Vupanorsen

▎药明康德内容团队编辑血脂异常，特别是“坏胆固醇”[低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]水平升高，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危险因素，其他含有载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白，如脂蛋白（a）[Lp(a)]、富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其残粒也参与了ASCVD的病理过程。《中国血脂管理指南（2023）》指出，在已患ASCVD人群中，“坏胆固醇”达标率仅为6.8%。临床上，他汀类药物通常是降脂的首优选择，但部分患者在经过他汀类药物治疗后仍存在显著的残余ASCVD风险。因此，我们仍然需要新型药物来更好降低“坏胆固醇”和其他致动脉粥样硬化颗粒的新型药物。过去的几十年间，降脂药领域在研究方面蓬勃发展，新兴药物包含小分子药物，如bempedoic acid、volanesorsen、evinacumab；PCSK9抑制剂，如依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab）等；小干扰RNA（siRNA）；反义寡核苷酸（ASO）；基于CRISPR/Cas9的疗法和非编码RNA疗法等。这些药物表现出不同的降脂效果，部分药物最大降脂幅度可达98%，部分新型疗法可以实现更长效（接近半年）的效果，《医学新视点》为您盘点全球部分新型降脂疗法，以飨读者。▲不同类型的降脂药（图片来源：参考文献[1]）降脂疗法现状整体而言，新兴降脂疗法着重关注：1）通过减少导致动脉粥样硬化颗粒，如Lp(a)、低密度脂蛋白等，达到降低ASCVD事件风险；2）针对富含甘油三酯（TG）脂蛋白水平过高患者，降低罹患胰腺炎的风险。▲新型降脂药作用和靶点（图片来源：参考文献[1]）本文将侧重于盘点调控低密度脂蛋白、甘油三酯、Lp(a)和高密度脂蛋白（HDL）的新型药物。▲部分针对血脂异常的新兴疗法（图片内容来源：参考文献[1]）降低“坏胆固醇”的新兴药物PCSK9抑制剂前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）是一种主要在肝脏中产生的酶，可与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）相结合并使其降解，而后血浆“坏胆固醇”水平将升高。因此，抑制PCSK9可增加LDLR数量，从而使“坏胆固醇”水平降低。▲PCSK9作用机制和PCSK9单克隆抗体（图片来源：参考文献[2]）目前，针对PCSK9开发的几种单克隆抗体均取得重要进展，如已经在中国获批上市的2种全人源单抗：依洛尤单抗、阿利西尤单抗。研究显示，无论是单药治疗或与他汀类联合用药，还是他汀不耐受或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者用药，依洛尤单抗均可使“坏胆固醇”水平降低53%~75%。阿利西尤单抗同样表现不俗，无论是单药治疗或与他汀类联合用药，还是他汀不耐受患者用药，阿利西尤单抗均可使“坏胆固醇”水平降低39%~58%。据不完全统计，目前全球还有多款PCSK9抑制剂进入临床不同阶段，如recaticimab、tafolecimab 等。靶向PCSK9的小干扰RNA（siRNA）“降脂新星”英克司兰钠（inclisiran）是PCSK9 siRNA。研究表明，其“坏胆固醇”降幅与PCSK9单抗相当而作用更持久，注射一剂疗效可维持半年，属超长效PCSK9抑制剂。此前，The Lancet Diabetes & Endocrinology公布了英克司兰钠的4年随访数据，表明英克司兰钠可强效、持久降脂，4年平均“坏胆固醇”降幅达44.2%，每年两次inclisiran注射治疗还能显著降低PCSK9及其他血脂水平。据公开资料显示，英克司兰钠已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常患者的治疗。三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制剂ACLY可催化柠檬酸盐和辅酶A转化为草酰乙酸和乙酰辅酶A，乙酰辅酶A对胆固醇的生物合成至关重要。ACLY抑制剂可使乙酰辅酶A和胆固醇合成减少，增加LDLR数量，降低“坏胆固醇”水平。Bempedoic acid是ACLY抑制剂，属于胆固醇合成抑制剂。此前，《美国医学会杂志》（JAMA）公布的相关数据显示，bempedoic acid可将LDL-C降低30.2 mg/dL（21.3%），并可将主要心血管事件发生风险降低30%。降低甘油三酯的新型药物PPARα激动剂Pemafibrate是一种新型PPARα激动剂，可以选择性结合PPARα受体调控PPARα的表达，从而降低血清甘油三酯水平。此前，pemafibrate的大规模、国际多中心RCT以心血管结局为主要终点的3期临床试验PROMINENT研究结果显示，pemafibrate虽然能够降低2型糖尿病患者甘油三酯水平，但并未降低心梗、中风或心血管疾病死亡复合事件风险。研究因未获得预期结果提前终止，推测可能与其同时升高“坏胆固醇”（12.3%）和ApoB（4.8%）有关。不过，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中，pemafibrate仍具有降低ASCVD风险的潜力。高纯度ω‑3脂肪酸ω‑3脂肪酸指主要含二十碳五烯酸（EPA）和/或二十二碳六烯酸（DHA）的鱼油制剂。二十碳五烯酸乙酯（IPE）是乙酯化的EPA。研究显示，在甘油三酯分别为2.3 mmol/L~5.6 mmol/L和≥5.6 mmol/L的患者中，ω‑3脂肪酸（4 g/d）可使其甘油三酯水平分别降低约20%~30%和≥30%。目前，中国及国际指南推荐：在排除其他原因、并经他汀类等药物治疗后，甘油三酯仍≥5.6 mmol/L甚至11.3 mmol/L的严重高甘油三酯血症患者，加用ω‑3脂肪酸（IPE或EPA+DHA）以降低甘油三酯水平。ApoC3抑制剂ApoC3是通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）和肝脂酶活性而调控乳糜微粒（CM）与极低密度脂蛋白代谢的关键Apo。ApoC3第2代反义寡核苷酸（ASO）volanesorsen的3期临床试验数据显示，其降甘油三酯幅度可达77%，但同时有较高比例（48.5%）患者出现血小板计数减少（＜10 万/ml）。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂ANGPTL3是通过抑制脂蛋白脂酶活性而调控极低密度脂蛋白代谢的关键蛋白。ANGPTL3全人源单抗evinacumab在纯合子家族性高胆固醇血症患者中的研究（ELIPSE HoFH）结果显示，在现有的降脂治疗基础上，evinacumab仍可进一步降低患者“坏胆固醇”水平近50%。Vupanorsen是靶向ANGPTL3 mRNA的GalNAc的缀合修饰反义寡核苷酸（ASO），可显著降低高脂血症、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病患者甘油三酯水平。2a期试验结果显示，接受剂量为80 mg（每四周一次）的vupanorsen治疗的患者中，与安慰剂相比，空腹甘油三酯水平平均下降44%。降低Lp(a)的新型药物流行病学研究显示，Lp(a)与ASCVD及主动脉瓣钙化密切相关。降低Lp(a)的新兴药物包括Apo(a)反义寡核苷酸（ASO），如IONIS-APO(a)LRx、IONIS-APO(a)Rx，以及Apo(a)siRNA，如olpasiran、SLN360。一项纳入Lp(a)≥10 mg/dl的健康成人1期试验结果显示，IONIS-APO(a)Rx可以剂量依赖性的方式显著降低Lp(a)水平：100 mg组降幅为39%、200 mg组降幅为59%、300 mg组降幅为77%。一项纳入Lp(a)≥30 mg/dl的受试者的1/2a期试验结果显示，IONIS-APO(a)LRx降低Lp(a)水平的幅度高达92%。一项2期试验结果显示，伴有动脉粥样硬化性心血管疾病且Lp(a)水平超过150 nmol/l的患者接受olpasiran治疗36周时，所有olpasiran组患者Lp(a)水平均显著降低，其中10 mg、75 mg、225 mg（每12周1次）、225 mg（每24周1次）剂量组患者经安慰剂校正的Lp(a)水平降低幅度分别为70.5%、97.4%、101.1%和100.5%。一项名为APOLLO的临床1期研究的探索结果表明，siRNA药物SLN360可降低Lp(a)水平达46%~98%，其疗效呈现出剂量依赖性。不仅如此，SLN360疗效可持续至少150天，并表现出良好的药物安全性与耐受性。升高“好胆固醇”的新型药物高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），俗称“好胆固醇”。“好胆固醇”可将外周组织或器官中多余胆固醇吸收转运至肝脏并排泄于体外，而血管内胆固醇蓄积正是动脉粥样硬化斑块形成的重要原因。基于此背景，有学者提出“好胆固醇”或可起到逆转斑块的作用。载脂蛋白A1（apoA1）是一种在肝脏和肠道中合成的蛋白质，是“好胆固醇”的主要构成成分。比较遗憾的是，目前两项重组apoA1的临床随机对照试验未获得理想结果。MILANO-PILO试验纳入急性冠脉综合征患者，发现相比于安慰剂，使用重组apoA1未能使斑块体积消退。CARAT试验旨在评估补充重组apoA1对ACS患者动脉粥样硬化斑块体积变化的影响，但相比于安慰剂，重组apoA1也未能对ACS患者的斑块体积产生明显影响。小结降脂治疗的目标在于降低ASCVD风险，他汀类是预防和治疗ASCVD的基石，但即使采取最佳他汀类治疗策略，患者也存在显著的残余ASCVD风险。因此，靶向低密度脂蛋白胆固醇和其他致动脉粥样硬化颗粒的降脂药仍存在发展空间。过去的几十年间，多种新兴降脂药的出现带来了新的干预策略，在降脂疗效方面展现出了令人惊喜的临床结果。此外，IncRNA、非编码RNA和基于CRISPR/Cas9的疗法也有望在降脂方面发挥更大的作用。参考资料（可上下滑动查看）[1] Kim K, Ginsberg HN, Choi SH. 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RNA 治疗药物的介绍RNA 治疗可以使靶向核酸序列递送能够编辑特定的基因异常或突变（例如下调、增强或校正）。RNA 疗法的优势包括以下内容：1.成本相对较低、安全性水平较高的患者特异性治疗的可能性；2.当应用于不同疗法时，相同类型的编码 RNA 可能执行不同的细胞调节功能；3.RNA序列设计和合成相对简单。最重要的是，与 DNA 疗法相比，RNA疗法保持宿主基因组完整，因为它们不需要进入核膜来启动细胞质蛋白翻译。常见的 RNA 治疗方法可分为编码和非编码。编码 RNA 方法触发编码蛋白抗原合成，影响抗体和细胞毒性淋巴细胞生成，从而诱导相关免疫。非编码 RNA(ncRNA) 方法致力于基因沉默，沉默单个或多个相关基因以抑制编码蛋白的产生。mRNA信使 RNA(mRNA) 是编码 RNA 的一种，是互补 DNA 转录过程中产生的单链结构核苷酸序列。在遗传信息的转运过程中，mRNA作为核 DNA 和细胞质之间蛋白质合成的中间体。mRNA可以在不穿过核屏障的情况下启动编码过程，重要的是，它们不会插入宿主基因组。再者，大多数 mRNA 在翻译后在细胞中自然降解，使其在患者体内使用安全。因此，mRNA作为治疗药物应用于各剂量的高效、安全保障优于其他药物。图1：RNA 治疗中的类型：RNA适配体、mRNA、ASO和RNAi然而，mRNA作为治疗药物的发展受到其相对大小、稳定性、生物活性、免疫原性以及翻译和递送效率的限制。为了解决这些限制 mRNA 临床应用的障碍，对其修饰，包括核苷酸替换和序列优化进行了广泛的研究。RNA干扰ncRNA 是一种非蛋白编码转录本，与基因调控和 RNA 加工有关20。ncRNA可在基因沉默、DNA印记和去甲基化中发挥作用，一般分为小调控 ncRNA 和长ncRNA。小 ncRNA 被命名为小干扰 RNA(siRNA) 或 microRNA(miRNA) 是在双链 RNA(dsRNA) 剪切过程中产生的，这些可以在翻译过程中干扰靶向 mRNA 转录。RNA 诱导沉默复合体 (RISC) 是由同源基因序列特异性沉默而成的多蛋白复合体，它作为 mRNA 降解和翻译抑制的核心中间体发挥作用。RISC 中的 RNA 干扰 (RNAi) 可由siRNA、shRNA、miRNA和长 ncRNA 触发。Inclisiran 是诺华的产品，是用于降低胆固醇 (CHO) 的first-in-class siRNA，近日，Ionis制药公司及其子公司 Akcea Therapeutics 联合宣布其反义寡核苷酸 (ASO) 药物Vupanorsen(Akcea-ANGPTL3-LRx)。miRNA 是具有发夹环结构的单链RNA，含有约22个核苷酸的双链。与 siRNA 相比，miRNA与靶序列互补结合，这导致了 miRNA 和 mRNA 序列组合的数百种可能性。通过精确匹配，miRNA可以通过诱导内切核溶解的剪切来调节靶 mRNA 的降解。在所有类型的导入 RNA 中，大多在体内不稳定存在。除了脂质纳米颗粒 (LNPs) 或其他载体的包装，RNA的后修饰对于稳定 RNA 非常重要。这些修饰增强了 RNA 对核酸酶消化和将 RNA 递送到细胞的抵抗力，无论是单独递送 RNA 还是与转染剂或纳米载体联合递送。通过修饰，细胞中 RNA 的活性得到更好的维持。图2：用于将 RNA 递送至哺乳动物细胞的 RNA 合成后修饰不同RNA递送平台一个高效的递送平台是保证治疗性 RNA 高效递送的关键。理想的递送平台应保护 RNA 不被降解，同时补偿其固有的亲水性和穿过细胞膜时的电子负性。此外，RNA载体的以下特征至关重要，必须考虑：高负荷疗效、低毒性和低免疫原性。图3：纳米载体的类型纳米载体纳米载体的尺寸和表面性质应该是设计过程中的主要考虑因素。纳米载体的尺寸可以优化。一方面，它们应该足够小，以逃避巨噬细胞的吞噬作用，主要存在于网状内皮系统中，如肝脏和脾脏。另一方面，它们需要足够大，以防止自己从毛细血管中外渗。广泛的研究已经确定最佳纳米载体尺寸小于100 nm。修饰纳米载体表面的亲水性聚合物 [如聚乙二醇 (PEG)] 可以阻止调理素化和随后的吞噬作用，以实现纳米载体在体内的长循环。此外，通过在纳米载体表面引入带正电荷或靶向配体，可以增强其与带负电荷的靶细胞或具有特异性受体蛋白的靶细胞的相互作用，从而增强其与靶细胞相互作用的能力。在设计纳米给药系统 (DDS) 时，还应考虑减少非特异性摄取。这对于化疗药物的递送至关重要，因为特异性递送至靶细胞可将副作用降至最低。LNPsLNPs 是由多种脂质制备的非病毒载体，已被应用于 RNA 治疗药物的精确递送。1989年以来，1，2-二-O-十八烯基-3-三甲基氨丙烷 (DOTMA) 和1，2-二油酰-3-三甲基铵丙烷 (DOTAP) 已成为应用最广泛的两种阳离子脂质。合成脂质的结构与经典脂质不同，因为前者由酯连接的甘油头和碳氢化合物尾组成。例如，含有两个不饱和脂肪烃尾的 DOTMA 通过醚基与季胺连接，表现出递送阴离子 RNA 分子的卓越能力。这种结构使得合成脂质在形成球形脂质体或脂质复合物负载遗传分子方面更有效。图4：LNPs 的结构通常，小尺寸的 LNPs 表现出更好的组织穿透力。因此，应合理控制基于 LNP 的纳米制剂的直径，用于生物医学应用。微流控技术是一种通用、高效的混合方法，使制备小的热力学稳定的 LNPs 成为可能。LNPs 也被用于递送 mRNA 用于癌症和冠状病毒治疗。RNAi 药物 patisiran 获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准后，LNP载体的研究取得了重大进展，其中大部分致力于在纳米载体中使用天然物质。LNPs 面临的几个担忧极大地限制了它们的临床应用。与临床前试验相比，只有少量的产品被成功批准，这表明这些基于纳米颗粒的疗法在从动物模型转化到人类临床试验时的应用仍然面临许多挑战。此外，药物渗漏仍然是 LNPs 用于临床的瓶颈，纳米颗粒的稳定性不断需要改善。RNA 疗法治疗肿瘤根据2022年中国国家癌症中心发布的数据，癌症是一个领先的公共卫生挑战，已成为中国首要死因之一。迄今为止，最常见和常规的癌症治疗包括手术、化疗、放疗、免疫治疗和质子治疗。肺癌肺癌是致死率最高的癌症类型，在全球范围内导致癌症死亡的人数，每年新发病例的增长率为11.4%。肺癌可分为非小细胞肺癌 (NSCLC) 和小细胞肺癌 (SCLC)。纳米颗粒由于其高表面积和易于实现的治疗性 RNA 纳米颗粒的构建而具有优势。在脂质体 DDS 的早期研究中，Zhao et al制作了脂质-聚阳离子-透明质酸纳米颗粒，用于人肺癌小鼠模型中 VEGF siRNA 的递送。这些纳米颗粒通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶和抑制雷帕霉素表现出令人满意的抗肿瘤结果，这些功能与抗癌药二甲双胍相当。胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤是最常见和最具侵袭性的脑肿瘤之一，表现出较差的治疗应答，胶质母细胞瘤的发病机制主要与 BBB 相关。Kong等利用 PEI 修饰的金纳米颗粒作为载体将 siRNA 递送到胶质母细胞瘤，通过偶联的 Arg-Gly-Asp 肽作为表面的靶向剂，进一步促进了递送效率和治疗结果。在另一项研究中，Zheng等人采用聚合物载体，通过疏水相互作用、氢键和静电相互作用的结合来包裹siRNA。胰腺癌胰腺癌是最具侵袭性的癌症之一，KRAS突变已成为治疗胰腺癌的主要研究靶点。Uchida 等人开发了一种由 PEG-聚阳离子嵌段共聚物-CHO 组成的新型纳米胶束，作为治疗胰腺癌的 mRNA 载体。与基于病毒的 RNA DDSs 相比，基于脂质体的 RNA DDSs 具有血液循环清除快、效率低等特点。肝癌2020年，肝癌成为全球第二大致死率癌症类型，5年生存率仅约为18%。在静电相互作用的驱动下，Khan等人利用树突分子在酸性微环境下与带负电荷的 siRNA 高效复合。他们利用一种烷基生成富含胺的可电离树状大分子核心，并证明 siRNA 可以特异性地递送到靶细胞，如内皮细胞和肝细胞。前列腺癌前列腺癌是全球男性第二大常见死亡原因，其病例数与肺癌相似。常规前列腺癌治疗包括手术切除前列腺、激素治疗和放疗。Chen等人开发了具有官能团巯基-烯的纳米复合物，表现出显著的水解降解能力。此外，研究人员现在还设计了具有丰富刺激应答功能的新型载体，这些载体被广泛用于构建基于 RNA 的纳米药物。结论基于 RNA 的新技术中，在药物递送、癌症治疗和疫苗方面取得了发展里程碑。目前最先进的研究方向正在从实验使用转化为 RNA 治疗药物的临床应用。新型纳米载体作为药物递送工具在应用基于 RNA 的技术的纳米平台时具有独特的优势。给药过程中纳米平台的结构稳定性可以有效地防止生物活性分子降解。最重要的是，治疗性 RNA 结合递送纳米载体具有较高的生物相容性，允许药物的有效成分克服生物屏障，靶向特定的细胞和组织。此外，由于其生物相容性和稳定性，接受治疗的患者可以缓解组织或器官中不希望出现的炎症，从而达到更好的治疗效果。这些独特的优势证明了纳米技术辅助疗法的光明未来。参考文献：Zhang X, Hai L, Gao Y, Yu G, Sun Y. Lipid nanomaterials-based RNA therapy and cancer treatment. Acta Pharm Sin B. 2023 Mar;13(3):903–15. doi: 10.1016/j.apsb.2022.10.004. Epub 2022 Oct 11. PMCID: PMC10031258.