主要目的：在中国健康成人中评估Vupanorsen 80 mg和160 mg单剂量皮下注射给药后的药代动力学特征次要目的：在中国健康成人中评估Vupanorsen 80 mg和160 mg单剂量皮下注射给药后的安全性和耐受性。在中国健康成人中评估Vupanorsen 80 mg和160 mg单剂量皮下注射给药后的药效学。

开始日期2021-06-17

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+2]

NCT04916795

/ Completed临床1期

A PHASE 1, RANDOMIZED, OPEN-LABEL, SINGLE DOSE STUDY TO INVESTIGATE THE PHARMACOKINETICS, PHARMACODYNAMICS, SAFETY AND TOLERABILITY OF VUPANORSEN ADMINISTERED SUBCUTANEOUSLY TO HEALTHY CHINESE ADULTS

This is a Phase 1, randomized, parallel-cohort, open-label study to characterize the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of vupanorsen following 80 mg and 160 mg single subcutaneous dose in healthy Chinese adults with elevated fasting triglyceride.

开始日期2021-06-17

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT04516291

/ Completed临床2期

A Phase 2b Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Dose-Ranging Study to Assess the Efficacy, Safety, and Tolerability of Vupanorsen (PF-07285557) in Statin-Treated Participants With Dyslipidemia

This is a multicenter, Phase 2b, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to provide data on efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of PF-07285557 (hereafter, vupanorsen) administered subcutaneously (SC) at various doses and regimens in participants with dyslipidemia, defined in this study as participants with elevated non-HDL-C and TG who are receiving a stable dose of a statin.
This study is also known as TaRgeting ANGPTL3 with an aNtiSense oLigonucleotide in AdulTs with dyslipidEmia (TRANSLATE-TIMI 70).

开始日期2020-09-28

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

100 项与 Vupanorsen 相关的临床结果

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100 项与 Vupanorsen 相关的转化医学

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100 项与 Vupanorsen 相关的专利（医药）

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项与 Vupanorsen 相关的文献（医药）

2024-08-09·European Journal of Preventive Cardiology

Reductions in remnant cholesterol and VLDL cholesterol through inhibition of ANGPTL3 protein synthesis: an analysis from the TRANSLATE-TIMI 70 trial

Article

作者: Jevne, Alexandra ; Bergmark, Brian A ; Zimerman, Andre ; Curto, Madelyn ; Marston, Nicholas A ; Terra, Steven G ; Ramos, Vesper ; Kuder, Julia F ; Ran, Xinhui ; Wojakowski, Wojtek ; Verma, Subodh ; Sabatine, Marc S ; Park, Jeong-Gun ; Murphy, Sabina A ; Wiviott, Stephen D ; Bramson, Candace R

Abstract:

Aims:

Remnant cholesterol and very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) are increasingly recognized risk factors for atherosclerotic disease with few therapeutic options. Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3), a key protein in the metabolism of triglyceride-rich lipoproteins, is a promising target.

Methods and results:

TRANSLATE-TIMI 70 was a double-blind, placebo-controlled randomized trial testing seven dose regimens of vupanorsen, an antisense oligonucleotide against ANGPTL3, in adults with non-HDL-C ≥ 100 mg/dL and triglycerides 150–500 mg/dL. The primary endpoint of this analysis was percentage change in remnant cholesterol (total cholesterol minus directly measured LDL-C minus HDL-C) and VLDL-C (directly measured) over 24 weeks. Two hundred eighty-six patients were enrolled, with a median age of 64 years and 44% female. Median baseline remnant cholesterol and VLDL-C were 42 and 31 mg/dL, respectively (reference: <30 mg/dL). Vupanorsen lowered remnant cholesterol by 42–59% at 24 weeks over placebo (P < 0.001), achieving a median level of 18 mg/dL at the highest dose. Over the same period, VLDL-C was reduced by 52–67% over placebo (P < 0.001), with a median achieved level of 2.5 mg/dL at the highest dose. The effect of vupanorsen on remnant cholesterol and VLDL-C reduction was dose-dependent and directly associated with the degree of ANGPTL3 inhibition: at 90% ANGPTL3 reduction, there was a 61% and 81% decrease in remnant cholesterol and VLDL-C, respectively.

Conclusion:

Inhibition of ANGPTL3 protein synthesis significantly lowered remnant cholesterol and VLDL-C in patients with hypertriglyceridaemia. The magnitude of reduction was associated with the degree of ANGPTL3 inhibition. These findings support ANGPTL3 inhibition as a promising target for lowering cholesterol on triglyceride-rich lipoproteins.

2024-06-01·DRUGS IN R&D

A Randomized, Open-Label, Phase I, Single-Dose Study of Antisense Oligonucleotide, Vupanorsen, in Chinese Adults with Elevated Triglycerides

Article

作者: Terra, Steven G ; Bramson, Candace ; Han, Xiaoran ; Wu, Xiaojie ; Zhang, Chunye ; Wang, Jeffrey ; Yu, Jicheng ; Liu, Jing ; Mao, Xiaomeng ; Ge, Beikang ; Kalluru, Hindu

BACKGROUND:

Vupanorsen is a GalNAc₃-conjugated antisense oligonucleotide targeting angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) mRNA shown to reduce atherogenic lipoproteins in individuals with dyslipidemia.

OBJECTIVES:

The aim of this study was to satisfy Chinese regulatory requirements and support ethnic sensitivity assessment by evaluating pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and safety of vupanorsen in healthy Chinese adults with elevated triglycerides (TG).

METHODS:

In this phase I, parallel-cohort, open-label study, 18 Chinese adults with elevated fasting TG (≥ 90 mg/dL) were randomized 1:1 to receive a single subcutaneous dose of vupanorsen 80 mg or 160 mg. PK parameters, PD markers (including ANGPTL3, TG, non-high-density lipoprotein cholesterol [non-HDL-C]), and safety were assessed.

RESULTS:

Absorption of vupanorsen was rapid (median time to maximum concentration [T_max]: 2.0 h for both doses), followed by a multiphasic decline (mean terminal half-life 475.9 [80 mg] and 465.2 h [160 mg]). Exposure (area under curve [AUC] and maximum plasma concentration [C_max]) generally increased in a greater than dose-proportional manner from 80 mg to 160 mg. Time-dependent reductions in ANGPTL3 and lipid parameters were observed. Mean percentage change from baseline for the 80-mg and 160-mg doses, respectively, were - 59.7% and - 69.5% for ANGPTL3, - 41.9% and - 52.5% for TG, and - 23.2% and - 25.4% for non-HDL-C. No serious or severe adverse events (AEs), deaths, or discontinuations due to AEs were reported. Three participants experienced treatment-related AEs; all were mild and resolved by end of study.

CONCLUSIONS:

This study provided the first clinical vupanorsen data in China. In Chinese participants with elevated TG, PK and PD parameters were consistent with those reported previously in non-Chinese participants, including in Japanese individuals. No safety concerns were noted.

TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov identifier: NCT04916795.

2024-03-01·Journal of clinical lipidology

Hepatic fat changes with antisense oligonucleotide therapy targeting ANGPTL3

Article

作者: Jevne, Alexandra ; Bergmark, Brian A ; Zimerman, Andre ; Curto, Madelyn ; Marston, Nicholas A ; Terra, Steven G ; Ramos, Vesper ; Ran, Xinhui ; Kuder, Julia F ; Wojakowski, Wojtek ; Verma, Subodh ; Sabatine, Marc S ; Park, Jeong-Gun ; Murphy, Sabina A ; Wiviott, Stephen D ; Bramson, Candace R

BACKGROUND:

Angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) is a novel therapeutic target for hyperlipidemia. Vupanorsen, an antisense oligonucleotide targeting ANGPTL3, reduced triglycerides up to 57% in a phase 2b trial, but caused dose-dependent increases in hepatic fat fraction (HFF).

OBJECTIVE:

To determine the degree of HFF progression with escalating doses of vupanorsen, differential HFF increases in key patient subgroups, and the correlation between changes in HFF and liver enzymes.

METHODS:

TRANSLATE-TIMI 70 was a randomized, placebo-controlled trial testing 7 dosing regimens of vupanorsen in 286 adults with hyperlipidemia. A total of 227 patients had HFF measured at baseline and 24 weeks and were included in this analysis.

RESULTS:

The median HFF at baseline was 8.5%. Vupanorsen led to dose-dependent relative increases in HFF of up to 76% at 24 weeks (p < 0.001), corresponding to an absolute increase of up to 7.0% at the highest dose (p < 0.001). Increases in HFF were numerically greater in patients who had elevated baseline HFF, body mass index, triglycerides, or diabetes. Vupanorsen also increased liver enzymes in a dose-dependent manner, and changes in HFF were moderately positively correlated with changes in aspartate transaminase (AST) (rho = 0.49, p < 0.001) and alanine transaminase (ALT) (rho = 0.50, p < 0.001).

CONCLUSION:

Vupanorsen, an inhibitor of ANGPTL3 protein synthesis, caused dose-dependent increases in HFF. Increases in HFF were only moderately correlated with elevations in AST and ALT, suggesting that liver enzymes are an imperfect indicator to detect increases in hepatic fat. These results highlight the need to monitor HFF in clinical trials of therapies targeting intracellular ANGPTL3 inhibition, especially those that are targeted to the liver.

项与 Vupanorsen 相关的新闻（医药）

2024-12-16

·药渡Daily

恒瑞医药的野心浮出水面

恒瑞医药在降脂领域再下一城。继PCSK9抑制剂瑞卡西单抗后，恒瑞另一款降脂新药也取得突破性进展：SHR-1918的首个III期研究启动，评估对纯合家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低作用，成为目前国内首个且唯一一个进入III期临床的ANGPTL3单抗。从PCSK9到ANGPTL3，恒瑞的降脂管线覆盖了极具潜力的新兴靶点，拿下降脂领域新高地的野心展露无疑。 01 恒瑞医药的野心恒瑞医药之所以野心满满，源于我国降脂领域存在较大未被满足需求。一方面，降脂领域患者基数大且持续增长，血脂异常多发于60岁以上的老年人群，并呈现患病年轻化趋势，根据国家心血管病中心统计显示，我国血脂异常患病率高达40.4%，人数超过4亿；另一方面，我国目前降脂治疗率低，传统的他汀类药物存在一定的局限性，虽然新型降脂药PCSK9抑制剂在降脂效果和安全性上表现出色，但其注射剂型不如口服的他汀类药物使用方便，且用药成本较高，这在一定程度上限制了其临床使用。在巨大的市场需求驱动之下，我国降脂药市场规模从2017年的274.4亿元上升至2022年的470亿元，年复合增长率11.36%，2023年市场规模已经超过500亿元。这无疑是必须拿下的高地。需求的不断增长，也让一些降脂创新靶点掀起了研发热潮，包括Lp(a)、ANGPTL3、APOC3、CETP等。其中，ANGPTL3是血管生成素样蛋白家族的成员之一，是肝脏分泌的血清脂质和脂蛋白代谢的关键调节因子，通过抑制内皮脂肪酶（EL）来调节高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的分解代谢。恒瑞医药的心血管与代谢管线图片来源：公司官网 SHR-1918是恒瑞医药自研的ANGPTL3单抗，通过抑制ANGPTL3的活性，从而降低血清中的甘油三酯（TG）和LDL-C水平。根据恒瑞在2024 ESC年会上公布的I期研究数据显示，SHR-1918能够有效且持久降低LDL-C水平和TG水平：与安慰剂组相比，300mg及以上剂量水平的LDL-C降低超过30%，持续64天以上，最高达9.1%；TG降低超过50%，持续85天以上，最高达82.8%。今年9月，SHR-1918用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）被CDE纳入拟突破性治疗品种公示名单，表明治疗罕见病的潜力得到了认可。 HoFH是一种罕见且严重的遗传性疾病，患者由于低密度脂蛋白胆固醇受体（LDLR）的缺陷或缺失，导致LDL-C在血液中积累，从而增加心脏病和卒中的风险。目前同靶点药物中，全球只有再生元/Ultragenyx的Evinacumab（Evkeeza，依维苏单抗）于2021年获FDA批准上市，用于治疗HoFH。由于患者数量少且价格高昂，2023年Evkeeza全球销售额约8100万美元，但今年第三季度在美国市场实现3200万美元，同比增长68%。除了HoFH适应症，恒瑞还针对SHR-1918开展治疗高脂血症患者的II期临床研究。根据肝胆学顶刊《CUT》最新发布数据，我国高血脂症患者数已超4亿，其中35-60岁人群为重灾区，占比高达86.2%，每年有近400万人死于高血脂并发症，包括但不限于糖尿病、冠心病、脑卒中等。值得一提的是，恒瑞不止布局了一款降脂药。 02 心血管领域再发力除了SHR-1918，恒瑞医药在心血管疾病领域还有5款创新药在研，其中有2款针对高脂血症，包括已处于上市审评阶段的SHR-1209（瑞卡西单抗）和HRS-7249。其中，瑞卡西单抗是全球首个超长效PCSK9单抗，其显著的特点在于能够延长给药间隔（最长可达12周），突破了现有PCSK9单抗给药间隔较短的瓶颈；非临床药效研究显示，HRS-7249在体内可以发挥高效、持久的降低甘油三脂的作用，具备脱靶风险低，安全性良好的特点，治疗高脂血症已处于I期临床，目前国内外暂无同类产品获批上市。恒瑞医药心血管疾病管线图片来源：2024年半年报不过，PCSK9赛道竞争较为激烈，恒瑞医药面临的挑战不小。据开源证券研报披露，截至今年9月，国内已有6款PCSK9抑制剂获批上市（其中一款为siRNA药物），处于临床阶段的管线还有22条，其中有8条处于临床II期和III期。从销售层面看，2020-2023年，受益于纳入医保目录、年治疗费用得到大幅优化，安进/安斯泰来的依洛尤单抗销售额从1.3亿元增长至13.23亿元，CAGR达116.5%，同期再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗从0.17亿元增至6.29亿元，CAGR高达235%。诺华靶向PCSK9的小干扰核酸（siRNA）疗法Leqvio（Inclisiran，英克司兰钠），全球放量速度更为迅猛，得益于“一年仅需注射两次”的长效给药优势，全球销售额从2021年的0.12亿美元飙升至2023年的3.55亿美元，CAGR超过400%，今年前三季度更是达到5.31亿美元，同比增长130%。在中国市场方面，根据诺华Q1季报电话会议，国内每天新增患者超过250名，按此规模估算，Leqvio在中国的销售额接近30亿元。就看布局了PCSK9抑制剂的国产玩家，包括信达生物、君实生物、信立泰等，能否撼动诺华在降脂药领域的地位了。靶向PCSK9的长效siRNA制剂展现出巨大商业价值，吸引了不少国内药企争相布局，包括石药集团SYH2053、君实生物RP910、瑞博生物/齐鲁制药RBD7022、悦康药业YKYY015等，但大多仍处于临床I期阶段。相较之下，恒瑞医药SHR-1918所在的ANGPTL3靶向药物赛道，还是一片亟待开发的蓝海市场，国内药企鲜有布局。单抗技术路线方面，全球仅再生元/Ultragenyx的依维苏单抗获批；全球尚无同靶点siRNA类药物获批上市。目前，已处于临床阶段的海外管线，包括Arrowhead的siRNA药物Zodasiran（ARO-ANG3）、礼来的Solbinsiran（LY-3561774）和LY-3475766（靶向ANGPTL3/8复合物）、诺华的LNA043（治疗膝骨关节炎）、辉瑞和Ionis联合开发的反义寡核苷酸（ASO）Vupanorsen等，其中不乏MNC巨头。另外，舶望制药正在开展siRNA药物BW-01针对重度高甘油三酯血症的II期试验，君实生物研发的siRNA药物JS401正在开展治疗高脂血症的I期临床。 03 结语近期，恒瑞医药宣布赴港上市的消息引起了业内广泛关注，其剑指海外市场的野心同样展露无疑。从2023年斩获5笔对外授权合作，到今年以NewCo模式达成60亿美元出海，国际化已经占据了恒瑞医药的重要地位。正如恒瑞医药副总经理张连山此前在接受媒体采访时表示，“海外战略上我们有所调整，任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。” 参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《医药生物行业降脂药专题：庞大患者群体，关注前沿靶点-241208》，华福证券 3.开源证券研报

上市批准临床3期突破性疗法临床结果

2024-10-03

·药渡

小核酸药物进入常见慢病时代，毒副作用如何？

小核酸药物是指能利用小干扰RNA（siRNA）、microRNA（简称为miRNA）及反义核酸（ASO）等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物，包括ASO、siRNA、aptamer、sgRNA、miRNA等。其具有研发周期短、研发成功率高、特异性强、靶点丰富、效果持久、临床疗效好等优点，有望从源头进行干预，产生"治标治本"的效果，成为继小分子化药、抗体药物后的第三大类型药物。根据相关材料，预计到2025年全球小核酸药物市场将会达到112亿美元。国际上涌现了Ionis、Alnylam、Sarepta三巨头，诺华、礼来、诺和诺德、BMS等MNC纷纷投入巨资进入该领域。例如：2024年9月4日，礼来与核酸药物平台公司HAYA达成合作，后者是是一家开创性采用精准RNA引导的调控基因组靶向治疗慢性疾病的生物技术公司，双方将针对肥胖及相关代谢疾病开展临床前药物发现工作。不久前礼来刚宣布斥资7亿美金在波士顿创立核酸药物研发中心。相较于以前小核酸药物主要用于罕见病，近年来小核酸药物越来越多用于慢性病、常见心血管疾病领域，其安全性必将是越来越受到重视的问题。本文以研发进度领先的治疗常见慢性病小核酸药物临床毒副作用数据为例，对其进行探讨。 01 主要药物的毒副作用研究英克司兰（inclisiran）英克司兰最初由Alnylam开发，是全球首个用于心血管领域的siRNA药物，于2020年12月在欧盟获批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，并于2021年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。国家药品监督管理总局(NMPA)于2023年8月22日正式批准心血管领域首款小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰钠注射液（简称为英克司兰）在中国上市。该药的用法为皮下注射，首次注射后，3个月再次注射，之后每6个月一次，一年仅用两次，这种给药频率大大提高药患者的依从性。2023年销售额已达3.55亿美元。2023年7月，罗氏与Alnylam达成合作协议，以31.1亿美元的总交易额获得该药物的全球共同开发和商业化权益。针对低密度脂蛋白胆固醇升高患者的两项英克司兰III期试验ORION-10和 ORION-11表明，英克司兰组和安慰剂组的不良事件基本相似，但英克司兰组的注射部位不良事件多于安慰剂组 (在 ORION-10 试验中为 2.6% 对 0.9%，在 ORION-11 试验中为 4.7% 对 0.5%）；但是这些不良反应通常比较轻微，没有严重或持续的不良反应。肝肾功能、肌酸激酶和高敏 C 反应蛋白水平以及血小板计数方面的实验室结果英克司兰组和安慰剂组也相似。在ORION-10和ORION-11试验中，分别有2.0%和2.5%的接受过英克司兰治疗的患者样本中检测到抗药性抗体，这些结果与检测方法有关，非药物诱导产生。心血管疾病高风险和低密度脂蛋白胆固醇升高患者服用英克司兰的长达4年随访研究ORION-3结果表明在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 39 例（14%）报告了注射部位的不良事件；在接受换药治疗的 87 例患者中，有 12 例（14%）报告了注射部位的不良事件。可能与研究药物有关的治疗突发严重不良事件发生率为：仅使用英克司兰治疗组 1%（284 例中有 3 例），换药治疗组 1%（87 例中有 1 例）。仅接受英克司兰治疗组是指在ORION-1中接受英克司兰治疗的患者在整个 ORION-3 期间每年接受两次 300 毫克皮下注射英克司兰。换药治疗组是指在 ORION-1 中接受安慰剂治疗的患者首先接受皮下注射 Evolocumab 140 毫克，每 2 周一次，直至第 360 天，然后在 ORION-3 研究的剩余时间内过渡到每年两次接受英克司兰治疗。治疗突发不良事件大多为单个病例，严重程度从轻度到中度不等，且具有自限性。可能与研究药物有关的治疗突发不良事件（由研究者确定）发生在仅英克司兰治疗组 284 例患者中的 79 例（28%）和转换治疗组 87 例患者中的 22 例（25%）；大多数为一般疾病和用药部位反应，包括注射部位疼痛、注射部位反应、注射部位红斑等。研究期间对治疗突发肝病事件进行了仔细检查：在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 28 例（10%）发生过至少一次治疗突发肝病事件；在接受转换治疗的 87 例患者中，有 8 例（9%）发生过至少一次治疗突发肝病事件。大多数治疗突发肝脏事件都是肝酶升高，严重程度为轻度或中度。ORION-3研究结果为其他基于 siRNA 的疗法提供了不用经常给药且耐受性良好的应用前景。另外研发发现无论受试者的肾功能如何，英克司兰都表现出了一致的安全性，无需调整剂量。不良事件在糖尿病组和非糖尿病组之间分布均匀，这表明英克司兰在不同患者背景下都具有出色的耐受性。综合所有试验结果表明英克司兰能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇，同时还具有良好的安全性，是各种健康状况的患者的理想选择。未来的研究应证实其长期安全性。 Zilebesiran（ALN-AGT01）另一款长效用于心脑血管疾病的siRNA药物，它能够抑制肝脏中血管紧张素原的合成。Zilebesiran单药的试验研究KARDIA1结果表明在接受Zilebesiran治疗的患者中，16.9%发生了非严重药物相关不良事件（主要是注射部位反应和轻度高钾血症），在接受安慰剂治疗的患者中，8.0%发生了非严重药物相关不良事件。药物相关不良反应的严重程度均为轻度至中度，并且都是一过性的；在Zilebesiran组中，有超过5%的患者出现注射部位反应（19例，占6.3%）和高钾血症（16例，占5.3%）。最常见的注射部位反应症状是疼痛和红斑。4例（1.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与0例接受安慰剂治疗的患者发生了急性肾衰竭的临床相关不良反应；9例（3.0%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了肝脏不良反应；13例（4.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了低血压；19例（6.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与2例（2.7%）接受安慰剂治疗的患者发生了高钾血症。没有出现严重的肝脏不良事件，大多数肝功能检测结果的升高是一过性的，并在接受治疗期间缓解。 Zilebesiran与吲达帕胺2.5mg、氨氯地平5mg和奥美沙坦40mg联合用药的二期试验研究KARDIA2结果表明，联用Zilebesiran治疗与轻度高钾血症、低血压和 eGFR 下降 >30% 的发生率增加有关，但大多数情况并不严重，而且是一过性的，无需干预即可缓解。尽管该试验不足以证实Zilebesiran长期用药安全性，但这些结果支持了将每半年一次的Zilebesiran给药与标准治疗抗高血压药物相结合，以实现协同的效果的可能性。降低脂蛋白(a)的小核酸药物诺华和Ionis开发的Pelacarsen是一种靶向Apo(a) mRNA的ASO反义寡核苷酸类药物，它有望成为第一款有效降低脂蛋白(a)的新型降脂药物，目前在III期阶段，数据预计将于2025年公布。临床I/IIa(NCT02414594)期试验结果表明未发现与治疗相关的严重不良事件（SAE）、注射部位反应或流感样症状。临床II期(NCT03070782)试验结果显示耐受性良好，最常报告的不良事件是注射部位反应，发生率为 27%，安慰剂组为 6%，其他观察到的不良事件有尿路感染（药物组为 13%，安慰剂组为 6%）、肌痛（药物组为 12%，安慰剂组为 11%）、头痛（药物组为 11%，安慰剂组为 8%）和流感样症状（7%对6%）。大多数报告的不良反应为轻度或中度。安进和Arrowhead开发的AMG890，也即Olpasiran，是一款靶向Lp(a)的siRNA药物，旨在降低人体载脂蛋白（a）的产生，进而降低脂蛋白，目前处于III期临床阶段。临床1期表明耐受性良好，只有一名患者出现注射部位反应。最常见的不良反应是头痛（10%：25%）和上呼吸道感染（15%；13%）。无严重不良事件报告。临床2期显示不良事件、严重不良事件和导致停药的不良事件的总体发生率在接受Olpasiran治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中相似，最常见的不良事件是注射部位反应（17%：11%），主要是疼痛和超敏反应（6%：2%）。礼来和Dicerna开发的Lepodisiran（LY3819469）是一款靶向Lp(a) 的siRNA药物，开发用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗，2024年3月启动了12500例三期临床。Lepodisiran的I期试验结果显示仅出现暂时性的注射部位反应，不良事件Lepodisiran组与安慰剂组中大致相似，没有严重的药物相关不良效应。 Zerlasiran（SLN360）是Silence Therapeutics制药公司在研的一种siRNA药物。旨在沉默LPA基因，从而降低Lp（a）水平，有望降低心脏病、心脏病发作和中风的风险。1期试验及II期试验证实，Zerlasiran安全且耐受性良好，未出现严重不良事件。观察到的轻度至中度注射部位反应，主要发生在给药后的前24小时内。C反应蛋白在24小时时出现升高，但在7天时不再出现。其他针对常见慢性病的siRNA药物及研发公司 Plozasiran（ARO-APOC3）和Zodasiran（ARO-ANG3）都是由Arrowhead公司研发的siRNA药物，未来希望用于混合型高脂血症患者。Plozasiran是一款针对APOC3基因的siRNA药物，最新关键性 3 期PALISADE 研究中表现出良好的安全性。最常见的不良反应是腹痛、COVID-19、鼻咽炎、头痛、恶心、背痛、上呼吸道感染和腹泻。两个plozasiran剂量组患者发生的不良事件与安慰剂组患者发生的不良事件基本相似。在安慰剂组中，严重不良事件更为常见。少数治疗组患者出现高血糖，但仅限于糖尿病前期和糖尿病患者。Zodasiran则是一款针对ANGPTL3的RNAi药物，用于混合性血脂异常患者的治疗。临床II期（ARCHES-2）研究显示Zodasiran在混合型高脂血症患者中表现出良好的安全性。治疗组和安慰剂组之间的治疗突发不良事件（TEAEs）基本平衡，总体上反映了研究人群的合并症和基础疾病。实验室安全性评价没有出现有临床意义的变化，平均血小板计数没有变化，HbA1c变化不大。上海舶望制药有限公司利用公司siRNA平台技术RADS自主研发的针对ANGPTL3的首款心血管siRNA新药 BW-01，已于今年1月完成在澳洲开展的1期临床试验以及中国1期临床试验，并取得积极结果。试验数据显示，BW-01在两个试验中都表现出了良好的安全性和耐受性特征，没有死亡或导致停药和退出研究的不良事件，活性药物组没有发生严重不良事件。 Vupanorsen是一种靶向ANGPTL3的反义寡核苷酸（ASO），由辉瑞和Ionis联合开发，尽管在2b期研究中达到了主要终点,但出现了显著的安全性问题，包括肝毒性，尤其是在较大剂量时，因此停止了该药物的开发。Rosenson博士表示，Vupanorsen增加了转氨酶，并显著增加了肝脏脂肪。另一种ASO药物Volanesorsen是一种选择性抑制APOC3、不结合N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）的第2代ASO制剂，由Ionis及其子公司Akcea研发，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验分别表明其能够使健康成年人和高TG血症患者的APOC3水平呈剂量依赖性降低，疗效持久且安全性良好，但由于存在血小板减少风险，该药物未在美国获得批准。2019年该药获得了欧洲药品管理局有条件地批准上市，用于家族性乳糜血症综合征（FCS）患者治疗，不良事件显然阻止了其扩大适应症人群，上市后其降低血小板的不良反应仍持续被关注。 02 尚待验证的可能的毒副作用来源脱靶效应引起毒副作用一旦siRNA进入细胞，它就会被整合到其他蛋白质中以形成RNA诱导的沉默复合物（RISC），然后siRNA就展开形成单链siRNA，单链siRNA可以扫描并找到互补的mRNA，诱导mRNA切割，导致mRNA的降解，阻止mRNA翻译成蛋白质，从而沉默编码该mRNA的基因。siRNA 作用过程中存在非特异性，有时候会与非靶基因之外的其它基因作用而非特异地阻断基因表达，导致意外的基因沉默或激活，进而引发不良反应，这种效用称为 siRNA 脱靶效应(off-target effects，OTEs)。目前已知脱靶效应在 mRNA 水平和蛋白质表达水平上都能够检测出来。在小鼠实验中，脱靶会引起肝脏等毒性。脱靶效应增加了解析siRNA表型的复杂性，也阻碍了siRNA在疾病治疗中的应用。脱靶效应引起的毒副作用理论上是对siRNA药物最大的风险挑战。如何在维持在靶活性的前提下降低脱靶风险对提高小核酸药物的安全性和效力至关重要。小核酸药物的化学修饰是降低脱靶效应的主要手段。长期抑制效应可能带来的安全隐患 siRNA药物具有长效的优势，但是长期抑制效应也可能带来安全隐患，因为正常生物体内血脂和血压都是有生理节律的。法国高血压专家Michel Azizi博士认为，Zilebesiran不仅能减少药物使用，还使血压反应的波动较小。然而，由于干扰RNA作用速度较慢，这使得Zilebesiran不适用于高血压危象的患者。此外，长期阻断RAS也带来了如何逆转其降压效果的问题，因为RAS（血管紧张素原）的长期降压效果可能带来潜在的安全问题，尽管目前临床试验结果显示毒副作用比较轻微。基于此，Alnylam已经开发了一种"解毒剂"，名为Reversir。它是一种GalNAc结合的、单链的、高亲和性寡核苷酸，与Zilebesiran链互补，可以在24小时内有效地逆转siRNA的活性。 03 总结综上所述，目前报道的治疗常见慢性病的小核酸药物临床试验结果中不良事件都比较轻微，耐受性很好，但是仍缺乏更长时间用药的毒副作用评估。虽然降低siRNA脱靶效应的方法有很多，但没有一种方法能够完全消除siRNA的脱靶效应，同时也缺乏对siRNA脱靶效应的评估手段。已有两款ASO药物（Vupanorsen和Volanesorsen）因为毒副作用终止了开发或未被批准。针对小核酸这类新型的可能改变疾病治疗方式的药物，显然更长期的观察是非常重要且有意义的。参考资料 1. Kausik K Ray et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Feb;11(2):109-119. 2. Olatunji G et al. Inclisiran siRNA technology in the management of dyslipidemia: A narrative review of clinical trials. Curr Probl Cardiol. 2024 Apr;49(4):102419. 3. Bakris, et al. "Zilebesiran In Combination With A Standard-of-care Antihypertensive In Patients With Inadequately Controlled Hypertension - Primary Results From The Phase 2 KARDIA-2 Study" 4. Christie M Ballantyne et al. Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024 Sep 12;391(10):899-912. 药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇

siRNA上市批准临床3期引进/卖出

2024-09-25

·CPHI制药在线

小核酸药物进入常见慢病吋代，毒副作用如何？

小核酸药物是指能利用小干扰RNA（siRNA）、microRNA（简称为miRNA）及反义核酸（ASO）等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物，包括ASO、siRNA、aptamer、sgRNA、miRNA等。其具有研发周期短、研发成功率高、特异性强、靶点丰富、效果持久、临床疗效好等优点，有望从源头进行干预，产生"治标治本"的效果，成为继小分子化药、抗体药物后的第三大类型药物。根据相关材料，预计到2025年全球小核酸药物市场将会达到112亿美元。国际上涌现了Ionis、Alnylam、Sarepta三巨头，诺华、礼来、诺和诺德、BMS等MNC纷纷投入巨资进入该领域。例如：2024年9月4日，礼来与核酸药物平台公司HAYA达成合作，后者是是一家开创性采用精准RNA引导的调控基因组靶向治疗慢性疾病的生物技术公司，双方将针对肥胖及相关代谢疾病开展临床前药物发现工作。不久前礼来刚宣布斥资7亿美金在波士顿创立核酸药物研发中心。相较于以前小核酸药物主要用于罕见病，近年来小核酸药物越来越多用于慢性病、常见心血管疾病领域，其安全性必将是越来越受到重视的问题。本文以研发进度领先的治疗常见慢性病小核酸药物临床毒副作用数据为例，对其进行探讨。英克司兰（inclisiran）英克司兰最初由Alnylam开发，是全球首个用于心血管领域的siRNA药物，于2020年12月在欧盟获批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，并于2021年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。国家药品监督管理总局(NMPA)于2023年8月22日正式批准心血管领域首款小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰钠注射液（简称为英克司兰）在中国上市。该药的用法为皮下注射，首次注射后，3个月再次注射，之后每6个月一次，一年仅用两次，这种给药频率大大提高药患者的依从性。2023年销售额已达3.55亿美元。2023年7月，罗氏与Alnylam达成合作协议，以31.1亿美元的总交易额获得该药物的全球共同开发和商业化权益。针对低密度脂蛋白胆固醇升高患者的两项英克司兰III期试验ORION-10和 ORION-11表明，英克司兰组和安慰剂组的不良事件基本相似，但英克司兰组的注射部位不良事件多于安慰剂组 (在 ORION-10 试验中为 2.6% 对 0.9%，在 ORION-11 试验中为 4.7% 对 0.5%）；但是这些不良反应通常比较轻微，没有严重或持续的不良反应。肝肾功能、肌酸激酶和高敏 C 反应蛋白水平以及血小板计数方面的实验室结果英克司兰组和安慰剂组也相似。在ORION-10和ORION-11试验中，分别有2.0%和2.5%的接受过英克司兰治疗的患者样本中检测到抗药性抗体，这些结果与检测方法有关，非药物诱导产生。心血管疾病高风险和低密度脂蛋白胆固醇升高患者服用英克司兰的长达4年随访研究ORION-3结果表明在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 39 例（14%）报告了注射部位的不良事件；在接受换药治疗的 87 例患者中，有 12 例（14%）报告了注射部位的不良事件。可能与研究药物有关的治疗突发严重不良事件发生率为：仅使用英克司兰治疗组 1%（284 例中有 3 例），换药治疗组 1%（87 例中有 1 例）。仅接受英克司兰治疗组是指在ORION-1中接受英克司兰治疗的患者在整个 ORION-3 期间每年接受两次 300 毫克皮下注射英克司兰。换药治疗组是指在 ORION-1 中接受安慰剂治疗的患者首先接受皮下注射 Evolocumab 140 毫克，每 2 周一次，直至第 360 天，然后在 ORION-3 研究的剩余时间内过渡到每年两次接受英克司兰治疗。治疗突发不良事件大多为单个病例，严重程度从轻度到中度不等，且具有自限性。可能与研究药物有关的治疗突发不良事件（由研究者确定）发生在仅英克司兰治疗组 284 例患者中的 79 例（28%）和转换治疗组 87 例患者中的 22 例（25%）；大多数为一般疾病和用药部位反应，包括注射部位疼痛、注射部位反应、注射部位红斑等。研究期间对治疗突发肝病事件进行了仔细检查：在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 28 例（10%）发生过至少一次治疗突发肝病事件；在接受转换治疗的 87 例患者中，有 8 例（9%）发生过至少一次治疗突发肝病事件。大多数治疗突发肝脏事件都是肝酶升高，严重程度为轻度或中度。ORION-3研究结果为其他基于 siRNA 的疗法提供了不用经常给药且耐受性良好的应用前景。另外研发发现无论受试者的肾功能如何，英克司兰都表现出了一致的安全性，无需调整剂量。不良事件在糖尿病组和非糖尿病组之间分布均匀，这表明英克司兰在不同患者背景下都具有出色的耐受性。综合所有试验结果表明英克司兰能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇，同时还具有良好的安全性，是各种健康状况的患者的理想选择。未来的研究应证实其长期安全性。 Zilebesiran（ALN-AGT01）另一款长效用于心脑血管疾病的siRNA药物，它能够抑制肝脏中血管紧张素原的合成。Zilebesiran单药的试验研究KARDIA1结果表明在接受Zilebesiran治疗的患者中，16.9%发生了非严重药物相关不良事件（主要是注射部位反应和轻度高钾血症），在接受安慰剂治疗的患者中，8.0%发生了非严重药物相关不良事件。药物相关不良反应的严重程度均为轻度至中度，并且都是一过性的；在Zilebesiran组中，有超过5%的患者出现注射部位反应（19例，占6.3%）和高钾血症（16例，占5.3%）。最常见的注射部位反应症状是疼痛和红斑。4例（1.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与0例接受安慰剂治疗的患者发生了急性肾衰竭的临床相关不良反应；9例（3.0%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了肝脏不良反应；13例（4.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了低血压；19例（6.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与2例（2.7%）接受安慰剂治疗的患者发生了高钾血症。没有出现严重的肝脏不良事件，大多数肝功能检测结果的升高是一过性的，并在接受治疗期间缓解。 Zilebesiran与吲达帕胺2.5mg、氨氯地平5mg和奥美沙坦40mg联合用药的二期试验研究KARDIA2结果表明，联用Zilebesiran治疗与轻度高钾血症、低血压和 eGFR 下降 >30% 的发生率增加有关，但大多数情况并不严重，而且是一过性的，无需干预即可缓解。尽管该试验不足以证实Zilebesiran长期用药安全性，但这些结果支持了将每半年一次的Zilebesiran给药与标准治疗抗高血压药物相结合，以实现协同的效果的可能性。降低脂蛋白(a)的小核酸药物诺华和Ionis开发的Pelacarsen是一种靶向Apo(a) mRNA的ASO反义寡核苷酸类药物，它有望成为第一款有效降低脂蛋白(a)的新型降脂药物，目前在III期阶段，数据预计将于2025年公布。临床I/IIa(NCT02414594)期试验结果表明未发现与治疗相关的严重不良事件（SAE）、注射部位反应或流感样症状。临床II期(NCT03070782)试验结果显示耐受性良好，最常报告的不良事件是注射部位反应，发生率为 27%，安慰剂组为 6%，其他观察到的不良事件有尿路感染（药物组为 13%，安慰剂组为 6%）、肌痛（药物组为 12%，安慰剂组为 11%）、头痛（药物组为 11%，安慰剂组为 8%）和流感样症状（7%对6%）。大多数报告的不良反应为轻度或中度。安进和Arrowhead开发的AMG890，也即Olpasiran，是一款靶向Lp(a)的siRNA药物，旨在降低人体载脂蛋白（a）的产生，进而降低脂蛋白，目前处于III期临床阶段。临床1期表明耐受性良好，只有一名患者出现注射部位反应。最常见的不良反应是头痛（10%：25%）和上呼吸道感染（15%；13%）。无严重不良事件报告。临床2期显示不良事件、严重不良事件和导致停药的不良事件的总体发生率在接受Olpasiran治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中相似，最常见的不良事件是注射部位反应（17%：11%），主要是疼痛和超敏反应（6%：2%）。礼来和Dicerna开发的Lepodisiran（LY3819469）是一款靶向Lp(a) 的siRNA药物，开发用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗，2024年3月启动了12500例三期临床。Lepodisiran的I期试验结果显示仅出现暂时性的注射部位反应，不良事件Lepodisiran组与安慰剂组中大致相似，没有严重的药物相关不良效应。 Zerlasiran（SLN360）是Silence Therapeutics制药公司在研的一种siRNA药物。旨在沉默LPA基因，从而降低Lp（a）水平，有望降低心脏病、心脏病发作和中风的风险。1期试验及II期试验证实，Zerlasiran安全且耐受性良好，未出现严重不良事件。观察到的轻度至中度注射部位反应，主要发生在给药后的前24小时内。C反应蛋白在24小时时出现升高，但在7天时不再出现。其他针对常见慢性病的siRNA药物及研发公司 Plozasiran（ARO-APOC3）和Zodasiran（ARO-ANG3）都是由Arrowhead公司研发的siRNA药物，未来希望用于混合型高脂血症患者。Plozasiran是一款针对APOC3基因的siRNA药物，最新关键性 3 期PALISADE 研究中表现出良好的安全性。最常见的不良反应是腹痛、COVID-19、鼻咽炎、头痛、恶心、背痛、上呼吸道感染和腹泻。两个plozasiran剂量组患者发生的不良事件与安慰剂组患者发生的不良事件基本相似。在安慰剂组中，严重不良事件更为常见。少数治疗组患者出现高血糖，但仅限于糖尿病前期和糖尿病患者。 Zodasiran则是一款针对ANGPTL3的RNAi药物，用于混合性血脂异常患者的治疗。临床II期（ARCHES-2）研究显示Zodasiran在混合型高脂血症患者中表现出良好的安全性。治疗组和安慰剂组之间的治疗突发不良事件（TEAEs）基本平衡，总体上反映了研究人群的合并症和基础疾病。实验室安全性评价没有出现有临床意义的变化，平均血小板计数没有变化，HbA1c变化不大。上海舶望制药有限公司利用公司siRNA平台技术RADS自主研发的针对ANGPTL3的首款心血管siRNA新药 BW-01，已于今年1月完成在澳洲开展的1期临床试验以及中国1期临床试验，并取得积极结果。试验数据显示，BW-01在两个试验中都表现出了良好的安全性和耐受性特征，没有死亡或导致停药和退出研究的不良事件，活性药物组没有发生严重不良事件。 Vupanorsen是一种靶向ANGPTL3的反义寡核苷酸（ASO），由辉瑞和Ionis联合开发，尽管在2b期研究中达到了主要终点,但出现了显著的安全性问题，包括肝毒性，尤其是在较大剂量时，因此停止了该药物的开发。Rosenson博士表示，Vupanorsen增加了转氨酶，并显著增加了肝脏脂肪。另一种ASO药物Volanesorsen是一种选择性抑制APOC3、不结合N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）的第2代ASO制剂，由Ionis及其子公司Akcea研发，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验分别表明其能够使健康成年人和高TG血症患者的APOC3水平呈剂量依赖性降低，疗效持久且安全性良好，但由于存在血小板减少风险，该药物未在美国获得批准。2019年该药获得了欧洲药品管理局有条件地批准上市，用于家族性乳糜血症综合征（FCS）患者治疗，不良事件显然阻止了其扩大适应症人群，上市后其降低血小板的不良反应仍持续被关注。脱靶效应引起毒副作用一旦siRNA进入细胞，它就会被整合到其他蛋白质中以形成RNA诱导的沉默复合物（RISC），然后siRNA就展开形成单链siRNA，单链siRNA可以扫描并找到互补的mRNA，诱导mRNA切割，导致mRNA的降解，阻止mRNA翻译成蛋白质，从而沉默编码该mRNA的基因。siRNA 作用过程中存在非特异性，有时候会与非靶基因之外的其它基因作用而非特异地阻断基因表达，导致意外的基因沉默或激活，进而引发不良反应，这种效用称为 siRNA 脱靶效应(off-target effects，OTEs)。目前已知脱靶效应在 mRNA 水平和蛋白质表达水平上都能够检测出来。在小鼠实验中，脱靶会引起肝脏等毒性。脱靶效应增加了解析siRNA表型的复杂性，也阻碍了siRNA在疾病治疗中的应用。脱靶效应引起的毒副作用理论上是对siRNA药物最大的风险挑战。如何在维持在靶活性的前提下降低脱靶风险对提高小核酸药物的安全性和效力至关重要。小核酸药物的化学修饰是降低脱靶效应的主要手段。长期抑制效应可能带来的安全隐患 siRNA药物具有长效的优势，但是长期抑制效应也可能带来安全隐患，因为正常生物体内血脂和血压都是有生理节律的。法国高血压专家Michel Azizi博士认为，Zilebesiran不仅能减少药物使用，还使血压反应的波动较小。然而，由于干扰RNA作用速度较慢，这使得Zilebesiran不适用于高血压危象的患者。此外，长期阻断RAS也带来了如何逆转其降压效果的问题，因为RAS（血管紧张素原）的长期降压效果可能带来潜在的安全问题，尽管目前临床试验结果显示毒副作用比较轻微。基于此，Alnylam已经开发了一种"解毒剂"，名为Reversir。它是一种GalNAc结合的、单链的、高亲和性寡核苷酸，与Zilebesiran链互补，可以在24小时内有效地逆转siRNA的活性。综上所述，目前报道的治疗常见慢性病的小核酸药物临床试验结果中不良事件都比较轻微，耐受性很好，但是仍缺乏更长时间用药的毒副作用评估。虽然降低siRNA脱靶效应的方法有很多，但没有一种方法能够完全消除siRNA的脱靶效应，同时也缺乏对siRNA脱靶效应的评估手段。已有两款ASO药物（Vupanorsen和Volanesorsen）因为毒副作用终止了开发或未被批准。针对小核酸这类新型的可能改变疾病治疗方式的药物，显然更长期的观察是非常重要且有意义的。参考资料 1. Kausik K Ray et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Feb;11(2):109-119. 2. Olatunji G et al. Inclisiran siRNA technology in the management of dyslipidemia: A narrative review of clinical trials. Curr Probl Cardiol. 2024 Apr;49(4):102419. 3. Bakris, et al. "Zilebesiran In Combination With A Standard-of-care Antihypertensive In Patients With Inadequately Controlled Hypertension - Primary Results From The Phase 2 KARDIA-2 Study" 4. Christie M Ballantyne et al. Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024 Sep 12;391(10):899-912. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

siRNA上市批准引进/卖出

100 项与 Vupanorsen 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
高脂蛋白血症	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2020-09-28
家族局部性脂质营养不良	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2018-06-15
纯合子家族性高胆固醇血症	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2018-04-12
2型糖尿病	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-12-21
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-12-21
家族性乳糜微粒血症综合征	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-12-21
家族性高乳糜微粒血症综合征	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-12-21
高甘油三酯血症	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-12-21

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04916795 (Pubmed) 人工标引	临床1期	ANGPTL3	18	Vupanorsen 80 mg	獵鬱鹽夢餘鹹積顧夢選(鑰襯鬱醖積鬱醖願鹹窪) = Three participants experienced treatment-related AEs; all were mild and resolved by end of study 鹹製製鑰獵選窪範艱餘 (觸齋鏇艱製願選積淵願 ) 更多	积极	2024-07-01
				Vupanorsen 160 mg
NCT04916795 (Phase I, CTgov)	临床1期	-	18	Vupanorsen (Vupanorsen 80 mg)	範餘壓齋廠蓋繭蓋夢網(簾艱餘鏇鬱醖鑰餘願構) = 衊選襯積鬱築顧鑰膚膚鹽廠構齋糧膚膚獵構餘 (蓋鹹製築範範憲醖憲糧, 簾繭淵鹹鹽製憲獵網壓 ~ 衊範襯齋膚獵鹹襯鏇膚) 更多	-	2024-03-12
				Vupanorsen (Vupanorsen 160 mg)	範餘壓齋廠蓋繭蓋夢網(簾艱餘鏇鬱醖鑰餘願構) = 鹹鏇艱衊遞壓憲願簾遞鹽廠構齋糧膚膚獵構餘 (蓋鹹製築範範憲醖憲糧, 廠築衊製顧夢齋憲鹹鏇 ~ 夢窪餘遞襯築廠艱願鹽) 更多
NCT04459767 (Pubmed)	临床1期	-	4	Vupanorsen 80mg	鬱糧艱憲獵淵膚齋範蓋(鑰膚淵網齋壓齋窪顧襯) = 淵鑰淵鹹衊鏇襯廠繭範衊構襯憲積選艱遞簾構 (觸繭淵積窪構淵鹹壓艱 )	-	2023-03-31
				Vupanorsen 160mg	鬱糧艱憲獵淵膚齋範蓋(鑰膚淵網齋壓齋窪顧襯) = 鏇蓋鏇築鏇糧構憲鏇糧衊構襯憲積選艱遞簾構 (觸繭淵積窪構淵鹹壓艱 )
NCT04516291 (CTgov)	临床2期	高脂蛋白血症	286	Placebo	艱糧築衊獵夢夢壓鑰築(簾鏇願廠淵願廠築網顧) = 製獵鹹觸顧簾鬱齋鏇壓鑰構餘鏇範淵壓淵選醖 (鏇襯鬱鬱艱襯夢膚餘夢, 衊顧簾糧選鹽衊顧憲繭 ~ 艱壓餘艱網顧積範衊淵) 更多	-	2022-10-04
NCT03514420 (Pubmed \| Lipids Health Dis) 人工标引	临床2期	家族局部性脂质营养不良	4	vupanorsen	築鹹艱遞願憲積積構構(獵醖淵鏇顧鏇構顧鏇淵) = 鏇壓網構淵鬱網選淵鏇襯願鹹製鏇網餘鬱壓遞 (襯糧鹹繭糧鑰範鹹窪顧 ) 更多	积极	2021-12-05
NCT03514420 (CTgov)	临床2期	家族局部性脂质营养不良	4	AKCEA-ANGPTL3-LRx	鑰顧繭憲鏇窪選蓋醖淵(網壓艱構糧遞壓醖鹽構) = 鹽顧顧齋簾鏇蓋鏇願網選繭壓鏇淵鬱膚網餘鹽 (齋糧顧窪遞繭積醖顧糧, 築獵築網願網選顧衊艱 ~ 觸衊齋蓋襯網餘製襯築) 更多	-	2021-02-16
NCT03371355 (AKCEA-ANGPTL3-L(Rx), CTgov)	临床2期	高甘油三酯血症 \| 2型糖尿病 \| 非酒精性脂肪肝	105	Placebo (Pooled Placebo)	窪糧選憲積遞積糧選鹹(鹽範顧鑰齋願簾淵膚膚) = 鑰鑰鹽鹹夢壓鹽網糧窪鹽遞憲鑰壓蓋築衊膚齋 (鏇衊積簾繭夢壓廠廠觸, 選網製遞夢壓蓋簾鏇繭 ~ 襯襯餘範衊廠獵齋艱餘) 更多	-	2021-02-01
				ISIS 703802 40 mg (Cohort B: ISIS 703802, 40 mg Q4W)	窪糧選憲積遞積糧選鹹(鹽範顧鑰齋願簾淵膚膚) = 範範憲鬱蓋襯鏇鑰襯製鹽遞憲鑰壓蓋築衊膚齋 (鏇衊積簾繭夢壓廠廠觸, 築觸鏇膚鹽構築糧鬱顧 ~ 願餘構壓襯築憲遞膚餘) 更多
NCT03360747 (CTgov)	临床2期	家族性高乳糜微粒血症综合征 \| 家族性乳糜微粒血症综合征	3	AKCEA-ANGPTL3-LRx	鹽鹹醖選築獵鹽淵製遞(製遞糧鏇願選壓選淵鏇) = 鹹獵衊鏇廠選遞製簾鏇簾網觸網襯衊顧構觸製 (鹽獵構壓網選積鬱壓壓, 壓鑰願獵衊築簾製膚鑰 ~ 製製衊壓築觸蓋餘淵鏇) 更多	-	2021-01-07
NCT03371355 (AKCEA-ANGPTL3-L(Rx), PRNewswire) 人工标引	临床2期	高甘油三酯血症	105	Vupanorsen	壓觸顧願蓋鑰醖範艱衊(築壓範鹽艱夢遞膚膚選) = 繭憲鏇憲廠獵襯鏇網鏇窪壓築積鹹遞鬱簾膚顧 (築齋鑰簾顧鏇積憲壓膚 )	积极	2020-08-29
				Placebo	-