149(1):113-122. doi:10.1007/s11060-020-03578-6 【23】Schreck KC, Langat P, Bhave VM, et al. Integrated molecular and clinical analysis of BRAF-mutant glioma in adults. NPJ Precis Oncol. 2023;7(1):23. Published 2023 Feb 28. doi:10.1038/s41698-023-00359-y 【24】Torre M, Vasudevaraja V, Serrano J, et al. Molecular and clinicopathologic features of gliomas harboring NTRK fusions. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):107. Published 2020 Jul 14. doi:10.1186/s40478-020-00980-z 【25】Gambella A, Senetta R, Collemi G, et al. NTRK Fusions in Central Nervous System Tumors: A Rare, but Worthy Target. Int J Mol Sci. 2020;21(3):753. Published 2020 Jan 23. doi:10.3390/ijms21030753 【26】Westphalen CB, Krebs MG, Le Tourneau C, et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population [published correction appears in NPJ Precis Oncol. 2021 Sep 17;5(1):86]. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):69. Published 2021 Jul 20. doi:10.1038/s41698-021-00206-y 【27】Fangusaro J, Onar-Thomas A, Young Poussaint T, et al. Selumetinib in paediatric patients with BRAF-aberrant or neurofibromatosis type 1-associated recurrent, refractory, or progressive low-grade glioma: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):1011-1022. doi:10.1016/S1470-2045(19)30277-3 【28】Brown NF, Carter T, Kitchen N, Mulholland P. Dabrafenib and trametinib in BRAFV600E mutated glioma. CNS Oncol. 2017;6(4):291-296. doi:10.2217/cns-2017-0006 【29】Marks AM, Bindra RS, DiLuna ML, et al. Response to the BRAF/MEK inhibitors dabrafenib/trametinib in an adolescent with a BRAF V600E mutated anaplastic ganglioglioma intolerant to vemurafenib. Pediatr Blood Cancer. 2018;65(5):e26969. doi:10.1002/pbc.26969 【30】Mellinghoff IK, Ellingson BM, Touat M, et al. Ivosidenib in Isocitrate Dehydrogenase 1-Mutated Advanced Glioma. J Clin Oncol. 2020;38(29):3398-3406. doi:10.1200/JCO.19.03327 【31】Hou Z, Wu H, Luo N, et al. Almonertinib Combined with Anlotinib and Temozolomide in a Patient with Recurrent Glioblastoma with EGFR L858R Mutation. Oncologist. 2023;28(5):449-452. doi:10.1093/oncolo/oyac280 【32】Neyns B, Sadones J, Joosens E, et al. Stratified phase II trial of cetuximab in patients with recurrent high-grade glioma. Ann Oncol. 2009;20(9):1596-1603. doi:10.1093/annonc/mdp032 【33】Bagchi A, Orr BA, Campagne O, et al. Lorlatinib in a Child with ALK-Fusion-Positive High-Grade Glioma. N Engl J Med. 2021;385(8):761-763. doi:10.1056/NEJMc2101264 【34】Lai M, Li S, Li H, et al. Lorlatinib for ALK-fused, infant-type hemispheric glioma with lung metastasis: a case report. Ann Clin Transl Neurol. 2023;10(5):836-841. doi:10.1002/acn3.51766 【35】Wen PY, Stein A, van den Bent M, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutant low-grade and high-grade glioma (ROAR): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2, basket trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):53-64. doi:10.1016/S1470-2045(21)00578-7 【36】Mellinghoff IK, Ellingson BM, Touat M, et al. Ivosidenib in Isocitrate Dehydrogenase 1-Mutated Advanced Glioma. J Clin Oncol. 2020;38(29):3398-3406. doi:10.1200/JCO.19.03327 【37】Ivosidenib off-label use for IDH mutant gliomas: The MD Anderson Cancer Center real life experience.Meeting Abstract | 2023 ASCO Annual Meeting I.DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.e14022 Journal of Clinical Oncology 41, no. 16_suppl (June 01, 2023) e14022-e14022. 【38】Miller JJ, Gonzalez Castro LN, McBrayer S, et al. Isocitrate dehydrogenase (IDH) mutant gliomas: A Society for Neuro-Oncology (SNO) consensus review on diagnosis, management, and future directions. Neuro Oncol. 2023;25(1):4-25. doi:10.1093/neuonc/noac207 【39】https://fore.bio/fore-biotherapeutics-to-present-promising-new-data-from-phase-1-2a-trial-evaluating-plixorafenib-fore8394-in-patients-with-braf-altered-advanced-solid-and-central-nervous-system-tumors-at-asco-2023/ 【40】https://fore.bio/fore-biotherapeutics-announces-oral-presentation-at-sno-2023-reporting-updated-phase-1-2a-results-for-plixorafenib-in-braf-v600-advanced-solid-tumors-including-novel-data-for-patients-with-braf-v600/ 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床3期临床结果临床2期免疫疗法

2024-10-25

·摩熵医药

2024年非小细胞肺癌（NSCLC）罕见突变靶向治疗及市场竞争格局！

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗方案的探索与革新始终是全球医疗领域关注的焦点。随着精准医疗时代的到来，针对特定基因突变的靶向疗法以及免疫疗法的兴起，为NSCLC患者带来了前所未有的治疗希望。除了EGFR和ALK之外，NSCLC还有许多不常见但仍然重要的分子亚型，包括ROS1融合、MET外显子14跳跃突变、RET融合、NTRK融合和BRAF V600E突变等。本文基于摩熵咨询最新发布的《市场研究专题报告——非小细胞肺癌药物》部分精彩内容，旨在深入探讨BRAF/NTRK/MET/RET等少见靶点突变非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗指南及靶向药物的最新进展，以期为相关领域的研究者、临床医生及政策制定者提供有价值的参考。 01 ROS1融合阳性NSCLC靶向治疗 ROS1基因（c-ROS 肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶），与 EGFR、ALK 均为非小细胞肺癌（NSCLC）明确的驱动基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因。ROS1基因发生致癌变异，会激活其下游通路的信号，造成细胞过度地生长及增殖，驱动肿瘤的发生。变异类型包括融合（重排）、点突变、扩增，其中融合是ROS1 基因主要变异类型。 ROS1融合在NSCLC中约为1%，主要发生在年轻（中位年龄50岁）、不吸烟的肺腺癌患者中。目前，在国内获批上市的ROS1抑制剂有4款：克唑替尼、恩曲替尼、富马酸安奈克替尼胶囊和第二代NTRK/ROS1抑制剂瑞普替尼，迈入全新“四足鼎立”时代。辉瑞的克唑替尼是一种ALK/MET/ROS1抑制剂，是全球首款ALK激酶抑制剂，也是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂。BMS/再鼎医药的瑞普替尼于2023年11月获FDA批准上市，于2024年5月在国内获批上市。摩熵咨询（原药融咨询）深度报告目前，中国临床肿瘤学会（CSCO）的指南则推荐恩曲替尼和克唑替尼作为IV期ROS1融合阳性NSCLC患者的一线治疗选择，并给予一级推荐。在2024CSCO指南中，ROS1融合阳性的晚期NSCLC的治疗，IV期ROS1融合NSCLC一线治疗部分：新增“Repotrectinib（瑞普替尼）作为Ⅲ级推荐。IV期ROS1融合 NSCLC后线治疗部分，新增“Repotrectinib”作为Ⅲ级推荐。 02 BRAF/NTRK/MET/RET突变NSCLC的临床需求与靶点药物进展除了ROS1基因融合，在肺癌领域，目前已经确定的罕见突变靶点还有BRAF V600E突变、NTRK基因融合、MET 14号外显子跳跃突变、RET融合、KRAS G12C、EGFR 20号外显子插入突变等。（1）非小细胞肺癌罕见突变有较大未满足的临床需求罕见突变靶点药物因基因罕见或研发难度大，目前获批上市的药物不多，BRAF /NTRK/MET /RET 突变NSCLC仍有较大的为满足的临床需求。相信随着研发进展，未来将有更多靶向药问世。摩熵咨询（原药融咨询）深度报告（2）BRAF /NTRK/MET /RET靶点药物仍处于市场导入期由于BRAF V600/NTRK/MET 14 外显子/RET靶点的NSCLC药物近两年刚上市，还处于市场导入阶段。摩熵咨询（原药融咨询）深度报告达拉非尼+曲美替尼首个适应症为黑色素瘤，2019年12月获批上市， NSCLC适应症为2021年4月获批上市。销售额额表现较好，2023年已达7.8亿元。治疗MET外显子14突变药物中，赛沃替尼尽管为二级推荐，但销售额表现较好，2023年达4.11亿元，主要是上市时间较早，其他三款药物均2023年刚获批上市。摩熵咨询（原药融咨询）深度报告（3）BRAF突变NSCLC治疗推荐 NSCLC的BRAF突变率为2%-4%，其中最常见类型为BRAF V600突变。BRAF突变作为肺癌不良预后因子，传统化疗和免疫治疗对BRAF V600突变人群均疗效有限。多个靶向药物获批用于晚期NSCLC的同时，BRAF V600突变NSCLC患者却面临着长期无靶向药可用的困境。随着达拉非尼+曲美替尼的双靶联合治疗方案于2022年3月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗BRAF V600E突变阳性的转移性NSCLC患者，BRAF V600突变也从既往的“无药可用”进入了“有靶有药”的时代。在国内2024版CSCO指南中，达拉非尼+曲美替尼被列入I级推荐，成为我国BRAF V600突变晚期NSCLC患者的标准治疗方案。（4）NTRK融合NSCLC治疗推荐 NTRK融合基因是近年来非小细胞肺癌（NSCLC）中备受关注的罕见驱动基因变异之一，其突变频率在中国肺癌人群中极低，仅占0.18%。NTRK突变的NSCLC最常见于具有腺癌组织学和最少吸烟的年轻患者。在CSCO新版指南中，恩曲替尼、拉罗替尼作为一线治疗的推荐由原来的Ⅲ级推荐上调为Ⅰ级推荐（3类证据），一线治疗的Ⅱ级推荐继续参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅱ级推荐部分，一线治疗的Ⅲ级推荐则变更为参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅲ级推荐部分。拉罗替尼于2018年被FDA批准用于携带NTRK基因融合的成人和儿童实体肿瘤患者。恩曲替尼于2019年被FDA批准用于12岁以上的存在NTRK融合的实体肿瘤患者的成人和儿童患者。（5）MET 14外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐 MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中发生率为1%~3%，在肺肉瘤样癌中发生率则高达13%~22%。对于此类患者，新版指南一线治疗中，上调“特泊替尼”为I级推荐，新增“谷美替尼”“伯瑞替尼”作为I级推荐；一线治疗新增“赛沃替尼”为II级推荐。特泊替尼于2021年2月3日获FDA加速批准，2023年12月获得NMPA批准用于治疗MET14 外显子跳跃突变的晚期或转移性NSCLC。谷美替尼、伯瑞替尼分别于2023年3月、11月获NMPA附条件批准用于MET 14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。伯瑞替尼（Vebreltinib）研发现状图片来源：摩熵医药全球药物研发数据库（6）RET 融合突变NSCLC治疗推荐 RET基因融合突变在NSCLC中的发生率为1%~2%，可诱导RET信号通路配体非依赖性激活，与MAPK通路改变互斥，但可与其他突变同时出现。新版指南将“塞普替尼”的I级推荐的证据类型由3类改为1类，同时上调“普拉替尼”为I级推荐，后线推荐则变更为参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的II/III级推荐部分。塞普替尼于2022年9月获NMPA附条件批准用于治疗RET基因融合阳性NSCLC患者。普拉替尼于2023年6月获NMPA批准用于RET基因融合阳性NSCLC成人患者的一线治疗。结语非小细胞肺癌的治疗正在经历一场革新，从ROS1融合到BRAF、NTRK、MET、RET等少见靶点，每一种基因突变的发现都为患者带来了新的治疗曙光。尽管这些罕见突变的治疗药物尚处于市场导入期，但其临床价值的显现已不可小觑。未来，随着更多创新药物的研发与上市，以及治疗指南的不断更新与完善，NSCLC患者将拥有更多个性化、精准化的治疗选择，进一步提升生存质量与生存期。非小细胞肺癌药物，下期内容预告目录一、2024年NSCLC治疗前沿：PD-(L)1和VEGF抑制剂的市场表现与临床应用近期将持续更新，敬请期待 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权联系我们，体验摩熵医药更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作点击阅读原文，了解更多品牌升级详情！

上市批准CSCO会议免疫疗法

100 项与恩曲替尼相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10926	恩曲替尼	L01XE56	DB11986

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	韩国	Roche Holding AG	2020-04-21
ROS1阳性非小细胞肺癌	美国	Genentech, Inc.	2019-08-15
NTRK融合阳性实体瘤	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2019-06-18

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
脑癌	申请上市	中国	Roche Holding AG	2021-10-29
胶质瘤	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-06-01
血液肿瘤	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-06-01
淋巴组织增生性疾病	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-06-01
黑色素瘤	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-06-01
ROS1融合阳性肿瘤	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-06-01
中枢神经系统疾病	临床3期	中国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-09-30
中枢神经系统疾病	临床3期	巴西	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-09-30
中枢神经系统疾病	临床3期	克罗地亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-09-30
中枢神经系统疾病	临床3期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-09-30

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2024	N/A	复发性急性髓细胞白血病	-	Entrectinib	憲鏇簾簾齋構鹹衊鹽衊(夢範繭齋積願範範鹽淵) = 50% had grade 3+ treatment-related AEs, with 5 having grade 3 febrile neutropenia (4 of whom had active disease at time of onset) 窪鏇鹽淵遞獵窪憲鑰觸 (膚網窪觸遞壓襯願鬱窪 ) 更多	-	2024-12-07
NCT02568267 \| NCT02097810 (ALKA-372-001, ESMO2024) 人工标引	N/A	ROS1融合阳性肿瘤一线 ROS1 fusion-positive	198	Entrectinib	構繭製醖簾廠蓋餘鹽壓(鏇壓鬱膚鑰鬱獵夢範願) = 鏇壓醖齋鏇築醖夢積製壓襯觸顧衊觸餘餘網窪 (築襯壓簾膚糧餘夢糧壓, 14.9 ~ 33.3) 更多	积极	2024-09-14
NCT02568267 \| NCT02097810 (ALKA-372-001, ESMO2024) 人工标引	N/A	ROS1融合阳性肿瘤一线 ROS1 fusion-positive	198	Entrectinib (Baseline CNS mets)	構繭製醖簾廠蓋餘鹽壓(鏇壓鬱膚鑰鬱獵夢範願) = 構齋簾餘齋範顧選積選壓襯觸顧衊觸餘餘網窪 (築襯壓簾膚糧餘夢糧壓, 11.0 ~ 20.2) 更多	积极	2024-09-14
NCT04226833 (CTgov)	临床1期	肝功能不全	38	entrectinib (Mild)	衊顧壓壓簾艱構築淵網(選襯積願壓顧獵網獵衊) = 窪網夢遞壓鏇鹹簾築範獵齋範築壓鏇襯觸鬱淵 (醖鬱夢憲觸遞醖簾繭願, 憲糧製餘壓窪簾憲襯鑰 ~ 範壓蓋鏇積積夢醖襯艱) 更多	-	2024-08-02
NCT04226833 (CTgov)	临床1期	肝功能不全	38	entrectinib (Moderate)	衊顧壓壓簾艱構築淵網(選襯積願壓顧獵網獵衊) = 鬱齋網艱壓繭醖積醖築獵齋範築壓鏇襯觸鬱淵 (醖鬱夢憲觸遞醖簾繭願, 齋簾觸鬱簾鹽鑰構製蓋 ~ 窪網繭簾鑰淵願襯選憲) 更多	-	2024-08-02
NCT03178552 (BFAST, Pubmed) 人工标引	临床2/3期	ROS1阳性非小细胞肺癌一线 ROS1 Positive	54	Entrectinib 600 mg	獵鹽齋網夢壓簾夢衊蓋(餘顧選艱網壓鏇齋繭鹹) = 夢廠糧製遞蓋醖淵鏇範觸鏇築廠餘遞鹹膚選遞 (獵鬱鑰憲鑰艱願網願顧 ) 达到	积极	2024-06-19
NCT02568267 (Pubmed)	临床2期	肉瘤 \| 间变性大细胞淋巴瘤 \| 乳头状甲状腺癌 ... 更多	-	Entrectinib	製衊製繭廠窪選顧齋糧(網獵網網選淵夢夢齋範) = 窪顧簾糧顧淵構網憲網衊糧積憲願範鹹網鏇願 (鹹繭廠鏇壓衊糧築獵膚 )	积极	2024-06-01
NCT02568267 \| NCT02650401 \| NCT04589845 (STARTRK-NG \| TAPISTRY \| STARTRK-2, ASCO2024)	N/A	肉瘤 \| 实体瘤 \| 间变性大细胞淋巴瘤 ... NTRK \| ROS1 更多	91	Entrectinib	壓製醖鏇網鏇鹹網憲衊(遞蓋範憲顧鬱獵鏇鏇衊) = 鹹構鏇範窪艱鬱範顧繭餘願遞顧艱範製膚餘糧 (窪願醖築鬱鑰構製壓觸, 52.4 ~ 81.4)	积极	2024-05-24
	N/A	肉瘤 \| 实体瘤 \| 间变性大细胞淋巴瘤 ... NTRK \| ROS1 更多	91	Placebo	壓製醖鏇網鏇鹹網憲衊(遞蓋範憲顧鬱獵鏇鏇衊) = 淵艱憲積壓觸艱願醖觸餘願遞顧艱範製膚餘糧 (窪願醖築鬱鑰構製壓觸, 40.8 ~ 84.6)	积极	2024-05-24
NCT04589832 (NCT04589832, CTgov)	临床1/2期	葡萄膜黑色素瘤	6	PAC-1+Entrectinib	鬱襯構鹹鑰觸簾衊鏇築(窪餘構艱製顧選憲顧窪) = 繭願憲獵選願糧網壓觸顧膚壓選築衊齋醖構遞 (積繭觸築艱觸糧選襯範, 簾淵願網繭餘願繭膚簾 ~ 構憲鬱鹽齋夢繭簾艱製) 更多	-	2023-11-22
ESMO2023	N/A	-	-	Entrectinib	憲糧憲鹹簾齋衊艱壓遞(憲憲構構積鏇淵憲蓋糧) = 範築顧範衊糧餘網窪顧觸鑰簾衊鹹淵鑰艱窪憲 (繭選顧繭夢餘衊鑰襯鹹, 55.2 ~ 69.2) 更多	-	2023-10-23
ASCO2023	临床1/2期	肿瘤	31	Entrectinib	遞齋憲範齋鏇鏇壓淵窪(醖壓積簾選鹽構艱夢壓) = 齋鑰願鬱襯醖醖顧觸憲襯餘簾衊糧鏇鬱積淵鬱 (構鬱範積鬱獵獵蓋鑰鑰 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT02568267 (STARTRK-2, ESMO_ASIA2022) 人工标引	临床2期	NTRK融合阳性实体瘤 \| ROS1阳性非小细胞肺癌 ROS1 fusion-positive \| NTRK fusion-positive	30	Entrectinib (ROS1-fp NSCLC)	鏇獵鏇顧壓蓋蓋網齋獵(築壓鹽膚築憲淵繭窪製) = No deaths due to a TRAE occurred. 顧繭醖夢廠齋遞蓋壓窪 (鑰築網製築築觸淵積構 )	积极	2022-12-03
NCT02568267 (STARTRK-2, ESMO_ASIA2022) 人工标引	临床2期		30	Entrectinib (NTRK-fp solid tumours)		积极	2022-12-03