A PHASE 1, RANDOMIZED, OPEN-LABEL, SINGLE DOSE STUDY TO INVESTIGATE THE PHARMACOKINETICS, PHARMACODYNAMICS, SAFETY AND TOLERABILITY OF VUPANORSEN ADMINISTERED SUBCUTANEOUSLY TO HEALTHY CHINESE ADULTS

This is a Phase 1, randomized, parallel-cohort, open-label study to characterize the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of vupanorsen following 80 mg and 160 mg single subcutaneous dose in healthy Chinese adults with elevated fasting triglyceride.

开始日期2021-06-17

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT04516291

/ Completed临床2期

A Phase 2b Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Dose-Ranging Study to Assess the Efficacy, Safety, and Tolerability of Vupanorsen (PF-07285557) in Statin-Treated Participants With Dyslipidemia

This is a multicenter, Phase 2b, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to provide data on efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of PF-07285557 (hereafter, vupanorsen) administered subcutaneously (SC) at various doses and regimens in participants with dyslipidemia, defined in this study as participants with elevated non-HDL-C and TG who are receiving a stable dose of a statin.
This study is also known as TaRgeting ANGPTL3 with an aNtiSense oLigonucleotide in AdulTs with dyslipidEmia (TRANSLATE-TIMI 70).

开始日期2020-09-28

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

NCT04459767

/ Completed临床1期

A PHASE 1, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, THIRD-PARTY OPEN, PLACEBO-CONTROLLED, SINGLE ASCENDING DOSE STUDY TO INVESTIGATE THE SAFETY, TOLERABILITY, PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS OF PF-07285557 (VUPANORSEN) ADMINISTERED SUBCUTANEOUSLY IN JAPANESE HEALTHY ADULTS WITH ELEVATED TRIGLYCERIDES

This is a Phase 1, randomized, double blind, third party open (i.e., participant blind, investigator blind and sponsor open), placebo controlled, single ascending dose study to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamics of vupanorsen in Japanese healthy adult participants with elevated triglycerides.

开始日期2020-08-06

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Vupanorsen 相关的临床结果

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100 项与 Vupanorsen 相关的转化医学

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100 项与 Vupanorsen 相关的专利（医药）

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项与 Vupanorsen 相关的文献（医药）

2025-12-01·CURRENT OPINION IN LIPIDOLOGY

Future of angiopoietin-like protein 3 inhibitors as a therapeutic agent

Review

作者: Zimerman, André ; Marston, Nicholas A.

Purpose of review:

Triglyceride-rich lipoproteins (TRLs) and LDL remain major drivers of atherosclerotic cardiovascular disease, and angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) has emerged as a promising target to lower both triglycerides and LDL cholesterol (LDL-C). This review provides an overview on ANGPTL3 inhibition, including genetic insights and clinical evidence, and examines patient groups in which therapies may be particularly well suited to reduce residual cardiovascular risk.

Recent findings:

Genetic studies have shown that carriers of ANGPTL3 loss-of-function variants exhibit lower levels of triglycerides and LDL-C, and a reduced cardiovascular risk. Evinacumab, a monoclonal antibody targeting ANGPTL3, lowers LDL-C by approximately 50% in patients with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH), in whom traditional lipid-lowering therapies are largely ineffective. In patients with mixed dyslipidemia, small interfering RNAs (e.g. zodasiran and solbinsiran) and antisense oligonucleotides (e.g. vupanorsen) achieve approximately 60% triglyceride and 20% LDL-C lowering, with the small interfering RNAs having a generally favorable safety profile.

Summary:

ANGPTL3 inhibition offers an LDL receptor-independent means to lower atherogenic particles spanning from TRLs to LDL, complementing traditional lipid-lowering therapies. Evinacumab is practice-changing in HoFH, and RNA agents may soon broaden applicability to patients with mixed dyslipidemia and residual cardiovascular risk, pending cardiovascular outcomes trials.

2024-08-09·European Journal of Preventive Cardiology

Reductions in remnant cholesterol and VLDL cholesterol through inhibition of ANGPTL3 protein synthesis: an analysis from the TRANSLATE-TIMI 70 trial

Article

作者: Jevne, Alexandra ; Bergmark, Brian A ; Zimerman, Andre ; Curto, Madelyn ; Marston, Nicholas A ; Terra, Steven G ; Ramos, Vesper ; Kuder, Julia F ; Ran, Xinhui ; Wojakowski, Wojtek ; Verma, Subodh ; Sabatine, Marc S ; Park, Jeong-Gun ; Murphy, Sabina A ; Wiviott, Stephen D ; Bramson, Candace R

Abstract:

Aims:

Remnant cholesterol and very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) are increasingly recognized risk factors for atherosclerotic disease with few therapeutic options. Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3), a key protein in the metabolism of triglyceride-rich lipoproteins, is a promising target.

Methods and results:

TRANSLATE-TIMI 70 was a double-blind, placebo-controlled randomized trial testing seven dose regimens of vupanorsen, an antisense oligonucleotide against ANGPTL3, in adults with non-HDL-C ≥ 100 mg/dL and triglycerides 150–500 mg/dL. The primary endpoint of this analysis was percentage change in remnant cholesterol (total cholesterol minus directly measured LDL-C minus HDL-C) and VLDL-C (directly measured) over 24 weeks. Two hundred eighty-six patients were enrolled, with a median age of 64 years and 44% female. Median baseline remnant cholesterol and VLDL-C were 42 and 31 mg/dL, respectively (reference: <30 mg/dL). Vupanorsen lowered remnant cholesterol by 42–59% at 24 weeks over placebo (P < 0.001), achieving a median level of 18 mg/dL at the highest dose. Over the same period, VLDL-C was reduced by 52–67% over placebo (P < 0.001), with a median achieved level of 2.5 mg/dL at the highest dose. The effect of vupanorsen on remnant cholesterol and VLDL-C reduction was dose-dependent and directly associated with the degree of ANGPTL3 inhibition: at 90% ANGPTL3 reduction, there was a 61% and 81% decrease in remnant cholesterol and VLDL-C, respectively.

Conclusion:

Inhibition of ANGPTL3 protein synthesis significantly lowered remnant cholesterol and VLDL-C in patients with hypertriglyceridaemia. The magnitude of reduction was associated with the degree of ANGPTL3 inhibition. These findings support ANGPTL3 inhibition as a promising target for lowering cholesterol on triglyceride-rich lipoproteins.

2024-06-01·DRUGS IN R&D

A Randomized, Open-Label, Phase I, Single-Dose Study of Antisense Oligonucleotide, Vupanorsen, in Chinese Adults with Elevated Triglycerides

Article

作者: Terra, Steven G ; Bramson, Candace ; Han, Xiaoran ; Wu, Xiaojie ; Zhang, Chunye ; Wang, Jeffrey ; Yu, Jicheng ; Liu, Jing ; Mao, Xiaomeng ; Kalluru, Hindu ; Ge, Beikang

BACKGROUND:

Vupanorsen is a GalNAc₃-conjugated antisense oligonucleotide targeting angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) mRNA shown to reduce atherogenic lipoproteins in individuals with dyslipidemia.

OBJECTIVES:

The aim of this study was to satisfy Chinese regulatory requirements and support ethnic sensitivity assessment by evaluating pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and safety of vupanorsen in healthy Chinese adults with elevated triglycerides (TG).

METHODS:

In this phase I, parallel-cohort, open-label study, 18 Chinese adults with elevated fasting TG (≥ 90 mg/dL) were randomized 1:1 to receive a single subcutaneous dose of vupanorsen 80 mg or 160 mg. PK parameters, PD markers (including ANGPTL3, TG, non-high-density lipoprotein cholesterol [non-HDL-C]), and safety were assessed.

RESULTS:

Absorption of vupanorsen was rapid (median time to maximum concentration [T_max]: 2.0 h for both doses), followed by a multiphasic decline (mean terminal half-life 475.9 [80 mg] and 465.2 h [160 mg]). Exposure (area under curve [AUC] and maximum plasma concentration [C_max]) generally increased in a greater than dose-proportional manner from 80 mg to 160 mg. Time-dependent reductions in ANGPTL3 and lipid parameters were observed. Mean percentage change from baseline for the 80-mg and 160-mg doses, respectively, were - 59.7% and - 69.5% for ANGPTL3, - 41.9% and - 52.5% for TG, and - 23.2% and - 25.4% for non-HDL-C. No serious or severe adverse events (AEs), deaths, or discontinuations due to AEs were reported. Three participants experienced treatment-related AEs; all were mild and resolved by end of study.

CONCLUSIONS:

This study provided the first clinical vupanorsen data in China. In Chinese participants with elevated TG, PK and PD parameters were consistent with those reported previously in non-Chinese participants, including in Japanese individuals. No safety concerns were noted.

TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov identifier: NCT04916795.

项与 Vupanorsen 相关的新闻（医药）

2025-10-28

·生物通

综述：基于抗体的高胆固醇血症治疗药物

Abstract 他汀类药物二十多年来一直是高胆固醇血症的一线治疗药物，当单用他汀无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标时，会联合依折麦布。然而，他汀和其他口服小分子药物常不足以使LDL-C达标。本综述描述了为克服与未控LDL-C相关的残余心血管风险而生产的单克隆抗体（mAb）。近年来，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的mAb阿利珠单抗和依洛尤单抗已在全球确立为对他汀和依折麦布治疗后仍未达LDL-C目标患者的附加治疗，或有时作为他汀不耐受患者的替代治疗。它们已被证明在降低高危患者心血管事件方面安全有效。近期，中国研发并批准了四种靶向PCSK9的新mAb。其中一些mAb具有皮下给药频率更低的优势，一些为人源化mAb，其长期疗效是否保持尚待观察。新药物靶点被确定以潜在地降低升高的甘油三酯水平，并且发现mAb血管生成素样3（ANGPTL3）抑制剂evinacumab能有效降低纯合子家族性高胆固醇血症（FH）患者的LDL-C，并已获批该适应症。SHR-1918是另一个在中国研发的靶向ANGPTL3的mAb，可能也对治疗纯合子FH有效。这些药物昂贵，可能不适合更广泛的适应症，目前正在研发的反义寡核苷酸和小干扰RNA治疗可能更具成本效益。另一种处于早期研发阶段的mAb是靶向血管生成素样4（ANGPTL4）的MAR001。其作用尚待确定。 Introduction 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）在美国及世界范围内仍是发病和死亡的主要原因，其驱动因素包括高血压、肥胖、2型糖尿病等主要风险因素的持续增加。高胆固醇血症，尤其是升高的LDL-C，是ASCVD的主要促成因素。他汀类药物通过抑制肝脏胆固醇内源性合成的限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，已成为二十多年来降低LDL-C的主要治疗。他汀类药物通常耐受性良好，但对其肌肉症状和新增糖尿病风险的认识日益增加。许多观察性研究表明，尽管他汀类药物广泛可用，但大多数患者仍未达到LDL-C目标，原因包括处方惰性、依从性差等。依折麦布被推荐为他汀治疗后未达标者的下一添加治疗。近年来，贝派地酸作为另一种口服药物出现，可用于他汀治疗的替代或附加。 Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors 2003年PCSK9的发现为降低LDL-C的药物研发提供了新靶点。PCSK9功能获得性突变导致常染色体显性FH，而功能缺失性变异与较低的LDL-C水平和心血管事件减少相关。因此，抑制PCSK9成为降低LDL-C和心血管事件的有前景的替代方法。首批上市的PCSK9抑制剂是依洛尤单抗和阿利珠单抗，它们能使大多数患者的LDL-C降低约60%。Bococizumab是一种人源化mAb，但因在某些患者中产生抗药抗体而退出研发。近年来，中国批准了四种其他mAb。小干扰RNA（siRNA）inclisiran可每6个月皮下给药一次。其他类型的PCSK9抑制疗法也在研发中，包括口服药物enlicitide decanoate（MK-0616）和AZD0780、融合蛋白lerodalcibep以及CRISPR碱基编辑疗法VERVE-101/102。PCSK9靶向治疗通常对杂合子FH（HeFH）有效，但对纯合子FH（HoFH）效果有限。 Bococizumab Bococizumab是一种人源化IgG2Δa mAb。在SPIRE项目中，其心血管结局研究因其他研究中高抗药抗体发生率而提前终止。在较高风险、较长持续时间的试验中，主要心血管事件显著减少，但在较低风险、较短持续时间的试验中无影响。对6项临床试验的回顾发现，很大比例患者产生了抗药抗体，显著降低了LDL-C的降低幅度。 Evolocumab 依洛尤单抗是一种全人源IgG2 mAb，皮下给药剂量为140 mg每2周（Q2W）或420 mg每月（Q1M），可最大降低LDL-C约64%。它于2015年首次在全球获批。其消除遵循两相，涉及低浓度时与靶蛋白PCSK9的饱和结合和高浓度时的非饱和蛋白水解途径，估计有效半衰期（t1/2）为11至17天。在FOURIER试验中，依洛尤单抗将LDL-C水平较安慰剂降低了59%，并将复合心血管主要终点降低了15%。EBBINGHAUS亚研究表明，其认知功能无显著不良影响。 Alirocumab 阿利珠单抗是一种全人源IgG1 mAb，皮下给药剂量为75或150 mg Q2W，可降低LDL-C 45–62%。其绝对生物利用度约为85%，中位表观t1/2为17至20天。在ODYSSEY OUTCOMES心血管结局研究中，阿利珠单抗剂量根据LDL-C水平在75 mg和150 mg Q2W之间调整，使主要复合心血管终点降低了15%。其安全性与安慰剂相当，但注射部位反应更常见。即使LDL-C达到极低水平（如<25 mg/dL），也未发现认知测试差异。 Tafolecimab Tafolecimab（IBI306）是一种全人源IgG2 PCSK9 mAb，具有潜在长效作用。它于2023年在中国获批。其CREDIT系列3期研究显示，在非FH和高危患者中，能显著降低LDL-C（达65%），且耐受性良好。其药代动力学显示中位达峰时间（Tmax）约为4.7–7.5天，绝对生物利用度约58%，平均t1/2为26.1天。 Ongericimab Ongericimab（JS002）是一种重组抗PCSK9 mAb（描述存在人源化和全人源差异）。其3期试验表明，作为稳定降脂治疗的附加治疗，能显著且持续地降低LDL-C（达67.7%），并对其他血脂参数产生有利影响。在HoFH患者中的研究显示，其对LDLR缺陷型患者有效。 Ebronucimab Ebronucimab（AK102）是一种全人源IgG1 mAb，靶向PCSK9。其3期试验显示，与安慰剂相比，能有效降低LDL-C（约60%），且耐受性良好，主要不良反应为注射部位反应。 Recaticimab Recaticimab（SHR-1209）是一种人源化IgG1抗PCSK9 mAb，其Fc区引入了YTE基序以延长体内t1/2。其药代动力学显示t1/2（18.6至27.4天）长于依洛尤单抗和阿利珠单抗。3期研究REMAIN系列表明，其在不同给药间隔下均能有效降低LDL-C，且耐受性良好。 Angiopoietin-Like 3 (ANGPTL3) Inhibitors 血管生成素样蛋白（ANGPTLs）控制脂蛋白脂肪酶（LPL）在不同组织中的相对活性。ANGPTL3功能丧失性突变与低血浆甘油三酯浓度和联合低脂血症相关。因此，ANGPTL3成为降低甘油三酯和LDL-C的新治疗靶点。抑制ANGPTL3的策略包括mAb（如evinacumab、SHR-1918）、反义寡核苷酸（如vupanorsen）、siRNA（如zodasiran、solbinsiran）和CRISPR基因编辑系统（如CTX310、VERVE-201）。Vupanorsen因肝脂肪增加和肝酶升高而终止研发。 Evinacumab Evinacumab是一种全人源mAb（IgG4恒定区），通过结合循环中的ANGPTL3发挥作用，主要机制可能是增强LPL活性。它被FDA和EC批准用于HoFH。早期研究表明，其在HoFH患者中可降低LDL-C约49%，且该作用不依赖于LDL受体（LDLR）功能。其价格昂贵。在儿科HoFH患者中也显示出疗效。 SHR-1918 SHR-1918是一种靶向ANGPTL3的全人源mAb。其1期研究显示，单次皮下给药可显著降低LDL-C和甘油三酯，且作用持久。2期研究在合并高ASCVD风险的高脂血症患者中证实了其剂量和频率依赖性的降脂效果。针对HoFH的3期试验已启动。 Other ANGPTL Inhibitors ANGPTL4也被视为潜在治疗靶点，但其抑制在动物模型中与肠道及其引流淋巴管的脂质肉芽肿病变相关。MAR001是一种靶向ANGPTL4的人源化mAb，早期研究显示其能降低甘油三酯，且未观察到明显的系统性炎症或进行性淋巴结病变。LY3475766是一种靶向ANGPTL3/8复合物的mAb，能有效降低甘油三酯和LDL-C。 Conclusion 靶向PCSK9的全人源mAb依洛尤单抗和阿利珠单抗已确立地位，长期安全性良好，并有减少心血管事件的证据。它们对HeFH患者尤其有用，但对HoFH患者降低LDL-C效果有限。中国研发批准的四种PCSK9靶向mAb（tafolecimab、ebronucimab为全人源；ongericimab、recaticimab为人源化）尚未进行心血管结局研究。Recaticimab因YTE基序作用时间更长。人源化mAb是否会像bococizumab那样因抗药抗体导致疗效降低尚不确定。这些mAb价格昂贵， siRNA inclisiran可改善依从性但成本相似。口服PCSK9抑制剂若证明安全有效，可能成为有吸引力的替代方案。ANGPTL3已成为HoFH的治疗靶点。Evinacumab已获批该适应症，SHR-1918在中国研发中。它们能使HoFH患者的LDL-C降低约50%，虽可能不足以达标，但可减少脂蛋白血浆分离置换的需求。Evinacumab价格高昂，可能不用于其他适应症。SHR-1918效果相似，成本可能影响其应用广度。靶向ANGPTL4的MAR001处于研发早期，其作用待定。

寡核苷酸临床研究

2025-04-03

·国际糖尿病idiabetes

重磅研究速递丨PROLONG-ANG3试验：Solbinsiran在混合型血脂异常患者中的疗效与安全性

ACC.25 微专辑扫描二维码可查看更多内容编者按美国东部时间2025年3月31日上午，在芝加哥召开的2025年美国心脏病学会年会（ACC.25）上，来自伦敦帝国理工大学公共卫生学院的Ray教授报道了一项靶向ANGPTL3的siRNA药物的2期临床试验PROLONG-ANG3研究。该研究首次证实，Solbinsiran（400 mg）可显著降低混合型血脂异常患者的ApoB（14.3%）、TG（50.3%）及肝脏脂肪分数（27.6%），且安全性良好。PROLONG-ANG3研究突破性地揭示了ANGPTL3抑制在调节血脂和肝脏代谢中的双重作用，为心血管残余风险管理提供了新思路，支持Solbinsiran进一步开展大规模3期临床研究、以验证其对心血管结局的改善。郭远林教授中国医学科学院阜外医院主任医师心血管代谢中心副主任北京协和医学院医学博士、研究生导师国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专委会常务委员中国心胸心血管麻醉学会基层心血管病分会副主任委员CDQI 国家标准化心血管与代谢疾病中心秘书长亚洲心脏学会（AHS）心血管预防委员会委员中华医学会心血管病学分会代谢性心血管疾病学组委员北京高血压防治协会心血管代谢医学专委会常务委员海峡两岸医药卫生交流协会银屑病专委会常务委员银屑病共病学组副组长海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专委会委员中国女医师协会第三届心脏与血管专委会委员Ray教授现场进行研究报告【研究背景与目的】混合型血脂异常以LDL-C和TG同时升高为特征，显著增加ASCVD风险。尽管他汀类药物可有效降低LDL-C，但患者仍存在残余风险，亟需针对TG代谢通路的新型疗法。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是肝脏表达的脂代谢调控因子，其功能缺失突变可导致血脂全面降低及心血管风险下降。Solbinsiran是一种GalNAc偶联的小干扰RNA（siRNA），可靶向抑制肝脏ANGPTL3的合成，前期1期试验显示其可显著降低TG和LDL-C，但长期疗效和安全性尚不明确。PROLONG-ANG3试验旨在评估Solbinsiran在混合型血脂异常患者中的持久性疗效、安全性及对肝脏脂肪的影响，并为3期临床试验设计提供依据。【研究方法】试验设计：多中心随机双盲安慰剂对照2期试验，覆盖7个国家41个研究中心。纳入标准：≥18岁、已接受中高强度他汀治疗的混合型血脂异常患者（空腹TG 1.69~5.64 mmol/L，LDL-C≥1.81 mmol/L，非HDL-C≥3.36 mmol/L）。排除标准：未控制的糖尿病、中重度心衰、eGFR<30 ml/min/1.73 m2、肝酶>3倍正常上限。干预与分组：205例受试者按1:2:2:2随机分配至Solbinsiran 100 mg、400 mg、800 mg或安慰剂组，分别于第0天和第90天皮下注射。研究终点：主要终点为第180天时载脂蛋白B（ApoB）较基线的降幅；次要终点包括ANGPTL3、TG、LDL-C、非HDL-C等指标的变化及肝脏脂肪分数（MRI评估）。【研究结果】主要疗效终点：第180天时，Solbinsiran 400 mg组ApoB较安慰剂显著降低14.3%（95% CI: -23.6至-3.9，P=0.0085），而100 mg和800 mg组未达统计学显著性。次要疗效终点：400 mg组显著降低非HDL-C（-25.5%）、LDL-C（-16.8%）、TG（-50.3%）及VLDL-C（-50.1%），但HDL-C也降低16.4%。400 mg和800 mg组血浆ANGPTL3分别降低69.8%和76.6%，且效应持续至第270天。400 mg组肝脏脂肪分数较安慰剂显著降低27.6%（P<0.0001）。安全性终点：不良事件发生率各组相似（安慰剂组65% vs. solbinsiran组44%~60%）。常见不良事件包括：COVID-19（6%）、胃肠炎（4%）、鼻咽炎（4%）、注射部位反应（3%，均为轻中度）。肝酶≥3ULN偶发且可逆。无药物相关严重不良事件或死亡。【研究结论】Solbinsiran 400 mg可显著降低混合型血脂异常患者ApoB（14.3%）和ANGPTL3（69.8%），并改善其他致动脉粥样硬化血脂水平，同时减少肝脏脂肪沉积。总体安全性良好，注射部位反应发生率低（2%~5%）。专家点评郭远林教授中国医学科学院阜外医院ANGPTL3作为最具前景的降脂靶点已获得从基因到临床的证据支持。反义寡核苷酸vupanorsen是第一类靶向ANGPTL3的小核酸药物，其2b期研究证实了降脂疗效显著、但存在剂量依赖性肝脂肪分数增加，已终止研发。小干扰RNA（siRNA）为第二类靶向ANGPTL3的小核酸药物，前期研究显示降脂明确且肝脏安全性良好，备受学术界关注。Solbinsiran作为首个GalNAc偶联的靶向ANGPTL3的siRNA药物，本次ACC.25报道了其2期临床试验PROLONG-ANG3结果，并于Lancet杂志同步发表研究全文。该研究首次证实混合型血脂异常患者接受Solbinsiran 400 mg每3月皮下注射2剂，于180天时可较安慰剂显著降低ApoB、同时显著降低肝脏脂肪分数，这些结果支持进一步开展Solbinsiran的心血管结局临床试验。然而，ApoB降幅有限（仅14.3%）、且同时显著降低HDL-C 16.4%，这些可能成为影响其最终能否心血管获益的主要不确定因素。参考文献：Ray KK, et al. The Lancet?2025; DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00507-0.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《心肾代谢时讯》编辑部）

siRNA临床结果临床3期临床2期AHA会议

2024-09-25

·CPHI制药在线

小核酸药物进入常见慢病吋代，毒副作用如何？

小核酸药物是指能利用小干扰RNA（siRNA）、microRNA（简称为miRNA）及反义核酸（ASO）等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物，包括ASO、siRNA、aptamer、sgRNA、miRNA等。其具有研发周期短、研发成功率高、特异性强、靶点丰富、效果持久、临床疗效好等优点，有望从源头进行干预，产生"治标治本"的效果，成为继小分子化药、抗体药物后的第三大类型药物。根据相关材料，预计到2025年全球小核酸药物市场将会达到112亿美元。国际上涌现了Ionis、Alnylam、Sarepta三巨头，诺华、礼来、诺和诺德、BMS等MNC纷纷投入巨资进入该领域。例如：2024年9月4日，礼来与核酸药物平台公司HAYA达成合作，后者是是一家开创性采用精准RNA引导的调控基因组靶向治疗慢性疾病的生物技术公司，双方将针对肥胖及相关代谢疾病开展临床前药物发现工作。不久前礼来刚宣布斥资7亿美金在波士顿创立核酸药物研发中心。相较于以前小核酸药物主要用于罕见病，近年来小核酸药物越来越多用于慢性病、常见心血管疾病领域，其安全性必将是越来越受到重视的问题。本文以研发进度领先的治疗常见慢性病小核酸药物临床毒副作用数据为例，对其进行探讨。英克司兰（inclisiran）英克司兰最初由Alnylam开发，是全球首个用于心血管领域的siRNA药物，于2020年12月在欧盟获批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，并于2021年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。国家药品监督管理总局(NMPA)于2023年8月22日正式批准心血管领域首款小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰钠注射液（简称为英克司兰）在中国上市。该药的用法为皮下注射，首次注射后，3个月再次注射，之后每6个月一次，一年仅用两次，这种给药频率大大提高药患者的依从性。2023年销售额已达3.55亿美元。2023年7月，罗氏与Alnylam达成合作协议，以31.1亿美元的总交易额获得该药物的全球共同开发和商业化权益。针对低密度脂蛋白胆固醇升高患者的两项英克司兰III期试验ORION-10和 ORION-11表明，英克司兰组和安慰剂组的不良事件基本相似，但英克司兰组的注射部位不良事件多于安慰剂组 (在 ORION-10 试验中为 2.6% 对 0.9%，在 ORION-11 试验中为 4.7% 对 0.5%）；但是这些不良反应通常比较轻微，没有严重或持续的不良反应。肝肾功能、肌酸激酶和高敏 C 反应蛋白水平以及血小板计数方面的实验室结果英克司兰组和安慰剂组也相似。在ORION-10和ORION-11试验中，分别有2.0%和2.5%的接受过英克司兰治疗的患者样本中检测到抗药性抗体，这些结果与检测方法有关，非药物诱导产生。心血管疾病高风险和低密度脂蛋白胆固醇升高患者服用英克司兰的长达4年随访研究ORION-3结果表明在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 39 例（14%）报告了注射部位的不良事件；在接受换药治疗的 87 例患者中，有 12 例（14%）报告了注射部位的不良事件。可能与研究药物有关的治疗突发严重不良事件发生率为：仅使用英克司兰治疗组 1%（284 例中有 3 例），换药治疗组 1%（87 例中有 1 例）。仅接受英克司兰治疗组是指在ORION-1中接受英克司兰治疗的患者在整个 ORION-3 期间每年接受两次 300 毫克皮下注射英克司兰。换药治疗组是指在 ORION-1 中接受安慰剂治疗的患者首先接受皮下注射 Evolocumab 140 毫克，每 2 周一次，直至第 360 天，然后在 ORION-3 研究的剩余时间内过渡到每年两次接受英克司兰治疗。治疗突发不良事件大多为单个病例，严重程度从轻度到中度不等，且具有自限性。可能与研究药物有关的治疗突发不良事件（由研究者确定）发生在仅英克司兰治疗组 284 例患者中的 79 例（28%）和转换治疗组 87 例患者中的 22 例（25%）；大多数为一般疾病和用药部位反应，包括注射部位疼痛、注射部位反应、注射部位红斑等。研究期间对治疗突发肝病事件进行了仔细检查：在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 28 例（10%）发生过至少一次治疗突发肝病事件；在接受转换治疗的 87 例患者中，有 8 例（9%）发生过至少一次治疗突发肝病事件。大多数治疗突发肝脏事件都是肝酶升高，严重程度为轻度或中度。ORION-3研究结果为其他基于 siRNA 的疗法提供了不用经常给药且耐受性良好的应用前景。另外研发发现无论受试者的肾功能如何，英克司兰都表现出了一致的安全性，无需调整剂量。不良事件在糖尿病组和非糖尿病组之间分布均匀，这表明英克司兰在不同患者背景下都具有出色的耐受性。综合所有试验结果表明英克司兰能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇，同时还具有良好的安全性，是各种健康状况的患者的理想选择。未来的研究应证实其长期安全性。 Zilebesiran（ALN-AGT01）另一款长效用于心脑血管疾病的siRNA药物，它能够抑制肝脏中血管紧张素原的合成。Zilebesiran单药的试验研究KARDIA1结果表明在接受Zilebesiran治疗的患者中，16.9%发生了非严重药物相关不良事件（主要是注射部位反应和轻度高钾血症），在接受安慰剂治疗的患者中，8.0%发生了非严重药物相关不良事件。药物相关不良反应的严重程度均为轻度至中度，并且都是一过性的；在Zilebesiran组中，有超过5%的患者出现注射部位反应（19例，占6.3%）和高钾血症（16例，占5.3%）。最常见的注射部位反应症状是疼痛和红斑。4例（1.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与0例接受安慰剂治疗的患者发生了急性肾衰竭的临床相关不良反应；9例（3.0%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了肝脏不良反应；13例（4.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了低血压；19例（6.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与2例（2.7%）接受安慰剂治疗的患者发生了高钾血症。没有出现严重的肝脏不良事件，大多数肝功能检测结果的升高是一过性的，并在接受治疗期间缓解。 Zilebesiran与吲达帕胺2.5mg、氨氯地平5mg和奥美沙坦40mg联合用药的二期试验研究KARDIA2结果表明，联用Zilebesiran治疗与轻度高钾血症、低血压和 eGFR 下降 >30% 的发生率增加有关，但大多数情况并不严重，而且是一过性的，无需干预即可缓解。尽管该试验不足以证实Zilebesiran长期用药安全性，但这些结果支持了将每半年一次的Zilebesiran给药与标准治疗抗高血压药物相结合，以实现协同的效果的可能性。降低脂蛋白(a)的小核酸药物诺华和Ionis开发的Pelacarsen是一种靶向Apo(a) mRNA的ASO反义寡核苷酸类药物，它有望成为第一款有效降低脂蛋白(a)的新型降脂药物，目前在III期阶段，数据预计将于2025年公布。临床I/IIa(NCT02414594)期试验结果表明未发现与治疗相关的严重不良事件（SAE）、注射部位反应或流感样症状。临床II期(NCT03070782)试验结果显示耐受性良好，最常报告的不良事件是注射部位反应，发生率为 27%，安慰剂组为 6%，其他观察到的不良事件有尿路感染（药物组为 13%，安慰剂组为 6%）、肌痛（药物组为 12%，安慰剂组为 11%）、头痛（药物组为 11%，安慰剂组为 8%）和流感样症状（7%对6%）。大多数报告的不良反应为轻度或中度。安进和Arrowhead开发的AMG890，也即Olpasiran，是一款靶向Lp(a)的siRNA药物，旨在降低人体载脂蛋白（a）的产生，进而降低脂蛋白，目前处于III期临床阶段。临床1期表明耐受性良好，只有一名患者出现注射部位反应。最常见的不良反应是头痛（10%：25%）和上呼吸道感染（15%；13%）。无严重不良事件报告。临床2期显示不良事件、严重不良事件和导致停药的不良事件的总体发生率在接受Olpasiran治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中相似，最常见的不良事件是注射部位反应（17%：11%），主要是疼痛和超敏反应（6%：2%）。礼来和Dicerna开发的Lepodisiran（LY3819469）是一款靶向Lp(a) 的siRNA药物，开发用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗，2024年3月启动了12500例三期临床。Lepodisiran的I期试验结果显示仅出现暂时性的注射部位反应，不良事件Lepodisiran组与安慰剂组中大致相似，没有严重的药物相关不良效应。 Zerlasiran（SLN360）是Silence Therapeutics制药公司在研的一种siRNA药物。旨在沉默LPA基因，从而降低Lp（a）水平，有望降低心脏病、心脏病发作和中风的风险。1期试验及II期试验证实，Zerlasiran安全且耐受性良好，未出现严重不良事件。观察到的轻度至中度注射部位反应，主要发生在给药后的前24小时内。C反应蛋白在24小时时出现升高，但在7天时不再出现。其他针对常见慢性病的siRNA药物及研发公司 Plozasiran（ARO-APOC3）和Zodasiran（ARO-ANG3）都是由Arrowhead公司研发的siRNA药物，未来希望用于混合型高脂血症患者。Plozasiran是一款针对APOC3基因的siRNA药物，最新关键性 3 期PALISADE 研究中表现出良好的安全性。最常见的不良反应是腹痛、COVID-19、鼻咽炎、头痛、恶心、背痛、上呼吸道感染和腹泻。两个plozasiran剂量组患者发生的不良事件与安慰剂组患者发生的不良事件基本相似。在安慰剂组中，严重不良事件更为常见。少数治疗组患者出现高血糖，但仅限于糖尿病前期和糖尿病患者。 Zodasiran则是一款针对ANGPTL3的RNAi药物，用于混合性血脂异常患者的治疗。临床II期（ARCHES-2）研究显示Zodasiran在混合型高脂血症患者中表现出良好的安全性。治疗组和安慰剂组之间的治疗突发不良事件（TEAEs）基本平衡，总体上反映了研究人群的合并症和基础疾病。实验室安全性评价没有出现有临床意义的变化，平均血小板计数没有变化，HbA1c变化不大。上海舶望制药有限公司利用公司siRNA平台技术RADS自主研发的针对ANGPTL3的首款心血管siRNA新药 BW-01，已于今年1月完成在澳洲开展的1期临床试验以及中国1期临床试验，并取得积极结果。试验数据显示，BW-01在两个试验中都表现出了良好的安全性和耐受性特征，没有死亡或导致停药和退出研究的不良事件，活性药物组没有发生严重不良事件。 Vupanorsen是一种靶向ANGPTL3的反义寡核苷酸（ASO），由辉瑞和Ionis联合开发，尽管在2b期研究中达到了主要终点,但出现了显著的安全性问题，包括肝毒性，尤其是在较大剂量时，因此停止了该药物的开发。Rosenson博士表示，Vupanorsen增加了转氨酶，并显著增加了肝脏脂肪。另一种ASO药物Volanesorsen是一种选择性抑制APOC3、不结合N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）的第2代ASO制剂，由Ionis及其子公司Akcea研发，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验分别表明其能够使健康成年人和高TG血症患者的APOC3水平呈剂量依赖性降低，疗效持久且安全性良好，但由于存在血小板减少风险，该药物未在美国获得批准。2019年该药获得了欧洲药品管理局有条件地批准上市，用于家族性乳糜血症综合征（FCS）患者治疗，不良事件显然阻止了其扩大适应症人群，上市后其降低血小板的不良反应仍持续被关注。脱靶效应引起毒副作用一旦siRNA进入细胞，它就会被整合到其他蛋白质中以形成RNA诱导的沉默复合物（RISC），然后siRNA就展开形成单链siRNA，单链siRNA可以扫描并找到互补的mRNA，诱导mRNA切割，导致mRNA的降解，阻止mRNA翻译成蛋白质，从而沉默编码该mRNA的基因。siRNA 作用过程中存在非特异性，有时候会与非靶基因之外的其它基因作用而非特异地阻断基因表达，导致意外的基因沉默或激活，进而引发不良反应，这种效用称为 siRNA 脱靶效应(off-target effects，OTEs)。目前已知脱靶效应在 mRNA 水平和蛋白质表达水平上都能够检测出来。在小鼠实验中，脱靶会引起肝脏等毒性。脱靶效应增加了解析siRNA表型的复杂性，也阻碍了siRNA在疾病治疗中的应用。脱靶效应引起的毒副作用理论上是对siRNA药物最大的风险挑战。如何在维持在靶活性的前提下降低脱靶风险对提高小核酸药物的安全性和效力至关重要。小核酸药物的化学修饰是降低脱靶效应的主要手段。长期抑制效应可能带来的安全隐患 siRNA药物具有长效的优势，但是长期抑制效应也可能带来安全隐患，因为正常生物体内血脂和血压都是有生理节律的。法国高血压专家Michel Azizi博士认为，Zilebesiran不仅能减少药物使用，还使血压反应的波动较小。然而，由于干扰RNA作用速度较慢，这使得Zilebesiran不适用于高血压危象的患者。此外，长期阻断RAS也带来了如何逆转其降压效果的问题，因为RAS（血管紧张素原）的长期降压效果可能带来潜在的安全问题，尽管目前临床试验结果显示毒副作用比较轻微。基于此，Alnylam已经开发了一种"解毒剂"，名为Reversir。它是一种GalNAc结合的、单链的、高亲和性寡核苷酸，与Zilebesiran链互补，可以在24小时内有效地逆转siRNA的活性。综上所述，目前报道的治疗常见慢性病的小核酸药物临床试验结果中不良事件都比较轻微，耐受性很好，但是仍缺乏更长时间用药的毒副作用评估。虽然降低siRNA脱靶效应的方法有很多，但没有一种方法能够完全消除siRNA的脱靶效应，同时也缺乏对siRNA脱靶效应的评估手段。已有两款ASO药物（Vupanorsen和Volanesorsen）因为毒副作用终止了开发或未被批准。针对小核酸这类新型的可能改变疾病治疗方式的药物，显然更长期的观察是非常重要且有意义的。参考资料 1. Kausik K Ray et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Feb;11(2):109-119. 2. Olatunji G et al. Inclisiran siRNA technology in the management of dyslipidemia: A narrative review of clinical trials. Curr Probl Cardiol. 2024 Apr;49(4):102419. 3. Bakris, et al. "Zilebesiran In Combination With A Standard-of-care Antihypertensive In Patients With Inadequately Controlled Hypertension - Primary Results From The Phase 2 KARDIA-2 Study" 4. Christie M Ballantyne et al. Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024 Sep 12;391(10):899-912. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

siRNA上市批准引进/卖出

100 项与 Vupanorsen 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血脂障碍	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-09-28
血脂障碍	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2020-09-28
血脂障碍	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2020-09-28
家族局部性脂质营养不良	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2018-06-15
纯合子家族性高胆固醇血症	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2018-04-12
2型糖尿病	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-12-21
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-12-21

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04916795 (Pubmed) 人工标引	临床1期	ANGPTL3	18	Vupanorsen 80 mg	觸築築鹽願鑰選壓襯襯(醖醖淵獵憲襯膚構積觸) = Three participants experienced treatment-related AEs; all were mild and resolved by end of study 衊膚鬱餘獵衊鬱鹹遞鏇 (築繭製遞鹹範鬱齋鬱構 ) 更多	积极	2024-07-01
				Vupanorsen 160 mg
NCT04916795 (Phase I, CTgov)	临床1期	-	18	Vupanorsen (Vupanorsen 80 mg)	憲蓋醖窪艱範觸願憲壓(築製蓋觸鬱繭壓膚齋膚) = 製鹹鬱願襯鏇網壓鬱窪蓋衊顧構壓膚齋艱夢觸 (顧壓獵積憲鏇蓋鬱淵鹽, 35) 更多	-	2024-03-12
				Vupanorsen (Vupanorsen 160 mg)	憲蓋醖窪艱範觸願憲壓(築製蓋觸鬱繭壓膚齋膚) = 鏇廠壓襯積選夢網鹹餘蓋衊顧構壓膚齋艱夢觸 (顧壓獵積憲鏇蓋鬱淵鹽, 42) 更多
NCT04459767 (Pubmed)	临床1期	-	4	Vupanorsen 80mg	願鏇衊襯憲構夢顧觸齋(憲蓋築積製願網鹹繭壓) = 顧築築膚糧鑰蓋積艱獵廠糧簾製憲艱遞願顧構 (齋衊築醖簾廠願鬱鹽網 )	-	2023-03-31
				Vupanorsen 160mg	願鏇衊襯憲構夢顧觸齋(憲蓋築積製願網鹹繭壓) = 窪淵選願蓋蓋積齋構鹹廠糧簾製憲艱遞願顧構 (齋衊築醖簾廠願鬱鹽網 )
NCT04516291 (CTgov)	临床2期	高脂蛋白血症	286	Placebo	鬱餘積蓋鏇積鑰憲顧構(鹽鹹網鏇鹽願鬱選廠餘) = 網獵窪遞選簾鏇遞蓋壓襯築獵夢觸觸憲窪憲顧 (積衊淵餘選糧鬱遞簾遞, 2.76) 更多	-	2022-10-04
NCT03514420 (Pubmed \| Lipids Health Dis) 人工标引	临床2期	家族局部性脂质营养不良	4	vupanorsen	鹽築築襯範鑰鹹製夢築(選膚鏇繭蓋鏇窪糧壓積) = 憲淵鏇糧願簾願糧齋夢襯衊獵糧襯膚築糧鑰窪 (遞構鹹鏇鏇醖觸糧繭膚 ) 更多	积极	2021-12-05
NCT03514420 (CTgov)	临床2期	家族局部性脂质营养不良	4	AKCEA-ANGPTL3-LRx	觸襯構壓廠網鑰齋鏇製(獵網齋願範範觸顧齋網) = 膚獵夢壓窪積齋醖淵獵淵憲製窪膚獵鏇鏇襯鑰 (憲醖鬱鬱醖衊襯廠壓鹽, 26.29) 更多	-	2021-02-16
NCT03371355 (AKCEA-ANGPTL3-L(Rx), CTgov)	临床2期	高甘油三酯血症 \| 2型糖尿病 \| 非酒精性脂肪肝	105	Placebo (Pooled Placebo)	壓觸鹽蓋窪獵餘鬱夢窪(餘醖糧淵範糧窪膚範遞) = 窪壓遞積鑰膚範觸襯廠顧糧艱築壓願範築鹽鏇 (膚艱鑰淵遞膚鹽糧築壓, 製築衊鬱繭構範製蓋築 ~ 觸蓋鏇淵選積鏇積齋膚) 更多	-	2021-02-01
				ISIS 703802 40 mg (Cohort B: ISIS 703802, 40 mg Q4W)	壓觸鹽蓋窪獵餘鬱夢窪(餘醖糧淵範糧窪膚範遞) = 獵蓋鹹糧鹹鹹繭壓鑰遞顧糧艱築壓願範築鹽鏇 (膚艱鑰淵遞膚鹽糧築壓, 遞醖衊蓋憲膚繭範夢淵 ~ 鹽築鬱簾製鹽鏇艱觸齋) 更多
NCT03360747 (CTgov)	临床2期	家族性高乳糜微粒血症综合征 \| 家族性乳糜微粒血症综合征	3	AKCEA-ANGPTL3-LRx	範鹹顧網觸鏇夢範鏇醖(衊獵壓醖鹹顧選鬱淵選) = 鑰網齋膚襯艱範夢淵獵艱壓餘鹹糧獵遞顧衊憲 (積築淵範窪範顧鏇獵選, 431.471) 更多	-	2021-01-07
NCT03371355 (AKCEA-ANGPTL3-L(Rx), PRNewswire) 人工标引	临床2期	高甘油三酯血症	105	Vupanorsen	遞築鑰顧選選繭構膚觸(鏇製醖範鬱鏇餘襯憲鏇) = 蓋選網蓋積憲糧願齋遞製鏇製壓鏇獵範網膚襯 (醖願網艱選夢蓋糧齋衊 )	积极	2020-08-29
				Placebo	-
NCT02709850 (Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床1期	高甘油三酯血症 \| 家族性高胆固醇血症	44	Vupanorsen	襯顧鏇簾窪鏇遞繭顧齋(選鏇觸壓簾鹹獵範艱簾) = 鏇廠簾鹽鹽淵遞窪艱鬱鏇簾遞糧鏇鏇窪壓糧廠 (製憲繭鑰範襯製糧淵衊, -46.6 ~ -84.5) 更多	积极	2017-07-20