A PHASE 1, RANDOMIZED, OPEN-LABEL, SINGLE DOSE STUDY TO INVESTIGATE THE PHARMACOKINETICS, PHARMACODYNAMICS, SAFETY AND TOLERABILITY OF VUPANORSEN ADMINISTERED SUBCUTANEOUSLY TO HEALTHY CHINESE ADULTS

This is a Phase 1, randomized, parallel-cohort, open-label study to characterize the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of vupanorsen following 80 mg and 160 mg single subcutaneous dose in healthy Chinese adults with elevated fasting triglyceride.

开始日期2021-06-17

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT04516291

/ Completed临床2期

A Phase 2b Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Dose-Ranging Study to Assess the Efficacy, Safety, and Tolerability of Vupanorsen (PF-07285557) in Statin-Treated Participants With Dyslipidemia

This is a multicenter, Phase 2b, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to provide data on efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of PF-07285557 (hereafter, vupanorsen) administered subcutaneously (SC) at various doses and regimens in participants with dyslipidemia, defined in this study as participants with elevated non-HDL-C and TG who are receiving a stable dose of a statin.
This study is also known as TaRgeting ANGPTL3 with an aNtiSense oLigonucleotide in AdulTs with dyslipidEmia (TRANSLATE-TIMI 70).

开始日期2020-09-28

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

NCT04459767

/ Completed临床1期

A PHASE 1, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, THIRD-PARTY OPEN, PLACEBO-CONTROLLED, SINGLE ASCENDING DOSE STUDY TO INVESTIGATE THE SAFETY, TOLERABILITY, PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS OF PF-07285557 (VUPANORSEN) ADMINISTERED SUBCUTANEOUSLY IN JAPANESE HEALTHY ADULTS WITH ELEVATED TRIGLYCERIDES

This is a Phase 1, randomized, double blind, third party open (i.e., participant blind, investigator blind and sponsor open), placebo controlled, single ascending dose study to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamics of vupanorsen in Japanese healthy adult participants with elevated triglycerides.

开始日期2020-08-06

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Vupanorsen 相关的临床结果

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100 项与 Vupanorsen 相关的转化医学

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100 项与 Vupanorsen 相关的专利（医药）

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项与 Vupanorsen 相关的文献（医药）

2024-08-09·European Journal of Preventive Cardiology

Reductions in remnant cholesterol and VLDL cholesterol through inhibition of ANGPTL3 protein synthesis: an analysis from the TRANSLATE-TIMI 70 trial

Article

作者: Jevne, Alexandra ; Bergmark, Brian A ; Zimerman, Andre ; Curto, Madelyn ; Marston, Nicholas A ; Terra, Steven G ; Ramos, Vesper ; Ran, Xinhui ; Kuder, Julia F ; Wojakowski, Wojtek ; Verma, Subodh ; Sabatine, Marc S ; Park, Jeong-Gun ; Murphy, Sabina A ; Wiviott, Stephen D ; Bramson, Candace R

Abstract:

Aims:

Remnant cholesterol and very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) are increasingly recognized risk factors for atherosclerotic disease with few therapeutic options. Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3), a key protein in the metabolism of triglyceride-rich lipoproteins, is a promising target.

Methods and results:

TRANSLATE-TIMI 70 was a double-blind, placebo-controlled randomized trial testing seven dose regimens of vupanorsen, an antisense oligonucleotide against ANGPTL3, in adults with non-HDL-C ≥ 100 mg/dL and triglycerides 150–500 mg/dL. The primary endpoint of this analysis was percentage change in remnant cholesterol (total cholesterol minus directly measured LDL-C minus HDL-C) and VLDL-C (directly measured) over 24 weeks. Two hundred eighty-six patients were enrolled, with a median age of 64 years and 44% female. Median baseline remnant cholesterol and VLDL-C were 42 and 31 mg/dL, respectively (reference: <30 mg/dL). Vupanorsen lowered remnant cholesterol by 42–59% at 24 weeks over placebo (P < 0.001), achieving a median level of 18 mg/dL at the highest dose. Over the same period, VLDL-C was reduced by 52–67% over placebo (P < 0.001), with a median achieved level of 2.5 mg/dL at the highest dose. The effect of vupanorsen on remnant cholesterol and VLDL-C reduction was dose-dependent and directly associated with the degree of ANGPTL3 inhibition: at 90% ANGPTL3 reduction, there was a 61% and 81% decrease in remnant cholesterol and VLDL-C, respectively.

Conclusion:

Inhibition of ANGPTL3 protein synthesis significantly lowered remnant cholesterol and VLDL-C in patients with hypertriglyceridaemia. The magnitude of reduction was associated with the degree of ANGPTL3 inhibition. These findings support ANGPTL3 inhibition as a promising target for lowering cholesterol on triglyceride-rich lipoproteins.

2024-06-01·DRUGS IN R&D

A Randomized, Open-Label, Phase I, Single-Dose Study of Antisense Oligonucleotide, Vupanorsen, in Chinese Adults with Elevated Triglycerides

Article

作者: Terra, Steven G ; Bramson, Candace ; Han, Xiaoran ; Wu, Xiaojie ; Zhang, Chunye ; Wang, Jeffrey ; Yu, Jicheng ; Liu, Jing ; Mao, Xiaomeng ; Kalluru, Hindu ; Ge, Beikang

BACKGROUND:

Vupanorsen is a GalNAc₃-conjugated antisense oligonucleotide targeting angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) mRNA shown to reduce atherogenic lipoproteins in individuals with dyslipidemia.

OBJECTIVES:

The aim of this study was to satisfy Chinese regulatory requirements and support ethnic sensitivity assessment by evaluating pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and safety of vupanorsen in healthy Chinese adults with elevated triglycerides (TG).

METHODS:

In this phase I, parallel-cohort, open-label study, 18 Chinese adults with elevated fasting TG (≥ 90 mg/dL) were randomized 1:1 to receive a single subcutaneous dose of vupanorsen 80 mg or 160 mg. PK parameters, PD markers (including ANGPTL3, TG, non-high-density lipoprotein cholesterol [non-HDL-C]), and safety were assessed.

RESULTS:

Absorption of vupanorsen was rapid (median time to maximum concentration [T_max]: 2.0 h for both doses), followed by a multiphasic decline (mean terminal half-life 475.9 [80 mg] and 465.2 h [160 mg]). Exposure (area under curve [AUC] and maximum plasma concentration [C_max]) generally increased in a greater than dose-proportional manner from 80 mg to 160 mg. Time-dependent reductions in ANGPTL3 and lipid parameters were observed. Mean percentage change from baseline for the 80-mg and 160-mg doses, respectively, were - 59.7% and - 69.5% for ANGPTL3, - 41.9% and - 52.5% for TG, and - 23.2% and - 25.4% for non-HDL-C. No serious or severe adverse events (AEs), deaths, or discontinuations due to AEs were reported. Three participants experienced treatment-related AEs; all were mild and resolved by end of study.

CONCLUSIONS:

This study provided the first clinical vupanorsen data in China. In Chinese participants with elevated TG, PK and PD parameters were consistent with those reported previously in non-Chinese participants, including in Japanese individuals. No safety concerns were noted.

TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov identifier: NCT04916795.

2024-03-01·Journal of clinical lipidology

Hepatic fat changes with antisense oligonucleotide therapy targeting ANGPTL3

Article

作者: Jevne, Alexandra ; Bergmark, Brian A ; Zimerman, Andre ; Curto, Madelyn ; Marston, Nicholas A ; Terra, Steven G ; Ramos, Vesper ; Ran, Xinhui ; Kuder, Julia F ; Verma, Subodh ; Wojakowski, Wojtek ; Sabatine, Marc S ; Park, Jeong-Gun ; Murphy, Sabina A ; Bramson, Candace R ; Wiviott, Stephen D

BACKGROUND:

Angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) is a novel therapeutic target for hyperlipidemia. Vupanorsen, an antisense oligonucleotide targeting ANGPTL3, reduced triglycerides up to 57% in a phase 2b trial, but caused dose-dependent increases in hepatic fat fraction (HFF).

OBJECTIVE:

To determine the degree of HFF progression with escalating doses of vupanorsen, differential HFF increases in key patient subgroups, and the correlation between changes in HFF and liver enzymes.

METHODS:

TRANSLATE-TIMI 70 was a randomized, placebo-controlled trial testing 7 dosing regimens of vupanorsen in 286 adults with hyperlipidemia. A total of 227 patients had HFF measured at baseline and 24 weeks and were included in this analysis.

RESULTS:

The median HFF at baseline was 8.5%. Vupanorsen led to dose-dependent relative increases in HFF of up to 76% at 24 weeks (p < 0.001), corresponding to an absolute increase of up to 7.0% at the highest dose (p < 0.001). Increases in HFF were numerically greater in patients who had elevated baseline HFF, body mass index, triglycerides, or diabetes. Vupanorsen also increased liver enzymes in a dose-dependent manner, and changes in HFF were moderately positively correlated with changes in aspartate transaminase (AST) (rho = 0.49, p < 0.001) and alanine transaminase (ALT) (rho = 0.50, p < 0.001).

CONCLUSION:

Vupanorsen, an inhibitor of ANGPTL3 protein synthesis, caused dose-dependent increases in HFF. Increases in HFF were only moderately correlated with elevations in AST and ALT, suggesting that liver enzymes are an imperfect indicator to detect increases in hepatic fat. These results highlight the need to monitor HFF in clinical trials of therapies targeting intracellular ANGPTL3 inhibition, especially those that are targeted to the liver.

项与 Vupanorsen 相关的新闻（医药）

2025-04-03

·国际糖尿病idiabetes

重磅研究速递丨PROLONG-ANG3试验：Solbinsiran在混合型血脂异常患者中的疗效与安全性

ACC.25 微专辑扫描二维码可查看更多内容编者按美国东部时间2025年3月31日上午，在芝加哥召开的2025年美国心脏病学会年会（ACC.25）上，来自伦敦帝国理工大学公共卫生学院的Ray教授报道了一项靶向ANGPTL3的siRNA药物的2期临床试验PROLONG-ANG3研究。该研究首次证实，Solbinsiran（400 mg）可显著降低混合型血脂异常患者的ApoB（14.3%）、TG（50.3%）及肝脏脂肪分数（27.6%），且安全性良好。PROLONG-ANG3研究突破性地揭示了ANGPTL3抑制在调节血脂和肝脏代谢中的双重作用，为心血管残余风险管理提供了新思路，支持Solbinsiran进一步开展大规模3期临床研究、以验证其对心血管结局的改善。郭远林教授中国医学科学院阜外医院主任医师心血管代谢中心副主任北京协和医学院医学博士、研究生导师国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专委会常务委员中国心胸心血管麻醉学会基层心血管病分会副主任委员CDQI 国家标准化心血管与代谢疾病中心秘书长亚洲心脏学会（AHS）心血管预防委员会委员中华医学会心血管病学分会代谢性心血管疾病学组委员北京高血压防治协会心血管代谢医学专委会常务委员海峡两岸医药卫生交流协会银屑病专委会常务委员银屑病共病学组副组长海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专委会委员中国女医师协会第三届心脏与血管专委会委员Ray教授现场进行研究报告【研究背景与目的】混合型血脂异常以LDL-C和TG同时升高为特征，显著增加ASCVD风险。尽管他汀类药物可有效降低LDL-C，但患者仍存在残余风险，亟需针对TG代谢通路的新型疗法。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是肝脏表达的脂代谢调控因子，其功能缺失突变可导致血脂全面降低及心血管风险下降。Solbinsiran是一种GalNAc偶联的小干扰RNA（siRNA），可靶向抑制肝脏ANGPTL3的合成，前期1期试验显示其可显著降低TG和LDL-C，但长期疗效和安全性尚不明确。PROLONG-ANG3试验旨在评估Solbinsiran在混合型血脂异常患者中的持久性疗效、安全性及对肝脏脂肪的影响，并为3期临床试验设计提供依据。【研究方法】试验设计：多中心随机双盲安慰剂对照2期试验，覆盖7个国家41个研究中心。纳入标准：≥18岁、已接受中高强度他汀治疗的混合型血脂异常患者（空腹TG 1.69~5.64 mmol/L，LDL-C≥1.81 mmol/L，非HDL-C≥3.36 mmol/L）。排除标准：未控制的糖尿病、中重度心衰、eGFR<30 ml/min/1.73 m2、肝酶>3倍正常上限。干预与分组：205例受试者按1:2:2:2随机分配至Solbinsiran 100 mg、400 mg、800 mg或安慰剂组，分别于第0天和第90天皮下注射。研究终点：主要终点为第180天时载脂蛋白B（ApoB）较基线的降幅；次要终点包括ANGPTL3、TG、LDL-C、非HDL-C等指标的变化及肝脏脂肪分数（MRI评估）。【研究结果】主要疗效终点：第180天时，Solbinsiran 400 mg组ApoB较安慰剂显著降低14.3%（95% CI: -23.6至-3.9，P=0.0085），而100 mg和800 mg组未达统计学显著性。次要疗效终点：400 mg组显著降低非HDL-C（-25.5%）、LDL-C（-16.8%）、TG（-50.3%）及VLDL-C（-50.1%），但HDL-C也降低16.4%。400 mg和800 mg组血浆ANGPTL3分别降低69.8%和76.6%，且效应持续至第270天。400 mg组肝脏脂肪分数较安慰剂显著降低27.6%（P<0.0001）。安全性终点：不良事件发生率各组相似（安慰剂组65% vs. solbinsiran组44%~60%）。常见不良事件包括：COVID-19（6%）、胃肠炎（4%）、鼻咽炎（4%）、注射部位反应（3%，均为轻中度）。肝酶≥3ULN偶发且可逆。无药物相关严重不良事件或死亡。【研究结论】Solbinsiran 400 mg可显著降低混合型血脂异常患者ApoB（14.3%）和ANGPTL3（69.8%），并改善其他致动脉粥样硬化血脂水平，同时减少肝脏脂肪沉积。总体安全性良好，注射部位反应发生率低（2%~5%）。专家点评郭远林教授中国医学科学院阜外医院ANGPTL3作为最具前景的降脂靶点已获得从基因到临床的证据支持。反义寡核苷酸vupanorsen是第一类靶向ANGPTL3的小核酸药物，其2b期研究证实了降脂疗效显著、但存在剂量依赖性肝脂肪分数增加，已终止研发。小干扰RNA（siRNA）为第二类靶向ANGPTL3的小核酸药物，前期研究显示降脂明确且肝脏安全性良好，备受学术界关注。Solbinsiran作为首个GalNAc偶联的靶向ANGPTL3的siRNA药物，本次ACC.25报道了其2期临床试验PROLONG-ANG3结果，并于Lancet杂志同步发表研究全文。该研究首次证实混合型血脂异常患者接受Solbinsiran 400 mg每3月皮下注射2剂，于180天时可较安慰剂显著降低ApoB、同时显著降低肝脏脂肪分数，这些结果支持进一步开展Solbinsiran的心血管结局临床试验。然而，ApoB降幅有限（仅14.3%）、且同时显著降低HDL-C 16.4%，这些可能成为影响其最终能否心血管获益的主要不确定因素。参考文献：Ray KK, et al. The Lancet?2025; DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00507-0.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《心肾代谢时讯》编辑部）

siRNA临床结果临床3期临床2期AHA会议

2024-09-25

·CPHI制药在线

小核酸药物进入常见慢病吋代，毒副作用如何？

小核酸药物是指能利用小干扰RNA（siRNA）、microRNA（简称为miRNA）及反义核酸（ASO）等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物，包括ASO、siRNA、aptamer、sgRNA、miRNA等。其具有研发周期短、研发成功率高、特异性强、靶点丰富、效果持久、临床疗效好等优点，有望从源头进行干预，产生"治标治本"的效果，成为继小分子化药、抗体药物后的第三大类型药物。根据相关材料，预计到2025年全球小核酸药物市场将会达到112亿美元。国际上涌现了Ionis、Alnylam、Sarepta三巨头，诺华、礼来、诺和诺德、BMS等MNC纷纷投入巨资进入该领域。例如：2024年9月4日，礼来与核酸药物平台公司HAYA达成合作，后者是是一家开创性采用精准RNA引导的调控基因组靶向治疗慢性疾病的生物技术公司，双方将针对肥胖及相关代谢疾病开展临床前药物发现工作。不久前礼来刚宣布斥资7亿美金在波士顿创立核酸药物研发中心。相较于以前小核酸药物主要用于罕见病，近年来小核酸药物越来越多用于慢性病、常见心血管疾病领域，其安全性必将是越来越受到重视的问题。本文以研发进度领先的治疗常见慢性病小核酸药物临床毒副作用数据为例，对其进行探讨。英克司兰（inclisiran）英克司兰最初由Alnylam开发，是全球首个用于心血管领域的siRNA药物，于2020年12月在欧盟获批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，并于2021年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。国家药品监督管理总局(NMPA)于2023年8月22日正式批准心血管领域首款小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰钠注射液（简称为英克司兰）在中国上市。该药的用法为皮下注射，首次注射后，3个月再次注射，之后每6个月一次，一年仅用两次，这种给药频率大大提高药患者的依从性。2023年销售额已达3.55亿美元。2023年7月，罗氏与Alnylam达成合作协议，以31.1亿美元的总交易额获得该药物的全球共同开发和商业化权益。针对低密度脂蛋白胆固醇升高患者的两项英克司兰III期试验ORION-10和 ORION-11表明，英克司兰组和安慰剂组的不良事件基本相似，但英克司兰组的注射部位不良事件多于安慰剂组 (在 ORION-10 试验中为 2.6% 对 0.9%，在 ORION-11 试验中为 4.7% 对 0.5%）；但是这些不良反应通常比较轻微，没有严重或持续的不良反应。肝肾功能、肌酸激酶和高敏 C 反应蛋白水平以及血小板计数方面的实验室结果英克司兰组和安慰剂组也相似。在ORION-10和ORION-11试验中，分别有2.0%和2.5%的接受过英克司兰治疗的患者样本中检测到抗药性抗体，这些结果与检测方法有关，非药物诱导产生。心血管疾病高风险和低密度脂蛋白胆固醇升高患者服用英克司兰的长达4年随访研究ORION-3结果表明在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 39 例（14%）报告了注射部位的不良事件；在接受换药治疗的 87 例患者中，有 12 例（14%）报告了注射部位的不良事件。可能与研究药物有关的治疗突发严重不良事件发生率为：仅使用英克司兰治疗组 1%（284 例中有 3 例），换药治疗组 1%（87 例中有 1 例）。仅接受英克司兰治疗组是指在ORION-1中接受英克司兰治疗的患者在整个 ORION-3 期间每年接受两次 300 毫克皮下注射英克司兰。换药治疗组是指在 ORION-1 中接受安慰剂治疗的患者首先接受皮下注射 Evolocumab 140 毫克，每 2 周一次，直至第 360 天，然后在 ORION-3 研究的剩余时间内过渡到每年两次接受英克司兰治疗。治疗突发不良事件大多为单个病例，严重程度从轻度到中度不等，且具有自限性。可能与研究药物有关的治疗突发不良事件（由研究者确定）发生在仅英克司兰治疗组 284 例患者中的 79 例（28%）和转换治疗组 87 例患者中的 22 例（25%）；大多数为一般疾病和用药部位反应，包括注射部位疼痛、注射部位反应、注射部位红斑等。研究期间对治疗突发肝病事件进行了仔细检查：在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 28 例（10%）发生过至少一次治疗突发肝病事件；在接受转换治疗的 87 例患者中，有 8 例（9%）发生过至少一次治疗突发肝病事件。大多数治疗突发肝脏事件都是肝酶升高，严重程度为轻度或中度。ORION-3研究结果为其他基于 siRNA 的疗法提供了不用经常给药且耐受性良好的应用前景。另外研发发现无论受试者的肾功能如何，英克司兰都表现出了一致的安全性，无需调整剂量。不良事件在糖尿病组和非糖尿病组之间分布均匀，这表明英克司兰在不同患者背景下都具有出色的耐受性。综合所有试验结果表明英克司兰能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇，同时还具有良好的安全性，是各种健康状况的患者的理想选择。未来的研究应证实其长期安全性。 Zilebesiran（ALN-AGT01）另一款长效用于心脑血管疾病的siRNA药物，它能够抑制肝脏中血管紧张素原的合成。Zilebesiran单药的试验研究KARDIA1结果表明在接受Zilebesiran治疗的患者中，16.9%发生了非严重药物相关不良事件（主要是注射部位反应和轻度高钾血症），在接受安慰剂治疗的患者中，8.0%发生了非严重药物相关不良事件。药物相关不良反应的严重程度均为轻度至中度，并且都是一过性的；在Zilebesiran组中，有超过5%的患者出现注射部位反应（19例，占6.3%）和高钾血症（16例，占5.3%）。最常见的注射部位反应症状是疼痛和红斑。4例（1.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与0例接受安慰剂治疗的患者发生了急性肾衰竭的临床相关不良反应；9例（3.0%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了肝脏不良反应；13例（4.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了低血压；19例（6.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与2例（2.7%）接受安慰剂治疗的患者发生了高钾血症。没有出现严重的肝脏不良事件，大多数肝功能检测结果的升高是一过性的，并在接受治疗期间缓解。 Zilebesiran与吲达帕胺2.5mg、氨氯地平5mg和奥美沙坦40mg联合用药的二期试验研究KARDIA2结果表明，联用Zilebesiran治疗与轻度高钾血症、低血压和 eGFR 下降 >30% 的发生率增加有关，但大多数情况并不严重，而且是一过性的，无需干预即可缓解。尽管该试验不足以证实Zilebesiran长期用药安全性，但这些结果支持了将每半年一次的Zilebesiran给药与标准治疗抗高血压药物相结合，以实现协同的效果的可能性。降低脂蛋白(a)的小核酸药物诺华和Ionis开发的Pelacarsen是一种靶向Apo(a) mRNA的ASO反义寡核苷酸类药物，它有望成为第一款有效降低脂蛋白(a)的新型降脂药物，目前在III期阶段，数据预计将于2025年公布。临床I/IIa(NCT02414594)期试验结果表明未发现与治疗相关的严重不良事件（SAE）、注射部位反应或流感样症状。临床II期(NCT03070782)试验结果显示耐受性良好，最常报告的不良事件是注射部位反应，发生率为 27%，安慰剂组为 6%，其他观察到的不良事件有尿路感染（药物组为 13%，安慰剂组为 6%）、肌痛（药物组为 12%，安慰剂组为 11%）、头痛（药物组为 11%，安慰剂组为 8%）和流感样症状（7%对6%）。大多数报告的不良反应为轻度或中度。安进和Arrowhead开发的AMG890，也即Olpasiran，是一款靶向Lp(a)的siRNA药物，旨在降低人体载脂蛋白（a）的产生，进而降低脂蛋白，目前处于III期临床阶段。临床1期表明耐受性良好，只有一名患者出现注射部位反应。最常见的不良反应是头痛（10%：25%）和上呼吸道感染（15%；13%）。无严重不良事件报告。临床2期显示不良事件、严重不良事件和导致停药的不良事件的总体发生率在接受Olpasiran治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中相似，最常见的不良事件是注射部位反应（17%：11%），主要是疼痛和超敏反应（6%：2%）。礼来和Dicerna开发的Lepodisiran（LY3819469）是一款靶向Lp(a) 的siRNA药物，开发用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗，2024年3月启动了12500例三期临床。Lepodisiran的I期试验结果显示仅出现暂时性的注射部位反应，不良事件Lepodisiran组与安慰剂组中大致相似，没有严重的药物相关不良效应。 Zerlasiran（SLN360）是Silence Therapeutics制药公司在研的一种siRNA药物。旨在沉默LPA基因，从而降低Lp（a）水平，有望降低心脏病、心脏病发作和中风的风险。1期试验及II期试验证实，Zerlasiran安全且耐受性良好，未出现严重不良事件。观察到的轻度至中度注射部位反应，主要发生在给药后的前24小时内。C反应蛋白在24小时时出现升高，但在7天时不再出现。其他针对常见慢性病的siRNA药物及研发公司 Plozasiran（ARO-APOC3）和Zodasiran（ARO-ANG3）都是由Arrowhead公司研发的siRNA药物，未来希望用于混合型高脂血症患者。Plozasiran是一款针对APOC3基因的siRNA药物，最新关键性 3 期PALISADE 研究中表现出良好的安全性。最常见的不良反应是腹痛、COVID-19、鼻咽炎、头痛、恶心、背痛、上呼吸道感染和腹泻。两个plozasiran剂量组患者发生的不良事件与安慰剂组患者发生的不良事件基本相似。在安慰剂组中，严重不良事件更为常见。少数治疗组患者出现高血糖，但仅限于糖尿病前期和糖尿病患者。 Zodasiran则是一款针对ANGPTL3的RNAi药物，用于混合性血脂异常患者的治疗。临床II期（ARCHES-2）研究显示Zodasiran在混合型高脂血症患者中表现出良好的安全性。治疗组和安慰剂组之间的治疗突发不良事件（TEAEs）基本平衡，总体上反映了研究人群的合并症和基础疾病。实验室安全性评价没有出现有临床意义的变化，平均血小板计数没有变化，HbA1c变化不大。上海舶望制药有限公司利用公司siRNA平台技术RADS自主研发的针对ANGPTL3的首款心血管siRNA新药 BW-01，已于今年1月完成在澳洲开展的1期临床试验以及中国1期临床试验，并取得积极结果。试验数据显示，BW-01在两个试验中都表现出了良好的安全性和耐受性特征，没有死亡或导致停药和退出研究的不良事件，活性药物组没有发生严重不良事件。 Vupanorsen是一种靶向ANGPTL3的反义寡核苷酸（ASO），由辉瑞和Ionis联合开发，尽管在2b期研究中达到了主要终点,但出现了显著的安全性问题，包括肝毒性，尤其是在较大剂量时，因此停止了该药物的开发。Rosenson博士表示，Vupanorsen增加了转氨酶，并显著增加了肝脏脂肪。另一种ASO药物Volanesorsen是一种选择性抑制APOC3、不结合N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）的第2代ASO制剂，由Ionis及其子公司Akcea研发，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验分别表明其能够使健康成年人和高TG血症患者的APOC3水平呈剂量依赖性降低，疗效持久且安全性良好，但由于存在血小板减少风险，该药物未在美国获得批准。2019年该药获得了欧洲药品管理局有条件地批准上市，用于家族性乳糜血症综合征（FCS）患者治疗，不良事件显然阻止了其扩大适应症人群，上市后其降低血小板的不良反应仍持续被关注。脱靶效应引起毒副作用一旦siRNA进入细胞，它就会被整合到其他蛋白质中以形成RNA诱导的沉默复合物（RISC），然后siRNA就展开形成单链siRNA，单链siRNA可以扫描并找到互补的mRNA，诱导mRNA切割，导致mRNA的降解，阻止mRNA翻译成蛋白质，从而沉默编码该mRNA的基因。siRNA 作用过程中存在非特异性，有时候会与非靶基因之外的其它基因作用而非特异地阻断基因表达，导致意外的基因沉默或激活，进而引发不良反应，这种效用称为 siRNA 脱靶效应(off-target effects，OTEs)。目前已知脱靶效应在 mRNA 水平和蛋白质表达水平上都能够检测出来。在小鼠实验中，脱靶会引起肝脏等毒性。脱靶效应增加了解析siRNA表型的复杂性，也阻碍了siRNA在疾病治疗中的应用。脱靶效应引起的毒副作用理论上是对siRNA药物最大的风险挑战。如何在维持在靶活性的前提下降低脱靶风险对提高小核酸药物的安全性和效力至关重要。小核酸药物的化学修饰是降低脱靶效应的主要手段。长期抑制效应可能带来的安全隐患 siRNA药物具有长效的优势，但是长期抑制效应也可能带来安全隐患，因为正常生物体内血脂和血压都是有生理节律的。法国高血压专家Michel Azizi博士认为，Zilebesiran不仅能减少药物使用，还使血压反应的波动较小。然而，由于干扰RNA作用速度较慢，这使得Zilebesiran不适用于高血压危象的患者。此外，长期阻断RAS也带来了如何逆转其降压效果的问题，因为RAS（血管紧张素原）的长期降压效果可能带来潜在的安全问题，尽管目前临床试验结果显示毒副作用比较轻微。基于此，Alnylam已经开发了一种"解毒剂"，名为Reversir。它是一种GalNAc结合的、单链的、高亲和性寡核苷酸，与Zilebesiran链互补，可以在24小时内有效地逆转siRNA的活性。综上所述，目前报道的治疗常见慢性病的小核酸药物临床试验结果中不良事件都比较轻微，耐受性很好，但是仍缺乏更长时间用药的毒副作用评估。虽然降低siRNA脱靶效应的方法有很多，但没有一种方法能够完全消除siRNA的脱靶效应，同时也缺乏对siRNA脱靶效应的评估手段。已有两款ASO药物（Vupanorsen和Volanesorsen）因为毒副作用终止了开发或未被批准。针对小核酸这类新型的可能改变疾病治疗方式的药物，显然更长期的观察是非常重要且有意义的。参考资料 1. Kausik K Ray et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Feb;11(2):109-119. 2. Olatunji G et al. Inclisiran siRNA technology in the management of dyslipidemia: A narrative review of clinical trials. Curr Probl Cardiol. 2024 Apr;49(4):102419. 3. Bakris, et al. "Zilebesiran In Combination With A Standard-of-care Antihypertensive In Patients With Inadequately Controlled Hypertension - Primary Results From The Phase 2 KARDIA-2 Study" 4. Christie M Ballantyne et al. Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024 Sep 12;391(10):899-912. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

siRNA上市批准引进/卖出

2024-01-22

·CPHI制药在线

从VSA003纳入突破性治疗品种，浅谈HoFH治疗进展

关注并星标CPHI制药在线近日，维亚臻生物技术（上海）有限公司的「VSA003注射液」被CDE纳入突破性治疗品种，用于在饮食疗法和其他降脂治疗（例如他汀类药物、PCSK9抑制剂、依折麦布、低密度脂蛋白胆固醇LDL -C血浆分离置换术）基础上需要进一步降低LDL-C的成人纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者，或其他降脂治疗无效、或不耐受其他降脂治疗的HoFH成人患者。 VSA003是一款治疗脂质代谢紊乱的肝脏靶向小干扰RNA（siRNA）药物，通过靶向降解血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）信使RNA（mRNA），增加对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）等的清除。2023年7月，该药完成中国1期临床试验首例受试者给药。此次VSA003被CDE纳入突破性治疗品种，将加速其在纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH)上的进程。纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是由于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分解代谢的关键基因发生纯合突变或者复合性杂合突变所致的一种常染色体隐性遗传性疾病。临床表现为血清LDL-C水平增高、皮肤黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。据悉，HoFH发病率约为1/300000-1/160000，患者的LDL-C水平比普通人群高4-5倍，未经治疗的患者发生首次心脑血管事件的平均年龄约为35岁。他汀类药物和依折麦布是HoFH一线治疗药物，但患者通常需要添加多种疗法来达到目标LDL-C水平。据不完全统计，近年来全球监管机构批准多款HoFH新药，如赛诺菲/再生元的Praluent（alirocumab）、再生元的Evkeeza(evinacumab)、安进的Repatha(evolocumab)。 Praluent、Repatha均属于PCSK9靶向单抗。其中Repatha是全球第一款获批的PCSK9抑制剂，2015年7月在欧洲被批准联合其他降脂药物，用于12岁及以上青少年和成人HoFH患者。Praluent于2021年4月被FDA批准联合其他HoFH治疗药物用于成人HoFH患者。 Evkeeza一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的单抗，2021年2月被FDA批准作为其他降脂药物的辅助疗法，用于12岁以上及HoFH患者。2023年3月，该药又被FDA批准用于5至11岁HoFH儿童患者。给药方面，Evkeeza通过静脉注射给药，每月注射1次。此外，目前全球还有多款药物被开发用于治疗HoFH，如君实生物JS002、LIB Therapeutics的Lerodalcibep、恒瑞医药的SHR-1918和SHR-1209、天广实的MIL86、康方生物的AK102。这些药物作用靶点比较集中，多为PCSK9。ANGPTL3也是降脂药物研发的潜力靶点，恒瑞医药的SHR-1918也是一款全人源抗ANGPTL3单抗。研发进度上，君实生物的JS002已在国内申报2项适应症上市申请，具体为：1）原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常；2）成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。在此，还要重点分析下ANGPTL3靶点。ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）是血管生成素样蛋白家族的成员之一，是肝脏分泌的血清脂质和脂蛋白代谢的关键调节因子，其通过抑制脂蛋白脂酶（LPL），从而调节甘油三酯的血管内清除。此外，ANGPTL3还抑制内皮脂肪酶（内皮脂肪酶参与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的分解代谢)，可能控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的产生和清除。与PCSK9靶点相比，ANGPTL3靶点获批药物较少，据悉仅再生元的Evkeeza获批上市。不过目前全球药企已研发出多款ANGPTL3靶向药，如君实生物的JS401、Arrowhead Pharmaceuticals的ARO-ANG3、Ionis pharmaceuticals/辉瑞的 Vupanorsen。其中JS401由君实生物与润佳上海共同研发，是一种靶向ANGPTL3信使 RNA的小干扰 RNA（siRNA）药物，2023年4月在国内获批临床。 ARO-ANG3是一款皮下注射型靶向ANGPTL3 mRNA的RNAi疗法。动物实验表明，ARO-ANG3可高效抑制肝脏中ANGPTL3 mRNA转录和ANGPTL3蛋白生成，并相应降低TG、LDL-C和HDL-C。已公布的1期临床试验分析显示：ARO-ANG3耐受性良好，可显著降低受试者的TG和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平。重复给药后，LDL-C水平也随之降低，药效可维持三个月以上。 Vupanorsen是一款靶向ANGPTL3的反义寡核苷酸疗法，用于降低心血管（CV）风险和治疗重度高甘油三酯血症。智药研习社2月课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

siRNA突破性疗法临床1期上市批准

100 项与 Vupanorsen 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血脂障碍	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-09-28
血脂障碍	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2020-09-28
血脂障碍	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2020-09-28
家族局部性脂质营养不良	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2018-06-15
纯合子家族性高胆固醇血症	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2018-04-12
2型糖尿病	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-12-21
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-12-21

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04916795 (Pubmed) 人工标引	临床1期	ANGPTL3	18	Vupanorsen 80 mg	鑰築膚觸糧餘憲壓遞齋(築廠醖鑰鬱鹹壓繭鬱積) = Three participants experienced treatment-related AEs; all were mild and resolved by end of study 淵鏇窪襯襯顧廠蓋衊網 (範鑰遞夢鑰鹽鏇壓築製 ) 更多	积极	2024-07-01
				Vupanorsen 160 mg
NCT04916795 (Phase I, CTgov)	临床1期	-	18	Vupanorsen (Vupanorsen 80 mg)	齋製顧糧膚獵膚遞構廠(網鬱淵簾襯顧顧壓艱齋) = 糧餘壓窪鹽鬱衊觸觸積選製醖窪餘餘齋壓網鬱 (齋願蓋鏇鬱範艱衊廠廠, 35) 更多	-	2024-03-12
				Vupanorsen (Vupanorsen 160 mg)	齋製顧糧膚獵膚遞構廠(網鬱淵簾襯顧顧壓艱齋) = 衊選膚衊範衊築廠鹽襯選製醖窪餘餘齋壓網鬱 (齋願蓋鏇鬱範艱衊廠廠, 42) 更多
NCT04459767 (Pubmed)	临床1期	-	4	Vupanorsen 80mg	廠壓廠齋窪觸鬱遞製鏇(衊鹹獵艱鹹積餘衊顧衊) = 鬱築構蓋顧鹽壓鹽鏇艱鑰簾繭壓壓襯遞膚艱網 (獵淵鹽憲鏇鹹淵顧鏇廠 )	-	2023-03-31
				Vupanorsen 160mg	廠壓廠齋窪觸鬱遞製鏇(衊鹹獵艱鹹積餘衊顧衊) = 膚夢壓製願獵網觸醖蓋鑰簾繭壓壓襯遞膚艱網 (獵淵鹽憲鏇鹹淵顧鏇廠 )
NCT04516291 (CTgov)	临床2期	高脂蛋白血症	286	Placebo	窪築餘顧顧蓋糧衊淵積(艱網願構淵憲遞遞廠觸) = 獵鹹繭醖鏇鬱選衊窪範鹽願遞廠夢遞築選願選 (築壓醖糧網鏇醖淵衊簾, 2.76) 更多	-	2022-10-04
NCT03514420 (Pubmed \| Lipids Health Dis) 人工标引	临床2期	家族局部性脂质营养不良	4	vupanorsen	遞築醖願糧窪簾鏇廠餘(壓衊夢憲壓簾壓糧鏇選) = 蓋觸壓簾醖窪壓窪艱簾鑰獵壓獵選醖願艱蓋蓋 (鏇淵夢膚構簾積蓋築膚 ) 更多	积极	2021-12-05
NCT03514420 (CTgov)	临床2期	家族局部性脂质营养不良	4	AKCEA-ANGPTL3-LRx	顧廠繭獵艱鏇遞繭衊鹹(鹹壓餘範鑰膚艱憲糧憲) = 觸壓獵壓鹽選衊簾願觸憲願繭網製襯艱衊壓網 (鬱餘繭網糧簾鹽積壓蓋, 26.29) 更多	-	2021-02-16
NCT03371355 (AKCEA-ANGPTL3-L(Rx), CTgov)	临床2期	高甘油三酯血症 \| 2型糖尿病 \| 非酒精性脂肪肝	105	Placebo (Pooled Placebo)	壓繭製遞鏇蓋積鹽簾齋(糧夢獵淵觸製構糧醖觸) = 繭餘範鬱醖願願鏇憲構襯醖鹽齋醖顧壓夢蓋鏇 (淵積鑰夢積觸窪顧鹹鏇, 壓憲願鏇醖襯鬱網遞獵 ~ 簾網憲壓簾製網積醖鹹) 更多	-	2021-02-01
				ISIS 703802 40 mg (Cohort B: ISIS 703802, 40 mg Q4W)	壓繭製遞鏇蓋積鹽簾齋(糧夢獵淵觸製構糧醖觸) = 鏇積齋製願艱夢繭選製襯醖鹽齋醖顧壓夢蓋鏇 (淵積鑰夢積觸窪顧鹹鏇, 蓋襯選簾艱築選願範簾 ~ 蓋觸製築鬱憲蓋簾簾鏇) 更多
NCT03360747 (CTgov)	临床2期	家族性高乳糜微粒血症综合征 \| 家族性乳糜微粒血症综合征	3	AKCEA-ANGPTL3-LRx	範選鹽鏇醖願糧衊壓膚(廠範網繭鹹窪憲願選鏇) = 夢築襯窪蓋簾鏇顧壓鏇鹹鑰衊餘網鑰構鑰顧願 (築構構艱製襯糧廠簾鬱, 431.471) 更多	-	2021-01-07
NCT03371355 (AKCEA-ANGPTL3-L(Rx), PRNewswire) 人工标引	临床2期	高甘油三酯血症	105	Vupanorsen	願鹹簾範糧網襯夢簾鏇(襯齋網鑰簾蓋淵鹹壓鏇) = 艱遞鹹製獵膚鹹糧壓構願製齋鹽餘淵鑰簾夢窪 (艱鹹網選選衊糧餘範蓋 )	积极	2020-08-29
				Placebo	-