Entrectinib

据公开资料显示，2024年6月共有FDA批准新适应症7条，NMPA批准新适应症12条。靶向药物新获批主要针对EGFR、MET、RET、NTRK、ALK、KRAS等靶点基因。 详细6月获批上市药物及药物新获批适应症见下文。 基于BaF3的激酶细胞活性筛选服务 1 Part.1 新药速递（概括版） 2 Part.2 新药速递（详细版） 1.  特瑞普利单抗  / 商品名：拓益、Loqtorzi 通用名：特瑞普利单抗、Toripalimab 适应症：ES-SCLC 临床试验：EXTENTORCH 原研公司：君实生物 获批日期：2024.06.12 获批机构：NMPA 2024年6月12日，NMPA批准特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类化疗用于ES-SCLC患者的一线治疗。特瑞普利单抗是我国批准上市的首个PD-1单抗，截至目前已在中国获批9项适应症，覆盖黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管鳞癌、NSCLC、肾癌、ES-SCLC（按照获批时间排序）。 本次获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究EXTENTORCH（NCT04012606），该研究旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。研究纳入ES-SCLC患者，按1：1比例分配随机接受特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类的治疗，直到出现疾病进展、不可耐受的毒性或方案规定的其他需要终止治疗的情况。结果显示，对比安慰剂联合化疗，特瑞普利单抗联合化疗可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 在数据截止（2022年2月28日）的最终PFS分析中，中位随访时间为11.8个月，与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS显著改善（5.8个月vs. 5.6个月），1年PFS率更高（18.1%vs. 4.9%）。在数据截止（2023年4月20日）的最终OS分析中，特瑞普利单抗联合化疗组的OS显著改善（14.6个月vs. 13.3个月)，1年OS率更高（63.1% vs. 54.9%）。安全性方面，特瑞普利单抗安全性数据与既往研究相似，未发现新的安全性信号。 EXTENTORCH研究PFS数据 EXTENTORCH研究OS数据 2. 卡马替尼  / 商品名：妥瑞达、Tabrecta 通用名：卡马替尼、Capmatinib 适应症：MET ex14跳跃突变的NSCLC 临床试验：GeoMETry mono-1、GeoMETry-C 原研公司：诺华 获批日期：2024.06.12 获批机构：NMPA 2024年6月12日，诺华宣布盐酸卡马替尼片的上市申请已获得NMPA批准，用于未经系统治疗的携带MET ex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。盐酸卡马替尼片是一种口服生物利用度高、高选择性的特异性MET受体酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制MET及MET介导的下游信号蛋白的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并有效诱导细胞凋亡，展现出抗肿瘤活性。早在2020年5月，FDA已批准卡马替尼用于治疗携带MET ex14跳突的转移性NSCLC成人患者。截至目前，针对MET ex14跳跃突变的NSCLC患者，国内外获批药物有：特泊替尼（FDA/NMPA）、卡马替尼（FDA/NMPA）、赛沃替尼（NMPA）、谷美替尼（NMPA）、伯瑞替尼（NMPA）。 本次获批是基于全球、多中心的II期临床研究GeoMETry mono-1及针对中国人群的多中心、单臂的II期临床研究GeoMETry-C。GeoMETry mono-1研究显示，根据盲态独立审查委员会（BIRC）评估，卡马替尼在治疗MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC初治患者中的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为68.3%和98.3%，中位OS为25.5个月。中国GeoMETry-C临床研究显示，截至数据截止日期（2022年11月30日），卡马替尼在一线治疗MET ex14跳跃突变晚期NSCLC患者的ORR为53.3%（BIRC评估）和60%（研究者评估），与全球观察到的数据一致，且在脑转移患者中观察到颅内病灶的完全缓解率（iCR）达50%。安全性方面，中国患者整体不良反应发生率与全球人群相似。最常见的不良反应为外周水肿和谷丙转氨酶升高等，多为1~2级不良反应，整体可管可控。 MET  ex14跳跃突变是NSCLC中常见的驱动基因突变之一，在中国NSCLC人群中发生率0.9%~2.0%，略低于国外人群（2%~4%）。MET ex14跳跃突变通常与高侵袭性、抗肿瘤治疗的耐药性和不良预后相关。《MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识（2023版）》指出，推荐所有晚期NSCLC（包括腺癌、鳞癌、肉瘤样癌等）患者在诊断时常规进行MET 14外显子跳跃突变检测（共识一致性级别：一致推荐）。NCCN指南指出：针对晚期MET ex14跳读突变的NSCLC患者，一线治疗推荐首选卡马替尼或特泊替尼，部分情况下适用克唑替尼，进展后采用腺癌或鳞癌的治疗方案；一线治疗其他推荐为腺癌或鳞癌的系统治疗方案，进展后首选卡马替尼或特泊替尼，部分情况下适用克唑替尼。 2024.v7版NSCLC NCCN指南 3. 塞普替尼/ 商品名：睿妥、Retevmo 通用名：塞普替尼、Selpercatinib 适应症：RET融合的甲状腺癌 临床试验：LIBRETTO-001、LIBRETTO-121 原研公司：礼来制药 获批日期：2024.06.12 获批机构：FDA 2024年6月12日，FDA正式批准塞普替尼用于需要系统性治疗且放射碘难治的（如果放射性碘适用）、携带RET基因融合的晚期或转移性甲状腺癌成人和2岁以上儿童患者。在2024年5月，塞普替尼该项适应症就已获得FDA加速批准。 本次获批是基于两项多中心、开放标签、多队列临床试验：LIBRETTO-001（NCT03157128）和LIBRETTO-121（NCT03899792）。 LIBRETTO-001研究共入组65例RET融合阳性甲状腺癌患者接受塞普替尼治疗，这些患者包括对放射性碘（RAI）耐药（如果RAI是一种合适的治疗选择），未接受过系统治疗和先前接受过治疗。结果显示，在41名之前接受过治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为85%，中位缓解持续时间（DoR）为26.7个月；在24名未接受过系统治疗的患者中，ORR为96%，中位DOR尚未达到。 LIBRETTO-001研究ORR和DoR数据 LIBRETTO-121研究中10名RET融合阳性甲状腺癌的儿童和年轻成人患者对塞普替尼的疗效进行了评估，这些患者对现有疗法无反应或没有可用的标准系统性治愈疗法。结果显示，针对RET融合阳性甲状腺癌的儿童和青少年患者，ORR为60%，其中83%的患者DoR超过12个月。安全性方面，最常见的不良反应（≥25%）是水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心和头痛；最常见的3级或4级实验室检测异常（≥5%）是淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、钠减少和钙减少。 LILIBRETTO-121研究ORR和DoR数据 4. 瑞普替尼/ 商品名：Augtyro 通用名：瑞普替尼、Repotrectinib 适应症：NTRK融合的实体瘤 临床试验：TRIDENT-1 原研公司：百时美施贵宝 获批日期：2024.06.13 获批机构：FDA 2024年6月13日，FDA加速批准瑞普替尼用于携带NTRK基因融合的成人和12岁及以上儿童实体瘤患者，这些患者局部晚期或转移性，或手术切除可能导致严重发病，治疗后病情进展或治疗后无令人满意的替代治疗。截至目前，针对NTRK融合实体瘤的国内外获批药物有3款：拉罗替尼（FDA/NMPA）、恩曲替尼（FDA/NMPA）、瑞普替尼（FDA）。 本次获批是基于一项多中心、单臂、开放标签的I/II期临床试验TRIDENT-1（NCT03093116），该研究旨在评估瑞普替尼在局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。研究纳入40例TKI初治患者和48例接受过TKI治疗的携带NTRK融合实体瘤成人患者，涵盖了15种不同类型的肿瘤。 结果显示：（1）在TKI初治患者中，中位随访时间为17.8个月，确认的客观缓解率（ORR）为58%，其中15%的患者达到完全缓解（CR），43%的患者达到部分缓解（PR）。在这些达到缓解的患者中，83%的患者在接受瑞普替尼治疗一年后仍持续缓解，中位持续缓解时间（DoR）尚未达到；（2）在TKI经治患者中，中位随访时间为20.1个月，ORR为50%，其中50%的患者达到PR，无患者达到CR。42%的TKI经治有效患者在瑞普替尼治疗1年时仍有反应，DoR为9.9个月。安全性方面，最常见（>20%）的不良反应是头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、疲劳、共济失调、认知障碍、肌无力和恶心。本次是根据ORR和DoR数据获得了加速批准，完全获批可能取决于验证性研究中临床获益的验证和描述。 TRIDENT-1研究数据 5. 度伐利尤单抗/ 商品名：英飞凡、Imfinzi 通用名：度伐利尤单抗、Durvalumab 适应症：dMMR的子宫内膜癌 临床试验：DUO-E 原研公司：阿斯利康 获批日期：2024.06.14 获批机构：FDA 2024年6月14日，FDA批准度伐利尤单抗联合卡铂和紫杉醇，随后度伐利尤单抗单药治疗错配修复缺陷（dMMR）的原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。 本次获批是基于一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床研究DUO-E（NCT04269200），该研究旨在评估度伐利尤单抗（D）+卡铂/紫杉醇（CP）一线治疗后，进行度伐利尤单抗±奥拉帕利维持治疗的疗效。研究入组了≥18岁的新诊断晚期III/IV期或复发性子宫内膜癌患者（入组时需要了解MMR状态），按照1：1：1比例随机分配到三组：（1）D+CP，后续度伐利尤单抗单药治疗；（2）安慰剂+CP，后续安慰剂维持治疗；（3）度伐利尤单抗+CP，后续D+奥拉帕利治疗。 结果显示，虽然与卡铂+紫杉醇单药治疗相比，度伐利尤单抗+卡铂+紫杉醇治疗在总体人群中观察到PFS有统计学显著改善，但根据肿瘤MMR状态进行的探索性分析显示，总体人群的改善主要归因于dMMR肿瘤患者。在95例dMMR肿瘤患者中，D+CP组（n=46）患者的中位无进展生存期（PFS）未达到，客观缓解率（ORR）为71.4%；安慰剂+CP组患者（n=49）的中位PFS为7个月，ORR为40.5%；其他疗效指标为总生存期（OS），在PFS分析中尚不成熟。安全性方面，度伐利尤单抗联合卡铂和紫杉醇最常见的不良反应（>25%）是周围神经病变、肌肉骨骼疼痛、恶心、脱发等。 DUO-E研究中dMMR患者数据 6. Blinatumomab/ 商品名：倍利妥 通用名：贝林妥欧单抗、Blinatumomab 适应症：CD19阳性、费城染色体阴性B细胞前体急性淋巴细胞白血病 临床试验：E1910和20120215 原研公司：安进（Amgen） 获批日期：2024.06.14 获批机构：FDA 2024年6月14日，FDA批准Blinatumomab用于CD19阳性、费城染色体阴性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（Ph阴性BCP ALL）的儿童（≥1月龄）及成人患者的巩固阶段治疗。 本次获批基于一项随机、对照临床试验E1910（NCT02003222）和一项随机、开放标签、多中心、对照临床试验20120215（NCT02393859）。 E1910研究纳入了新诊断的Ph阴性BCP ALL成人患者，这些患者经诱导和强化化疗后达到血液学完全缓解（CR）或CR伴外周血细胞计数恢复不完全（Cri），以上患者随机 1∶1 分配接受多周期Blinatumomab单药加多周期强化化疗组成的巩固方案（Blinatumomab组），或仅接受强化化疗（化疗组），主要疗效评估指标是总生存期（OS）。结果显示，Blinatumomab组与化疗组相比，患者的3年OS率显著提高（84.8%vs. 69%）；在后续中位随访4.5年的分析中，Blinatumomab组5年OS率保持在82.4%，而化疗组为62.5%；安全性方面，最常见的不良反应（发生率≥20%）包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、白细胞减少症、头痛、感染、恶心和淋巴细胞减少症等，这些反应均在可控范围内。 E1910研究OS数据 20120215研究纳入Ph阴性BCP ALL儿童和年轻成人患者（28天~18岁），以上患者随机 1∶1 分配到Blinatumomab组和化疗组，主要疗效终点为OS和无复发生存期（RFS）。结果显示，Blinatumomab组与化疗组相比，患者的5年OS率显著提高（78.4%vs. 41.4%）；Blinatumomab组和化疗组的5年RFS率分别为61.1%和27.6%；安全性方面，最常见的不良反应（发生≥20%）包括发热、恶心、头痛、皮疹、低丙种球蛋白血症和贫血。 20120215研究OS和RFS数据 7. 依奉阿克/ 商品名：安洛晴 通用名：依奉阿克、Envonalkib 适应症：ALK阳性的NSCLC 临床试验：TQ-B3139-III-01 原研公司：正大天晴 获批日期：2024.06.17 获批机构：NMPA 2024年6月17日，NMPA批准依奉阿克用于未经过ALK抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。依奉阿克是一款ALK/ROS1/c-Met多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性地抑制ALK/ROS1/c-Met阳性细胞的生长，促使肿瘤消退。截至目前，针对ALK阳性的NSCLC患者，国内外获批的药物已有8款：克唑替尼（FDA/NMPA）、塞瑞替尼（FDA/NMPA）、阿来替尼（FDA/NMPA）、恩沙替尼（NMPA）、布格替尼（FDA/NMPA）、洛拉替尼（FDA/NMPA）、伊鲁阿克（NMPA）和依奉阿克（NMPA）。 本次获批是基于一项多中心、随机、对照的III期临床研究TQ-B3139-III-01（NCT04009317），该研究旨在评估依奉阿克对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC有效性和安全性。研究共纳入264例ALK阳性NSCLC患者按照1：1比例随机接受依奉阿克（n=131）或克唑替尼（n=133）治疗，主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。 截至2022年8月31日，经IRC评估的依奉阿克对比克唑替尼的中位PFS分别为24.87个月和11.6个月，与克唑替尼组相比，依奉阿克组的客观缓解率（ORR）更优（81.68%vs. 70.68%），中位持续缓解时间（DoR）更长（25.79个月vs. 11.14个月）。安全性方面，在两组受试者中，总体不良反应发生率基本相当，安全性评估中未显示新的安全性信号。 TQ-B3139-III-01研究PFS数据 8. 瑞厄替尼/ 商品名：圣瑞沙 通用名：瑞厄替尼 适应症：EGFR T790M突变的NSCLC 临床试验：SHC013-II-01 原研公司：圣和药业 获批日期：2024.06.17 获批机构：NMPA 2024年6月17日，NMPA批准瑞厄替尼用于既往经EGFR TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。截至目前，针对EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者，国内外获批的药物已有6款：奥希替尼（FDA/NMPA）、阿美替尼（NMPA）、伏美替尼（NMPA）、贝福替尼（NMPA）、瑞齐替尼（NMPA）和瑞厄替尼（NMPA）。 本次获批是基于一项多中心、单臂、开放标签的II期临床试验SHC013-II-01（NCT03823807），该研究旨在评估瑞厄替尼在局部晚期或转移性EGFR T790M突变NSCLC患者中的疗效和安全性。研究共入组286例EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者，其中A部分（剂量验证研究）59例，B部分（二线注册研究）227例。结果显示，Part A和Part B患者的客观缓解率（ORR）分别为55.9%和60.4%，中位无进展生存期（PFS）分别为12.4个月和12.6个月，中位总生存期（OS）分别为26.0个月和尚未成熟。安全性方面，44例患者至少发生了1起3级或以上治疗相关不良事件，最常见的是血清肌酐磷酸激酶水平升高、腹泻和QT间期延长；26例患者报告了治疗相关皮疹，均为1级或2级；未见间质性肺疾病的发生。 SHC013-II-01研究数据 9. 帕博利珠单抗/ 商品名：可瑞达、Keytruda 通用名：帕博利珠单抗、Pembrolizumab 适应症：子宫内膜癌 临床试验：KEYNOTE-868/NRG-GY018 原研公司：默沙东 获批日期：2024.06.17 获批机构：FDA 2024年6月17日，FDA批准帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇，随后帕博利珠单抗单药，治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。帕博利珠单抗在美国已有40个适应症（至少16种癌症类型，以及不限癌种的适应症）获得批准，此次获批是在子宫内膜癌中的第3个FDA批准。 本次获批基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验KEYNOTE-868/NRG-GY018 （NCT03914612）。研究入组了810例晚期或复发性子宫内膜癌患者，根据错配修复状态分为两个独立队列：222例错配修复缺陷（dMMR）患者队列和588例错配修复完整（pMMR）患者队列，患者按照1：1随机分配到两组：（1）帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇，后续帕博利珠单抗单药治疗；（2）安慰剂联合卡铂和紫杉醇，后续安慰剂维持治疗，试验的主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。 结果显示，在dMMR队列中，帕博利珠单抗联合疗法组未达到中位PFS（95% CI：30.7，NR），安慰剂组的中位PFS为6.5个月（95% CI：6.4，8.7），两者具显著统计学差异；在pMMR队列中，帕博利珠单抗联合疗法组的中位PFS为11.1个月，安慰剂组为8.5个月。安全性方面，帕博利珠单抗联合疗法组与治疗相关的不良反应通常与既往报告的试验结果相似，但皮疹发生率较高。 KEYNOTE-868/NRG-GY018 研究PFS数据 10. 戈利昔替尼/ 商品名：高瑞哲 通用名：戈利昔替尼 适应症：外周T细胞淋巴瘤 临床试验：JACKPOT8 原研公司：迪哲 获批日期：2024.06.19 获批机构：NMPA 2024年6月19日，NMPA批准戈利昔替尼用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发/难治（R/R ）的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）成人患者。这也是全球首个且唯一获批用于治疗PTCL的JAK1抑制剂。PTCL是一组起源于胸腺后成熟T细胞的异质性疾病，亚洲国家更多见，约占所有淋巴瘤的21.4%，在所有非霍奇金淋巴瘤中生存率最低，一线治疗后缓解的患者存在极高复发风险，R/R PTCL患者的生存预后极差。 本次获批基于全球关键性注册临床研究“JACKPOT8 B部分”（JACKPOT8 B），该研究旨在评估戈利昔替尼单药治疗R/R PTCL的疗效和安全性，主要终点为独立影像评估委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。结果显示，戈利昔替尼单药治疗R/R PTCL在缓解率、不同亚型PTCL患者以及生存期方面均表现出了优异的效果：（1）ORR达到44.3%，高于既往已获批药物ORR近2倍；（2）在不同亚型PTCL中均观察到肿瘤缓解，满足了既往药物无法覆盖的PTCL亚型的治疗需求（NKTCL ORR 66.7%；AITL ORR 56.3%；PTCL,NOS ORR 46%）；（3）中位缓解持续时间（DoR）长达20.7个月，高于现有其它疗法DoR（小于12个月）。 戈利昔替尼药物作用机制 11. Adagrasib/ 商品名：Krazati、阿达格拉西布 通用名：Adagrasib 适应症：KRAS G12C突变的结直肠癌 临床试验：KRYSTAL-1 原研公司：百时美施贵宝 获批日期：2024.06.21 获批机构：FDA 2024年6月21日，FDA加速批准Adagrasib联合西妥昔单抗用于治疗KRAS G12C突变型局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者，这些患者既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗。2022年12月12日，FDA加速批准Adagrasib用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。 本次获批基于一项多中心、单臂扩展队列试验KRYSTAL-1，研究纳入了94例既往接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性CRC患者，曾接受VEGF抑制剂治疗的患者同样符合纳入条件。以上患者接受了Adagrasib联合西妥昔单抗治疗，主要研究终点是盲法独立中心评审（BICR）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。 结果显示，94例患者的ORR为34%，均为部分缓解（PR），中位DoR为5.8个月。安全性方面，最常见（≥20%）的不良反应包括皮疹、恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、头痛、皮肤干燥、腹痛、食欲下降、水肿、贫血、咳嗽、头晕、便秘和周围神经病变。 KRYSTAL-1研究ORR和DoR数据 12. 奥希替尼/ 商品名：泰瑞沙、TAGRISSO 通用名：奥希替尼 适应症：EGFR 19del或L858R突变的NSCLC 临床试验：FLAURA 2 原研公司：阿斯利康 获批日期：2024.06.25 获批机构：NMPA 2024年6月25日，NMPA批准奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物，一线治疗携带EGFR 19del或L858R突变的局部晚期或转移性的成年NSCLC患者。目前，FDA/NMPA已批准奥希替尼：1）用于EGFR-TKI治疗后进展的T790M突变阳性的NSCLC；2）用于一线治疗EGFR敏感突变（19del/L858R）的转移性NSCLC；3）用于携带EGFR 19del或L858R突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗；4）联合培美曲塞和铂类化疗，一线治疗携带EGFR 19del或L858R突变的局部晚期或转移性的成年NSCLC患者。 本次获批基于一项全球多中心的III期临床试验FLAURA 2，旨在评估奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗药物（联合治疗组）和奥希替尼单药（单药治疗组）一线治疗 EGFR 敏感突变阳性晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性，主要研究终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。 结果显示，联合治疗组和单药治疗组，研究者评估的中位 PFS 分别为 25.5 个月和 16.7 个月；盲法独立中心评审（BICR）评估的中位 PFS 分别为 29.4 个月和 19.9 个月；两者评估结果均显示联合治疗组的PFS 在数值上均延长了约 9 个月。同时，针对L858R 突变阳性NSCLC患者，联合治疗组的PFS 提升了约11个月（ 24.7 个月vs. 13.9 个月）；针对在基线合并中枢神经系统（CNS）转移的患者，联合治疗组的PFS 也提升了约11个月（ 24.9 个月vs. 13.8 个月）。其次，联合治疗组和单药治疗组的中位 OS 分别为未达到和36.7 个月，OS HR = 0.75（95% CI 0.57-0.97），联合治疗组有明显的OS获益趋势。安全性方面，奥希替尼联合化疗一线治疗的安全性总体良好，不良事件主要与化疗相关。 FLAURA 2研究PFS数据 13. 特立妥单抗/ 商品名：泰立珂、TECVAYLI 通用名：特立妥单抗 适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤 临床试验：MajesTEC-1 原研公司：强生 获批日期：2024.06.25 获批机构：NMPA 2024年6月25日，NMPA批准特立妥单抗用于既往接受过至少三种治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。2022 年10 月，FDA已批准其用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。本次是首个治疗多发性骨髓瘤的BCMA×CD3双抗在华获批。 本次获批基于一项单臂、开放标签、多中心的I/II期临床试验MajesTEC-1（NCT03145181、NCT04557098），旨在评估特立妥单抗在复发难治多发性骨髓瘤患者中的有效性和安全性。研究纳入165例符合既往接受过三线治疗的复发难治多发性骨髓瘤患者，其中77.6%的患者患有三重难治性疾病（既往治疗线数中位数为5线）。 结果显示，特立妥单抗在既往接受过三线治疗的复发难治多发性骨髓瘤患者中客观缓解率（ORR）达到63.0%，58.8%的患者出现非常好的部分缓解或更好（VGPR），其中39.4%的患者达到完全缓解（CR）或更好；中位无进展生存期（PFS）为11.3个月；中位缓解持续时间（DoR）为18.4个月。安全性方面，与之前的数据保持一致，治疗期间最常见不良反应（AE）是血细胞减少和感染。 MajesTEC-1研究数据 14. 特瑞普利单抗/ 商品名：拓益 通用名：特瑞普利单抗 适应症：PD-L1表达阳性（JS311 CPS≥1）的三阴性乳腺癌 临床试验：TORCHLIGHT 原研公司：君实生物 获批日期：2024.06.25 获批机构：NMPA 2024年6月25日，NMPA批准特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于PD-L1表达阳性（CPS≥1）的初治转移或复发转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗。这是特瑞普利单抗在中国内地获批的第十项适应症，此前获批适应症已覆盖癌种：黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管鳞癌、NSCLC、肾癌、ES-SCLC（按照获批时间排序）。 本次获批基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床试验TORCHLIGHT（NCT04085276），旨在评估特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-P）治疗PD-L1阳性（CPS≥1）初治IV期或复发转移性TNBC患者的疗效和安全性。研究纳入531名成人女性患者，被随机分配到特瑞普利单抗+nab-P组（n=353）或安慰剂+nab-P组（n=178），分别有200名和100名患者为PD-L1阳性TNBC，主要终点为盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。 结果显示，针对PD-L1阳性人群，特瑞普利单抗+nab-P组对比安慰剂+nab-P组，中位PFS有统计学显著改善（8.4个月vs. 5.6个月），中位OS明显获益（32.8个月vs. 19.5个月）。安全性方面，特瑞普利单抗联合nab-P的安全性良好，未观察到新的安全性信号，常见的不良反应包括疲劳、食欲下降、恶心和皮疹，但大多数为轻至中度。 TORCHLIGHT研究PFS数据 15. 帕博利珠单抗/ 商品名：可瑞达、Keytruda 通用名：帕博利珠单抗、Pembrolizumab 适应症：PD-L1表达阳性（CPS≥1）且HER2阳性的胃或胃食管结合部腺癌 临床试验：KEYNOTE-811 原研公司：默沙东 获批日期：2024.06.25 获批机构：NMPA 2024年6月25日，NMPA批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于PD-L1表达阳性（CPS≥1）的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。基于此次获批，帕博利珠单抗在中国获批的适应证已经达到14个，覆盖黑色素瘤、肺癌、食管癌、结直肠癌、头颈部癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胆道癌以及MSI-H实体瘤领域的治疗。 本次获批基于一项随机、双盲、安慰剂对照、全球性的III期临床试验KEYNOTE-811，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性不可切除或转移性胃癌/胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。 2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，KEYNOTE-811 研究公布的第一阶段的分析结果（IA1），帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组的 ORR 达到 74.4%，较安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组提高了 22.7%；基于该研究结果，FDA于 2021 年 5 月加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂的化疗用于一线治疗HER2阳性局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。 2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-811研究公布的IA3数据显示，与安慰剂+曲妥珠单抗+化疗相比，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗PD-L1 （CPS≥1）的HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者具有更佳的无进展生存期（mPFS：10.9个月vs. 7.3个月）。 2024年5月，默沙东宣布KEYNOTE-811中达到另一个主要终点，即总生存期（OS），数据显示帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案在 PD-L1（CPS≥1）人群中也显示出OS获益趋势。此次该适应症国内获批也是基于KEYNOTE-811研究中的ORR、PFS和OS数据。安全性方面，任何级别最常见的治疗相关不良事件是腹泻、恶心和贫血。 KEYNOTE-811研究OS数据 16. 西妥昔单抗β/ 商品名：恩立妥 通用名：西妥昔单抗β注射液 适应症：RAS/BRAF基因野生型结直肠癌 临床试验：/ 原研公司：先声药业 获批日期：2024.06.25 获批机构：NMPA 2024年6月25日，NMPA批准西妥昔单抗β联合FOLFIRI（亚叶酸、5-FU和伊立替康）用于RAS/BRAF基因野生型转移性结直肠癌（mCRC）的一线治疗。 本次获批基于一项II/III期研究及一项III期确证性临床试验的大样本证据，一项开放、随机对照、多中心、前瞻性III期临床研究纳入了505 例RAS/BRAF基因野生型转移性结直肠癌患者。临床数据显示，西妥昔单抗β联合FOLFIRI化疗方案与单用FOLFIRI化疗相比，显著改善了患者的无进展生存期（PFS：13.133个月vs. 9.567 个月），提高了患者的客观缓解率（ORR：69.1%vs. 42.3% )，且延长了患者的总生存期（OS：2.322年vs. 1.9年）。 17. Epcoritamab-bysp/ 商品名：Epkinly 通用名：艾可瑞妥单抗、Epcoritamab-bysp 适应症：复发或难治性滤泡性淋巴瘤 临床试验：EPCORE NHL-1 原研公司：艾伯维和Genmab 获批日期：2024.06.26 获批机构：FDA 2024年6月26日，FDA加速批准Epcoritamab-bysp用于治疗既往已接受过≥两线系统治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。 本次获批基于一项开放标签、多队列、多中心的单臂临床试验EPCORE NHL-1（NCT03625037），纳入了127例接受至少2线全身性治疗后的R/R FL患者。主要疗效和安全性是基于接受2阶梯剂量递增方案的127例患者，评估指标为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR），另一个由86例患者组成的剂量优化队列评估了为缓解细胞因子释放综合征（CRS）而推荐的3阶梯剂量递增方案。 结果显示，127例患者的ORR到达了82%，60%的患者为完全缓解（CR）；中位DoR未达到，但12个月时DoR的Kaplan-Meier估计值为68.4%；同时，接受3阶梯剂量递增方案的86例患者有着相似的疗效。安全性方面，最常见的不良反应（发生率≥20%）为注射部位反应、CRS、COVID-19感染、疲劳、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、皮疹、腹泻、发热、咳嗽和头痛，最常见的3~4级实验室异常（发生率≥10%）为淋巴细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低和血红蛋白降低。 SEPCORE NHL-1研究ORR和DoR数据 18. 恩朗苏拜单抗/ 商品名：恩舒幸 通用名：恩朗苏拜单抗 适应症：PD-L1表达阳性（CPS≥1）的宫颈癌 临床试验：SYSA1802-CSP-004 原研公司：石药集团巨石生物 获批日期：2024.06.28 获批机构：NMPA 2024年6月28日，NMPA批准恩朗苏拜单抗用于治疗至少一线含铂方案化疗失败的PD-L1表达阳性（CPS≥1）的复发或转移性宫颈癌患者。 本次获批基于一项在中国47个医疗机构共同参与的多中心、开放标签、单臂的II期临床试验SYSA1802-CSP-004（NCT04886700），旨在评估恩朗苏拜单抗作为单药治疗PD-L1表达阳性（CPS≥1）的复发性或转移性宫颈癌患者的疗效和安全性。研究纳入了107名PD-L1表达阳性（CPS≥1）的复发性或转移性宫颈癌患者，研究的主要终点是由独立评审委员会（IRC）依据RECIST 1.1版标准评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和安全性等。 IRC评估结果显示，恩朗苏拜单抗单药治疗对于那些至少经历过一次含铂化疗失败的PD-L1阳性（CPS≥1）复发或转移性宫颈癌患者，ORR达到了29%，DCR为54.2%，并且有2例患者实现了完全缓解（CR），中位DoR为 16.6 个月，中位PFS为 3.1 个月，中位OS尚未达到。安全性方面，治疗期间出现的不良事件（TEAEs）大多数为1-2级，最常见的是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、促甲状腺激素水平升高、高血糖、丙氨酸转氨酶、瘙痒和皮疹，表示这些不良事件通常较为轻微，且在研究期间并未报告与药物相关的死亡病例。 SYSA1802-CSP-004研究数据 19. 替雷利珠单抗/ 商品名：百泽安 通用名：替雷利珠单抗 适应症：广泛期小细胞肺癌 临床试验：RATIONALE-312 原研公司：百济神州 获批日期：2024.06.28 获批机构：NMPA 2024年6月28日，NMPA批准替雷利珠单抗联合依托泊苷和铂类化疗用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。截至2024年5月，替雷利珠单抗已经在中国获批13项适应症，涵盖非小细胞肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、鼻咽癌、胃或胃食管结合部腺癌等。 本次获批基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床试验RATIONALE-312，旨在比较替雷利珠单抗+铂类和依托泊苷与安慰剂+铂类和依托泊苷作为一线疗法治疗初治的广泛期SCLC患者的疗效和安全性。研究纳入了457名未经治疗的中国ES-SCLC患者。其主要终点是经研究者评估的总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。 结果显示，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，具有显著的中位OS获益（15.5个月vs. 13.5个月），替雷利珠单抗组1年、2年和3年的OS率分别为62.7%、33.2%和25.0%，安慰剂组分别为58.4%、22.4%和9.3%；替雷利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗显著改善了PFS（4.8个月vs. 4.3个月）；此外，替雷利珠单抗联合化疗组的ORR更高（68.3%vs. 61.7%），且中位DoR更持久（4.3个月vs. 3.7个月）。安全性方面，未产生新的安全性信号，常见不良反应为血液学毒性和胃肠道毒性。 RATIONALE-312研究OS数据 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

●Augtyro（瑞普替尼）是唯一获得FDA批准用于NTRK阳性肿瘤的治疗方案，药物在未接受过TKI治疗与TKI经治的实体瘤患者中均进行了研究，并在TRIDENT-1试验中显示出了具有临床意义的反应率 ●此次加速批准标志着瑞普替尼在美国获得了第二个适应症 Jiuzhou News          6月13日，百时美施贵宝（BMS）宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准Augtyro（repotrectinib/瑞普替尼）用于治疗成人和12岁及以上儿童携带神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的局部晚期或转移实体瘤，这些实体瘤手术切除可能导致严重并发症，并且在治疗后病情进展或没有满意的替代疗法。此项批准基于I/II期TRIDENT-1研究的结果，研究评估了瑞普替尼对NTRK阳性实体瘤成人患者的治疗作用，并根据总体缓解率和持续缓解时间获得加速批准。这一适应症的继续批准，可能取决于确认性试验中对临床益处的验证结果。 TRIDENT-1全球试验负责人，纪念斯隆凯特琳癌症中心Alexander Drilon博士表示“NTRK融合阳性肿瘤在临床治疗中可能面临挑战，因此对于这些患者来说拥有额外的治疗选择非常重要。FDA批准瑞普替尼为我们的工具箱增添了一个重要工具，为肿瘤学家提供了一款可用于治疗NTRK融合阳性实体瘤的下一代TKI，包括未接受过TKI治疗的患者以及TKI经治患者。” TRIDENT-1试验纳入了TKI初治患者（n=40）和TKI经治患者（n=48），这些患者患有NTRK阳性局部晚期/转移性实体瘤，总共包括了15种不同类型的癌症。在TKI初治患者中，中位随访时间为17.8个月，确认客观缓解率（cORR）为58%，其中43%的患者获得部分缓解（PR），15%的患者获得完全缓解（CR）。在对TKI初治有缓解的患者中，83%的患者在使用瑞普替尼一年后仍然有缓解，中位缓解持续时间（mDOR）尚未达到。在TKI经治的患者中，中位随访时间为20.1个月，cORR为50%，其中50%的患者为PR。42% TKI经治且有反应的患者在使用瑞普替尼一年后仍然有反应，mDOR为9.9个月。在基线时有可测量的中枢神经系统（CNS）转移的患者中，2名TKI初治患者、3名TK经治患者均具有颅内反应。 在TRIDENT-1研究中，对426名瑞普替尼治疗患者进行了安全性评估。7%的患者因AE而永久停药，50%患者因AE而中断用药，38%患者因AE而减少剂量。35%接受治疗患者出现严重不良反应（SAE），≥2%发生率的SAE包括肺炎（6.3%）、呼吸困难（3.1%）、胸腔积液（2.8%）和缺氧（2.6%），3.5%患者出现致命性AE。最常见（≥20%）的AE是头晕（65%）、味觉障碍（54%）、周围神经病变（49%）、便秘（38%）、呼吸困难（30%）、疲劳（30%）、共济失调（28%）、认知障碍（25%）、肌肉无力（20%）和恶心（20%）；2.8%的患者出现3级头晕。 小结 ROS1是非小细胞肺癌（NSCLC）的常见突变位点之一，目前已有克唑替尼、恩曲替尼和瑞普替尼3款靶向药物获批，用于治疗ROS1阳性NSCLC（此外，三款药物还获批用于ALK阳性NSCLC或NTRK基因突变晚期实体瘤）。因为ALK和ROS1激酶的结构域尤其是催化区ATP结合位点的氨基酸序列高度同源（84%），不少ALK-TKI对ROS1阳性患者同样有效。 目前仅克唑替尼获批双靶点适应症，新一代产品包括安奈克替尼、他雷替尼、洛拉替尼也已在临床研究中崭露头角，即将加入ROS1-TKI药物商业化竞争之中。此外，还有处于早期临床阶段产品包括，伊鲁阿克（齐鲁）、XZP-5955和XZP-53621（轩竹）、JYP0322（嘉越）。 ▲图1 ROS1阳性NSCLC靶向治疗药物研发进展 过去几年，ROS1-TKI领域发生多笔资产交易：包括再鼎医药在2020年以1.76亿美元总价引进Turning Point的普瑞替尼的大中华区独家权益；两年后BMS以41亿美元对价收购Turning Point（公司最核心的产品便是普瑞替尼）。信达生物在2021年以1.89亿美元总额，获得葆元医药他雷替尼（taletrectinib）大中华区权益；2023年葆元再将taletrectinib日本权益授权给Nippon Kayaku；今年葆元被Nuvation Bio收购，双方共同开发taletrectinib。以及基石药业与辉瑞就洛拉替尼达成的深度合作。 国内ROS1药物市场竞争刚刚打响，除了克唑替尼在国内较早获批外，新一代产品恩曲替尼、普瑞替尼以及安奈克替尼在2022年开始陆续获批。“头三家”基本处于商业化初期，接下去将共同开拓ROS1市场，并瓜分较大部分的市场份额。而目前还处于1期或2期临床阶段候选药物，尚未发现有迭代设计，可能在疗效不会有较大的突破，但商业进程已经落后2～3年以上，彼时先发产品已经站稳脚跟，商业化前景难言乐观。                                       文章转载自南京康川济 免责申明 本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。 本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。