Vupanorsen

导语： 尽管当前主流降脂疗法已显著改善心血管疾病预后，但部分患者仍存在残余心血管风险，且对现有疗法应答不佳或存在特定血脂谱异常的情况亟待解决。近年来，降脂治疗领域不断涌现新型靶点，针对这些靶点的药物研发为突破治疗瓶颈提供了可能。 近日，《欧洲心脏杂志》（EHJ）发表的一篇综述，系统梳理了新兴降脂靶点及相关疗法。 摘要图 注：当前临床常用及新兴的降脂疗法，均通过多种作用机制靶向调控脂质与脂蛋白代谢通路中的关键靶点。他汀类药物与Bempedoic acid分别作用于胆固醇生物合成通路的不同环节，依折麦布抑制胆固醇吸收。洛美他派（Lomitapide）抑制微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP），阻碍极低密度脂蛋白（VLDL）的生物合成。PCSK9抑制剂包括单克隆抗体类、小干扰RNA（siRNA）类，以及正在研发的Adnectin重组融合蛋白、大环肽、小分子化合物及CRISPR碱基编辑疗法。此外，针对载脂蛋白(a)/Lp (a)、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）、载脂蛋白C-III（APOC3）和胆固醇酯转移蛋白（CETP）等其他新型治疗靶点的单克隆抗体、反义寡核苷酸（ASO）、siRNA、小分子载脂蛋白(a)和基因沉默方法，目前正处于不同的研发阶段。 图1 新型降脂疗法的细胞和分子靶点 注：新型降脂疗法通过干扰特定的分子途径发挥作用： （i）PCSK9抑制剂，如Lerodalcibep、Enlicitide decanoate、AZD07080及基因编辑； （ii）CETP抑制剂，如Obicetrapib； （iii）ANGPTL3抑制剂，如Evinacumab（单抗）、Zodasiran（siRNA）、Vupanorsen（ASO，已停止研发）以及VERVE 201（基因编辑）。 （iv）ApoC III抑制剂，如Olezarsen、普乐司兰（Plozasiran）； （v）载脂蛋白(a)靶向药物，包括基因沉默疗法和口服分子Muvalaplin，其中前者包括ASO类的Pelacarsen和siRNA类的Olpasiran、Zerlasiran和Lepodisiran。 01 血管生成素样蛋白3 血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）仅在肝脏产生，在脂质代谢中发挥重要作用。ANGPTL3分泌到血液后，会抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），从而减少富含甘油三酯脂蛋白的清除，升高血浆甘油三酯水平。研究者发现，抑制ANGPTL3可能是降低LDL-C水平和心血管风险的有效疗法。ANGPTL3抑制后观察到的LDL-C降低不依赖于LDLR活性，这对于可能几乎没有或完全没有残余LDLR功能的HoFH患者尤为重要。 Evinacumab是一种靶向循环ANGPTL3的单克隆抗体，可使HoFH患者的LDL-C水平降低50%，而与LDLR功能程度无关，其降脂效果可维持长达2.5年。 Zodasiran（ARO-ANG3）是一种靶向肝脏ANGPTL3 mRNA的GalNAc偶联小干扰RNA（siRNA）。在混合性血脂异常成人患者中，Zodasiran治疗24周可显著降低甘油三酯水平。 Solbinsiran（LY3561774）是另一种靶向ANGPTL3的GalNAc偶联siRNA，在混合性血脂异常患者的2期剂量递增研究中，中剂量组可使apoB降低14%（主要终点）、甘油三酯降低50%、LDL-C降低17%。尽管ANGPTL3的降低呈剂量依赖性（54%-77%），但低剂量和高剂量组的apoB降低无统计学意义。 02 载脂蛋白C-III 载脂蛋白C-III（apoC-III）通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL，负责水解血液中的甘油三酯）活性，在脂质代谢中发挥关键作用。apoC-III水平升高与高甘油三酯血症相关，这是由于富含甘油三酯脂蛋白的清除受损。 旨在降低apoC-III水平的药物（包括两种ASO和一种siRNA）正在研发中，用于治疗高甘油三酯血症、预防动脉粥样硬化并降低急性胰腺炎风险，重点关注家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者或高甘油三酯血症患者（表1）。 表1 富含甘油三酯脂蛋白靶向治疗  Volanesorsen是第二代ASO，特异性靶向APOC3 mRNA。在高甘油三酯血症患者中，Volanesorsen单药治疗或与稳定的贝特类药物联合治疗时，可使apoC-III降低达80%，甘油三酯降低达71%，且对FCS患者也有效。Volanesorsen治疗与血小板减少症风险增加相关，因此需要探索肝细胞特异性更高的其他疗法。 Olezarsen是一种GalNAc偶联ASO，可选择性靶向肝脏apoC-III的合成。其核酸序列与Volanesorsen相同，但GalNAc部分的存在使其给药频率更低、剂量显著降低（50 mg或80 mg），且作用持续时间更长（每4周注射一次）。在中度高甘油三酯血症且有高心血管疾病风险或已确诊心血管疾病的患者中，Olezarsen可显著降低甘油三酯水平和致动脉粥样硬化脂蛋白水平。在FCS患者中，Olezarsen可显著降低apoC-III（81%）和甘油三酯（59%）水平；治疗53周时，安慰剂组发生11次急性胰腺炎，而Olezarsen各剂量组均仅发生1次。Olezarsen已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于降低FCS患者的甘油三酯水平，并被欧洲药品管理局（EMA）指定为FCS治疗的孤儿药。Olezarsen的3期临床试验正在进行中，以进一步评估其安全性和有效性，涉及的终点包括肝脏脂肪含量变化、血浆甘油三酯水平变化以及冠状动脉斑块进展情况。 Plozasiran是一种GalNAc偶联siRNA，可抑制肝脏apoC-III的产生。在混合性血脂异常患者中，与安慰剂相比，第1天和第12周皮下注射Plozasiran 10 mg、25 mg或50 mg（每季度一次），甘油三酯水平显著降低50%-62%；第1天和第24周注射Plozasiran 50 mg（每半年一次），甘油三酯显著降低44%（MUIR；2期）。Plozasiran 25 mg剂量已用于正在进行的3期研究。Plozasiran对重度高甘油三酯血症也有效，90%的患者甘油三酯降低至< 500 mg/dL（这被认为是急性胰腺炎风险的阈值）（SHASTA-2；2期）；且在FCS患者中，Plozasiran可显著降低甘油三酯水平和胰腺炎发生率（PALISADE；3期）。核磁共振分析显示，Plozasiran可使富含甘油三酯脂蛋白的数量减少约50%，并使LDL分布向更大、致动脉粥样硬化可能性更低的颗粒转移。 03 成纤维细胞生长因子21 成纤维细胞生长因子21（FGF21）主要由肝脏分泌，在脂肪组织、骨骼肌和胰腺中表达。FGF21调节脂质和葡萄糖代谢以及能量消耗，但其半衰期较短，限制了其作为药物靶点的潜在应用。 Pegozafermin是一种FGF21类似物，通过位点特异性糖基转移酶进行聚乙二醇化（PEG化），以延长其活性并减缓其分解代谢，目前正在研发用于治疗高甘油三酯血症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在重度高甘油三酯血症患者中，Pegozafermin总体可使甘油三酯降低44%，并改善NASH患者的纤维化程度。一项针对重度高甘油三酯血症患者的Pegozafermin 3期试验正在进行中。 04 胆固醇酯转移蛋白 胆固醇酯转移蛋白（CETP）促进甘油三酯从VLDL和LDL转移至HDL，同时交换胆固醇酯。遗传研究表明，CETP活性降低可改善脂蛋白谱，并降低心血管事件发生率。这些发现促使科学家研究CETP抑制对血浆脂质和心血管疾病结局的影响，最初的研究重点是升高HDL-C水平。更强效的CETP抑制剂还可降低血浆LDL-C和apoB水平；尽管Anacetrapib对非HDL-C的降低作用不大，但这也解释了在REVEAL试验中其主要不良心血管事件发生率更低的原因。由于Anacetrapib半衰期较长，且会在脂肪组织中蓄积，其开发后来被终止，但REVEAL试验的观察结果为进一步研究CETP作为降低血浆LDL-C水平和改善心血管疾病结局的潜在靶点奠定了基础，随着随访时间延长观察到心血管事件减少幅度更大。 迄今为止，Obicetrapib是临床研发中最强效的CETP抑制剂（表2）。在尽管使用了高强度他汀但LDL-C仍≥70 mg/dL的患者中，加用Obicetrapib可使LDL-C降低50%，并降低apoB、非HDL-C和Lp (a) 水平；Obicetrapib联合依折麦布可使LDL-C降低63%。研究显示，HeFH和/或ASCVD患者接受Obicetrapib治疗可进一步降低LDL-C水平。Obicetrapib的潜在获益似乎与apoB和LDL-C降低直接相关，这表明CETP抑制可降低不同类型的致动脉粥样硬化脂蛋白。 表2 研发中的CETP靶向治疗 05 载脂蛋白(a) Lp(a) 是一种LDL样颗粒，其中apoB与载脂蛋白(a) [apo (a)] 共价结合。Lp(a) 水平升高是心血管疾病（包括主动脉瓣狭窄、心肌梗死和卒中）的风险因素。遗传和流行病学数据表明，除了控制其他心血管风险因素外，靶向Lp(a) 可能有助于降低心血管疾病风险，尤其在极高危患者中。 目前的降脂疗法对Lp(a) 水平无影响或仅能降低20%-25%。现有数据表明，迄今为止最强效的CETP抑制剂Obicetrapib可使Lp(a)水平降低达56%，甲状腺激素受体β选择性激动剂Resmetirom可使Lp(a)降低约33%。然而，这样的降低幅度似乎不足以降低Lp(a)的致动脉粥样硬化潜力。事实上，据估计，Lp(a)水平降低> 80% 才具有临床有效性，这表明需要更强效的治疗方法。 尽管目前尚获批的无专门用于降低血浆Lp(a)水平的药物，但已有多种疗法处于临床研发阶段，包括：（i）反义寡核苷酸；（ii）小干扰RNA；（iii）Lp(a)翻译后组装的特异性抑制剂；（iv）通过CRISPR-Cas9技术进行apo(a)基因编辑（表3）。 表3 脂蛋白（a）靶向治疗 Pelacarsen是一种靶向apo(a)的ASO。在血浆Lp(a)水平升高的心血管疾病患者中进行的临床试验显示，Pelacarsen降低Lp(a)达66%-92%。HORIZON是一项3期心血管结局试验，纳入Lp(a)≥70 mg/dL的心血管疾病患者，随访4年，旨在评估每月皮下注射Pelacarsen 80mg对患者主要不良心血管事件风险的影响。 目前至少有三种靶向apo(a) mRNA的siRNA处于研发阶段：Olpasiran、Zerlasiran和Lepodisiran。这些分子均采用GalNAc化学修饰以选择性靶向肝脏，但药代动力学特征不同。Olpasiran可使Lp(a)降低71%-98%，一项针对Lp(a)水平极高（≥200 nmol/L）患者的心血管结局试验OCEAN (a)-Outcomes-TIMI 75正在进行中。Zerlasiran和Lepodisiran可在短期内使Lp(a)降低超90%，且长期平均降低幅度超80%。Lepodisiran的3期心血管结局研究ACCLAIM-Lp(a)正在招募参与者。 除了ASO和siRNA外，口服药物Muvalaplin通过阻断apo(a)与apoB结合来降低Lp(a)水平。研究表明，Muvalaplin可显著降低Lp(a)达50%-86%。 尽管这些方法几乎可以完全清除循环中的Lp(a)，但在考虑将降低升高的Lp(a)水平纳入心血管风险降低策略之前，关键是要明确这种降低幅度对心血管保护的转化程度。在等待心血管结局试验结果的同时，监测长期血浆Lp(a)水平极低是否会导致葡萄糖代谢变化也至关重要，因为遗传性血浆Lp(a)水平极低的个体患糖尿病风险增加。 文献索引：Christie M Ballantyne , Giuseppe D Norata. The evolving landscape of targets for lipid lowering: from molecular mechanisms to translational implications. European Heart Journal, 2025: 46(44): 4737–4750. 上篇推荐 EHJ综述：当前主流降脂治疗靶点和药物全景 | 图文 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

心血管疾病（CVD），这个悬在全球健康头顶的“头号杀手”，根据世界卫生组织的数据，每年夺走近1800万人的生命。尽管现代医学在药物研发上取得了长足进步，但他汀类、β-受体拮抗剂等传统小分子药物在面对复杂的遗传背景和“不可靶向”的致病蛋白时，仍显得力不从心。如今，一扇通往精准医疗新世界的大门正在缓缓开启——这就是核酸与基因编辑疗法，它们正以前所未有的精度，从生命的蓝图——基因层面，向心血管疾病发起终极挑战。 一、颠覆认知：从“中心法则”到广阔的RNA世界 生命科学的基石是弗朗西斯·克里克提出的“中心法则”：DNA转录为信使RNA（mRNA），mRNA再翻译成蛋白质，执行生命功能。长久以来，科学家认为人类基因组的主要使命就是编码蛋白质。然而，2003年人类基因组计划的完成颠覆了这一认知：仅有约1%的基因组负责编码蛋白质，那剩余99%曾被戏称为“垃圾DNA”的序列，究竟扮演着什么角色？ 近十年的高通量测序技术革命揭示了答案。这些“沉默”的序列被大量转录为非编码RNA（ncRNA）。它们虽不直接编码蛋白质，却如同一张巨大的调控网络，在细胞分化、发育、稳态维持乃至疾病发生中扮演着至关重要的“指挥官”角色。这一发现不仅重塑了我们对生命复杂性的理解，也为疾病治疗开辟了全新的靶点——直接干预RNA，从源头上调控致病蛋白的产生。 图1.核酸疗法与心血管疾病预防 二、精准“静音”：靶向RNA的治疗策略 核酸靶向治疗的核心原理，就是利用碱基互补配对原则，设计出能与特定RNA分子精准结合的药物，从而抑制其功能或降解它，达到“沉默”致病基因的目的。目前，在心血管领域，两种主流的RNA靶向技术正从实验室走向临床。 1. 反义寡核苷酸 (Antisense Oligonucleotides, ASOs) ASOs是最早被提出的核酸药物概念之一。它是一段人工合成的单链核酸片段，如同为特定的mRNA“量身定制”的互补链。当ASO进入细胞，与目标mRNA结合后，会形成独特的RNA-DNA杂合双链。这种结构能够激活细胞内的天然“剪刀手”——RNase H酶，后者会精准地将该mRNA降解，从而阻止其翻译成致病蛋白。 为了克服在体内易被降解、易产生脱靶效应等早期难题，科学家对ASO的化学结构进行了三代优化，通过硫代磷酸酯修饰骨架、改造糖环等方式，极大地提升了其稳定性、靶向亲和力和安全性。如今的ASO药物已是心血管治疗领域的明星分子。 2. 小干扰RNA (Small Interfering RNA, siRNA) siRNA利用的是一种被称为RNA干扰（RNAi）的生物学现象，这是细胞自身防御外来遗传物质（如病毒）的天然机制。siRNA药物是一段短小的双链RNA，进入细胞后，其中一条链（向导链）会被整合进一个名为RNA诱导沉默复合体（RISC）的蛋白质机器中。 这个装载了“导航信息”的RISC复合体，会在细胞内巡航，一旦发现与之序列互补的mRNA，便会与之结合并将其精准切割，实现高效的基因沉默。相较于ASO，siRNA的作用机制更为高效，微量药物即可产生强大的抑制效应。 图2.siRNAs和ASOs的作用机制 三、 “快递”的挑战：如何将药物精准送达？ 核酸药物虽强大，但它们是大分子，且带负电，难以穿透细胞膜，也容易在血液中被降解。如何将这些“精确制导导弹”安全、高效地送达靶器官（如肝脏），是该领域最大的挑战。为此，科学家开发了精密的递送系统。 - 脂质纳米颗粒 (LNP)：这项技术因在新冠mRNA疫苗中的成功应用而广为人知。LNP如同一个微小的脂质气泡，将核酸药物包裹其中，保护其免受降解，并通过细胞吞噬作用进入细胞内部，最终释放药物。全球首款获批的siRNA药物Patisiran（用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性）便采用了LNP递送。 - GalNAc偶联技术：这是一种更为巧妙的靶向策略。GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）是一种糖分子，可以被肝细胞表面高密度表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性识别并结合。通过将GalNAc分子“嫁接”到ASO或siRNA药物上，就等于给药物装上了一把能精准打开肝细胞大门的“钥匙”。这种递送方式效率极高，使得药物剂量可以大幅降低，给药频率也得以延长（例如数月一次），极大地提升了患者的依从性。目前针对高血脂的明星药物Inclisiran（靶向PCSK9）和Vupanorsen（靶向ANGPTL3）均采用了此技术。 四、从根源修复：基因编辑的黎明 如果说RNA靶向疗法是“调控”，那么以CRISPR技术为代表的基因编辑则是从根本上进行“修复”。它为那些由单一基因突变引起的遗传性心血管疾病提供了一次性治愈的可能。 1. CRISPR/Cas9：“基因剪刀” 这项技术由Cas9蛋白（剪刀）和一段向导RNA（gRNA，导航系统）组成。gRNA能带领Cas9蛋白精确找到基因组中的特定DNA位点，并对其进行切割，造成DNA双链断裂。细胞自身的修复机制会对此进行修复，从而实现基因的敲除、插入或替换。 近期，全球首款CRISPR药物Casgevy在美国获批用于治疗镰状细胞病，标志着基因编辑疗法正式进入临床时代。在心血管领域，靶向转甲状腺素蛋白（TTR）的NTLA-2001已进入III期临床，旨在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病，展现了其巨大的治疗潜力。 2. 碱基编辑器 (Base Editors, BEs)：“基因铅笔” 传统CRISPR技术如同“剪刀”，切割过程可能引发意料之外的基因组变动。而碱基编辑器则更为精细，它像一支“分子铅笔”，能在不切断DNA双链的情况下，将单个碱基（如C）精准地转换为另一个碱基（如T）。这种“改写”而非“剪切”的方式，极大地降低了脱靶风险，安全性更高。首个进入临床试验的体内碱基编辑疗法VERVE-101，正是通过单碱基编辑来永久性地关闭PCSK9基因，旨在“一针”治疗家族性高胆固醇血症。 图3.基于CRISPR技术的基因编辑方法 五、展望未来：挑战与希望并存 核酸与基因编辑疗法正在为心血管疾病的预防和治疗带来一场深刻的革命。它们能够靶向传统药物无法触及的靶点（如Apo(a)、AGT），且凭借其长效性（一次给药效果可持续数月甚至终身），有望解决长期困扰临床的患者用药依从性问题。 当然，前路依然充满挑战：如何将药物高效递送至肝脏以外的器官（如心脏、血管），如何确保基因编辑的长期安全性，以及如何控制高昂的治疗成本，都是未来需要攻克的难关。 尽管如此，我们有理由相信，随着技术的不断迭代与完善，这些曾经只存在于科幻小说中的精准基因疗法，将逐步成为临床现实，为亿万心血管疾病患者带来全新的希望。 主要参考文献： Umidakhon Makhmudova, Elisabeth Steinhagen-Thiessen, Massimo Volpe, Ulf Landmesser, Advances in nucleic acid-targeted therapies for cardiovascular disease prevention, Cardiovascular Research, 2024, 120, 1107–1125. https://doi.org/10.1093/cvr/cvae136 Ulf Landmesser, Wolfgang Poller, Sotirios Tsimikas, Patrick Most, Francesco Paneni, Thomas F Lüscher, From traditional pharmacological towards nucleic acid-based therapies for cardiovascular diseases, European Heart Journal, 2020, 41, 3884–3899. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa229