Vupanorsen

Abstract 他汀类药物二十多年来一直是高胆固醇血症的一线治疗药物，当单用他汀无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标时，会联合依折麦布。然而，他汀和其他口服小分子药物常不足以使LDL-C达标。本综述描述了为克服与未控LDL-C相关的残余心血管风险而生产的单克隆抗体（mAb）。近年来，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的mAb阿利珠单抗和依洛尤单抗已在全球确立为对他汀和依折麦布治疗后仍未达LDL-C目标患者的附加治疗，或有时作为他汀不耐受患者的替代治疗。它们已被证明在降低高危患者心血管事件方面安全有效。近期，中国研发并批准了四种靶向PCSK9的新mAb。其中一些mAb具有皮下给药频率更低的优势，一些为人源化mAb，其长期疗效是否保持尚待观察。新药物靶点被确定以潜在地降低升高的甘油三酯水平，并且发现mAb血管生成素样3（ANGPTL3）抑制剂evinacumab能有效降低纯合子家族性高胆固醇血症（FH）患者的LDL-C，并已获批该适应症。SHR-1918是另一个在中国研发的靶向ANGPTL3的mAb，可能也对治疗纯合子FH有效。这些药物昂贵，可能不适合更广泛的适应症，目前正在研发的反义寡核苷酸和小干扰RNA治疗可能更具成本效益。另一种处于早期研发阶段的mAb是靶向血管生成素样4（ANGPTL4）的MAR001。其作用尚待确定。 Introduction 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）在美国及世界范围内仍是发病和死亡的主要原因，其驱动因素包括高血压、肥胖、2型糖尿病等主要风险因素的持续增加。高胆固醇血症，尤其是升高的LDL-C，是ASCVD的主要促成因素。他汀类药物通过抑制肝脏胆固醇内源性合成的限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，已成为二十多年来降低LDL-C的主要治疗。他汀类药物通常耐受性良好，但对其肌肉症状和新增糖尿病风险的认识日益增加。许多观察性研究表明，尽管他汀类药物广泛可用，但大多数患者仍未达到LDL-C目标，原因包括处方惰性、依从性差等。依折麦布被推荐为他汀治疗后未达标者的下一添加治疗。近年来，贝派地酸作为另一种口服药物出现，可用于他汀治疗的替代或附加。 Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors 2003年PCSK9的发现为降低LDL-C的药物研发提供了新靶点。PCSK9功能获得性突变导致常染色体显性FH，而功能缺失性变异与较低的LDL-C水平和心血管事件减少相关。因此，抑制PCSK9成为降低LDL-C和心血管事件的有前景的替代方法。首批上市的PCSK9抑制剂是依洛尤单抗和阿利珠单抗，它们能使大多数患者的LDL-C降低约60%。Bococizumab是一种人源化mAb，但因在某些患者中产生抗药抗体而退出研发。近年来，中国批准了四种其他mAb。小干扰RNA（siRNA）inclisiran可每6个月皮下给药一次。其他类型的PCSK9抑制疗法也在研发中，包括口服药物enlicitide decanoate（MK-0616）和AZD0780、融合蛋白lerodalcibep以及CRISPR碱基编辑疗法VERVE-101/102。PCSK9靶向治疗通常对杂合子FH（HeFH）有效，但对纯合子FH（HoFH）效果有限。 Bococizumab Bococizumab是一种人源化IgG2Δa mAb。在SPIRE项目中，其心血管结局研究因其他研究中高抗药抗体发生率而提前终止。在较高风险、较长持续时间的试验中，主要心血管事件显著减少，但在较低风险、较短持续时间的试验中无影响。对6项临床试验的回顾发现，很大比例患者产生了抗药抗体，显著降低了LDL-C的降低幅度。 Evolocumab 依洛尤单抗是一种全人源IgG2 mAb，皮下给药剂量为140 mg每2周（Q2W）或420 mg每月（Q1M），可最大降低LDL-C约64%。它于2015年首次在全球获批。其消除遵循两相，涉及低浓度时与靶蛋白PCSK9的饱和结合和高浓度时的非饱和蛋白水解途径，估计有效半衰期（t1/2）为11至17天。在FOURIER试验中，依洛尤单抗将LDL-C水平较安慰剂降低了59%，并将复合心血管主要终点降低了15%。EBBINGHAUS亚研究表明，其认知功能无显著不良影响。 Alirocumab 阿利珠单抗是一种全人源IgG1 mAb，皮下给药剂量为75或150 mg Q2W，可降低LDL-C 45–62%。其绝对生物利用度约为85%，中位表观t1/2为17至20天。在ODYSSEY OUTCOMES心血管结局研究中，阿利珠单抗剂量根据LDL-C水平在75 mg和150 mg Q2W之间调整，使主要复合心血管终点降低了15%。其安全性与安慰剂相当，但注射部位反应更常见。即使LDL-C达到极低水平（如<25 mg/dL），也未发现认知测试差异。 Tafolecimab Tafolecimab（IBI306）是一种全人源IgG2 PCSK9 mAb，具有潜在长效作用。它于2023年在中国获批。其CREDIT系列3期研究显示，在非FH和高危患者中，能显著降低LDL-C（达65%），且耐受性良好。其药代动力学显示中位达峰时间（Tmax）约为4.7–7.5天，绝对生物利用度约58%，平均t1/2为26.1天。 Ongericimab Ongericimab（JS002）是一种重组抗PCSK9 mAb（描述存在人源化和全人源差异）。其3期试验表明，作为稳定降脂治疗的附加治疗，能显著且持续地降低LDL-C（达67.7%），并对其他血脂参数产生有利影响。在HoFH患者中的研究显示，其对LDLR缺陷型患者有效。 Ebronucimab Ebronucimab（AK102）是一种全人源IgG1 mAb，靶向PCSK9。其3期试验显示，与安慰剂相比，能有效降低LDL-C（约60%），且耐受性良好，主要不良反应为注射部位反应。 Recaticimab Recaticimab（SHR-1209）是一种人源化IgG1抗PCSK9 mAb，其Fc区引入了YTE基序以延长体内t1/2。其药代动力学显示t1/2（18.6至27.4天）长于依洛尤单抗和阿利珠单抗。3期研究REMAIN系列表明，其在不同给药间隔下均能有效降低LDL-C，且耐受性良好。 Angiopoietin-Like 3 (ANGPTL3) Inhibitors 血管生成素样蛋白（ANGPTLs）控制脂蛋白脂肪酶（LPL）在不同组织中的相对活性。ANGPTL3功能丧失性突变与低血浆甘油三酯浓度和联合低脂血症相关。因此，ANGPTL3成为降低甘油三酯和LDL-C的新治疗靶点。抑制ANGPTL3的策略包括mAb（如evinacumab、SHR-1918）、反义寡核苷酸（如vupanorsen）、siRNA（如zodasiran、solbinsiran）和CRISPR基因编辑系统（如CTX310、VERVE-201）。Vupanorsen因肝脂肪增加和肝酶升高而终止研发。 Evinacumab Evinacumab是一种全人源mAb（IgG4恒定区），通过结合循环中的ANGPTL3发挥作用，主要机制可能是增强LPL活性。它被FDA和EC批准用于HoFH。早期研究表明，其在HoFH患者中可降低LDL-C约49%，且该作用不依赖于LDL受体（LDLR）功能。其价格昂贵。在儿科HoFH患者中也显示出疗效。 SHR-1918 SHR-1918是一种靶向ANGPTL3的全人源mAb。其1期研究显示，单次皮下给药可显著降低LDL-C和甘油三酯，且作用持久。2期研究在合并高ASCVD风险的高脂血症患者中证实了其剂量和频率依赖性的降脂效果。针对HoFH的3期试验已启动。 Other ANGPTL Inhibitors ANGPTL4也被视为潜在治疗靶点，但其抑制在动物模型中与肠道及其引流淋巴管的脂质肉芽肿病变相关。MAR001是一种靶向ANGPTL4的人源化mAb，早期研究显示其能降低甘油三酯，且未观察到明显的系统性炎症或进行性淋巴结病变。LY3475766是一种靶向ANGPTL3/8复合物的mAb，能有效降低甘油三酯和LDL-C。 Conclusion 靶向PCSK9的全人源mAb依洛尤单抗和阿利珠单抗已确立地位，长期安全性良好，并有减少心血管事件的证据。它们对HeFH患者尤其有用，但对HoFH患者降低LDL-C效果有限。中国研发批准的四种PCSK9靶向mAb（tafolecimab、ebronucimab为全人源；ongericimab、recaticimab为人源化）尚未进行心血管结局研究。Recaticimab因YTE基序作用时间更长。人源化mAb是否会像bococizumab那样因抗药抗体导致疗效降低尚不确定。这些mAb价格昂贵， siRNA inclisiran可改善依从性但成本相似。口服PCSK9抑制剂若证明安全有效，可能成为有吸引力的替代方案。ANGPTL3已成为HoFH的治疗靶点。Evinacumab已获批该适应症，SHR-1918在中国研发中。它们能使HoFH患者的LDL-C降低约50%，虽可能不足以达标，但可减少脂蛋白血浆分离置换的需求。Evinacumab价格高昂，可能不用于其他适应症。SHR-1918效果相似，成本可能影响其应用广度。靶向ANGPTL4的MAR001处于研发早期，其作用待定。

ACC.25 微专辑扫描二维码可查看更多内容编者按美国东部时间2025年3月31日上午，在芝加哥召开的2025年美国心脏病学会年会（ACC.25）上，来自伦敦帝国理工大学公共卫生学院的Ray教授报道了一项靶向ANGPTL3的siRNA药物的2期临床试验PROLONG-ANG3研究。该研究首次证实，Solbinsiran（400 mg）可显著降低混合型血脂异常患者的ApoB（14.3%）、TG（50.3%）及肝脏脂肪分数（27.6%），且安全性良好。PROLONG-ANG3研究突破性地揭示了ANGPTL3抑制在调节血脂和肝脏代谢中的双重作用，为心血管残余风险管理提供了新思路，支持Solbinsiran进一步开展大规模3期临床研究、以验证其对心血管结局的改善。郭远林教授中国医学科学院阜外医院主任医师心血管代谢中心副主任北京协和医学院医学博士、研究生导师国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专委会常务委员中国心胸心血管麻醉学会基层心血管病分会副主任委员CDQI 国家标准化心血管与代谢疾病中心秘书长亚洲心脏学会（AHS）心血管预防委员会委员中华医学会心血管病学分会代谢性心血管疾病学组委员北京高血压防治协会心血管代谢医学专委会常务委员海峡两岸医药卫生交流协会银屑病专委会常务委员银屑病共病学组副组长海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专委会委员中国女医师协会第三届心脏与血管专委会委员Ray教授现场进行研究报告【研究背景与目的】混合型血脂异常以LDL-C和TG同时升高为特征，显著增加ASCVD风险。尽管他汀类药物可有效降低LDL-C，但患者仍存在残余风险，亟需针对TG代谢通路的新型疗法。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是肝脏表达的脂代谢调控因子，其功能缺失突变可导致血脂全面降低及心血管风险下降。Solbinsiran是一种GalNAc偶联的小干扰RNA（siRNA），可靶向抑制肝脏ANGPTL3的合成，前期1期试验显示其可显著降低TG和LDL-C，但长期疗效和安全性尚不明确。PROLONG-ANG3试验旨在评估Solbinsiran在混合型血脂异常患者中的持久性疗效、安全性及对肝脏脂肪的影响，并为3期临床试验设计提供依据。【研究方法】试验设计：多中心随机双盲安慰剂对照2期试验，覆盖7个国家41个研究中心。纳入标准：≥18岁、已接受中高强度他汀治疗的混合型血脂异常患者（空腹TG 1.69~5.64 mmol/L，LDL-C≥1.81 mmol/L，非HDL-C≥3.36 mmol/L）。排除标准：未控制的糖尿病、中重度心衰、eGFR<30 ml/min/1.73 m2、肝酶>3倍正常上限。干预与分组：205例受试者按1:2:2:2随机分配至Solbinsiran 100 mg、400 mg、800 mg或安慰剂组，分别于第0天和第90天皮下注射。研究终点：主要终点为第180天时载脂蛋白B（ApoB）较基线的降幅；次要终点包括ANGPTL3、TG、LDL-C、非HDL-C等指标的变化及肝脏脂肪分数（MRI评估）。【研究结果】主要疗效终点：第180天时，Solbinsiran 400 mg组ApoB较安慰剂显著降低14.3%（95% CI: -23.6至-3.9，P=0.0085），而100 mg和800 mg组未达统计学显著性。次要疗效终点：400 mg组显著降低非HDL-C（-25.5%）、LDL-C（-16.8%）、TG（-50.3%）及VLDL-C（-50.1%），但HDL-C也降低16.4%。400 mg和800 mg组血浆ANGPTL3分别降低69.8%和76.6%，且效应持续至第270天。400 mg组肝脏脂肪分数较安慰剂显著降低27.6%（P<0.0001）。安全性终点：不良事件发生率各组相似（安慰剂组65% vs. solbinsiran组44%~60%）。常见不良事件包括：COVID-19（6%）、胃肠炎（4%）、鼻咽炎（4%）、注射部位反应（3%，均为轻中度）。肝酶≥3ULN偶发且可逆。无药物相关严重不良事件或死亡。【研究结论】Solbinsiran 400 mg可显著降低混合型血脂异常患者ApoB（14.3%）和ANGPTL3（69.8%），并改善其他致动脉粥样硬化血脂水平，同时减少肝脏脂肪沉积。总体安全性良好，注射部位反应发生率低（2%~5%）。专家点评郭远林教授中国医学科学院阜外医院ANGPTL3作为最具前景的降脂靶点已获得从基因到临床的证据支持。反义寡核苷酸vupanorsen是第一类靶向ANGPTL3的小核酸药物，其2b期研究证实了降脂疗效显著、但存在剂量依赖性肝脂肪分数增加，已终止研发。小干扰RNA（siRNA）为第二类靶向ANGPTL3的小核酸药物，前期研究显示降脂明确且肝脏安全性良好，备受学术界关注。Solbinsiran作为首个GalNAc偶联的靶向ANGPTL3的siRNA药物，本次ACC.25报道了其2期临床试验PROLONG-ANG3结果，并于Lancet杂志同步发表研究全文。该研究首次证实混合型血脂异常患者接受Solbinsiran 400 mg每3月皮下注射2剂，于180天时可较安慰剂显著降低ApoB、同时显著降低肝脏脂肪分数，这些结果支持进一步开展Solbinsiran的心血管结局临床试验。然而，ApoB降幅有限（仅14.3%）、且同时显著降低HDL-C 16.4%，这些可能成为影响其最终能否心血管获益的主要不确定因素。参考文献：Ray KK, et al. The Lancet?2025; DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00507-0.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《心肾代谢时讯》编辑部）