A PHASE 1, RANDOMIZED, OPEN-LABEL, SINGLE DOSE STUDY TO INVESTIGATE THE PHARMACOKINETICS, PHARMACODYNAMICS, SAFETY AND TOLERABILITY OF VUPANORSEN ADMINISTERED SUBCUTANEOUSLY TO HEALTHY CHINESE ADULTS

This is a Phase 1, randomized, parallel-cohort, open-label study to characterize the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of vupanorsen following 80 mg and 160 mg single subcutaneous dose in healthy Chinese adults with elevated fasting triglyceride.

开始日期2021-06-17

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT04516291

/ Completed临床2期

A Phase 2b Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Dose-Ranging Study to Assess the Efficacy, Safety, and Tolerability of Vupanorsen (PF-07285557) in Statin-Treated Participants With Dyslipidemia

This is a multicenter, Phase 2b, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to provide data on efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of PF-07285557 (hereafter, vupanorsen) administered subcutaneously (SC) at various doses and regimens in participants with dyslipidemia, defined in this study as participants with elevated non-HDL-C and TG who are receiving a stable dose of a statin.
This study is also known as TaRgeting ANGPTL3 with an aNtiSense oLigonucleotide in AdulTs with dyslipidEmia (TRANSLATE-TIMI 70).

开始日期2020-09-28

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

NCT04459767

/ Completed临床1期

A PHASE 1, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, THIRD-PARTY OPEN, PLACEBO-CONTROLLED, SINGLE ASCENDING DOSE STUDY TO INVESTIGATE THE SAFETY, TOLERABILITY, PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS OF PF-07285557 (VUPANORSEN) ADMINISTERED SUBCUTANEOUSLY IN JAPANESE HEALTHY ADULTS WITH ELEVATED TRIGLYCERIDES

This is a Phase 1, randomized, double blind, third party open (i.e., participant blind, investigator blind and sponsor open), placebo controlled, single ascending dose study to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamics of vupanorsen in Japanese healthy adult participants with elevated triglycerides.

开始日期2020-08-06

申办/合作机构

Pfizer Inc.

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2026-05-04·EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC TARGETS

Promise of ANGPTL3 as a therapeutic target for controlling cholesterol levels

Review

作者: Hegele, Robert A.

INTRODUCTION:

Angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) has emerged over the past decade as one of the most intriguing therapeutic targets in lipid metabolism.

AREAS COVERED:

Genetic deficiency of ANGPTL3 in humans produces a striking pan-hypolipidemic phenotype, with reductions in triglycerides, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), accompanied by protection from atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). These observations rapidly catalyzed the development of pharmacologic strategies to inhibit ANGPTL3 using monoclonal antibodies (e.g. evinacumab), antisense oligonucleotides (e.g. vupanorsen), small interfering ribonucleic acid (e.g. zodasiran and solbinsiran), and most recently genome-editing approaches (e.g. VERVE-201 and CTX310). However, clinical experience has revealed a more complex and context-dependent biology than initially anticipated.

EXPERT OPINION:

This review examines whether ANGPTL3 should be considered a clinically meaningful cholesterol-lowering target, as exemplified by efficacy of ANGPTL3 inhibition in homozygous familial hypercholesterolemia, or whether its principal therapeutic value lies in modulation of triglyceride-rich lipoproteins and remnant cholesterol, with secondary effects on LDL-C. The degree of hypertriglyceridemia in the patient's baseline lipid profile appears to be an important determinant of drug response. Drawing on genetic, mechanistic, and clinical trial data, the promise and limitations of ANGPTL3 inhibition are considered and its potential place in future lipid-lowering strategies is outlined.

2025-12-01·CURRENT OPINION IN LIPIDOLOGY

Future of angiopoietin-like protein 3 inhibitors as a therapeutic agent

Review

作者: Nicholas A. Marston ; André Zimerman

Purpose of review:

Triglyceride-rich lipoproteins (TRLs) and LDL remain major drivers of atherosclerotic cardiovascular disease, and angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) has emerged as a promising target to lower both triglycerides and LDL cholesterol (LDL-C). This review provides an overview on ANGPTL3 inhibition, including genetic insights and clinical evidence, and examines patient groups in which therapies may be particularly well suited to reduce residual cardiovascular risk.

Recent findings:

Genetic studies have shown that carriers of ANGPTL3 loss-of-function variants exhibit lower levels of triglycerides and LDL-C, and a reduced cardiovascular risk. Evinacumab, a monoclonal antibody targeting ANGPTL3, lowers LDL-C by approximately 50% in patients with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH), in whom traditional lipid-lowering therapies are largely ineffective. In patients with mixed dyslipidemia, small interfering RNAs (e.g. zodasiran and solbinsiran) and antisense oligonucleotides (e.g. vupanorsen) achieve approximately 60% triglyceride and 20% LDL-C lowering, with the small interfering RNAs having a generally favorable safety profile.

Summary:

ANGPTL3 inhibition offers an LDL receptor-independent means to lower atherogenic particles spanning from TRLs to LDL, complementing traditional lipid-lowering therapies. Evinacumab is practice-changing in HoFH, and RNA agents may soon broaden applicability to patients with mixed dyslipidemia and residual cardiovascular risk, pending cardiovascular outcomes trials.

2024-08-09·European Journal of Preventive Cardiology

Reductions in remnant cholesterol and VLDL cholesterol through inhibition of ANGPTL3 protein synthesis: an analysis from the TRANSLATE-TIMI 70 trial

Article

作者: Jevne, Alexandra ; Bergmark, Brian A ; Zimerman, Andre ; Curto, Madelyn ; Marston, Nicholas A ; Terra, Steven G ; Ramos, Vesper ; Kuder, Julia F ; Ran, Xinhui ; Wojakowski, Wojtek ; Verma, Subodh ; Sabatine, Marc S ; Park, Jeong-Gun ; Murphy, Sabina A ; Wiviott, Stephen D ; Bramson, Candace R

Abstract:

Aims:

Remnant cholesterol and very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) are increasingly recognized risk factors for atherosclerotic disease with few therapeutic options. Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3), a key protein in the metabolism of triglyceride-rich lipoproteins, is a promising target.

Methods and results:

TRANSLATE-TIMI 70 was a double-blind, placebo-controlled randomized trial testing seven dose regimens of vupanorsen, an antisense oligonucleotide against ANGPTL3, in adults with non-HDL-C ≥ 100 mg/dL and triglycerides 150–500 mg/dL. The primary endpoint of this analysis was percentage change in remnant cholesterol (total cholesterol minus directly measured LDL-C minus HDL-C) and VLDL-C (directly measured) over 24 weeks. Two hundred eighty-six patients were enrolled, with a median age of 64 years and 44% female. Median baseline remnant cholesterol and VLDL-C were 42 and 31 mg/dL, respectively (reference: <30 mg/dL). Vupanorsen lowered remnant cholesterol by 42–59% at 24 weeks over placebo (P < 0.001), achieving a median level of 18 mg/dL at the highest dose. Over the same period, VLDL-C was reduced by 52–67% over placebo (P < 0.001), with a median achieved level of 2.5 mg/dL at the highest dose. The effect of vupanorsen on remnant cholesterol and VLDL-C reduction was dose-dependent and directly associated with the degree of ANGPTL3 inhibition: at 90% ANGPTL3 reduction, there was a 61% and 81% decrease in remnant cholesterol and VLDL-C, respectively.

Conclusion:

Inhibition of ANGPTL3 protein synthesis significantly lowered remnant cholesterol and VLDL-C in patients with hypertriglyceridaemia. The magnitude of reduction was associated with the degree of ANGPTL3 inhibition. These findings support ANGPTL3 inhibition as a promising target for lowering cholesterol on triglyceride-rich lipoproteins.

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2026-07-24

·中草药杂志社

严重高三酰甘油血症新型治疗药物的研究进展

高三酰甘油血症是临床常见的血脂紊乱类型，不仅与肥胖、糖尿病等代谢性疾病相关，而且还会严重引起心、肝、肾、胰腺等脏器功能紊乱[1]。轻中度高三酰甘油血症易引起动脉粥样硬化性心血管疾病，严重高三酰甘油血症与急性胰腺炎发病风险升高密切相关[2]。依据国内外指南，严重高三酰甘油血症以三酰甘油（TG）≥5.65 mmol/L（或500 mg/dL）为标准[1-3]。严重高三酰甘油血症发病机制涉及遗传易感性、继发性因素[2]，根据其遗传特征和发病机制可主要分为3大亚型：家族性乳糜微粒血症综合征、多因素乳糜微粒血症综合征和家族性部分脂肪营养不良[4]。当前严重高三酰甘油血症的治疗面临诸多挑战，极低脂肪饮食依从性差，传统药物的疗效有限，虽然血浆置换、胰岛素和肝素应用等特殊干预措施能快速降低血清TG，但却无法降低急性胰腺炎的发生风险、重症患者死亡率或缩短器官衰竭持续时间。此外，不同亚型严重高三酰甘油血症致病机制的差异较大，治疗方案大相径庭。基于传统疗法疗效有限这一背景，许多新型治疗药物应运而生。载脂蛋白C3（APOC3）抑制剂、血管生成素样蛋白家族（ANGPTL）抑制剂、成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、微粒体三酰甘油转移蛋白（MTP）抑制剂、人瘦素类似物、法尼醇X受体（FXR）激动剂在临床上广泛用于严重高三酰甘油血症的治疗。本文总结了严重高三酰甘油血症新型治疗药物的研究进展，为临床个体化治疗方案提供参考依据。 1 APOC3抑制剂 APOC3主要在肝脏和肠道中合成，与富含三酰甘油脂蛋白（TRL）具有高亲和力，可通过依赖脂蛋白脂肪酶（LPL）介导途径和非LPL介导途径来抑制血清TG清除[5]。APOC3一方面促进肝脏合成和分泌极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C），另一方面抑制LPL活性，干扰TRL分解和清除，使TG升高。目前针对APOC3研制出多种药物，如反义寡核苷酸（ASO）药物（沃兰奈生、奥莱扎尔森等）、小干扰RNA药物（普乐司兰钠等）、单克隆抗体等。 1.1 沃兰奈生（volanesorsen）沃兰奈生是第2代ASO，通过抑制APOC3表达来降低TG水平，需每周或每2周ip 1次。针对3例LPL完全缺陷的家族性乳糜微粒血症综合征患者的Ⅱ期临床试验结果发现，3例受试者APOC3降低了71%～90%、TG降低56%～86%，而LPL活性未见明显变化，这表明沃兰奈生可通过非LPL依赖途径发挥作用[6]。APPROACH试验是针对66例家族性乳糜微粒血症综合征患者的Ⅲ期临床研究，治疗3个月时，沃兰奈生组APOC3降低84%，TG降低77%，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高136%，非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低45%，且急性胰腺炎发生率亦显著下降，这表明沃兰奈生可能降低急性胰腺炎发生风险[7]。COMPASS试验是针对114例多因素乳糜微粒血症综合征患者的Ⅲ期临床研究，治疗3个月时，沃兰奈生组APOC3降低76.1%，TG降低71.2%，LDL-C升高95.5%，非HDL-C降低27.3%，且在本试验中亦发现沃兰奈生可降低急性胰腺炎发生率[8]。BROADEN试验是针对家族性部分脂肪营养不良患者的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，治疗3个月时，沃兰奈生组TG降低88%，治疗12个月时，肝脏脂肪分数（HFF）显著下降了53%，LDL-C升高95%，非HDL-C降低27%[9]。综上所述，沃兰奈生能显著降低不同亚型严重高三酰甘油血症患者血清TG水平，且家族性部分脂肪营养不良患者疗效最显著，这表明沃兰奈生可能同时作用于依赖LPL介导途径和非LPL介导途径发挥降TG效应。有趣的是，在应用沃兰奈生治疗时，不同亚型严重高三酰甘油血症患者均出现LDL-C升高，非HDL-C降低，这可能是由于沃兰奈生抑制APOC3表达，使TRL分解为IDL-C，进而转化为LDL-C，故表现为LDL-C升高；非HDL-C被认为是更全面的心血管风险指标。非HDL-C降低表明其不仅降低了TRL水平，还降低了整体心血管风险，因此，在应用沃兰奈生治疗时，应优先关注非HDL-C，若LDL-C持续升高，可联用他汀类药物[8]。沃兰奈生主要不良反应为血小板减少和注射部位反应。通过对其他2'-O-甲氧基乙基ASO类药物研究发现，血小板减少是沃兰奈生特有的不良反应，并非ASO药物的共性风险。值得注意的是，血小板减少在停药后可能是可逆的，且呈剂量相关[7]。因此，在应用沃兰奈生时，需严格筛选患者，并密切监测血小板水平和出血倾向。沃兰奈生在2019年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于基因确诊的、急性胰腺炎高风险的且饮食降TG疗效不佳的家族性乳糜微粒血症综合征成年患者的饮食辅助药物[10]，而美国食品药品监督管理局（FDA）因其血小板减少风险暂未批准。在《2025 ESC/EAS血脂异常管理指南（更新版）》中，建议基因确诊的家族性乳糜微粒血症综合征患者TG＞750 mg/dL（或8.5 mmol/L）时可考虑ip沃兰奈生300 mg/周，以降低TG、急性胰腺炎发生率[11]。未来尚需开展大规模长期试验、真实世界研究分析其长期疗效、剂量需求、不良反应预防措施等，为临床应用提供精准指导。 1.2 奥莱扎尔森（olezarsen）奥莱扎尔森是第3代N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的ASO，通过结合肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体增强其靶向性，从而减少药物使用剂量，仅需每月皮下注射1次。BALANCE试验是针对66例家族性乳糜微粒血症综合征患者的Ⅲ期临床研究，奥莱扎尔森不同剂量均表现出显著疗效，治疗6个月时，奥莱扎尔森80 mg组APOC3降低73.7%，TG降低43.5%，且急性胰腺炎发生率显著降低88%[12]。为了探索奥莱扎尔森长期疗效和安全性，针对既往接受沃兰奈生治疗的家族性乳糜微粒血症综合征患者进行了Ⅲ期临床研究，在至少6周洗脱期后给予奥莱扎尔森80 mg，结果发现，奥莱扎尔森治疗期间未出现严重不良事件，如肝功能衰竭、肾功能损伤、严重出血和血小板小于50 000个/μL等[13]。由此可见，奥莱扎尔森具有更优的疗效、安全性和潜在高依从性。为了验证奥莱扎尔森在更大人群中的长期疗效，两项针对严重高三酰甘油血症患者在不同地区的Ⅲ期试验CORE-TIMI 72a和CORE2-TIMI 72b为奥莱扎尔森应用提供了更充分的证据[14]。奥莱扎尔森已于2024年12月被FDA批准用于无需基因确诊的成人家族性乳糜微粒血症综合征的饮食辅助手段[15]。 1.3 普乐司兰钠（plozasiran sodium）普乐司兰钠是首个靶向APOC3的siRNA药物，在肝细胞中通过与RNA诱导沉默复合体结合来抑制APOC3表达，仅需每3个月sc 1次。SHASTA-2试验是针对严重高三酰甘油血症患者的Ⅱb期临床研究，治疗24周时，普乐司兰钠50 mg组APOC3降低77%、TG降低57%，其中90.6%患者TG水平可降至急性胰腺炎发生阈值（5.65 mmol/L）以下，急性胰腺炎发生风险显著降低[16]。普乐司兰钠未见明显的血小板减少不良反应，其常见的不良事件为血糖控制不佳（仅基线合并糖尿病患者）、腹泻、尿路感染、头痛等。值得注意的是，1例65岁男性在使用普乐司兰钠治疗后TG仍偏高，经检测发现该患者合并甘油激酶缺乏症，其游离甘油高达40.24 mg/dL，表现出假性高三酰甘油血症。在排除游离甘油干扰后发现该患者仅为轻度高三酰甘油血症，且普乐司兰钠使其TG水平显著降低71%，但对游离的甘油无显著影响[17]。案例提示普乐司兰钠治疗无效的患者需及时检测游离甘油以排除甘油激酶缺乏症，避免误诊和无效治疗。 PALISADE试验是针对持续性乳糜微粒血症患者的Ⅲ期临床试验，治疗10个月时，普乐司兰钠 25、50 mg组APOC3降低93%～96%、TG降低80%～78%，且治疗12个月时，观察到普乐司兰钠合并组急性胰腺炎风险显著降低83%。经研究人员进行持续性乳糜微粒血症患者亚组分析，发现无论是否基因确诊为家族性乳糜微粒血症综合征，普乐司兰钠的疗效均无显著差异[18]。由此可见，普乐司兰钠是首个被证实可降低持续性乳糜微粒患者急性胰腺炎发生风险的药物，且其避免了沃兰奈生的血小板减少风险，具有高效安全的优势。普乐司兰钠已于2025年11月获得FDA批准作为饮食的辅助治疗手段，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征成人患者，成为首个治疗家族性乳糜微粒血症综合征的siRNA药物。2026年1月5日国家药品监督管理局正式批准普乐司兰钠注射液用于家族性乳糜微粒血症综合征成人患者，这一重要进展为我国家族性乳糜微粒血症综合征患者提供有效管理措施，改善了患者预后和生活质量。普乐司兰钠未来仍需开展更多临床研究来观察其长期疗效和安全性（NCT06822790），并在不同地区、不同亚型严重高三酰甘油血症人群中观察疗效，以扩大其适用人群。 1.4 RN0361 RN0361是一种靶向APOC3的siRNA，仅需每6个月sc 1次。2025年11月大睿生物公司在美国心脏协会年会上口头报道，Ⅰ期临床试验结果示，RN0361能显著降低血清APOC3、TG水平最高可分别达93%、69%，且疗效维持时间可长达6个月，与此同时，RN0361显著降低了非HDL-C、VLDL-C、残余胆固醇等指标，且其空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）未出现明显升高，结果表明RN0361可能比普乐司兰钠更安全、更高效。针对高三酰甘油血症和家族性乳糜微粒血症综合征患者的Ⅱ期临床试验（NCT06471543）正在进行，将为RN0361的疗效和安全性提供更充分的证据。 2 ANGPTL抑制剂 ANGPTL3、ANGPTL4和ANGPTL8在脂代谢过程中发挥着重要作用。ANGPTL3主要在肝脏表达，其分泌过程不受进食状态影响，可通过抑制LPL和内皮脂肪酶（EL）活性使血清TG水平升高。值得注意的是，单独存在的ANGPTL3对LPL的抑制作用较弱，但与ANGPTL8结合后可显著增强其LPL抑制活性，增幅超过100倍。ANGPTL4主要在白色脂肪组织和肝脏中表达，在禁食状态下大量分泌。与ANGPTL3不同，单独存在的ANGPT4具有强效的LPL抑制活性，但与ANGPTL8结合后可显著降低其LPL抑制活性，降幅超100倍。ANGPTL8主要在肝脏、脂肪组织中表达，在进餐后分泌显著增多，其自身无法直接抑制LPL活性，主要与ANGPTL3或ANGPTL4结合，从而在不同营养状态下调控LPL活性的动态平衡。由此可见，通过抑制ANGPTL3、ANGPTL8、ANGPTL4可恢复LPL活性，从而降低TG。目前研究较多的主要是ANGPTL3抑制剂，主要有ASO、单克隆抗体、siRNA等形式。 2.1 武帕诺森（vupanorsen）武帕诺森是一种靶向ANGPTL3的GalNAc偶联的ASO，需每周皮下注射1次。针对3例家族性乳糜微粒血症综合征患者的Ⅱ期临床试验结果显示，治疗3个月时，受试者ANGPTL3降低51.3%，TG降低32.8%，治疗期间未出现严重不良事件和血小板减少事件[19]。针对4例家族性部分脂肪营养不良患者的Ⅱ期临床试验结果显示，治疗27周时，受试者ANGPTL3降低55%，TG降低59.9%，且APOC3降低51%，但HFF降低仅1.14%[20]。在随后在接受他汀类药物治疗的非HDL-C和TG升高的人群中进行武帕诺森剂量范围研究，结果发现武帕诺森治疗24周后TG降低41.3%～56.8%，ANGPTL3降低69.9%～95.2%，但同时出现了HFF剂量相关增加高达76%，肝酶显著升高（＞3×ULN）、注射部位反应在较高剂量下发生率更高[21]。通过ANGPTL3基因敲除小鼠验证发现并无HFF升高现象，说明武帕诺森导致HFF升高的原因可能是药物靶向肝细胞过程中出现脱靶现象，而非抑制ANGPTL3所导致。这启示未来研发严重高三酰甘油血症治疗药物应优先开发作用机制更精准、脱靶风险更低的药物，并且在后续临床试验中严密监测肝脏脂质沉积和肝酶。最终，武帕诺森因其肝毒性于2022年终止开发。 2.2 依维苏单抗（evinacumab）依维苏单抗是一种全人源单克隆抗体，通过抑制ANGPTL3恢复LPL和EL活性来降低血清TG和LDL-C，需每4周静脉注射1次。针对既往患急性胰腺炎的严重高三酰甘油血症患者的Ⅱ期临床试验，根据基因型分为3个队列，分别为LPL双等位基因功能缺失突变的家族性乳糜微粒血症综合征患者、LPL通路杂合缺失突变的多因素乳糜微粒血症综合征患者、无LPL通路基因突变的多因素乳糜微粒血症综合征患者，给药12周后，3个队列的TG分别显著下降27.7%、64.8%、81.7%，非HDL-C均显著降低，LDL-C升高，但无统计学意义，且未观察到肝酶显著升高和HFF升高的药物不良反应；研究期间急性胰腺炎主要发生在TG＞1 000 mg/dL患者中，且80%以上发生在末次给药超过4周后或停药后[22]。这个研究结果表明，依维苏单抗可能对LPL双等位基因功能缺失突变的家族性乳糜微粒血症综合征患者无效，对LPL通路基因杂合缺失突变、无缺失突变的多因素乳糜微粒血症综合征患者均有显著降TG疗效，且肝脏安全性良好，但在使用期间应规律给药，并严密监测TG。为了研究依维苏单抗能否预防严重高三酰甘油血症相关急性胰腺炎，针对排除LPL双等位基因功能缺失突变的家族性乳糜微粒血症综合征患者的既往患急性胰腺炎的严重高三酰甘油血症患者进行了Ⅱb期临床试验，虽因研究招募缓慢致样本量过小提前终止而无法确定依维苏单抗能否预防急性胰腺炎，但仍观察到依维苏单抗能快速有效降低TG水平[23]。这一研究期间急性胰腺炎主要发生在依维苏单抗药物浓度低于治疗阈值、TG＞500 mg/dL时，表明依维苏单抗需要维持足够的需要浓度才能发挥起降TG疗效，而其预防急性胰腺炎的疗效仍需扩大样本量、长期给药延、长随访时间进一步研究。依维苏单抗在欧盟（≥6月龄）、美国（≥5岁）、加拿大（≥5岁）、英国（≥12岁）和日本（所有年龄段）已被批准用于纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的治疗。此外，再生元制药公司在Clinical Trials.gov提交了针对严重高三酰甘油血症、小儿HoFH、异常β脂蛋白血症患者的依维苏单抗同情用药试验（NCT06500598），这一研究将为依维苏单抗在严重高三酰甘油血症人群应用中的疗效和安全性提供更多证据。综上可见，依维苏单抗可能通过抑制ANGPTL3恢复LPL活性来发挥其降TG的疗效，在临床应用时应规律给药，需维持一定的血药浓度，并密切监测TG，必要时可联用其他降脂药物，避免因药物浓度低于阈值或TG水平过高诱发急性胰腺炎。 2.3 佐达西兰（zodasiran）、索尔宾西兰（solbinsiran）目前靶向ANGPTL3的siRNA药物（如佐达西兰、索尔宾西兰）尚无严重高三酰甘油血症相关研究，但其临床前研究或其他类型的血脂异常研究中仍展现出降TG疗效。ARCHES-2试验是针对混合性高脂血症的Ⅱb期临床研究，结果显示，佐达西兰（每3个月皮下注射1次）治疗24周后，TG呈剂量相关降低，200 mg组可高达63%，且肝脏安全性良好[24]。索尔宾西兰目前主要是在混合性高脂血症患者中进行研究，结果显示，索尔宾西兰400 mg（每3个月皮下注射1次）具有持久降脂疗效和良好安全性，其中TG下降50.3%、HFF显著下降27.6%[25]。综上所述，靶向ANGPTL3的siRNA药物虽无针对严重高三酰甘油血症患者的临床研究，但仍具有降TG疗效，未来可针对不同亚型的严重高三酰甘油血症患者开展临床试验进一步观察其疗效。 3 FGF21类似物 FGF21属于成纤维细胞生长因子家族FGF19成员，通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路促进脂质代谢，降低TG水平。pegozafermin是一种FGF21类似物，目前研究证实其在严重高三酰甘油血症和代谢相关脂肪性肝病人群中有显著疗效。ENTRIGUE试验是针对严重高三酰甘油血症患者的Ⅱ期临床研究，结果发现，治疗8周后，pegozafermin组TG降低43.7%，其中79.7%的患者血清TG下降至急性胰腺炎发生阈值以下，且HFF降低42.2%[26]。这表明pegozafermin不仅能有效降低TG，还可能降低急性胰腺炎发病率。未来仍需针对不同严重高三酰甘油血症患者亚型开展更大规模的临床试验、更长的随访期进一步验证其疗效和长期安全性。 4 GLP-1RA GLP-1RA可通过与全身多器官或组织的GLP-1R结合来发挥其降糖、调脂、减轻体质量、心血管保护等作用。 4.1 司美格鲁肽司美格鲁肽是一种长效GLP-1RA，需每周皮下注射1次。针对家族性部分脂肪营养不良患者的临床研究发现，司美格鲁肽可使TG显著降低16.7%，HbA1c显著下降0.5%，发生急性胰腺炎的2例受试者既往均有急性胰腺炎发作病史[27]。基于法国全国罕见病参考网络的针对家族性部分脂肪营养不良患者的真实世界回顾性观察研究结果发现，司美格鲁肽治疗12个月后，TG显著降低14.7%，HbA1c显著下降1.0%，身体质量指数（BMI）下降0.44 kg/m2[28]。由此可知，司美格鲁肽对家族性部分脂肪营养不良患者具有一定疗效，但证据尚不充分，对于合并有急性胰腺炎病史的严重高三酰甘油血症患者须谨慎使用。 4.2 替尔泊肽替尔泊肽是一种抑胃肽/胰高血糖素样肽-1受体（GIP/GLP-1R）双激动剂，需每周皮下注射1次。在脂肪营养不良患者中应用替尔泊肽的观察性队列研究，结果发现，在随访结束时，家族性部分脂肪营养不良患者TG、BMI、HbA1c均显著降低。此外，研究人员通过对比替尔泊肽、美曲普汀、GLP-1RA在部分脂肪营养不良患者中的疗效，结果发现替尔泊肽对脂肪营养不良人群的疗效相对更强。值得注意的是，这一研究中1例患者因供应链短缺停用替尔泊肽导致急性胰腺炎复发，恢复给药后TG显著降低，这提示对于合并严重高三酰甘油血症的脂肪营养不良患者，在应用替尔泊肽时应逐步减量，避免引起急性胰腺炎复发[29]。以上两项研究均属于观察性研究，参与者异质性较大，故替尔泊肽在家族性部分脂肪营养不良患者中的疗效仍需进一步在大型随机对照试验中进行验证。此外，1例42岁因LPL基因杂合变异（c.710G＞Ap.Gly237 Asp）所致复发性高三酰甘油血症性急性胰腺炎的白人女性患者，在应用GLP-1RA治疗19个月后，其TG从3 565 mg/dL降至404 mg/dL，且期间未出现急性胰腺炎复发[30]，这表明GLP-1RA在严重高三酰甘油血症合并急性胰腺炎患者中具有长期疗效和安全性。DR10624是一种GLP-1R/胰高血糖素受体（GCGR）/FGF21R三激动剂，目前针对严重高三酰甘油血症患者的Ⅱ期临床试验正在进行（NCT06555640），其结果将为DR10624的应用提供重要证据。综上所述，GLP-1RA在合并急性胰腺炎的多因素乳糜微粒血症综合征患者、家族性部分脂肪营养不良患者中具有降低TG疗效作用。值得注意的是，在GLP-1RA应用过程中应避免停药，否则可能诱发急性胰腺炎。但GLP-1RA、多重靶点激动剂在严重高三酰甘油血症人群中的疗效证据均不够充足，未来需要针对不同严重高三酰甘油血症亚型患者开展大型的随机对照临床试验进行临床疗效和安全性的验证。 5 MTP抑制剂 MTP主要在肝脏和小肠表达，负责转运TG合成脂蛋白胆固醇（VLDL）和乳糜微粒，在脂质代谢中发挥重要作用。洛美他派（lomitapide）是一种MTP抑制剂，通过减少VLDL和乳糜微粒的合成进而从源头降低TG水平，而不依赖于LPL发挥作用。目前洛美他派的临床研究主要聚焦于HoFH患者，但值得注意的是，目前有多项研究报道其在家族性乳糜微粒血症综合征患者中亦有显著疗效。 LOCHNES试验是首个洛美他派针对18例基因确诊的家族性乳糜微粒血症综合征患者的Ⅲ期临床研究，结果发现，治疗26周后，TG较基线降低70.5%，其中55.6%的受试者TG下降至急性胰腺炎发生阈值以下，且在治疗期间无急性胰腺炎发作。然而，在LOCHNES试验中观察到洛美他派治疗期间有4例患者出现肝酶显著升高（＞3×ULN），HFF也较基线升高20.5%，但肝硬度、纤维化评分无明显变化[31]。针对乳糜微粒血症患者的意大利LIPIGEN注册库真实世界数据分析进一步验证了洛美他派临床治疗价值，结果显示，在接受洛美他派治疗的家族性乳糜微粒血症综合征患者中，治疗12个月后，TG较基线降低62%，且90%患者未发生急性胰腺炎[32]。此外，另有长期随访的病例报道弥补了上述研究的短期试验结果的局限性。1例LPL基因纯合突变的44岁家族性乳糜微粒血症综合征华裔女性患者在经同情用药批准启动洛美他派治疗13年后，其TG降低87%，且慢性腹痛、急性胰腺炎发生率得到有效控制。但值得注意的是，其脂肪肝进展为脂肪性肝炎、3～4期肝纤维化[33]。该病例首次证实洛美他派对家族性乳糜微粒血症综合征长期疗效，同时发现其潜在长期肝毒性风险。另一例46岁家族性乳糜微粒血症综合征男性患者经超说明书同情用药批准后启动洛美他派治疗26个月后，TG较基线降低67%，且治疗期间未再发生慢性腹痛、急性胰腺炎，但肝脂肪变性进展为显著弥漫性大泡性脂肪变，且伴轻度静脉周围、窦周纤维化[34]。基于既往研究，洛美他派肝损伤风险应予以重视，但或许并非不可逆转。1例71岁既往曾接受沃兰奈生治疗不耐受的家族性乳糜微粒血症综合征患者，在LOCHNES试验中接受洛美他派治疗，其TG显著降低90.8%。在试验结束后，经同情用药批准继续应用洛美他派治疗约4年，其TG维持在3.64 mmol/L左右，且未再发生急性胰腺炎。在治疗期间，该患者也出现了肝酶显著升高、进行性肝脂肪变性、肝硬度增加等不良反应，但在停药70 d后脂肪肝完全消退，且肝硬度、肝酶均有所改善。然而，在停药后其TG亦显著回升至2 000 mg/dL，并伴有胰腺损伤[35]。综上所述，洛美他派在降TG、降低急性胰腺炎和慢性腹痛发生率方面具有显著疗效。然而，其肝毒性不容忽视，虽在停药后或可自行消退，但治疗中断所伴随的TG迅速回升可能诱发急性胰腺炎，在临床中应予以高度重视。 6 人瘦素类似物瘦素主要由脂肪组织合成和分泌，在维持内分泌代谢稳态、能量平衡方面发挥重要作用。美曲普汀（metreleptin）是人瘦素类似物，通过结合并激活人瘦素受体来降TG，需每日皮下注射1次。在针对LMNA、PPARG基因突变的家族性部分脂肪营养不良患者的研究中，美曲普汀显著降低其TG，且在合并严重高三酰甘油血症的家族性部分脂肪营养不良患者中疗效更显著，71% LMNA突变患者和所有的PPARG突变患者TG降低高达30%以上[36]。目前，美曲普汀已在美国、欧盟、日本获批用于治疗家族性部分脂肪营养不良。 7 FXR激动剂奥贝胆酸是一种选择性FXR激动剂，针对FPLD2型女性患者的安慰剂对照交叉试验结果显示，奥贝胆酸将肝脏脂肪含量显著降低39.6%，但对血清TG水平、肝酶等指标无显著改善作用。奥贝胆酸应用期间安全性尚可，主要不良反应为皮肤瘙痒、LDL-C升高[37]。这一研究为FPLD2型女性患者提供了安全有效的治疗方案，但未观察到其具有降TG疗效，且样本量较少。 8 结语严重高三酰甘油血症已经进入了个性化精准治疗的新时代，以奥莱扎尔森和普乐司兰钠为代表的APOC3抑制剂实现了强效、持久且安全性良好的降TG疗效，并可预防急性胰腺炎的发作，这意味着严重高三酰甘油血症治疗实现了重要突破。随着研究的深入，针对ANGPTL3、FGF21、GLP-1R等靶点研发的药物也为不同亚型严重高三酰甘油血症患者提供了更多选择。不同严重高三酰甘油血症亚型治疗方案的选择需基于其核心病理生理机制。家族性乳糜微粒血症综合征因LPL功能基本丧失，治疗有赖于非LPL途径的药物，如APOC3抑制剂（普乐司兰钠为首选）和MTP抑制剂。多因素乳糜微粒血症综合征因存在部分LPL活性和继发性因素，治疗需综合管理，可选择APOC3抑制剂、ANGPTL3抑制剂、GLP-1RA以及传统药物，并积极控制继发性因素。家族性部分脂肪营养不良作为全身性代谢疾病，治疗需全面纠正代谢异常，瘦素类似物（如美曲普汀）和GLP-1RA/多靶点激动剂是核心，可联合传统降脂药物共同管理。尽管新型药物取得了里程碑式进展，但严重高三酰甘油血症的精准管理仍面临挑战。一方面，目前严重高三酰甘油血症分型诊断较困难，临床多依据临床表现和基因检测，亟需开发更便捷的诊断工具；另一方面，既往临床研究存在规模小、随访时间短、种族和地区局限性等不足，未来需开展大型、长期新型靶向药物随机对照临床试验研究和真实世界研究，为明确新型靶向药物的长期疗效和安全性以及停药后的血清TG水平、急性胰腺炎复发情况等提供更有力的证据。此外，严重高三酰甘油血症患者病因复杂多样，单一药物疗效可能捉襟见肘，未来可探索多药联合治疗方案，发挥降低血清TG水平和胰腺炎发生风险的协同作用，并减少药物不良反应的发生。最后，基于现有研究，应继续探索TG合成和代谢的新机制以开发新靶点、改进药物研发技术以提高药物靶向的精准度，为严重高三酰甘油血症治疗提供新的证据和方法。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略）来源：刘苗苗，李哲，李映，马瑜瑾，姜宏卫．严重高三酰甘油血症新型治疗药物的研究进展 [J]. 现代药物与临床, 2026, 41(6): 1830-1837

临床2期临床3期寡核苷酸临床结果

2026-07-05

·识途的老马

老马文献精读(9)：桥接系统性代谢功能障碍与阿尔茨海默病：肝脏的界面作用

肝因子——连接代谢紊乱与神经退行的关键桥梁论文快照 / 分区（中科院/JCR）：中科院1区 / JCR Q1 / IF：17.5 / 期刊：Molecular Neurodegeneration / 杂志：Mol Neurodegener / 主要作者：Dan Song（共一）, Yang Li（共一）, Ling-Ling Yang, Ya-Xi Luo（通讯）, Xiu-Qing Yao（通讯） / 研究背景/动机：阿尔茨海默病（AD）正被重新认识为一种系统性疾病，外周器官尤其是肝脏在其发病机制中发挥重要作用。代谢紊乱（肥胖、糖尿病、脂肪肝）是AD的重要危险因素，但肝脏如何桥接代谢功能障碍与神经退行性变的机制尚待系统总结。 / 研究方法：系统综述，整合肝-脑轴交互、肝脏A-beta清除功能、肝因子（hepatokines）调节网络与AD病理学交叉领域的文献。 / 数据来源：已发表文献（PubMed/Web of Science等数据库检索），覆盖基础研究、临床观察和转化研究。 / 研究主要发现：肝因子（FGF-21、SELENOP、Fetuin-A、ANGPTL3、MANF、Adropin、ApoJ、SHBG等）通过调控胰岛素敏感性、氧化应激、脂质代谢和免疫应答，在AD病理过程中发挥双向调节作用。 / 核心图表解读：Figure 1展示肝-脑双向调控通路的整体框架；Figure 2归纳8种主要肝因子在AD中的作用机制；Figure 3揭示肝因子在代谢紊乱与AD之间的桥梁角色。 / 创新点和不足：首次系统整合肝因子在AD中的多重角色，提出以肝脏为靶点的AD干预新思路。不足在于大部分证据来自临床前研究，肝因子的中枢-外周双重作用增加了治疗靶向的复杂性。小目录一、这篇文章讲了什么？二、他们是怎么做的？ 2.1 综述范围与框架设计 2.2 文献检索与筛选策略 2.3 核心概念框架三、他们发现了什么？ 3.1 Figure 1解读：肝-脑轴的双向调控 3.2 Figure 2解读：肝因子在AD中的多重角色 3.3 Figure 3解读：肝因子桥接代谢紊乱与AD 3.4 临床与治疗应用四、创新点在哪里？五、不足与局限六、老马说说一、这篇文章讲了什么？阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是全球最常见的神经退行性疾病，传统上被视为纯粹的中枢神经系统疾病。然而，越来越多的证据表明，AD具有深刻的系统性特征——外周器官的代谢状态深刻地影响着大脑的病理进程。在这一背景下，肝脏作为人体核心代谢器官，正在从“被遗忘的角落”走向AD研究的前沿。为什么会这样？答案藏在“肝-脑轴”（liver-brain axis）这个概念中。该综述由重庆医科大学罗亚西和姚秀卿团队撰写，系统梳理了肝-脑轴复杂对话的分子机制。文章的核心论断是：肝因子（hepatokines）是连接系统性代谢紊乱与AD神经退行性变的关键分子桥梁。该综述聚焦8种主要肝因子——FGF-21、SELENOP、Fetuin-A、ANGPTL3、MANF、Adropin、ApoJ和SHBG，分别阐述了它们在胰岛素抵抗、氧化应激、神经炎症和A-beta清除等AD核心病理环节中的作用。值得注意的是，许多肝因子表现出“外周有害、中枢保护”的二象性，这一发现对AD的干预策略设计有着深远影响。二、他们是怎么做的？2.1 综述范围与框架设计作者没有局限于肝脏本身，而是将肝脏放在一个包含代谢紊乱、外周清除系统和中枢神经退行性变的整体网络中审视。综述的逻辑链条清晰：肝-脑轴的基本解剖与功能基础 -> 肝脏在AD病理中的直接参与（A-beta与tau清除） -> 肝因子作为信号分子的桥梁作用 -> 生活方式的干预潜力 -> 转化前景。2.2 文献检索与筛选策略文章涵盖的文献覆盖了基础研究（转基因动物模型、细胞实验）、临床观察（队列研究、生物标志物分析）和转化研究（重组蛋白、单克隆抗体、基因治疗）。作者对每条关键证据链都引用了多篇独立研究的支持，在存在争议的领域如ApoJ在AD中的双重作用、ALT与认知功能的关联方向，也如实呈现了相反的证据。2.3 核心概念框架综述的核心概念框架建立在一个三元模型上：(1) 肝脏作为代谢中枢，调控全身糖脂代谢和炎症状态；(2) 肝脏作为A-beta清除器官，通过LRP-1受体介导的外周清除影响脑内A-beta负荷；(3) 肝脏作为内分泌器官，通过分泌肝因子直接向大脑传递信号。这三条通路不是独立的，而是在代谢紊乱条件下相互强化，形成一个自我放大的恶性循环。值得一提的是，作者在本文中采用了"从外周到中枢"的独特叙事策略。与既往仅关注脑内病理的综述不同，本文大幅篇章用于描述外周代谢紊乱如何通过肝脏这一中介器官，间接影响脑功能。这种视角的转换不仅拓展了对AD病因学的理解，也为探索以肝脏为靶点的AD干预提供了理论依据。从方法学角度看，本文作为一篇叙述性综述（narrative review），其优势在于能够整合跨度较大的研究领域——从分子生物学（肝因子的信号转导）到临床流行病学（肝病与痴呆风险的队列研究）再到转化医学（靶向肝因子的药物开发）。这种跨学科整合正是当前AD研究从"脑中心"走向"系统性疾病"范式转变所需要的。三、他们发现了什么？3.1 Figure 1解读：肝-脑轴的双向调控图1 | 肝脏与大脑在代谢与神经调控中的交互。左侧展示肝脏通过代谢紊乱和炎症介质对中枢神经系统产生系统性影响：肝酶活性升高、血氨水平增加、异常肝因子分泌以及支链氨酸/芳香氨酸比例改变，共同导致血脑屏障功能障碍、神经炎症和神经元退变。右侧展示大脑通过自主神经系统调控肝脏功能：交感与副交感神经支配调节肝脏糖脂代谢，肾上腺介导的儿茶酚胺释放影响肝脏炎症反应。 (声明：本文图片来源于论文原文，仅供学术交流，不构成商业用途) Figure 1是全篇综述的概念蓝图，将肝-脑轴的交互分为两个方向来呈现。左侧展示肝脏对大脑的影响：当肝脏功能失调时，它释放的不仅仅是毒素和炎症因子——肝酶（ALT、AST、GGT）异常、血氨升高、肝因子分泌紊乱、BCAAs/AAA比例失衡，这些因素协同作用破坏血脑屏障（BBB），引发神经炎症和神经元损伤。右侧展示大脑对肝脏的逆向调控：下丘脑通过自主神经系统调节肝脏的糖原合成与分解、脂质代谢，甚至直接影响肝脏的炎症状态。这张图的意义在于提出了一个关键观点：AD不是单纯的“脑子出了问题”，而是肝-脑轴双向通讯崩溃的结果。肝脏不再是被动受害者，而是主动参与者。3.2 Figure 2解读：肝因子在AD中的多重角色图2 | 肝因子在阿尔茨海默病中的作用。归纳8种主要肝因子在AD病理学中的多重功能，涵盖炎症调控、氧化应激、A-beta清除和神经元保护等维度。FGF-21抑制tau和A-beta聚合、调节小胶质细胞极化；SELENOP将硒转运至大脑、抑制tau磷酸化；Fetuin-A减少线粒体氧化应激；MANF缓解内质网应激；Adropin增强BBB完整性；ApoJ辅助A-beta清除；ANGPTL3调控脂质代谢；SHBG调节性激素生物利用度。 Figure 2是全篇最核心的视觉呈现，它像一张“肝因子作用地图”，归纳了8种主要肝因子在AD病理中的多维角色。这张图传递的核心信息是：肝因子不是单一功能的分子，而是同时影响多条病理通路的“多面手”。以FGF-21为例，它不仅通过PI3K/AKT/GSK-3-beta通路抑制tau过度磷酸化，还能调控小胶质细胞M1/M2极化、促进BDNF生成、改善线粒体功能——一次出击，多点开花。为什么这很重要？因为AD的病理机制本身就是多维度的：A-beta沉积、tau缠结、神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、胰岛素信号失调。一个能同时干预多条通路的分子靶点，理论上比针对单一通路的策略更有效。但Figure 2也暗示了一个棘手的问题：某些肝因子呈现“外周有害、中枢保护”的二象性。以SELENOP为例，外周循环中高水平的SELENOP会加剧胰岛素抵抗；但在中枢神经系统中，SELENOP将硒转运至脑内，维持谷胱甘肽过氧化物酶（Gpx4）活性，防止脂质过氧化和铁死亡。这种二象性意味着针对肝因子的治疗策略必须精确定位：是增强还是抑制，取决于靶向的是外周还是中枢。3.3 Figure 3解读：肝因子桥接代谢紊乱与AD 图3 | 肝因子在AD与代谢紊乱中的桥梁角色。从胰岛素抵抗、神经炎症和氧化应激三条通路揭示肝因子如何桥接代谢紊乱与AD。FGF-21通过KLB受体促进GLUT-1介导的葡萄糖摄取缓解胰岛素抵抗；SELENOP通过抑制AMPK磷酸化加剧胰岛素抵抗；Fetuin-A通过JNK-c-Jun-JAK2-STAT1通路促进巨噬细胞迁移和极化。 Figure 3将视角从单个肝因子拉高到系统层面，揭示了代谢紊乱与AD通过肝因子形成的“恶性循环”。图的核心信息是：代谢紊乱（肥胖、T2DM、MASLD）改变肝脏的肝因子分泌谱，而异常的肝因子谱又反过来驱动AD的三个核心病理通路——胰岛素抵抗、氧化应激/线粒体功能障碍、神经炎症。具体到每条通路：在胰岛素抵抗方面，FGF-21通过FGFR1/KLB受体复合物促进GLUT-1和GLUT-4介导的葡萄糖摄取，缓解胰岛素抵抗；而SELENOP则通过抑制AMPK-ACC磷酸化促进脂肪酸合成，加剧胰岛素抵抗。在神经炎症方面，MANF通过A20/NF-kappa-B通路抑制促炎因子释放，而Fetuin-A在某些条件下反而促进巨噬细胞迁移和脂肪组织炎症。在氧化应激方面，FGF-21通过激活Nrf2-ARE抗氧化应答通路减少氧化损伤，SELENOP则通过维持Gpx4活性防止铁死亡。这张图最引人深思的是：肝脏内分泌功能的失调不是AD的“远处并发症”，而可能是驱动神经退行的“上游引擎”。这意味着，改善肝脏代谢状态本身就可能是AD的有效干预手段——无论是在生活方式层面（运动、饮食）还是药物层面（靶向肝因子的生物制剂）。3.4 临床与治疗应用文章在综述了基础机制后，转向了转化前景。作者系统总结了肝因子在三个层面的临床应用潜力：诊断生物标志物：SHBG水平在老年人群中与AD风险正相关，Fetuin-A与认知评分（MMSE）呈正相关，FGF-21水平在AD患者中显著降低。但作者坦诚指出，这些关联来自小规模研究，诊断敏感性和特异性尚需大型多中心纵向研究验证。生活方式干预：运动和饮食是调节肝因子表达的有效手段。有氧运动增强FGF-21敏感性，HIIT显著升高SELENOP水平（升高84%），联合有氧和抗阻训练可降低ApoJ水平。饮食方面，生酮饮食和低蛋白饮食上调FGF-21，高纤维饮食升高SHBG，而高脂饮食则升高Fetuin-A和MANF。这些发现为“运动预防AD”和“饮食干预AD”提供了分子层面的解释。靶向治疗：针对肝因子的药物研发已取得进展。FGF-21类似物（如AKR-001）正在进行T2DM临床试验，ANGPTL3中和抗体Evinacumab已获批用于高胆固醇血症，SELENOP中和抗体AE2在动物模型中改善了胰岛素抵抗。更为前沿的是，基于GalNAc-siRNA的基因疗法（如Vupanorsen靶向ANGPTL3）也在临床开发中。四、创新点在哪里？创新1：首次以肝因子为核心组织框架，系统整合了肝脏内分泌功能与AD神经病理之间的联系。以往的综述要么聚焦于肝-脑轴的解剖通路，要么关注肝因子在代谢疾病中的作用，本文是首次将这两条线索编织在一起，形成“代谢紊乱-肝因子失调-AD神经退行”的三元因果链。创新2：提出了肝因子的“中枢-外周二象性”理论框架。以SELENOP、Fetuin-A为代表的肝因子在外周（代谢组织中）可能加剧胰岛素抵抗，但在中枢（脑内）却发挥保护作用。这一发现对于药物开发具有重要指导意义——全身性调控某个肝因子的水平可能产生矛盾效应。创新3：将ApoE epsilon 4基因型与肝脏功能联系起来。传统上，ApoE epsilon 4被视为中枢神经系统内的脂质转运蛋白编码基因，但本文系统总结了肝脏来源的外周ApoE如何独立于中枢ApoE影响AD病理——肝特异性表达ApoE4的小鼠就足以引发记忆障碍和BBB渗漏。创新4：整合了生活方式干预（运动与饮食）与肝因子调控的关系，为非药物干预AD提供了分子层面的解释机制。这一视角将看似不相关的预防策略统一到了同一个分子网络框架中。创新5：系统梳理了肝因子相关的药物研发管线，从重组蛋白（FGF-21类似物）到单克隆抗体（Evinacumab、AE2）再到基因治疗（GalNAc-siRNA），为AD的药物开发提供了新的路线图。五、不足与局限局限1：大部分核心证据来自临床前研究（转基因小鼠模型、细胞实验），人体临床数据极为有限。论文中引用的临床研究多为小样本横断面设计，因果关系难以推断。局限2：肝因子的中枢-外周二象性虽然是一个重要的概念框架，但文中未能提供充分的机制解释为什么同一个分子在外周和中枢产生相反效应。例如，SELENOP为何在外周加剧而在中枢缓解胰岛素抵抗，其分子机制尚不清楚。局限3：关于肝因子能否穿过BBB的讨论存在不确定性。文中对FGF-21、ApoJ、SELENOP等分子的BBB穿透性提供了药代动力学数据，但对Adropin和SHBG的BBB穿透性缺乏明确结论。在AD患者中BBB本身已受损的情况下，这些数据更难以解读。局限4：性别差异讨论不足。AD存在显著的性别差异（女性患病率更高），SHBG和性激素的讨论虽然触及了这一维度，但文中未系统分析性别如何影响肝因子的表达和功能。局限5：虽然引用了药物研发进展，但大部分靶向肝因子的治疗策略目前仅处于临床前或早期临床阶段，距离AD适应证获批还有很长的路。FGF-21类似物在AD动物模型中的结果也并非一致——在晚期AD模型中，FGF-21类似物未能减少A-beta斑块负荷。六、老马说说这篇综述为我们提供了一个看待AD的全新视角。在过去的几十年里，AD研究的主流叙事一直是”脑中心论”——淀粉样蛋白级联假说主导了药物研发的方向，但屡次在临床试验中折戟。这一现实促使研究者开始反思：AD真的只是大脑的疾病吗？从这篇综述中可以看到，肝脏作为一个被长期忽视的角色，正在被重新发现。它在A-beta的外周清除、代谢调控、系统性炎症和信号分子分泌等多个维度上与AD病理紧密交织。更重要的是，肝脏是一个“可干预”的器官——运动、饮食、药物都可以显著改变其生理状态，这意味着通过调节肝脏功能来影响AD进程是完全可行的。文章中提出的“肝因子二象性”概念尤其值得关注。长期以来，转化医学界习惯于寻找“好”分子和“坏”分子，但这种二元论在复杂疾病中往往过于简化。SELENOP和Fetuin-A在不同组织中的相反效应提醒我们，系统生物学思维在AD研究中不可或缺：一个分子的功能高度依赖于其所处的微环境、靶细胞类型和疾病阶段。此外，本文与老马文献精读第8期（肝-脑轴与慢性肝病）形成了有趣的知识网络——第8期聚焦于肝脏疾病如何影响大脑功能（肝病-神经精神症状），而本期则深入到了具体的信号分子层面（肝因子-AD病理）。两期共同拼凑出肝-脑轴研究的完整版图：从宏观的器官交互到微观的分子机制。当然，本文也清晰地展现了该领域目前的局限性：因果证据链仍不完整，人体数据缺乏，肝因子的多重功能增加了而非简化了治疗复杂性。但综观全篇，这篇综述的价值不在于给出了最终答案，而在于提出了正确的问题——当我们把肝脏放回AD的版图中，整个疾病的图景就变得不同了。从临床转化的角度来看，未来有几个值得关注的方向：一是基于肝因子谱的AD早筛血液检测方法开发；二是将运动/饮食干预的认知获益与肝因子水平变化关联起来的前瞻性临床试验；三是探索肝因子靶向药物在AD患者中的安全性和有效性。期待未来5-10年，这一领域能够产出更多高质量的临床转化证据。 --- 参考文献 [1] Song D, Li Y, Yang LL, et al. Bridging systemic metabolic dysfunction and Alzheimer's disease: the liver interface. Mol Neurodegener. 2025;20:61. [2] Nedelec T, Couvy-Duchesne B, Monnet F, et al. Identifying health conditions associated with Alzheimer's disease up to 15 years before diagnosis: an agnostic study of French and British health records. Lancet Digit Health. 2022;4:e169-78. [3] Huang Z, Lin HWK, Zhang Q, et al. Targeting Alzheimer's Disease: The Critical Crosstalk between the Liver and Brain. Nutrients. 2022;14(20):4298. [4] Teratani T, Mikami Y, Nakamoto N, et al. The liver-brain-gut neural Arc maintains the T(reg) cell niche in the gut. Nature. 2020;585:591-6. [5] Hsuchou H, Pan W, Kastin AJ. The fasting polypeptide FGF21 can enter brain from blood. Peptides. 2007;28:2382-6. [6] Stefan N, Schick F, Birkenfeld AL, et al. The role of hepatokines in NAFLD. Cell Metab. 2023;35:236-52. [7] Liang Q, Zhong L, Zhang J, et al. FGF21 maintains glucose homeostasis by mediating the cross talk between liver and brain during prolonged fasting. Diabetes. 2014;63:4064-75. [8] Ko YA, Billheimer JT, Lyssenko NN, et al. ApoJ/Clusterin concentrations are determinants of cerebrospinal fluid cholesterol efflux capacity and reduced levels are associated with Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2022;14:194. [9] Zheng X, Toyama T, Siu S, et al. Selenoprotein P expression in glioblastoma as a regulator of ferroptosis sensitivity. Sci Rep. 2024;14:682. [10] Weinstein G, Davis-Plourde K, Himali JJ, et al. Non-alcoholic fatty liver disease, liver fibrosis score and cognitive function in middle-aged adults: the Framingham study. Liver Int. 2019;39:1713-21. [11] Weinstein G, Schonmann Y, Yeshua H, et al. The association between liver fibrosis score and incident dementia: A nationwide retrospective cohort study. Alzheimers Dement. 2024;20:5385-97. [12] Gao PY, Ou YN, Wang HF, et al. Associations of liver dysfunction with incident dementia, cognition, and brain structure: A prospective cohort study of 431,699 adults. J Neurochem. 2024;168:26-38. [13] Matsubara Y, Kiyohara H, Teratani T, et al. Organ and brain crosstalk: the liver-brain axis in gastrointestinal, liver, and pancreatic diseases. Neuropharmacology. 2022;205:108915. [14] Meroni M, Longo M, Paolini E, et al. A narrative review about cognitive impairment in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Adv Res. 2025;68:231-40. [15] Ricken F, Can AD, Graber S, et al. Post-translational modifications glycosylation and phosphorylation of the major hepatic plasma protein fetuin-A are associated with CNS inflammation in children. PLoS One. 2022;17:e0268592. [16] Yan Y, Rato C, Rohland L, et al. MANF antagonizes nucleotide exchange by the Endoplasmic reticulum chaperone bip. Nat Commun. 2019;10:541. [17] Lam V, Takechi R, Pallebage-Gamarallage MM, et al. The intestinal blood-brain barrier axis: a novel therapeutic target in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2021;17:e054456. --- 本文由"老马文献精读"系列原创发布原文：Song D, Li Y, Yang LL, et al. Bridging systemic metabolic dysfunction and Alzheimer's disease: the liver interface. Mol Neurodegener. 2025;20:61.

2026-04-17

·药出海

二型糖尿病药物研发趋势及相关靶点解析

2025年国际糖尿病联盟（IDF）发布的数据显示，2024年，全球20~79岁的糖尿病患者达5.89亿人，预计2050年将达到8.53亿。而2型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病病例的90%~95%，其不是单一的血糖升高疾病，而是一种累及全身的代谢综合征，因此治疗理念已从“单一降糖”逐渐转变成血糖、血压、血脂、体重等控制的“多器官代谢调节”综合管理模式。目前已有多类成熟药物应用于2型糖尿病（T2DM）的临床治疗，但随着对疾病发病机制研究的不断深入，以及临床对个性化治疗、多靶点获益、长期安全性的需求持续提升，现有药物已难以完全满足复杂的临床场景。理想的药物或许应具备持久的降糖效果（优于现有药物）、低血糖风险极低、有助于体重控制，并有望带来更多的心肾等额外获益（尤其是针对相关并发症）。这类药物可能具有独特且互补的作用机制，适合于联合治疗，和/或适用于现有药物在2型糖尿病（T2DM）中疗效不佳的临床场景，如合并肥胖、动脉粥样硬化、心血管疾病、心力衰竭、慢性肾病等。因此，近年来，2 型糖尿病（T2DM）药物研发从 “单一降糖” 全面转向多器官代谢调节、心肾保护、强效减重、便捷给药、精准干预的综合治疗时代，多个药物获批上市或进入临床关键阶段，有望成为未来2 型糖尿病（T2DM）治疗的新方案。 GIPR/GCGR/GLP 开启降糖&减重的多靶点研发赛道肠促胰素通路是当前全球 2 型糖尿病与肥胖治疗的核心研发赛道，此类靶点通过靶向肠促胰素/升糖激素受体，实现降糖、减重、心肾保护等多重获益。 GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）与 GLP-1R 同属人体内两大核心肠促胰素受体，单靶点 GLP-1R 激动剂已成为 2 型糖尿病一线治疗药物，而GIPR 与 GLP-1R 双靶点激动可产生显著的协同效应。 GCGR（胰高血糖素受体）与胰岛素共同维持正常血糖水平，在糖代谢稳态方面起着重要作用。GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂可同时实现 GLP-1R 的降糖、减重获益，与 GCGR 激动带来的能量消耗增加、肝脏糖脂代谢改善的协同效应，减重、调脂效果显著优于单靶点 GLP-1RA，同时兼顾空腹与餐后血糖调控。研发进展与竞争格局全球已有 GIPR/GLP-1R 或GCCR/GLP-1R双靶点激动剂获批上市，多款双或多靶点药物进入临床关键阶段，核心品种如下：药品名称核心研发企业靶点组合最高研发阶段（2型糖尿病）核心进展替尔泊肽（Tirzepatide）礼来 GIPR/GLP-1R 双激动剂全球获批上市全球首个获批的 GIPR/GLP-1R 双激动剂，III 期临床显示可降低 HbA1c 最高达 2.4%，减重最高达 22.5%，疗效显著优于单靶点 GLP-1RA 玛仕度肽（IBI362）信达生物 GCGR/GLP-1R 双激动剂中国获批上市全球首个获批的GCG/GLP-1双靶点受体激动剂瑞替鲁肽（Retatrutide）礼来 GIPR/GLP-1R/GCGR 三激动剂临床 III 期全球进展最快的三靶点激动剂，首个III期结果公布，在40周的治疗期内，实现了高达2.0%的糖化血红蛋白（HbA1c）显著降幅，减重比例为16.8%（平均16.6 kg） UBT251 联邦制药&诺和诺德 GLP-1R/GIPR/GCGR 三激动剂临床 II 期中国2型糖尿病患者的II期临床研究中，用药24周后患者平均糖化血红蛋白（HbA1c）降幅最高达2.16%，且平均体重降幅最高达9.8% Efinopegdutide 默沙东 GLP-1R/GCGR 双激动剂临床 II 期针对 2 型糖尿病合并 NASH 的适应症完成 II 期临床，显示出明确的降糖、减重、保肝获益 HDM1005 中美华东 GLP-1R/GCGR 双激动剂临床III 期数据来源：药出海根据公开信息整理 GKA 靶向 “血糖传感器” 葡萄糖激酶（GK）是机体葡萄糖稳态的核心 “传感器”，主要在胰岛 β 细胞、肝脏细胞、肠道内分泌细胞中表达，可精准感知血糖浓度变化。葡萄糖激酶激活剂（GKA）是目前唯一直接靶向 “血糖传感器” 的降糖药物，从根源上修复 2 型糖尿病患者的血糖调控能力，而非单纯降糖，兼具明确的胰岛 β 细胞功能保护获益。研发进展与竞争格局全球针对 2 型糖尿病适应症的 GKA 已有十多款进入临床及以上阶段，其中多格列艾汀（dorzagliatin）由华领医药开发，已于 2022 年在中国获批上市，是全球首个获批上市的 GKA 类药物。其余核心在研品种如下：药品名称核心研发企业适应症最高研发阶段多格列艾汀 dorzagliatin 华领医药罗氏 2型糖尿病神经退行性疾病 2022年批准上市 PB-201 辉瑞 2型糖尿病1型糖尿病临床 III期卡迪格列汀（cadiseglati） Viv Therapeutics 2型糖尿病1型糖尿病癌症临床 III 期 AMG-151 Array BioPharma 2型糖尿病临床 II 期 AZD-1656 阿斯利康 2型糖尿病1型糖尿病临床 II 期 LY-2599506 Osi Pharmaceutical 礼来 2型糖尿病临床 II 期 MK-0941 默沙东 2型糖尿病肾功能不全临床 II 期 PF-04991532 辉瑞 2型糖尿病临床 II 期 TMG-123 帝人制药 2型糖尿病临床 II 期 AZD-5658 阿斯利康 2型糖尿病临床 I期 AZD-6370 阿斯利康 2型糖尿病临床 I期数据来源：药智网 AMPK 能量代谢调控的核心枢纽 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）是机体能量稳态的核心调节因子，被称为 “细胞能量传感器”。在能量匮乏时，AMPK抑制脂肪酸合成、胆固醇合成及糖异生等消耗ATP的代谢途径，同时促进脂肪酸氧化，是代谢性疾病治疗的 “明星靶点”。研发进展与竞争格局 AMPK 是目前 2 型糖尿病领域研发最成熟的靶点之一，全球已有多个品种进入临床关键阶段，其中多个品种获批上市，代表药物是二甲双胍。 FBP1 抑制糖异生的口服降糖策略果糖 - 1,6 - 二磷酸酶 1（FBP1）是肝脏糖异生通路的关键限速酶，直接调控肝脏内源性葡萄糖的生成与输出。2 型糖尿病患者体内 FBP1 活性异常升高，是导致空腹高血糖、肝源性胰岛素抵抗的重要原因。研发进展与竞争格局全球针对 2 型糖尿病适应症的 FBP1 抑制剂共有多款在研，核心品种进展如下：药品名称核心研发企业适应症最高研发阶段 VK0612 Ligand PharmaceuticalViking Therapeutics 2型糖尿病临床 II 期马格列奈（managlinat dialanetil）第一三共制药 2型糖尿病临床 II 期 Cpd118 中国医学科学院药物研究所 2型糖尿病临床前数据来源：药智网 VK0612作为一种口服FBP1抑制剂，II 期临床数据显示，其可显著降低血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者的空腹与餐后血糖，降糖效果呈剂量依赖性，且整体安全性与耐受性良好。 GPR119 双重机制调控血糖与体重 G 蛋白偶联受体 119（GPR119）主要在胰岛 β 细胞和肠道内分泌细胞（L 细胞、K 细胞）中高表达。激动 GPR119 可提升细胞内 cAMP 水平，一方面直接促进胰岛 β 细胞葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，另一方面通过刺激肠道内分泌细胞分泌 GLP-1、GIP 等肠促胰素，间接调控胰岛素释放，同时还能发挥抑制食欲、减轻体重的额外获益，实现降糖与减重的双重作用。研发进展与竞争格局针对 2 型糖尿病适应症，全球已有多款 GPR119 激动剂进入临床试验阶段，目前暂无药物获批上市，核心在研品种如下：药品名称核心研发企业适应症最高研发阶段 DA-1241 MetaVia Inc、东亚ST株式会社 2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎临床II期 GSK-1292263 葛兰素史克 2型糖尿病、低血脂症、高血脂症临床II期 LEZ-763 诺华 2型糖尿病临床II期 MBX-2982 CymaBay Therapeutics、赛诺菲 2型糖尿病临床II期 PSN-821 Prosidion Ltd、阿斯利康 2型糖尿病临床II期呋格列哌（fruglipel）第一三共制药 2型糖尿病临床II期 APD-597 Arena Pharmaceuticals、强生 2型糖尿病临床I期 BMS-903452 百时美施贵宝糖尿病临床I期数据来源：药智网 THR-β 线粒体代谢调节新思路甲状腺激素受体（THR）分为 α、β 两个核心亚型，其中THR-β 可同时改善 2 型糖尿病患者最常见的血脂异常、NAFLD 等合并症，直击代谢综合征的核心病理机制，尤其适合合并多种代谢紊乱的 2 型糖尿病患者。研发进展与竞争格局 TRC150094 是一款靶向 THR 通路的新型线粒体调节剂，可通过选择性调控 THR-β 功能改善 2 型糖尿病患者的糖脂代谢紊乱。目前 TRC150094 针对 2 型糖尿病合并高脂血症的多剂量II期研究显示，在标准治疗方案基础上联用（25 mg、50 mg、75 mg）治疗24周的效果，结果显示患者空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均显著改善。 DGAT2 从脂肪合成源头调控代谢二酰甘油酰基转移酶（DGAT）是催化体内三酰甘油（TAG）合成的关键限速酶，分为 DGAT1 和 DGAT2 两个亚型。其中DGAT2 主要在肝脏、胰岛、脂肪组织中高表达，是肝脏甘油三酯合成的核心亚型。2 型糖尿病患者体内 DGAT2 活性过高，会导致甘油三酯过度沉积，引发胰岛β细胞脂毒性损伤、功能障碍，同时加重肝脏胰岛素抵抗与糖异生异常。 DGAT2 抑制剂可改善胰岛β细胞功能损伤与胰岛素抵抗，对 2 型糖尿病常见的合并症 NASH 具有较明确的效果，实现 “糖脂肝” 同调。研发进展与竞争格局 IONIS-DGAT2Rx是一款靶向 DGAT2 的反义寡核苷酸药物，其针对 2 型糖尿病的适应症已完成临床 I 期研究。缓激肽通路（KLK1 - 缓激肽轴）缓激肽是体内重要的血管活性肽，可通过激活缓激肽 B2 受体，促进外周组织葡萄糖摄取，提升全身胰岛素敏感性，同时改善微循环、减轻胰岛氧化应激损伤，发挥降糖与胰岛保护双重作用。研发进展与竞争格局 DM199 （重组人组织激肽释放酶 1（rhKLK1））针对 2 型糖尿病的适应症已完成 II 期临床试验。 ANGPTL3 降脂兼顾血糖调控的新靶点血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）主要在肝脏中表达，是调控脂质代谢与糖代谢的关键蛋白。其可抑制脂蛋白脂肪酶活性，调控甘油三酯循环，同时通过升高游离脂肪酸水平加速胰岛素抵抗，实现糖脂同调。研发进展与竞争格局瓦帕诺生（vupanorsen）是一款靶向 ANGPTL3 的反义寡核苷酸药物，其 II 期临床研究显示，在合并高甘油三酯血症与 2 型糖尿病的 NAFLD 患者中，瓦帕诺生可显著降低患者甘油三酯水平，同时改善胰岛素抵抗与血糖控制，缓解肝脏脂肪变性。 LYN 酪氨酸激酶非PPARγ途径的胰岛素增敏剂 Lyn 酪氨酸激酶是 Src 家族非受体酪氨酸激酶的核心成员，是胰岛素信号通路的关键调控分子。其可通过磷酸化胰岛素受体（IR）与胰岛素受体底物（IRS），增强胰岛素信号通路的传导，显著改善肝脏、肌肉、脂肪组织的外周胰岛素抵抗，提升机体对胰岛素的敏感性，进而降低血糖。研发进展与竞争格局 Tolimidone（MLR-1023）是一款高选择性 Lyn 酪氨酸激酶激动剂，通过非PPARγ途径发挥胰岛素增敏作用，其 II 期临床研究显示，对于口服降糖药血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者，MLR-1023 可显著降低餐后血糖曲线下面积（PPG AUC）与糖化血红蛋白水平，改善胰岛素抵抗，且安全性与耐受性良好。 / 其他值得关注的靶点/方向除上述T2DM直接靶点，以及多器官代谢调节的靶点外，全球还有多个具备临床价值的 2 型糖尿病药物正在快速推进研发，覆盖口服降糖药升级、免疫代谢调控、内分泌代谢、中枢能量调控等多个前沿方向，涉及靶点/方向包括胰淀素类似物、FGF21、GDF15、MC4R、SGLT1/2 、NLRP3/IL-1β等。代表性进展如下：靶点/方向核心机制核心品种及进展（2型糖尿病适应症）胰淀素类似物延缓胃排空，抑制餐后胰高血糖素 BGM1812（临床前） FGF21类似物/ 激动剂改善胰岛素抵抗与脂质代谢 HEC88473（GLP-1/FGF21双激动剂，II期）、Efruxifermin（FGF21类似物）II期、 GDF15受体激动剂作用于后脑抑制食欲，独立于GLP-1 主要作为四靶点激动剂组成部分（临床前） MC4R 激动剂激活下丘脑摄食中枢，抑制食欲、增加能量消耗，通过强效减重改善胰岛素抵抗针对 2 型糖尿病合并肥胖的适应症进入全球 III 期临床 SGLT1/2 双靶点抑制剂同时阻断肾脏与肠道葡萄糖重吸收，完整保留 SGLT2 抑制剂的心肾保护获益礼来索格列净已在欧盟获批 1 型、2 型糖尿病适应症；国内恒瑞医药、华领医药等进入 II/III 期临床 NLRP3/IL-1β抑制剂阻断代谢性炎症通路，减轻胰岛 β 细胞凋亡，改善全身胰岛素抵抗卡那单抗 II期临床总结总体而言，糖尿病管理模式已从传统的“单一降糖”逐步迈向 “多机制、多获益、全病程管理” 的全新阶段，现有的和研发中的T2DM治疗药物，已覆盖肠促胰素调控、胰岛功能保护、肝脏糖代谢、脂代谢紊乱、代谢性炎症等 2 型糖尿病全链条病理机制，可同时实现降糖、调脂、减重、器官保护等多重获益，临床中应根据不同患者情况，考虑当前HbA1c、并发症等因素，合理选择降糖药物，提高患者依从性以及治疗成功率。特别声明以上内容仅代表作者本人的观点或立场，不代表药出海的观点或立场。因作者水平有限，加之信息更新太快，资料搜集难度较大，本文难免存在不足和疏漏之处，恳请广大读者、专家学者不吝赐教，批评指正。如因作品内容、版权或其他问题需要可联系我们。参考资料 [1]DeMarsilis A, Reddy N, Boutari C, et al. Pharmacotherapy of type 2 diabetes: An update and future directions. Metabolism. 2022 Dec;137:155332. [2]Overton HA, Fyfe MC, Reynet C. GPR119, a novel G protein-coupled receptor target for the treatment of type 2 diabetes and obesity. Br J Pharmacol. 2008;153 (Suppl 1):S76–81. [3]Joshi D, Gj P, Ghosh S, et al. TRC150094, a novel mitochondrial modulator, reduces cardio-metabolic risk as an add-on treatment: a phase-2, 24-week, multi-center, randomized, double-blind,clinical trial. Diabetes Metab Syndr Obes. 2022;15:615–31. [4]Kolodka T, Charles ML, Raghavan A, et al. Preclinical characterization of recombinant human tissue kallikrein-1 as a novel treatment for type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2014;9(8):e103981. [5]Wentworth JM, Colman PG, Zafgen Study Group. The methionine aminopeptidase 2 inhibitor ZGN-1061 improves glucose control and weight in overweight and obese individuals with type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2020;22:1215–9. 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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血脂障碍	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-09-28
血脂障碍	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2020-09-28
血脂障碍	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2020-09-28
高脂蛋白血症	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2020-09-28
家族局部性脂质营养不良	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2018-06-15
纯合子家族性高胆固醇血症	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2018-04-12
2型糖尿病	临床2期	美国	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-12-21
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Ionis Pharmaceuticals, Inc.	2017-12-21

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04916795 (Pubmed) 人工标引	临床1期	ANGPTL3	18	Vupanorsen 80 mg	製蓋壓壓鏇鬱繭鏇壓鏇(襯積蓋願衊鑰鏇餘構醖) = Three participants experienced treatment-related AEs; all were mild and resolved by end of study 夢憲廠鏇糧積襯遞膚衊 (範構蓋積鹽齋鹽觸蓋艱 ) 更多	积极	2024-07-01
				Vupanorsen 160 mg
NCT04916795 (Phase I, CTgov)	临床1期	-	18	Vupanorsen (Vupanorsen 80 mg)	願簾鏇積淵壓鏇繭壓糧(製繭糧獵獵餘繭艱艱糧) = 鹽膚顧獵糧遞觸鹽範製繭壓獵鹽遞糧獵築鑰衊 (鑰齋糧鹽壓壓廠築窪選, 35) 更多	-	2024-03-12
				Vupanorsen (Vupanorsen 160 mg)	願簾鏇積淵壓鏇繭壓糧(製繭糧獵獵餘繭艱艱糧) = 糧遞糧襯遞顧積簾壓簾繭壓獵鹽遞糧獵築鑰衊 (鑰齋糧鹽壓壓廠築窪選, 42) 更多
NCT04459767 (Pubmed)	临床1期	-	4	Vupanorsen 80mg	遞遞繭襯齋淵鏇遞鑰鏇(艱鬱鏇遞構齋餘鬱繭鬱) = 簾鏇鹽鹽觸選艱願遞選夢鏇廠艱齋壓鹽鑰簾鬱 (顧淵繭鏇範襯壓觸獵積 )	-	2023-03-31
				Vupanorsen 160mg	遞遞繭襯齋淵鏇遞鑰鏇(艱鬱鏇遞構齋餘鬱繭鬱) = 鹹願窪願憲鏇餘繭襯蓋夢鏇廠艱齋壓鹽鑰簾鬱 (顧淵繭鏇範襯壓觸獵積 )
NCT04516291 (CTgov)	临床2期	高脂蛋白血症	286	Placebo	餘壓製鹹鹽簾醖網構製(壓願觸餘鹹壓網醖鹽願) = 鏇選網憲窪遞鹹積簾製製鬱鑰鬱蓋範壓繭簾醖 (遞簾窪齋襯糧鹽顧獵觸, 2.76) 更多	-	2022-10-04
NCT03514420 (Pubmed \| Lipids Health Dis) 人工标引	临床2期	家族局部性脂质营养不良	4	vupanorsen	廠遞壓顧簾膚鑰夢壓網(製醖顧衊觸鬱窪鏇淵壓) = 鏇繭鬱廠憲蓋糧醖簾膚繭醖鑰築鹹壓糧簾糧簾 (獵顧網築壓膚醖艱憲鏇 ) 更多	积极	2021-12-05
NCT03514420 (CTgov)	临床2期	家族局部性脂质营养不良	4	AKCEA-ANGPTL3-LRx	蓋選鑰鏇觸膚願餘鏇窪(築選觸鹽廠積醖憲積壓) = 糧網餘願鹽蓋鬱餘醖醖鹽鹽鏇齋鹽簾衊製觸鹽 (簾壓簾鬱襯簾範顧壓淵, 26.29) 更多	-	2021-02-16
NCT03371355 (AKCEA-ANGPTL3-L(Rx), CTgov)	临床2期	高甘油三酯血症 \| 2型糖尿病 \| 代谢功能障碍相关的脂肪肝病	105	Placebo (Pooled Placebo)	積廠襯糧遞鹽繭築糧鹽(鬱壓構鬱糧製廠繭鏇積) = 襯鹹廠鬱壓選網簾網鬱選鏇鑰鹹衊壓願齋製餘 (窪餘餘膚簾簾醖獵齋網, 獵顧鹽蓋膚顧襯壓獵醖 ~ 衊築觸廠鑰淵夢醖膚廠) 更多	-	2021-02-01
				ISIS 703802 40 mg (Cohort B: ISIS 703802, 40 mg Q4W)	積廠襯糧遞鹽繭築糧鹽(鬱壓構鬱糧製廠繭鏇積) = 獵積壓鑰壓簾憲網餘糧選鏇鑰鹹衊壓願齋製餘 (窪餘餘膚簾簾醖獵齋網, 顧夢淵夢顧鑰衊願夢願 ~ 衊顧艱鬱齋醖範簾憲壓) 更多
NCT03360747 (CTgov)	临床2期	I型高脂蛋白血症	3	AKCEA-ANGPTL3-LRx	網齋築顧糧齋艱鹽窪繭(鹽鹹艱壓餘積積積齋蓋) = 蓋餘獵鏇窪製鬱鏇襯選憲鬱簾鬱願積襯選壓廠 (憲顧襯築鏇糧壓鏇餘廠, 431.471) 更多	-	2021-01-07
NCT03371355 (AKCEA-ANGPTL3-L(Rx), PRNewswire) 人工标引	临床2期	高甘油三酯血症	105	Vupanorsen	願衊構餘遞獵繭齋蓋齋(窪壓淵衊構範顧齋鹽鑰) = 製簾鏇繭積衊簾築醖鹽網鬱衊糧憲鬱齋淵獵壓 (艱選蓋鬱範觸蓋顧淵淵 )	积极	2020-08-29
				Placebo	-
NCT02709850 (Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床1期	高甘油三酯血症 \| 家族性高胆固醇血症	44	Vupanorsen	範願選窪壓範鏇夢觸獵(夢築憲齋糧艱淵鬱構願) = 網鑰襯網醖鑰淵範鏇繭構襯艱淵鏇繭築鑰構鑰 (積艱獵願選蓋憲鑰鹹衊, -46.6 ~ -84.5) 更多	积极	2017-07-20