A PHASE 1, RANDOMIZED, OPEN-LABEL, SINGLE DOSE STUDY TO INVESTIGATE THE PHARMACOKINETICS, PHARMACODYNAMICS, SAFETY AND TOLERABILITY OF VUPANORSEN ADMINISTERED SUBCUTANEOUSLY TO HEALTHY CHINESE ADULTS

This is a Phase 1, randomized, parallel-cohort, open-label study to characterize the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of vupanorsen following 80 mg and 160 mg single subcutaneous dose in healthy Chinese adults with elevated fasting triglyceride.

开始日期2021-06-17

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT04516291

/ Completed临床2期

A Phase 2b Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Dose-Ranging Study to Assess the Efficacy, Safety, and Tolerability of Vupanorsen (PF-07285557) in Statin-Treated Participants With Dyslipidemia

This is a multicenter, Phase 2b, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to provide data on efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of PF-07285557 (hereafter, vupanorsen) administered subcutaneously (SC) at various doses and regimens in participants with dyslipidemia, defined in this study as participants with elevated non-HDL-C and TG who are receiving a stable dose of a statin.
This study is also known as TaRgeting ANGPTL3 with an aNtiSense oLigonucleotide in AdulTs with dyslipidEmia (TRANSLATE-TIMI 70).

开始日期2020-09-28

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

NCT04459767

/ Completed临床1期

A PHASE 1, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, THIRD-PARTY OPEN, PLACEBO-CONTROLLED, SINGLE ASCENDING DOSE STUDY TO INVESTIGATE THE SAFETY, TOLERABILITY, PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS OF PF-07285557 (VUPANORSEN) ADMINISTERED SUBCUTANEOUSLY IN JAPANESE HEALTHY ADULTS WITH ELEVATED TRIGLYCERIDES

This is a Phase 1, randomized, double blind, third party open (i.e., participant blind, investigator blind and sponsor open), placebo controlled, single ascending dose study to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamics of vupanorsen in Japanese healthy adult participants with elevated triglycerides.

开始日期2020-08-06

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Vupanorsen 相关的临床结果

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100 项与 Vupanorsen 相关的转化医学

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100 项与 Vupanorsen 相关的专利（医药）

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项与 Vupanorsen 相关的文献（医药）

2025-12-01·CURRENT OPINION IN LIPIDOLOGY

Future of angiopoietin-like protein 3 inhibitors as a therapeutic agent

Review

作者: Nicholas A. Marston ; André Zimerman

Purpose of review:

Triglyceride-rich lipoproteins (TRLs) and LDL remain major drivers of atherosclerotic cardiovascular disease, and angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) has emerged as a promising target to lower both triglycerides and LDL cholesterol (LDL-C). This review provides an overview on ANGPTL3 inhibition, including genetic insights and clinical evidence, and examines patient groups in which therapies may be particularly well suited to reduce residual cardiovascular risk.

Recent findings:

Genetic studies have shown that carriers of ANGPTL3 loss-of-function variants exhibit lower levels of triglycerides and LDL-C, and a reduced cardiovascular risk. Evinacumab, a monoclonal antibody targeting ANGPTL3, lowers LDL-C by approximately 50% in patients with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH), in whom traditional lipid-lowering therapies are largely ineffective. In patients with mixed dyslipidemia, small interfering RNAs (e.g. zodasiran and solbinsiran) and antisense oligonucleotides (e.g. vupanorsen) achieve approximately 60% triglyceride and 20% LDL-C lowering, with the small interfering RNAs having a generally favorable safety profile.

Summary:

ANGPTL3 inhibition offers an LDL receptor-independent means to lower atherogenic particles spanning from TRLs to LDL, complementing traditional lipid-lowering therapies. Evinacumab is practice-changing in HoFH, and RNA agents may soon broaden applicability to patients with mixed dyslipidemia and residual cardiovascular risk, pending cardiovascular outcomes trials.

2024-08-09·European Journal of Preventive Cardiology

Reductions in remnant cholesterol and VLDL cholesterol through inhibition of ANGPTL3 protein synthesis: an analysis from the TRANSLATE-TIMI 70 trial

Article

作者: Jevne, Alexandra ; Bergmark, Brian A ; Zimerman, Andre ; Curto, Madelyn ; Terra, Steven G ; Marston, Nicholas A ; Ramos, Vesper ; Kuder, Julia F ; Ran, Xinhui ; Verma, Subodh ; Wojakowski, Wojtek ; Sabatine, Marc S ; Park, Jeong-Gun ; Murphy, Sabina A ; Wiviott, Stephen D ; Bramson, Candace R

Abstract:

Aims:

Remnant cholesterol and very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) are increasingly recognized risk factors for atherosclerotic disease with few therapeutic options. Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3), a key protein in the metabolism of triglyceride-rich lipoproteins, is a promising target.

Methods and results:

TRANSLATE-TIMI 70 was a double-blind, placebo-controlled randomized trial testing seven dose regimens of vupanorsen, an antisense oligonucleotide against ANGPTL3, in adults with non-HDL-C ≥ 100 mg/dL and triglycerides 150–500 mg/dL. The primary endpoint of this analysis was percentage change in remnant cholesterol (total cholesterol minus directly measured LDL-C minus HDL-C) and VLDL-C (directly measured) over 24 weeks. Two hundred eighty-six patients were enrolled, with a median age of 64 years and 44% female. Median baseline remnant cholesterol and VLDL-C were 42 and 31 mg/dL, respectively (reference: <30 mg/dL). Vupanorsen lowered remnant cholesterol by 42–59% at 24 weeks over placebo (P < 0.001), achieving a median level of 18 mg/dL at the highest dose. Over the same period, VLDL-C was reduced by 52–67% over placebo (P < 0.001), with a median achieved level of 2.5 mg/dL at the highest dose. The effect of vupanorsen on remnant cholesterol and VLDL-C reduction was dose-dependent and directly associated with the degree of ANGPTL3 inhibition: at 90% ANGPTL3 reduction, there was a 61% and 81% decrease in remnant cholesterol and VLDL-C, respectively.

Conclusion:

Inhibition of ANGPTL3 protein synthesis significantly lowered remnant cholesterol and VLDL-C in patients with hypertriglyceridaemia. The magnitude of reduction was associated with the degree of ANGPTL3 inhibition. These findings support ANGPTL3 inhibition as a promising target for lowering cholesterol on triglyceride-rich lipoproteins.

2024-06-01·DRUGS IN R&D

A Randomized, Open-Label, Phase I, Single-Dose Study of Antisense Oligonucleotide, Vupanorsen, in Chinese Adults with Elevated Triglycerides

Article

作者: Terra, Steven G ; Bramson, Candace ; Han, Xiaoran ; Wu, Xiaojie ; Zhang, Chunye ; Wang, Jeffrey ; Yu, Jicheng ; Liu, Jing ; Mao, Xiaomeng ; Kalluru, Hindu ; Ge, Beikang

BACKGROUND:

Vupanorsen is a GalNAc₃-conjugated antisense oligonucleotide targeting angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) mRNA shown to reduce atherogenic lipoproteins in individuals with dyslipidemia.

OBJECTIVES:

The aim of this study was to satisfy Chinese regulatory requirements and support ethnic sensitivity assessment by evaluating pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and safety of vupanorsen in healthy Chinese adults with elevated triglycerides (TG).

METHODS:

In this phase I, parallel-cohort, open-label study, 18 Chinese adults with elevated fasting TG (≥ 90 mg/dL) were randomized 1:1 to receive a single subcutaneous dose of vupanorsen 80 mg or 160 mg. PK parameters, PD markers (including ANGPTL3, TG, non-high-density lipoprotein cholesterol [non-HDL-C]), and safety were assessed.

RESULTS:

Absorption of vupanorsen was rapid (median time to maximum concentration [T_max]: 2.0 h for both doses), followed by a multiphasic decline (mean terminal half-life 475.9 [80 mg] and 465.2 h [160 mg]). Exposure (area under curve [AUC] and maximum plasma concentration [C_max]) generally increased in a greater than dose-proportional manner from 80 mg to 160 mg. Time-dependent reductions in ANGPTL3 and lipid parameters were observed. Mean percentage change from baseline for the 80-mg and 160-mg doses, respectively, were - 59.7% and - 69.5% for ANGPTL3, - 41.9% and - 52.5% for TG, and - 23.2% and - 25.4% for non-HDL-C. No serious or severe adverse events (AEs), deaths, or discontinuations due to AEs were reported. Three participants experienced treatment-related AEs; all were mild and resolved by end of study.

CONCLUSIONS:

This study provided the first clinical vupanorsen data in China. In Chinese participants with elevated TG, PK and PD parameters were consistent with those reported previously in non-Chinese participants, including in Japanese individuals. No safety concerns were noted.

TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov identifier: NCT04916795.

项与 Vupanorsen 相关的新闻（医药）

2026-04-17

·药出海

二型糖尿病药物研发趋势及相关靶点解析

2025年国际糖尿病联盟（IDF）发布的数据显示，2024年，全球20~79岁的糖尿病患者达5.89亿人，预计2050年将达到8.53亿。而2型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病病例的90%~95%，其不是单一的血糖升高疾病，而是一种累及全身的代谢综合征，因此治疗理念已从“单一降糖”逐渐转变成血糖、血压、血脂、体重等控制的“多器官代谢调节”综合管理模式。目前已有多类成熟药物应用于2型糖尿病（T2DM）的临床治疗，但随着对疾病发病机制研究的不断深入，以及临床对个性化治疗、多靶点获益、长期安全性的需求持续提升，现有药物已难以完全满足复杂的临床场景。理想的药物或许应具备持久的降糖效果（优于现有药物）、低血糖风险极低、有助于体重控制，并有望带来更多的心肾等额外获益（尤其是针对相关并发症）。这类药物可能具有独特且互补的作用机制，适合于联合治疗，和/或适用于现有药物在2型糖尿病（T2DM）中疗效不佳的临床场景，如合并肥胖、动脉粥样硬化、心血管疾病、心力衰竭、慢性肾病等。因此，近年来，2 型糖尿病（T2DM）药物研发从 “单一降糖” 全面转向多器官代谢调节、心肾保护、强效减重、便捷给药、精准干预的综合治疗时代，多个药物获批上市或进入临床关键阶段，有望成为未来2 型糖尿病（T2DM）治疗的新方案。 GIPR/GCGR/GLP 开启降糖&减重的多靶点研发赛道肠促胰素通路是当前全球 2 型糖尿病与肥胖治疗的核心研发赛道，此类靶点通过靶向肠促胰素/升糖激素受体，实现降糖、减重、心肾保护等多重获益。 GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）与 GLP-1R 同属人体内两大核心肠促胰素受体，单靶点 GLP-1R 激动剂已成为 2 型糖尿病一线治疗药物，而GIPR 与 GLP-1R 双靶点激动可产生显著的协同效应。 GCGR（胰高血糖素受体）与胰岛素共同维持正常血糖水平，在糖代谢稳态方面起着重要作用。GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂可同时实现 GLP-1R 的降糖、减重获益，与 GCGR 激动带来的能量消耗增加、肝脏糖脂代谢改善的协同效应，减重、调脂效果显著优于单靶点 GLP-1RA，同时兼顾空腹与餐后血糖调控。研发进展与竞争格局全球已有 GIPR/GLP-1R 或GCCR/GLP-1R双靶点激动剂获批上市，多款双或多靶点药物进入临床关键阶段，核心品种如下：药品名称核心研发企业靶点组合最高研发阶段（2型糖尿病）核心进展替尔泊肽（Tirzepatide）礼来 GIPR/GLP-1R 双激动剂全球获批上市全球首个获批的 GIPR/GLP-1R 双激动剂，III 期临床显示可降低 HbA1c 最高达 2.4%，减重最高达 22.5%，疗效显著优于单靶点 GLP-1RA 玛仕度肽（IBI362）信达生物 GCGR/GLP-1R 双激动剂中国获批上市全球首个获批的GCG/GLP-1双靶点受体激动剂瑞替鲁肽（Retatrutide）礼来 GIPR/GLP-1R/GCGR 三激动剂临床 III 期全球进展最快的三靶点激动剂，首个III期结果公布，在40周的治疗期内，实现了高达2.0%的糖化血红蛋白（HbA1c）显著降幅，减重比例为16.8%（平均16.6 kg） UBT251 联邦制药&诺和诺德 GLP-1R/GIPR/GCGR 三激动剂临床 II 期中国2型糖尿病患者的II期临床研究中，用药24周后患者平均糖化血红蛋白（HbA1c）降幅最高达2.16%，且平均体重降幅最高达9.8% Efinopegdutide 默沙东 GLP-1R/GCGR 双激动剂临床 II 期针对 2 型糖尿病合并 NASH 的适应症完成 II 期临床，显示出明确的降糖、减重、保肝获益 HDM1005 中美华东 GLP-1R/GCGR 双激动剂临床III 期数据来源：药出海根据公开信息整理 GKA 靶向 “血糖传感器” 葡萄糖激酶（GK）是机体葡萄糖稳态的核心 “传感器”，主要在胰岛 β 细胞、肝脏细胞、肠道内分泌细胞中表达，可精准感知血糖浓度变化。葡萄糖激酶激活剂（GKA）是目前唯一直接靶向 “血糖传感器” 的降糖药物，从根源上修复 2 型糖尿病患者的血糖调控能力，而非单纯降糖，兼具明确的胰岛 β 细胞功能保护获益。研发进展与竞争格局全球针对 2 型糖尿病适应症的 GKA 已有十多款进入临床及以上阶段，其中多格列艾汀（dorzagliatin）由华领医药开发，已于 2022 年在中国获批上市，是全球首个获批上市的 GKA 类药物。其余核心在研品种如下：药品名称核心研发企业适应症最高研发阶段多格列艾汀 dorzagliatin 华领医药罗氏 2型糖尿病神经退行性疾病 2022年批准上市 PB-201 辉瑞 2型糖尿病1型糖尿病临床 III期卡迪格列汀（cadiseglati） Viv Therapeutics 2型糖尿病1型糖尿病癌症临床 III 期 AMG-151 Array BioPharma 2型糖尿病临床 II 期 AZD-1656 阿斯利康 2型糖尿病1型糖尿病临床 II 期 LY-2599506 Osi Pharmaceutical 礼来 2型糖尿病临床 II 期 MK-0941 默沙东 2型糖尿病肾功能不全临床 II 期 PF-04991532 辉瑞 2型糖尿病临床 II 期 TMG-123 帝人制药 2型糖尿病临床 II 期 AZD-5658 阿斯利康 2型糖尿病临床 I期 AZD-6370 阿斯利康 2型糖尿病临床 I期数据来源：药智网 AMPK 能量代谢调控的核心枢纽 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）是机体能量稳态的核心调节因子，被称为 “细胞能量传感器”。在能量匮乏时，AMPK抑制脂肪酸合成、胆固醇合成及糖异生等消耗ATP的代谢途径，同时促进脂肪酸氧化，是代谢性疾病治疗的 “明星靶点”。研发进展与竞争格局 AMPK 是目前 2 型糖尿病领域研发最成熟的靶点之一，全球已有多个品种进入临床关键阶段，其中多个品种获批上市，代表药物是二甲双胍。 FBP1 抑制糖异生的口服降糖策略果糖 - 1,6 - 二磷酸酶 1（FBP1）是肝脏糖异生通路的关键限速酶，直接调控肝脏内源性葡萄糖的生成与输出。2 型糖尿病患者体内 FBP1 活性异常升高，是导致空腹高血糖、肝源性胰岛素抵抗的重要原因。研发进展与竞争格局全球针对 2 型糖尿病适应症的 FBP1 抑制剂共有多款在研，核心品种进展如下：药品名称核心研发企业适应症最高研发阶段 VK0612 Ligand PharmaceuticalViking Therapeutics 2型糖尿病临床 II 期马格列奈（managlinat dialanetil）第一三共制药 2型糖尿病临床 II 期 Cpd118 中国医学科学院药物研究所 2型糖尿病临床前数据来源：药智网 VK0612作为一种口服FBP1抑制剂，II 期临床数据显示，其可显著降低血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者的空腹与餐后血糖，降糖效果呈剂量依赖性，且整体安全性与耐受性良好。 GPR119 双重机制调控血糖与体重 G 蛋白偶联受体 119（GPR119）主要在胰岛 β 细胞和肠道内分泌细胞（L 细胞、K 细胞）中高表达。激动 GPR119 可提升细胞内 cAMP 水平，一方面直接促进胰岛 β 细胞葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，另一方面通过刺激肠道内分泌细胞分泌 GLP-1、GIP 等肠促胰素，间接调控胰岛素释放，同时还能发挥抑制食欲、减轻体重的额外获益，实现降糖与减重的双重作用。研发进展与竞争格局针对 2 型糖尿病适应症，全球已有多款 GPR119 激动剂进入临床试验阶段，目前暂无药物获批上市，核心在研品种如下：药品名称核心研发企业适应症最高研发阶段 DA-1241 MetaVia Inc、东亚ST株式会社 2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎临床II期 GSK-1292263 葛兰素史克 2型糖尿病、低血脂症、高血脂症临床II期 LEZ-763 诺华 2型糖尿病临床II期 MBX-2982 CymaBay Therapeutics、赛诺菲 2型糖尿病临床II期 PSN-821 Prosidion Ltd、阿斯利康 2型糖尿病临床II期呋格列哌（fruglipel）第一三共制药 2型糖尿病临床II期 APD-597 Arena Pharmaceuticals、强生 2型糖尿病临床I期 BMS-903452 百时美施贵宝糖尿病临床I期数据来源：药智网 THR-β 线粒体代谢调节新思路甲状腺激素受体（THR）分为 α、β 两个核心亚型，其中THR-β 可同时改善 2 型糖尿病患者最常见的血脂异常、NAFLD 等合并症，直击代谢综合征的核心病理机制，尤其适合合并多种代谢紊乱的 2 型糖尿病患者。研发进展与竞争格局 TRC150094 是一款靶向 THR 通路的新型线粒体调节剂，可通过选择性调控 THR-β 功能改善 2 型糖尿病患者的糖脂代谢紊乱。目前 TRC150094 针对 2 型糖尿病合并高脂血症的多剂量II期研究显示，在标准治疗方案基础上联用（25 mg、50 mg、75 mg）治疗24周的效果，结果显示患者空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均显著改善。 DGAT2 从脂肪合成源头调控代谢二酰甘油酰基转移酶（DGAT）是催化体内三酰甘油（TAG）合成的关键限速酶，分为 DGAT1 和 DGAT2 两个亚型。其中DGAT2 主要在肝脏、胰岛、脂肪组织中高表达，是肝脏甘油三酯合成的核心亚型。2 型糖尿病患者体内 DGAT2 活性过高，会导致甘油三酯过度沉积，引发胰岛β细胞脂毒性损伤、功能障碍，同时加重肝脏胰岛素抵抗与糖异生异常。 DGAT2 抑制剂可改善胰岛β细胞功能损伤与胰岛素抵抗，对 2 型糖尿病常见的合并症 NASH 具有较明确的效果，实现 “糖脂肝” 同调。研发进展与竞争格局 IONIS-DGAT2Rx是一款靶向 DGAT2 的反义寡核苷酸药物，其针对 2 型糖尿病的适应症已完成临床 I 期研究。缓激肽通路（KLK1 - 缓激肽轴）缓激肽是体内重要的血管活性肽，可通过激活缓激肽 B2 受体，促进外周组织葡萄糖摄取，提升全身胰岛素敏感性，同时改善微循环、减轻胰岛氧化应激损伤，发挥降糖与胰岛保护双重作用。研发进展与竞争格局 DM199 （重组人组织激肽释放酶 1（rhKLK1））针对 2 型糖尿病的适应症已完成 II 期临床试验。 ANGPTL3 降脂兼顾血糖调控的新靶点血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）主要在肝脏中表达，是调控脂质代谢与糖代谢的关键蛋白。其可抑制脂蛋白脂肪酶活性，调控甘油三酯循环，同时通过升高游离脂肪酸水平加速胰岛素抵抗，实现糖脂同调。研发进展与竞争格局瓦帕诺生（vupanorsen）是一款靶向 ANGPTL3 的反义寡核苷酸药物，其 II 期临床研究显示，在合并高甘油三酯血症与 2 型糖尿病的 NAFLD 患者中，瓦帕诺生可显著降低患者甘油三酯水平，同时改善胰岛素抵抗与血糖控制，缓解肝脏脂肪变性。 LYN 酪氨酸激酶非PPARγ途径的胰岛素增敏剂 Lyn 酪氨酸激酶是 Src 家族非受体酪氨酸激酶的核心成员，是胰岛素信号通路的关键调控分子。其可通过磷酸化胰岛素受体（IR）与胰岛素受体底物（IRS），增强胰岛素信号通路的传导，显著改善肝脏、肌肉、脂肪组织的外周胰岛素抵抗，提升机体对胰岛素的敏感性，进而降低血糖。研发进展与竞争格局 Tolimidone（MLR-1023）是一款高选择性 Lyn 酪氨酸激酶激动剂，通过非PPARγ途径发挥胰岛素增敏作用，其 II 期临床研究显示，对于口服降糖药血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者，MLR-1023 可显著降低餐后血糖曲线下面积（PPG AUC）与糖化血红蛋白水平，改善胰岛素抵抗，且安全性与耐受性良好。 / 其他值得关注的靶点/方向除上述T2DM直接靶点，以及多器官代谢调节的靶点外，全球还有多个具备临床价值的 2 型糖尿病药物正在快速推进研发，覆盖口服降糖药升级、免疫代谢调控、内分泌代谢、中枢能量调控等多个前沿方向，涉及靶点/方向包括胰淀素类似物、FGF21、GDF15、MC4R、SGLT1/2 、NLRP3/IL-1β等。代表性进展如下：靶点/方向核心机制核心品种及进展（2型糖尿病适应症）胰淀素类似物延缓胃排空，抑制餐后胰高血糖素 BGM1812（临床前） FGF21类似物/ 激动剂改善胰岛素抵抗与脂质代谢 HEC88473（GLP-1/FGF21双激动剂，II期）、Efruxifermin（FGF21类似物）II期、 GDF15受体激动剂作用于后脑抑制食欲，独立于GLP-1 主要作为四靶点激动剂组成部分（临床前） MC4R 激动剂激活下丘脑摄食中枢，抑制食欲、增加能量消耗，通过强效减重改善胰岛素抵抗针对 2 型糖尿病合并肥胖的适应症进入全球 III 期临床 SGLT1/2 双靶点抑制剂同时阻断肾脏与肠道葡萄糖重吸收，完整保留 SGLT2 抑制剂的心肾保护获益礼来索格列净已在欧盟获批 1 型、2 型糖尿病适应症；国内恒瑞医药、华领医药等进入 II/III 期临床 NLRP3/IL-1β抑制剂阻断代谢性炎症通路，减轻胰岛 β 细胞凋亡，改善全身胰岛素抵抗卡那单抗 II期临床总结总体而言，糖尿病管理模式已从传统的“单一降糖”逐步迈向 “多机制、多获益、全病程管理” 的全新阶段，现有的和研发中的T2DM治疗药物，已覆盖肠促胰素调控、胰岛功能保护、肝脏糖代谢、脂代谢紊乱、代谢性炎症等 2 型糖尿病全链条病理机制，可同时实现降糖、调脂、减重、器官保护等多重获益，临床中应根据不同患者情况，考虑当前HbA1c、并发症等因素，合理选择降糖药物，提高患者依从性以及治疗成功率。特别声明以上内容仅代表作者本人的观点或立场，不代表药出海的观点或立场。因作者水平有限，加之信息更新太快，资料搜集难度较大，本文难免存在不足和疏漏之处，恳请广大读者、专家学者不吝赐教，批评指正。如因作品内容、版权或其他问题需要可联系我们。参考资料 [1]DeMarsilis A, Reddy N, Boutari C, et al. 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2026-01-08

·心医讯

半年一针，疗效续9月！礼来长效降脂新药在华获批临床

近日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公开信息显示，礼来公司申报的Solbinsiran注射液（受理号：JXHL2500336）临床试验申请已获得默示许可，其适应症为作为饮食控制的辅助疗法，用于成人严重高甘油三酯血症的治疗。这一进展标志着这款靶向脂代谢关键靶点的创新药物正式启动在中国的临床探索，有望为国内严重高甘油三酯血症患者带来全新治疗选择。心医讯编辑组点评严重高甘油三酯血症的治疗目的在于迅速、持续地降低甘油三酯水平，以预防高甘油三酯血症诱发急性胰腺炎的风险。临床通常以甘油三酯≥500 mg/dL作为明确的治疗干预阈值。早期研究（PROLONG-ANG3）数据显示，Solbinsiran皮下注射给药两次后，脂质水平改善的持续时间可达9个月，但上述结果主要来自混合型高脂血症人群，其在严重高甘油三酯患者中的确切疗效和安全性尚待进一步验证。目前，严重高甘油三酯血症领域药物研发的目标逐步转向临床终点事件的降低，尤其是急性胰腺炎发生风险的减少。现有循证证据显示，针对ApoC-III的药物已确立明确的临床获益：例如Ionis公司的olezarsen已完成关键Ⅲ期临床研究，证实其显著降低甘油三酯并有效减少急性胰腺炎事件；同靶点的另一款药物Arrowhead公司的plozasiran也进入Ⅲ期临床阶段。相较而言，ANGPTL3通路药物虽有更广泛的脂蛋白调节作用，但此前该通路相关药物（如vupanorsen和evinacumab）在临床开发中出现安全性或疗效不足问题。 Solbinsiran注射液礼来Solbinsiran注射液的产品开发策略精准聚焦严重高甘油三酯血症这一临床未满足需求领域。该产品是一款采用GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联技术的小干扰RNA（siRNA）药物，具有靶向精准、疗效长效、给药便捷等核心优势，为严重高甘油三酯血症患者提供了全新的治疗思路。核心机制：特异性靶向肝脏中的血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）表达通过RNA干扰技术沉默相关基因的表达，可显著降低ANGPTL3蛋白水平，进而减少特定循环脂质含量，实现血脂调控效果。ANGPTL3作为肝脏表达的脂代谢关键调控因子，其功能缺失突变已被证实可显著降低血脂水平并减少心血管疾病风险，是降脂领域极具潜力的治疗靶点。临床优势：长效疗效与良好安全性兼具此前，礼来于2025年3月宣布Solbinsiran在混合型高脂血症成人患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照2b期临床研究（PROLONG-ANG3，NCT05256654）取得成功，主要终点顺利达成。该研究覆盖全球7个国家41个临床研究中心，共纳入205例受试者。从已公布的研究结果来看，Solbinsiran展现出显著的降脂疗效。其中400mg剂量组表现尤为突出，治疗第180天时，载脂蛋白B（ApoB）较基线显著降低14.3%，同时甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非HDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平分别降低50.3%、16.8%、25.5%、50.1%，且该疗效可持续至第270天，体现出长效降脂的特点。安全性方面，各剂量组不良事件发生率与安慰剂组相近（Solbinsiran组44%~60% vs 安慰剂组65%），常见不良事件包括COVID-19、胃肠炎、鼻咽炎等，注射部位反应发生率仅3%且均为轻中度，无药物相关严重不良事件或死亡案例，肝脏安全性良好。值得注意的是，该研究结果已在2025年美国心脏病学会年会（ACC.25）上公布，并同步发表于《柳叶刀》杂志，进一步印证了研究结论的权威性与可靠性。关于礼来礼来公司作为全球领先的制药企业，成立于1876年，总部位于美国印第安纳州印第安纳波利斯市，深耕制药领域逾百年，在糖尿病、肥胖症、心血管代谢疾病等多个治疗领域拥有深厚的研发积淀与丰富的产品管线。近年来，礼来在心血管代谢健康领域持续发力，构建了涵盖小分子药物、生物制剂及siRNA疗法的多元化创新布局，除Solbinsiran外，其在研的lepodisiran（靶向脂蛋白(a)的siRNA疗法）、muvalaplin（口服小分子Lp(a)选择性抑制剂）等多款创新药物均取得积极临床进展。本文来源：网络收集与整理。如有侵权，请联系作者删除。延伸阅读重磅更新！两大慢病“明星药”首次纳入，以国家支付提升创新药可及性全球首款GIP/GLP-1双靶点药物替尔泊肽拟纳入优先审评，原研地产化加速惠及中国糖尿病患者礼来再获新进展：口服GLP-1药物显著减重并改善多项心血管指标推荐阅读行业动态 ✦新政新规创新企业 ✦赛诺菲｜✦礼来新品获批 ✦获批NMPA｜✦获批FDA｜✦获批CE 长按二维码关注我们

2026-01-08

·医脉通心血管

EHJ综述：新兴降脂靶点及前沿药物研发 | 图文

导语：尽管当前主流降脂疗法已显著改善心血管疾病预后，但部分患者仍存在残余心血管风险，且对现有疗法应答不佳或存在特定血脂谱异常的情况亟待解决。近年来，降脂治疗领域不断涌现新型靶点，针对这些靶点的药物研发为突破治疗瓶颈提供了可能。近日，《欧洲心脏杂志》（EHJ）发表的一篇综述，系统梳理了新兴降脂靶点及相关疗法。摘要图注：当前临床常用及新兴的降脂疗法，均通过多种作用机制靶向调控脂质与脂蛋白代谢通路中的关键靶点。他汀类药物与Bempedoic acid分别作用于胆固醇生物合成通路的不同环节，依折麦布抑制胆固醇吸收。洛美他派（Lomitapide）抑制微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP），阻碍极低密度脂蛋白（VLDL）的生物合成。PCSK9抑制剂包括单克隆抗体类、小干扰RNA（siRNA）类，以及正在研发的Adnectin重组融合蛋白、大环肽、小分子化合物及CRISPR碱基编辑疗法。此外，针对载脂蛋白(a)/Lp (a)、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）、载脂蛋白C-III（APOC3）和胆固醇酯转移蛋白（CETP）等其他新型治疗靶点的单克隆抗体、反义寡核苷酸（ASO）、siRNA、小分子载脂蛋白(a)和基因沉默方法，目前正处于不同的研发阶段。图1 新型降脂疗法的细胞和分子靶点注：新型降脂疗法通过干扰特定的分子途径发挥作用：（i）PCSK9抑制剂，如Lerodalcibep、Enlicitide decanoate、AZD07080及基因编辑；（ii）CETP抑制剂，如Obicetrapib；（iii）ANGPTL3抑制剂，如Evinacumab（单抗）、Zodasiran（siRNA）、Vupanorsen（ASO，已停止研发）以及VERVE 201（基因编辑）。（iv）ApoC III抑制剂，如Olezarsen、普乐司兰（Plozasiran）；（v）载脂蛋白(a)靶向药物，包括基因沉默疗法和口服分子Muvalaplin，其中前者包括ASO类的Pelacarsen和siRNA类的Olpasiran、Zerlasiran和Lepodisiran。 01 血管生成素样蛋白3 血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）仅在肝脏产生，在脂质代谢中发挥重要作用。ANGPTL3分泌到血液后，会抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），从而减少富含甘油三酯脂蛋白的清除，升高血浆甘油三酯水平。研究者发现，抑制ANGPTL3可能是降低LDL-C水平和心血管风险的有效疗法。ANGPTL3抑制后观察到的LDL-C降低不依赖于LDLR活性，这对于可能几乎没有或完全没有残余LDLR功能的HoFH患者尤为重要。 Evinacumab是一种靶向循环ANGPTL3的单克隆抗体，可使HoFH患者的LDL-C水平降低50%，而与LDLR功能程度无关，其降脂效果可维持长达2.5年。 Zodasiran（ARO-ANG3）是一种靶向肝脏ANGPTL3 mRNA的GalNAc偶联小干扰RNA（siRNA）。在混合性血脂异常成人患者中，Zodasiran治疗24周可显著降低甘油三酯水平。 Solbinsiran（LY3561774）是另一种靶向ANGPTL3的GalNAc偶联siRNA，在混合性血脂异常患者的2期剂量递增研究中，中剂量组可使apoB降低14%（主要终点）、甘油三酯降低50%、LDL-C降低17%。尽管ANGPTL3的降低呈剂量依赖性（54%-77%），但低剂量和高剂量组的apoB降低无统计学意义。 02 载脂蛋白C-III 载脂蛋白C-III（apoC-III）通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL，负责水解血液中的甘油三酯）活性，在脂质代谢中发挥关键作用。apoC-III水平升高与高甘油三酯血症相关，这是由于富含甘油三酯脂蛋白的清除受损。旨在降低apoC-III水平的药物（包括两种ASO和一种siRNA）正在研发中，用于治疗高甘油三酯血症、预防动脉粥样硬化并降低急性胰腺炎风险，重点关注家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者或高甘油三酯血症患者（表1）。表1 富含甘油三酯脂蛋白靶向治疗 Volanesorsen是第二代ASO，特异性靶向APOC3 mRNA。在高甘油三酯血症患者中，Volanesorsen单药治疗或与稳定的贝特类药物联合治疗时，可使apoC-III降低达80%，甘油三酯降低达71%，且对FCS患者也有效。Volanesorsen治疗与血小板减少症风险增加相关，因此需要探索肝细胞特异性更高的其他疗法。 Olezarsen是一种GalNAc偶联ASO，可选择性靶向肝脏apoC-III的合成。其核酸序列与Volanesorsen相同，但GalNAc部分的存在使其给药频率更低、剂量显著降低（50 mg或80 mg），且作用持续时间更长（每4周注射一次）。在中度高甘油三酯血症且有高心血管疾病风险或已确诊心血管疾病的患者中，Olezarsen可显著降低甘油三酯水平和致动脉粥样硬化脂蛋白水平。在FCS患者中，Olezarsen可显著降低apoC-III（81%）和甘油三酯（59%）水平；治疗53周时，安慰剂组发生11次急性胰腺炎，而Olezarsen各剂量组均仅发生1次。Olezarsen已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于降低FCS患者的甘油三酯水平，并被欧洲药品管理局（EMA）指定为FCS治疗的孤儿药。Olezarsen的3期临床试验正在进行中，以进一步评估其安全性和有效性，涉及的终点包括肝脏脂肪含量变化、血浆甘油三酯水平变化以及冠状动脉斑块进展情况。 Plozasiran是一种GalNAc偶联siRNA，可抑制肝脏apoC-III的产生。在混合性血脂异常患者中，与安慰剂相比，第1天和第12周皮下注射Plozasiran 10 mg、25 mg或50 mg（每季度一次），甘油三酯水平显著降低50%-62%；第1天和第24周注射Plozasiran 50 mg（每半年一次），甘油三酯显著降低44%（MUIR；2期）。Plozasiran 25 mg剂量已用于正在进行的3期研究。Plozasiran对重度高甘油三酯血症也有效，90%的患者甘油三酯降低至< 500 mg/dL（这被认为是急性胰腺炎风险的阈值）（SHASTA-2；2期）；且在FCS患者中，Plozasiran可显著降低甘油三酯水平和胰腺炎发生率（PALISADE；3期）。核磁共振分析显示，Plozasiran可使富含甘油三酯脂蛋白的数量减少约50%，并使LDL分布向更大、致动脉粥样硬化可能性更低的颗粒转移。 03 成纤维细胞生长因子21 成纤维细胞生长因子21（FGF21）主要由肝脏分泌，在脂肪组织、骨骼肌和胰腺中表达。FGF21调节脂质和葡萄糖代谢以及能量消耗，但其半衰期较短，限制了其作为药物靶点的潜在应用。 Pegozafermin是一种FGF21类似物，通过位点特异性糖基转移酶进行聚乙二醇化（PEG化），以延长其活性并减缓其分解代谢，目前正在研发用于治疗高甘油三酯血症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在重度高甘油三酯血症患者中，Pegozafermin总体可使甘油三酯降低44%，并改善NASH患者的纤维化程度。一项针对重度高甘油三酯血症患者的Pegozafermin 3期试验正在进行中。 04 胆固醇酯转移蛋白胆固醇酯转移蛋白（CETP）促进甘油三酯从VLDL和LDL转移至HDL，同时交换胆固醇酯。遗传研究表明，CETP活性降低可改善脂蛋白谱，并降低心血管事件发生率。这些发现促使科学家研究CETP抑制对血浆脂质和心血管疾病结局的影响，最初的研究重点是升高HDL-C水平。更强效的CETP抑制剂还可降低血浆LDL-C和apoB水平；尽管Anacetrapib对非HDL-C的降低作用不大，但这也解释了在REVEAL试验中其主要不良心血管事件发生率更低的原因。由于Anacetrapib半衰期较长，且会在脂肪组织中蓄积，其开发后来被终止，但REVEAL试验的观察结果为进一步研究CETP作为降低血浆LDL-C水平和改善心血管疾病结局的潜在靶点奠定了基础，随着随访时间延长观察到心血管事件减少幅度更大。迄今为止，Obicetrapib是临床研发中最强效的CETP抑制剂（表2）。在尽管使用了高强度他汀但LDL-C仍≥70 mg/dL的患者中，加用Obicetrapib可使LDL-C降低50%，并降低apoB、非HDL-C和Lp (a) 水平；Obicetrapib联合依折麦布可使LDL-C降低63%。研究显示，HeFH和/或ASCVD患者接受Obicetrapib治疗可进一步降低LDL-C水平。Obicetrapib的潜在获益似乎与apoB和LDL-C降低直接相关，这表明CETP抑制可降低不同类型的致动脉粥样硬化脂蛋白。表2 研发中的CETP靶向治疗 05 载脂蛋白(a) Lp(a) 是一种LDL样颗粒，其中apoB与载脂蛋白(a) [apo (a)] 共价结合。Lp(a) 水平升高是心血管疾病（包括主动脉瓣狭窄、心肌梗死和卒中）的风险因素。遗传和流行病学数据表明，除了控制其他心血管风险因素外，靶向Lp(a) 可能有助于降低心血管疾病风险，尤其在极高危患者中。目前的降脂疗法对Lp(a) 水平无影响或仅能降低20%-25%。现有数据表明，迄今为止最强效的CETP抑制剂Obicetrapib可使Lp(a)水平降低达56%，甲状腺激素受体β选择性激动剂Resmetirom可使Lp(a)降低约33%。然而，这样的降低幅度似乎不足以降低Lp(a)的致动脉粥样硬化潜力。事实上，据估计，Lp(a)水平降低> 80% 才具有临床有效性，这表明需要更强效的治疗方法。尽管目前尚获批的无专门用于降低血浆Lp(a)水平的药物，但已有多种疗法处于临床研发阶段，包括：（i）反义寡核苷酸；（ii）小干扰RNA；（iii）Lp(a)翻译后组装的特异性抑制剂；（iv）通过CRISPR-Cas9技术进行apo(a)基因编辑（表3）。表3 脂蛋白（a）靶向治疗 Pelacarsen是一种靶向apo(a)的ASO。在血浆Lp(a)水平升高的心血管疾病患者中进行的临床试验显示，Pelacarsen降低Lp(a)达66%-92%。HORIZON是一项3期心血管结局试验，纳入Lp(a)≥70 mg/dL的心血管疾病患者，随访4年，旨在评估每月皮下注射Pelacarsen 80mg对患者主要不良心血管事件风险的影响。目前至少有三种靶向apo(a) mRNA的siRNA处于研发阶段：Olpasiran、Zerlasiran和Lepodisiran。这些分子均采用GalNAc化学修饰以选择性靶向肝脏，但药代动力学特征不同。Olpasiran可使Lp(a)降低71%-98%，一项针对Lp(a)水平极高（≥200 nmol/L）患者的心血管结局试验OCEAN (a)-Outcomes-TIMI 75正在进行中。Zerlasiran和Lepodisiran可在短期内使Lp(a)降低超90%，且长期平均降低幅度超80%。Lepodisiran的3期心血管结局研究ACCLAIM-Lp(a)正在招募参与者。除了ASO和siRNA外，口服药物Muvalaplin通过阻断apo(a)与apoB结合来降低Lp(a)水平。研究表明，Muvalaplin可显著降低Lp(a)达50%-86%。尽管这些方法几乎可以完全清除循环中的Lp(a)，但在考虑将降低升高的Lp(a)水平纳入心血管风险降低策略之前，关键是要明确这种降低幅度对心血管保护的转化程度。在等待心血管结局试验结果的同时，监测长期血浆Lp(a)水平极低是否会导致葡萄糖代谢变化也至关重要，因为遗传性血浆Lp(a)水平极低的个体患糖尿病风险增加。文献索引：Christie M Ballantyne , Giuseppe D Norata. The evolving landscape of targets for lipid lowering: from molecular mechanisms to translational implications. European Heart Journal, 2025: 46(44): 4737–4750. 上篇推荐 EHJ综述：当前主流降脂治疗靶点和药物全景 | 图文医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

siRNA寡核苷酸核酸药物临床结果临床2期

100 项与 Vupanorsen 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血脂障碍	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-09-28
血脂障碍	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2020-09-28
血脂障碍	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2020-09-28
家族局部性脂质营养不良	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2018-06-15
纯合子家族性高胆固醇血症	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2018-04-12
2型糖尿病	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-12-21
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-12-21

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04916795 (Pubmed) 人工标引	临床1期	ANGPTL3	18	Vupanorsen 80 mg	獵齋觸窪鹽壓顧憲獵襯(鏇窪築衊繭憲網襯築廠) = Three participants experienced treatment-related AEs; all were mild and resolved by end of study 遞鏇網餘艱鏇獵淵網餘 (觸糧積簾製窪襯構築築 ) 更多	积极	2024-07-01
				Vupanorsen 160 mg
NCT04916795 (Phase I, CTgov)	临床1期	-	18	Vupanorsen (Vupanorsen 80 mg)	鹽鏇鏇鬱齋鬱鹹繭襯網(遞鹹淵壓範齋範醖鬱餘) = 製簾廠蓋願繭鏇觸範夢顧簾襯觸繭築鹽醖鏇壓 (夢餘廠膚醖艱餘範簾鏇, 35) 更多	-	2024-03-12
				Vupanorsen (Vupanorsen 160 mg)	鹽鏇鏇鬱齋鬱鹹繭襯網(遞鹹淵壓範齋範醖鬱餘) = 憲構顧網鬱顧餘顧憲網顧簾襯觸繭築鹽醖鏇壓 (夢餘廠膚醖艱餘範簾鏇, 42) 更多
NCT04459767 (Pubmed)	临床1期	-	4	Vupanorsen 80mg	壓繭壓衊鹹壓鹹製積鹽(積窪繭壓衊窪鑰鹹選網) = 夢獵構醖選餘憲膚選淵窪淵齋齋積艱築壓網積 (艱壓構製餘淵鬱選餘鹹 )	-	2023-03-31
				Vupanorsen 160mg	壓繭壓衊鹹壓鹹製積鹽(積窪繭壓衊窪鑰鹹選網) = 顧憲觸範鹹廠憲壓顧選窪淵齋齋積艱築壓網積 (艱壓構製餘淵鬱選餘鹹 )
NCT04516291 (CTgov)	临床2期	高脂蛋白血症	286	Placebo	淵獵網願選壓鬱窪醖廠(製淵網襯簾膚鏇觸顧齋) = 顧範繭鏇鑰網壓夢齋壓艱壓範鹽遞艱觸壓憲蓋 (遞蓋壓積壓壓製膚夢鹽, 2.76) 更多	-	2022-10-04
NCT03514420 (Pubmed \| Lipids Health Dis) 人工标引	临床2期	家族局部性脂质营养不良	4	vupanorsen	醖網範簾簾壓觸鹹淵鏇(餘膚齋衊鬱願醖廠鹹網) = 製艱積鬱醖網膚築淵簾糧鹹築衊積顧築構蓋齋 (構製製窪願夢憲壓蓋構 ) 更多	积极	2021-12-05
NCT03514420 (CTgov)	临床2期	家族局部性脂质营养不良	4	AKCEA-ANGPTL3-LRx	構顧醖艱膚觸蓋鏇鑰遞(顧壓窪鹽顧鬱鏇積繭獵) = 鏇夢襯鹽齋壓鑰願鑰鹽鹹獵獵鑰遞膚蓋鑰醖夢 (構衊齋獵糧餘觸壓膚築, 26.29) 更多	-	2021-02-16
NCT03371355 (AKCEA-ANGPTL3-L(Rx), CTgov)	临床2期	高甘油三酯血症 \| 2型糖尿病 \| 代谢功能障碍相关的脂肪肝病	105	Placebo (Pooled Placebo)	蓋選積淵網簾鏇繭範顧(簾鑰廠繭繭廠醖膚製鹽) = 醖齋範蓋襯廠簾製艱鬱範淵膚淵餘觸壓憲簾鹽 (積積艱衊膚醖願選鏇製, 窪窪選願艱顧遞鬱構夢 ~ 選餘繭醖齋簾艱窪構鹹) 更多	-	2021-02-01
				ISIS 703802 40 mg (Cohort B: ISIS 703802, 40 mg Q4W)	蓋選積淵網簾鏇繭範顧(簾鑰廠繭繭廠醖膚製鹽) = 餘襯築餘鬱糧蓋構選選範淵膚淵餘觸壓憲簾鹽 (積積艱衊膚醖願選鏇製, 選淵淵淵積衊鬱廠艱衊 ~ 築衊願選鏇鏇構壓鑰衊) 更多
NCT03360747 (CTgov)	临床2期	I型高脂蛋白血症	3	AKCEA-ANGPTL3-LRx	鹽蓋積鹽繭鹽鑰鏇範選(壓窪範鏇壓範願選積簾) = 選鹽窪廠鹹蓋膚憲夢壓製鹹網窪窪淵觸鹽構壓 (膚夢獵築夢膚製觸餘鹹, 431.471) 更多	-	2021-01-07
NCT03371355 (AKCEA-ANGPTL3-L(Rx), PRNewswire) 人工标引	临床2期	高甘油三酯血症	105	Vupanorsen	選壓醖餘膚鏇顧構膚獵(簾廠鹽憲鏇鑰積願構願) = 鹽鏇鑰淵範窪蓋鹹鹹廠觸築鏇網鏇築醖齋積醖 (網鑰鬱壓顧構遞艱觸壓 )	积极	2020-08-29
				Placebo	-
NCT02709850 (Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床1期	高甘油三酯血症 \| 家族性高胆固醇血症	44	Vupanorsen	窪蓋鑰鹹獵簾衊鬱窪憲(鑰壓糧築鏇鹽製廠鹹鑰) = 觸醖願蓋鹽鏇繭憲顧簾鏇繭獵繭壓顧觸壓鹹鹹 (鹹鹹範夢憲鏇艱築選鑰, -46.6 ~ -84.5) 更多	积极	2017-07-20